ES2954278T3 - Derivados de piperidina como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7) - Google Patents

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Dana Winter
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Goran Malojcic
Henri Piras
Kenneth Matthew Whitmore
Kate-Iyn Lund
William Sinko
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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados isotópicamente marcados y composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan métodos y kits que involucran los compuestos o composiciones para tratar o prevenir enfermedades proliferativas (por ejemplo, cánceres (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes) en un sujeto. . El tratamiento de un sujeto con una enfermedad proliferativa usando un compuesto o composición de la invención puede inhibir la actividad aberrante de la quinasa 7 dependiente de ciclina (CDK7) y, por lo tanto, inducir la apoptosis celular y/o inhibir la transcripción en el sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piperidina como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7)
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los miembros de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) desempeñan funciones reguladoras críticas en la proliferación. Única entre las CDK de mamíferos, la CDK7 tiene actividades quinasas consolidadas, regulando tanto el ciclo celular como la transcripción. En el citosol, CDK7 existe como un complejo heterotrimérico y se cree que funciona como una quinasa activadora de CDK1/2 (CAK), por lo que la fosforilación de residuos conservados en CDK1/2 por CDK7 es necesaria para la actividad catalítica completa de CDK y la progresión del ciclo celular. En el núcleo, la CDK7 forma el núcleo quinasa del complejo del factor de transcripción general RNA polimerasa (RNAP) II y se encarga de fosforilar el dominio C-terminal (CTD) de la RNAP II, un paso necesario para el inicio de la transcripción génica. Juntas, las dos funciones de CDK7, es decir, la fosforilación de CAK y CTD, apoyan facetas críticas de la proliferación celular, el ciclo celular y la transcripción.
Se ha demostrado que la interrupción de la fosforilación del CTD de la RNAP II afecta preferentemente a proteínas con vidas medias cortas, incluidas las de la familia antiapoptótica BCL-2. Las células cancerosas han demostrado su capacidad para eludir la señalización pro-muerte celular mediante la sobrerregulación de los miembros de la familia BCL-2. Por lo tanto, es probable que la inhibición de la actividad de la quinasa CDK7 humana dé lugar a una actividad antiproliferativa.
El descubrimiento de inhibidores selectivos de CDK7 se ha visto obstaculizado por las grandes similitudes secuenciales y estructurales del dominio quinasa de los miembros de la familia CDK. Por lo tanto, es necesario descubrir y desarrollar inhibidores selectivos de CDK7. Estos inhibidores de la CKD7 son prometedores como agentes terapéuticos para el tratamiento de la LLC y otros tipos de cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 es una tabla de compuestos ejemplares de fórmula (I).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona inhibidores de una o más familias de quinasas, por ejemplo, serina/treonina quinasas, tales como una o más de la familia de proteínas CDK. La presente invención proporciona además inhibidores de CDK7, en particular inhibidores selectivos de CDK7 de Fórmula (I) y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención proporciona adicionalmente los compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, y composiciones de los mismos para su uso en procedimientos como terapéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreexpresión y/o actividad aberrante de una o más de las quinasas tales como miembros de la familia serina/treonina quinasa, por ejemplo, uno o más miembros de la familia c Dk , por ejemplo, CDK7 y/o CDK12 y/o CDK13. En ciertas realizaciones, los compuestos inventivos se utilizan para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas (por ejemplo, cánceres (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes) en un sujeto.
En un aspecto según la reivindicación 1, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y derivados isotópicamente etiquetados de los mismos, en los que el anillo A, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n y sus subvariables son como se definen en la reivindicación 1.
En otro aspecto según la reivindicación 13, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente del mismo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en el que la composición comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados independientemente de agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes inmunosupresores y agentes para aliviar el dolor. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica puede ser útil para tratar y/o prevenir una enfermedad proliferativa o infecciosa.
En otro aspecto según la reivindicación 14, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o afección asociada con la actividad aberrante de una serina/treonina quinasa o un sujeto que padece una enfermedad o afección asociada con la actividad aberrante de CDK7, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre cáncer, neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria, enfermedad autoinmunitaria o enfermedad infecciosa, preferiblemente en el que la enfermedad es cáncer, más preferiblemente en el que el cáncer se selecciona entre cáncer de sangre, melanoma, cáncer óseo, cáncer de mama, cáncer cerebral, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
Las referencias a procedimientos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, procedimientos para tratar y/o prevenir enfermedades proliferativas. Las enfermedades proliferativas ejemplares incluyen el cáncer (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes. También se describen en el presente documento, pero no en el tenor de las reivindicaciones, procedimientos para tratar y/o prevenir una enfermedad infecciosa (por ejemplo, una infección vírica).
También se describen en el presente documento, pero no dentro del texto de las reivindicaciones, procedimientos para regular a la baja la expresión de ciertas serina/treonina quinasas, por ejemplo, ciertos miembros de la familia CDK, por ejemplo, CDK7 en una muestra biológica o sujeto.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, procedimientos para inhibir la actividad de ciertas serina/treonina quinasas, por ejemplo, ciertos miembros de la familia CDK, por ejemplo, CDK7 en una muestra biológica o sujeto.
También se describen en el presente documento, pero no dentro del enunciado de las reivindicaciones, procedimientos para inhibir el crecimiento celular en una muestra biológica o un sujeto.
También se describen en el presente documento, pero no dentro del enunciado de las reivindicaciones, procedimientos para inducir la apoptosis de una célula en una muestra biológica o un sujeto.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa en un sujeto. En ciertas realizaciones, la enfermedad infecciosa es una infección vírica.
También se describen en el presente documento, pero no en el tenor de las reivindicaciones, kits que comprenden un recipiente con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente del mismo farmacéuticamente aceptable, los kits descritos en el presente documento pueden incluir además instrucciones para administrar el compuesto de fórmula (I) o la sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente del mismo farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica del mismo.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en el presente documento. Otras características, objetos y ventajas de la invención se desprenderán de la Descripción Detallada, las Figuras, los Ejemplos y las Reivindicaciones.
DEFINICIONES
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las fracciones funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E, y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Amenos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyendo la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Cuando se prefiere un enantiómero particular, en algunas realizaciones puede proporcionarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente, ytambién puede denominarse "ópticamente enriquecido" "Enriquecido ópticamente" significa que el compuesto está formado por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En determinadas realizaciones, el compuesto está formado por al menos aproximadamente el 90 % en peso de un enantiómero preferido. En otras realizaciones, el compuesto se compone de al menos un 95 %, 98 % o 99 % en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de las mezclas racémicas por cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (CLAR) quiral y la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compuestos (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza aquí, denota una fracción de hidrocarburo que puede ser de cadena recta (es decir, no ramificada), ramificada o cíclica (incluidos los policíclicos fusionados, puenteados y espirofusionados) y que puede estar completamente saturada o contener una o más unidades de insaturación, pero que no es aromática. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono, y en otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados, e híbridos de los mismos, como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo o (cicloalquilo)alquenilo.
El término "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo monovalente saturado, de cadena recta o ramificada, como un grupo recto o ramificado de 1-12, 1-10 o 1-6 átomos de carbono, denominado aquí alquilo C1-C12 , alquilo C1-C10 y alquilo C1-C6 , respectivamente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, nhexilo, sec-hexilo, y similares.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" están reconocidos en la técnica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, entre otros, -CH=CH2 y.CH2CH=CH2.
El término "alquileno" se refiere al diradical de un grupo alquilo.
Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a los diradicales de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente.
El término "sistema de anillos carbocíclicos", tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos, o fusionados, espirofusionados y/o bicíclicos o policíclicos puenteados, en el que cada anillo está completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero en el que ningún anillo es aromático.
El término "carbociclilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos carbocíclicos. Los grupos carbociclilo representativos incluyen grupos cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), y grupos cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares).
El término "sistema de anillos aromáticos" está reconocido en la técnica y se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, en el que al menos un anillo es aromático.
El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos. Los grupos arilo representativos incluyen sistemas de anillos totalmente aromáticos, como el fenilo, el naftilo y el antracenilo, y sistemas de anillos en los que un anillo de carbono aromático está fusionado a uno o más anillos de carbono no aromáticos, como el indanilo, el ftalimidilo, el naftimidilo o el tetrahidronaftilo, y similares.
El término "sistema de anillos heteroaromáticos" está reconocido en la técnica y se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico en el que al menos un anillo es aromático y comprende un heteroátomo; y en el que ningún otro anillo es heterociclilo (como se define a continuación). En ciertos casos, un anillo que es aromático y comprende un heteroátomo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente en dicho anillo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos heteroaromáticos. Los grupos heteroarilo representativos incluyen sistemas de anillos en los que (i) cada anillo comprende un heteroátomo y es aromático, p.
ej, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo; (ii) un anillo es aromático y comprende un heteroátomo, y cada anillo adicional es aromático o carbociclilo, p. ej., indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranoilo, dibenzofuranoilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) un anillo es aromático y está fusionado, espirofusionado o puenteado con un carbociclilo, y el anillo aromático comparte un heteroátomo de cabeza de puente con el anillo carbocíclico, p. ej.g., 5,6,7,8-tetrahidroindolizinilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo es un anillo monocíclico o bicíclico, en el que cada uno de dichos anillos contiene 5 o 6 átomos de anillo en los que 1, 2, 3 o 4 de dichos átomos de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente entre N, O y S.
El término "sistema de anillos heterocíclicos" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o fusionados, espirofusionados y/o bicíclicos y policíclicos puenteados en los que al menos un anillo es saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) y comprende un heteroátomo. Un sistema de anillos heterocíclicos puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos heterocíclicos. Los heterociclilos representativos incluyen sistemas de anillos en los que (i) cada anillo es no aromático y al menos un anillo comprende un heteroátomo, p. ej, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo; (ii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es un anillo de carbono aromático, por ejemplog., 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; y (iii) al menos un anillo es no aromático y comprende un heteroátomo y al menos otro anillo es aromático y comprende un heteroátomo, por ejemplo, 3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridina, y 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un anillo monocíclico o bicíclico, en el que cada uno de dichos anillos contiene de 3 a 7 átomos de anillo en los que 1, 2, 3 o 4 de dichos átomos de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente entre N, O y S.
El término "heterociclilo saturado" se refiere a un radical de sistema de anillo heterocíclico en el que cada anillo está saturado, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-pirano, pirrolidina, piperidina y piperazina.
"Parcialmente insaturado" se refiere a un grupo que incluye al menos un enlace doble o triple. Un sistema de anillos "parcialmente insaturado" pretende además abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir grupos aromáticos (por ejemplo, grupos arilo o heteroarilo) como se definen en el presente documento. Asimismo, "saturado" se refiere a un grupo que no contiene un enlace doble o triple, es decir, que contiene todos enlaces simples.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener fracciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido", precedido o no del término "opcionalmente", significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se sustituyen por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en esta invención son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" (como un alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alquinileno o el átomo de carbono de un carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo) se seleccionan independientemente entre deuterio; halo; -NO2; -CN; -N3, -(CH2 )0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4 C(O)N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O) R°; - N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(R°)-S(O)2-R°; -(CH2)0-4OC(O)R; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -C(NOR°)NR°2; - C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4S(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)R°; -C(NR°)NR°2; -P(O)(OR°)2; -P(O)(OR°)R°; -P(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°; -OP(O)R°2; -SiR°3 ; donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, deuterio, C1-6 alifático, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), pueden formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), se seleccionan independientemente entre halo, - CN, -NO2 , -N3, -R*, -(CH2)0-2OH, -(CH2 )o-2O R -(CH2 )o-2C(O )R -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR^, -(CH2 )o-2NH2, -(CH2)o-2NHR^, y-(CH 2 )0-2NR^2, en los que cada R- se selecciona independientemente entre C1-4 alifáticos o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que cada R* está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =NN(R*)2 , =NNR*S(O)2R*, =NR*, =NOR*, y =NCN; donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, deuterio, C1-6 alifático o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5­ 6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y, no obstante lo anterior, dos apariciones independientes de R*junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), pueden formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno o azufre, en el que cada R* está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre deuterio, halo, -R*, -OH, -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)OR-, 'NH2, -NHR-, 'NR.2 y NO2.
Los sustituyentes adecuados sobre un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -N(Rt)2; -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)N(Rt)2 -S(O)2Rf , -S(O)2N(Rt)2 -N(Rt)S(O)2Rf , - C(NRt)N(Rt)2, -C(NORt)N(Rt)2, o -C(NCN)N)Rf )2 ; donde cada Rf es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6 , o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-7 miembros con o-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de Rf , junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), pueden formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada Rf está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre deuterio, halo, -R -O H , -OR- 'CN, -NH2 , -NHR-, 'NR.2 y -NO2.
"Halo" o "halógeno" se refiere al flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, las Figuras, los Ejemplos y las Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras definiciones
Las siguientes definiciones son términos más generales utilizados a lo largo de la presente solicitud:
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describen detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o utilizando otros procedimientos conocidos en la técnica como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(C1_4 alquil)4’ . Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en su caso, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "solvato" se refiere a las formas del compuesto que se asocian con un disolvente, normalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, metanol, etanol, ácido acético, DMSO, THF, éter dietílico y similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, en forma cristalina, y pueden disolverse. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables y además incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporen a la red cristalina de un sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
El término "hidrato" se refiere a un compuesto que está asociado con el agua. Típicamente, el número de moléculas de agua contenidas en un hidrato de un compuesto está en una relación definida con el número de moléculas del compuesto en el hidrato. Por lo tanto, un hidrato de un compuesto puede estar representado, por ejemplo, por la fórmula general R x H2O , donde R es el compuesto y donde x es un número mayor que 0. Un compuesto dado puede formar más de un tipo de hidratos, incluyendo, por ejemplo, monohidratos (x es 1), hidratos inferiores (x es un número mayor que 0 y menor que 1, por ejemplo, hemihidratos (R 0.5 H2O)) y polihidratos (x es un número mayor que 1, por ejemplo, dihidratos (R-2 H2O) y hexahidratos (R 6 H2O)).
El término "tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura compuesta particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones n y un átomo (normalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente al tratarlos con un ácido o una base. Otro ejemplo de tautomería son las formas aci-y nitro- del fenilnitrometano que se forman igualmente por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para alcanzar la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible que haya un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro(es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos(es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un lactante, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto mayor)) y/u otros animales no humanos, por ejemplo, mamíferos (por ejemplo, primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos de interés comercial como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros) y aves (por ejemplo, aves de interés comercial como pollos, patos, gansos y/o pavos). En ciertas realizaciones, el animal es un mamífero. El animal puede ser macho o hembra y encontrarse en cualquier fase de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico.
Los términos "administra", "administrar" o "administración", tal como se utilizan aquí, se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de otro modo un compuesto inventivo o una composición farmacéutica del mismo.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratamiento", "trato" y "tratar" se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una "condición patológica" (por ejemplo, una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más signos o síntomas de la misma) descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, "tratamiento", "trato" y "tratar" requieren que se hayan desarrollado u observado signos o síntomas del trastorno o afección. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad o afección. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar o prevenir la recurrencia.
En el presente documento, los términos "afección", "enfermedad" y "trastorno" se utilizan indistintamente.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula (I) se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, es decir, tratar la afección. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) puede variar en función de factores como el objetivo biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección tratada, el modo de administración y la edad y salud del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, una cantidad eficaz de un compuesto inventivo puede reducir la carga tumoral o detener el crecimiento o la diseminación de un tumor.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para minimizar uno o más síntomas asociados a la afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de la afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) es una cantidad suficiente para prevenir una afección, o uno o más síntomas asociados con la afección o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Una "enfermedad proliferativa" se refiere a una enfermedad que se produce debido a un crecimiento o extensión anormal por la multiplicación de células (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido, 1990). Una enfermedad proliferativa puede estar asociada a: 1) la proliferación patológica de células normalmente quiescentes; 2) la migración patológica de células desde su localización normal (por ejemplo, metástasis de células neoplásicas); 3) la expresión patológica de enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas de la matriz (por ejemplo, colagenasas, gelatinasas y elastasas); o 4) la angiogénesis patológica como en la retinopatía proliferativa y la metástasis tumoral. Las enfermedades proliferativas ejemplares incluyen cánceres(es decir, "neoplasias malignas"), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Los términos "neoplasia" y "tumor" se utilizan aquí indistintamente y se refieren a una masa anormal de tejido en la que el crecimiento de la masa supera y no está coordinado con el crecimiento de un tejido normal. Una neoplasia o tumor puede ser "benigno" o "maligno", dependiendo de las siguientes características: grado de diferenciación celular (incluyendo morfología y funcionalidad), tasa de crecimiento, invasión local y metástasis. Una "neoplasia benigna" suele estar bien diferenciada, tiene un crecimiento característicamente más lento que una neoplasia maligna y permanece localizada en el lugar de origen. Además, una neoplasia benigna no tiene capacidad para infiltrarse, invadir o metastatizar a sitios distantes. Las neoplasias benignas ejemplares incluyen, entre otras, lipomas, condromas, adenomas, acrocordones, angiomas seniles, queratosis seborreicas, lentigos e hiperplasias sebáceas. En algunos casos, ciertos tumores "benignos" pueden dar lugar posteriormente a neoplasias malignas, que pueden ser el resultado de cambios genéticos adicionales en una subpoblación de las células neoplásicas del tumor, y estos tumores se denominan "neoplasias premalignas." Una neoplasia premaligna ejemplar es un teratoma. En cambio, una "neoplasia maligna" suele estar poco diferenciada (anaplasia) y se caracteriza por un crecimiento rápido acompañado de infiltración, invasión y destrucción progresivas del tejido circundante. Además, una neoplasia maligna suele tener la capacidad de metastatizar a lugares distantes.
Tal como se utiliza aquí, el término "cáncer" se refiere a una neoplasia maligna (Stedman 's Medical Dictionary, 25a ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Filadelfia, 1990). Los cánceres ejemplares incluyen, entre otros, neuroma acústico; adenocarcinoma; cáncer de glándula suprarrenal; cáncer anal; angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma); cáncer de apéndice; gammapatía monoclonal benigna; cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma); cáncer de vejiga; cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama); cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma, glioblastomas, glioma (por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); cáncer de bronquio; tumor carcinoide; cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craneofaringioma; cáncer colorrectal(p. ej., cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal); cáncer del tejido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliosarcoma(p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple); cáncer de endometrio(p. ej., cáncer uterino, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple); endometriosarcoma (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer uterino, sarcoma uterino); cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett); sarcoma de Ewing; cáncer ocular (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago); tumor del estroma gastrointestinal (GIST); cáncer de células germinales; cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma oral de células escamosas), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer laríngeo, cáncer faríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)); cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia como la leucemia linfocítica aguda (LLA) (por ejemplo, LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por ejemplo, LMA de células B, l Ma de células T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (por ejemplo, LMC de células B, LMC de células T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (por ejemplo, Linfoma de Hodgkin (LH) (por ejemplo, LH de células B, LH de células T) y linfoma no Hodgkin (LNH) (por ejemplo, LNH de células B como el linfoma difuso de células grandes (LDCG) (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de células B de la zona marginal(p.ej., linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B de la zona marginal ganglionar, linfoma de células B de la zona marginal esplénica), linfoma mediastínico primario de células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico(es decir, Macroglobulinemia de Waldenstrom), la leucemia de células pilosas (LCC), el linfoma inmunoblástico de células grandes, el linfoma linfoblástico B precursor y el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y los LNH de células T como la linfomaleucemia linfoblástica T precursora, el linfoma periférico de células T (LCCT) (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de células T asesinas naturales, linfoma de células T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis y linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como las descritas anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de cadenas pesadas (por ejemplo, enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu); hemangioblastoma; cáncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatorios; amiloidosis inmunocítica; cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales); cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular [CHC], hepatoma maligno); cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), adenocarcinoma de pulmón); leiomiosarcoma (LMS); mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica); cáncer muscular; síndrome mielodisplásico (SMD); mesotelioma; trastorno mieloproliferativo (TMP) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica (MMA), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis); cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide); osteosarcoma (por ejemplo, cáncer de hueso); cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario ovárico, adenocarcinoma ovárico); adenocarcinoma papilar; cáncer de páncreas(p. ej., adenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes); cáncer de pene(p. ej., Enfermedad de Paget del pene y el escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (TNP); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicos; neoplasias intraepiteliales; cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata); cáncer rectal; rabdomiosarcoma; cáncer de glándulas salivales; cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (QA), melanoma, carcinoma de células basales (CCB)); cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice); sarcoma de partes blandas (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (TNSP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma); carcinoma de glándulas sebáceas; cáncer de intestino delgado; carcinoma de glándulas sudoríparas; sinovioma; cáncer de testículo (p.ej., seminoma, carcinoma embrionario de testículo); cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides [CPT], cáncer medular de tiroides); cáncer de uretra; cáncer de vagina; y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).
El término "angiogénesis" se refiere a la formación y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis normal se produce en el cuerpo sano de un sujeto para curar heridas y restablecer el flujo sanguíneo a los tejidos tras una lesión. El organismo sano controla la angiogénesis por diversos medios, como los factores de crecimiento estimulantes de la angiogénesis y los inhibidores de la angiogénesis. Muchas enfermedades, como el cáncer, la ceguera diabética, la degeneración macular asociada a la edad, la artritis reumatoide y la psoriasis, se caracterizan por una angiogénesis anormal(es decir, aumentada o excesiva). Por angiogénesis anormal se entiende una angiogénesis superior a la de un organismo normal, especialmente la angiogénesis en un adulto no relacionada con la angiogénesis normalisi (por ejemplo, menstruación o cicatrización de heridas). La angiogénesis anormal puede proporcionar nuevos vasos sanguíneos que alimenten los tejidos enfermos y/o destruyan los tejidos normales y, en el caso del cáncer, los nuevos vasos pueden permitir que las células tumorales escapen a la circulación y se alojen en otros órganos (metástasis tumorales).
Tal como se utiliza en el presente documento, una "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad causada por, resultante de o que da lugar a inflamación. El término "enfermedad inflamatoria" también puede referirse a una reacción inflamatoria desregulada que provoca una respuesta exagerada de macrófagos, granulocitos y/o linfocitos T que conduce a un daño tisular anormal y/o a la muerte celular. Una enfermedad inflamatoria puede ser una afección inflamatoria aguda o crónica y puede deberse a infecciones o a causas no infecciosas. Las enfermedades inflamatorias incluyen, sin limitación, aterosclerosis, arteriosclerosis, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, polimialgia reumática (PMR), artritis gotosa, artritis degenerativa, tendinitis, bursitis, psoriasis, fibrosis quística, artrosteitis, artritis reumatoide, artritis inflamatoria, síndrome de Sjogren, arteritis de células gigantes, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, pénfigo, penfigoide, diabetes(e.g., Tipo I), miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Goodpasture, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, colangitis esclerosante, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, anemia perniciosa, dermatosis inflamatorias, neumonitis intersticial habitual (NIIU), asbestosis, silicosis, bronquiectasias, beriliosis, talcosis, neumoconiosis, sarcoidosis, neumonía intersticial descamativa, neumonía intersticial linfoidea, neumonía intersticial de células gigantes, neumonía intersticial celular, alveolitis alérgica extrínseca, granulomatosis de Wegener y formas afines de angiitis (arteritis temporal y poliarteritis nodosa), dermatosis inflamatorias, hepatitis, reacciones de hipersensibilidad retardada (por ejemplog., dermatitis por hiedra venenosa), neumonía, inflamación de las vías respiratorias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), encefalitis, reacciones de hipersensibilidad inmediata, asma, fiebre del heno, alergias, anafilaxia aguda, fiebre reumática, glomerulonefritis, pielonefritis, celulitis, cistitis, colecistitis crónica, isquemia (lesión isquémica), lesión por reperfusión, rechazo del aloinjerto, rechazo del huésped contra el injerto, apendicitis, arteritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, corioamnionitis, conjuntivitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, ileítis, iritis, laringitis, mielitis, miocarditis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, testitis, amigdalitis, uretritis, urocistitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, vulvovaginitis, angitis, bronquitis crónica, osteomielitis, neuritis óptica, arteritis temporal, mielitis transversa, fascitis necrotizante y enterocolitis necrotizante.
Tal como se utiliza aquí, una "enfermedad autoinmune" se refiere a una enfermedad que surge de una respuesta inmune inapropiada del cuerpo de un sujeto contra sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo. En otras palabras, el sistema inmunitario confunde alguna parte del cuerpo con un patógeno y ataca a sus propias células. Puede limitarse a determinados órganos (por ejemplo, en la tiroiditis autoinmune) o afectar a un tejido concreto en diferentes lugares (por ejemplo, la enfermedad de Goodpasture, que puede afectar a la membrana basal tanto del pulmón como del riñón). El tratamiento de las enfermedades autoinmunes suele consistir en la inmunosupresión, es decir, medicamentos que disminuyen la respuesta inmunitaria. Las enfermedades autoinmunes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, vasculitis necrotizante, linfadenitis, periarteritis nodosa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, dermatomiositis/polimiositis, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, esclerodermia, pénfigo vulgar, vasculitis asociada a ANCA(e.g., Granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica), uveítis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, artritis de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto y miocardiopatía.
El término "enfermedad autoinflamatoria" se refiere a una categoría de enfermedades que son similares pero diferentes de las enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes comparten características comunes en el sentido de que ambos grupos de trastornos son el resultado del ataque del sistema inmunitario a los propios tejidos del sujeto y dan lugar a un aumento de la inflamación. En las enfermedades autoinflamatorias, el sistema inmunitario innato del sujeto provoca una inflamación por causas desconocidas. El sistema inmunitario innato reacciona aunque nunca haya encontrado autoanticuerpos o antígenos en el sujeto. Los trastornos autoinflamatorios se caracterizan por episodios intensos de inflamación que dan lugar a síntomas como fiebre, erupciones cutáneas o hinchazón de las articulaciones. Estas enfermedades también conllevan el riesgo de amiloidosis, una acumulación potencialmente mortal de una proteína sanguínea en órganos vitales. Las enfermedades autoinflamatorias incluyen, entre otras, la fiebre mediterránea familiar (FMF), la enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID), el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 1 (DIRA) y la enfermedad de Beh?et.
El término "muestra biológica" se refiere a cualquier muestra, incluidas muestras de tejido (como secciones de tejido y biopsias con aguja de un tejido); muestras celulares (por ejemplo, frotis citológicos (como frotis de Papanicolaou o de sangre) o muestras de células obtenidas pormicrodisección); muestras de organismos enteros (como muestras de levaduras o bacterias); o fracciones, fragmentos u orgánulos celulares (como los obtenidos por lisis de células y separación de sus componentes por centrifugación o de otro modo). Otros ejemplos de muestras biológicas incluyen sangre, suero, orina, semen, materia fecal, líquido cefalorraquídeo, líquido intersticial, moco, lágrimas, sudor, pus, tejido biopsiado (por ejemplo, obtenido mediante una biopsia quirúrgica o una biopsia con aguja), aspirados de pezón, leche, flujo vaginal, saliva, hisopos (como hisopos bucales), o cualquier material que contenga biomoléculas que se derive de una primera muestra biológica. Las muestras biológicas también incluyen aquellas muestras biológicas que son transgénicas, como el ovocito transgénico, el espermatozoide, el blastocisto, el embrión, el feto, la célula donante o el núcleo celular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
Compuestos
Según un primer aspecto definido en la reivindicación 1, se proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es
Figure imgf000010_0002
R1 es hidrógeno;
cada R2, si está presente, se selecciona independientemente entre =O, halo, -OH, -CN, -alquilo C1_C6, -(alquileno C0-C6)-carbociclilo, -(alquileno C0-C6)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-heteroarilo, -(alquileno C0-C6)-arilo, -(alquilenoC0-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquilenoC0-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquiloC1-C6), -O-(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo C1-C4 ), -O-(Ci-C4alquileno)-carbociclilo, -O-(alquileno Ci-C6)-heterociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heteroarilo, -O-(alquileno Ci-C6)-arilo, -NH-C(O).alquilo C1-C4 , y -C(O)-NH-(alquilo C1.C4 no sustituido), o bien
dos R2 se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo de arilo, carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofusionado o puenteado al anillo de piperidina,
en el que cualquier porción carbocíclica, heterocicíclica o heteroarílica de R2 o cualquier anillo formado por la unión de dos R2 está opcionalmente sustituida, y en el que cualquier porción alquílica o alquilénica de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo.C1.C6 opcionalmente sustituido o carbociclilo opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona entre halo, -CN, -alquilo C1-C6 , -alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, -O-alquilo C1-C6 , -S_alquilo C1-C6 y carbociclilo, donde cualquier porción de alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo de R4 está opcionalmente sustituida;
cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -alquilo C1-C6 , -CN, -(alquileno Co-C6)-C(O)OH, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C4), -(alquileno Co-C6)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno Co-C6 )-S(O)2-(alquilo C1-C4), -(alquileno Co-C6)-S(O)2-N(R1')2 -(alquileno Co-C6)-P(o)-O-(alquilo C1-C4)2, -(alquileno Co-C6)-P(O)-(alquilo C1-C4 )(O-alquilo C1-C4), -(alquileno Co-C6)-P(O)(alquilo ^ ^ 4 )2 , -(alquileno Co-C6)-carbociclilo, -(alquileno Co-C6)-heterociclilo, -(alquileno Co-C6)-heteroarilo, -(alquileno Co-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquileno Co-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquilo C1-C6 ), -O-(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4 ), -O-(alquileno Co-C6)-carbociclilo, -O-(alquileno C1-C6 )-heterociclilo, -O-(alquileno C1-C6 )-heteroarilo, fenilo, -(alquenileno C2-C4)-fenilo, -S(O)-(alquilo C1-C4 ), -S-(alquilo C1-C4 ), -S(O)-OH, y - S(O)2-OH, donde cualquier porción de alquilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo de R5 está opcionalmente sustituida; o
dos R5 vicinales se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada carbociclilo o heterociclilo está fusionado al anillo A;
R5' se selecciona entre hidrógeno, -CN, -alquilo C1-C6 , -(alquileno Co-C6)-S(O)2-N(R1')2, -(alquileno Co-C6)-carbociclilo, -(alquileno Co-C6)-C(O)-N(R1')2-(alquileno Co-C6)-arilo, -(alquileno Co-C6)-heterociclo, -(alquileno Co-C6)-heteroarilo, -(alquileno Co-C6)-S(o)2-(alquiloC1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-(alquilenoC1-C3)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno C1-C6 )-O-(alquileno C1-C4 )-P(O)(alquilo C1-C4 )2 , -(alquileno C1-C6 )-O-(alquileno C1-C4 )-P(O)(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1_C4)-P(O)-(O_alquilo C1-C4 )2 , -(alquileno C^C6)-O-(alquileno C1-C4)-S(O)2-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C4)-S(O)2-N(R1')2, -(alquileno C1-C6 )-O-(alquilo C1-C4 ), -(alquileno C1-C6 )-O-carbocicloilo, -(alquileno C1-C6 )-O-heteroarilo, -(alquileno C^C6)-O-heterocicloilo, -(alquileno C1-C6)-P(O)(alquilo C1-C4 )2 , -(alquileno C1-C6 )-P(O)(alquilo C1-C4 )-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1_C6)-P(O)-(O_alquilo C1-C4 )2 , -(alquileno C1-C6 )-C(O)-(alquilo C1-C4 ), y -(alquileno C1-C6 )-C(O)OH, donde cualquier porción de alquilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo de R5' está opcionalmente sustituida;
R5' y cualquier R5 se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada heterociclilo está fusionado al anillo A;
cada R1' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o
dos R1' se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros que comprende hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que cualquier anillo heterociclilo y heteroarilo formado a partir de dos R1' está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; alquilo C1-C4 ;C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN; -OH; =O; -CN; -C(O)NH2; -C(O)NH(alquilo C1-C4 ); -C(O)N(alquilo C1-C4)2 ; -S(O)2-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-NH2; -S(O)2-NH(alquilo C1-C4 ); y -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2, y cualquier porción alquílica de un sustituyente del mismo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN;
R6 se selecciona entre hidrógeno, -CN, -CH3 , -CH2F, -CHF2 y -CF3;
cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y R5;
R8 se selecciona entre hidrógeno y fluoro; y
n es o, 1, 2, 3 ó 4, siendo el compuesto distinto de
Figure imgf000012_0001
o un estereoisómero o una sal farmacéutica del mismo.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es un sistema bicíclico de 6,5 anillos seleccionado entre:
Figure imgf000012_0003
y comprende no más de cuatro átomos de nitrógeno en anillo;
X se selecciona entre N, y C(R6), donde R6 se selecciona entre hidrógeno, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2 y -CF3; cada Y se selecciona independientemente entre N y C(R7), donde R7 se selecciona entre hidrógeno y R5; Z se selecciona entre N y C(R8), donde R8 se selecciona entre hidrógeno y fluoro;
R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C i-C6, -O-(alquileno C i-C6)-O-(alquilo C i-C4), -(alquileno C0-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno C1-C6)-heterociclilo, -(alquileno C1-C6)-heteroarilo, -(alquileno C1-C6)-N(R1')2, -(alquilo C1-C6)-NR1'-S(O)2-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C«)-NR1'-SO2-N(R1)2, -(alquileno C1C)-S(O)2-(alquilo C1-C4), y -(alquileno C1-C6-S(O)2-N(R1')2, donde cualquier porción alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente sustituida:
cada R1' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o dos R1' se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclo o heteroarilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido, que comprende hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que:
cada R2, si está presente, se selecciona independientemente entre =O, halo, -OH, -CN, -alquilo C1-C6, -(alquileno C0-C6)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno C0-C6)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-heteroarilo, -(alquileno C0-C6)-arilo, -(alquileno C0-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquilo C1-C6); -O-(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4); -O-(alquileno C1-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -O-(alquileno C1-C6)-heterociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heteroarilo y -O-(alquileno C1-C6)-arilo, o bien
R1 y cualquier R2 se consideran conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofusionado o puenteado al anillo de piperidina, o bien
dos R2 se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofusionado o puenteado al anillo de piperidina,
en el que cualquier porción alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de R2, cualquier anillo formado tomando R1 junto con R2, o cualquier anillo formado tomando dos R2 juntos está opcionalmente sustituido:
R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo.C1.C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3.C8 opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona entre halo, -CN, -alquilo C1.C6 , -alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, -O.alquilo C1.C6 , -S.alquilo C1-C6 y un cicloalquilo C3-C8 , en el que cualquier porción de alquilo, alquenilo o alquinilo de R4 está opcionalmente sustituida;
cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -alquilo C1-C6 , -CN, -(alquileno Co-C6)-C(O)OH, -(alquileno Co-C6)-C(O)-(alquilo C1-C4), -(alquileno Co-C6)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno Co-C6 )-S(O)2-(alquilo C1-C4 ), -(alquileno Co-C6)-S(O)2-N(R1')2, -(alquileno Co-C6)-P(O)-O-(alquilo ^ ^ 4 )2 , -(alquileno Co-C6)-P(O)-(alquilo C1 C4 )(O-alquilo Ci-C4), -(alquileno Co-C6)-P(O)(alquilo ^ ^ 4)2, -(alquileno Co-C6)-(cicloalquilo C3-C8 ), -(alquileno Co-C6)-heterociclilo, -(alquileno Co-C6)-heteroarilo, -(alquileno Co-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquileno Co-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquilo Ci-C6), -O-(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo Ci-C4), -O-(alquileno Co^Mcicloalquilo C3-C8), -O-(alquileno Ci-C6)-heterociclilo, y -O-(alquileno Ci-C6)-heteroarilo, donde cualquier porción alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo de R5 está opcionalmente sustituida; o
dos R5 vicinales se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada cicloalquilo o heterociclilo está fusionado al anillo A;
R5' se selecciona entre hidrógeno, -CN, -alquilo C iC , -(alquileno Co-C6)-S(O)2-N(R1')2, -(alquileno Co-C6)-(cicloalquilo C3-C8 ), -(alquileno Co-C6 )-C(O)-N(RÍ)2-(alquileno Co-C6)-arilo, -(alquileno Co-C6)-heterociclilo, -(alquileno Co-C6)-heteroarilo, -(alquileno Co-C6 )-S(O)2-(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C6)-O-(alquileno Ci-C3)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno Ci-C6)-O-(alquileno Ci-C4 )-P(o)(alquilo ^ ^ 4 )2 , -(alquileno Ci-C6)-O-(alquileno Ci-C4 )-P(O)(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C4)-P(O)-(O-alquilo ^ ^ 4)2, -(alquileno Ci-C6)-O-(aíquileno Ci-C4 )-S(O)2-(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C6)-O-(alquileno Ci-C4)-S(O)2-N(Rl')2, -(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C6)-O-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno Ci-C6)-O-heteroarilo, -(alquileno Ci-C6)-O-heterocicloilo, -(alquileno Ci-C6)-P(O)(alquilo Ci-C4)2, -(alquileno Ci-C6)-P(O)(alquilo Ci-C4 )-O-(alquilo Ci-C4), -(alquileno Ci-C6)-P(O)-(O-alquilo ^ ^ 4 )2, -(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquilo Ci-C4 ), y -(alquileno Ci-C6)-C(O)OH, donde cualquier porción alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo de R5' está opcionalmente sustituida; y
n es o, 1, 2, 3 ó 4.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 se selecciona adicionalmente de -C(O)-O-(alquiloCi-C6).
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 se selecciona adicionalmente de -(alquileno Co-C6)-carbociclilo, en el que el carbociclilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona adicionalmente de -NH-C(O)-alquilo C1-C4 , -C(O)-NH-(alquiloC1-C4 no sustituido).
En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona adicionalmente de -(alquileno Co-C6)-carbociclilo o -O-(alquilenoC1-C4 )-carbocicl¡lo, donde cada alquileno o carbociclilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona adicionalmente de un carbociclo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona adicionalmente de un carbociclo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona adicionalmente de -(alquileno Co-C6)-carbociclilo, -O-(alquileno Co-C6)-carbociclilo, fenilo, -(alquenileno C2-C4 )-fenilo, -S(O)-(alquilo C^C4 ), -S-(alquilo C1-C4 ), -S(O)-OH, y -S(O)2-OH, donde cualquier alquilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, o fenilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R5' y cualquier R5 se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada heterociclilo está fusionado al anillo A.
Según el primer aspecto, el compuesto de fórmula (I) no es:
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéutica de las anteriores.
Según el primer aspecto, el compuesto de fórmula (I) no es:
Figure imgf000014_0003
o un estereoisómero o una sal farmacéutica de cualquiera de los anteriores.
También se describen en el presente documento, pero no en el tenor de las reivindicaciones, implementaciones en las que el anillo A se selecciona entre:
Figure imgf000014_0002
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que el anillo Ase selecciona de indol-3-ilo, indazol-3-ilo. En algunas realizaciones, el anillo A es indol-3-ilo. También se describen en el presente documento, pero no en el enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el anillo A es indazol-3-ilo.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que cualquier porción de alquilo o alquileno de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente (por ejemplo, tales sustituyentes no incluyen =O). También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que cualquier porción heterociclo o heteroarilo de R1 está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6 , -OH, =O, -CN, -C(O)N(R1')2, -S(O)2-(alquilo C1-C4), y -S(O)2-N(R1')2; y cualquier porción de alquilo, alquileno o cicloalquilo de R1 o un sustituyente del mismo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C1-C6 , -O-(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-Ca)-N(R1')2, -(alquileno C ^C a ^N R Í-S ^^a lq u ilo C1-C4 ), -(alquileno C1.Ca)-NR1'.SO2-N(R1')2, -(alquileno C1_Ca)-S(O)2-(alquilo C1.C4 ), -(alquileno C1-Ca-S(O)2-N(R1')2, y -(alquileno Co-Ca)-(cicloalquilo C3.Cs), en donde cualquier porción de alquilo, o alquileno de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente, cualquier porción de cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente; y en el que cada R1' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1C opcionalmente sustituido (es decir.e., dos R1' no pueden tomarse juntos para formar un anillo).
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 se selecciona de hidrógeno, ciclopropilo, -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2OCH3 , -CH(CH3 )2, o -CH2CH(CH3 )2, o en las que R1 se toma junto con un R2 y los átomos de anillo a los que cada uno está unido para formar un anillo que, junto con el anillo al que están unidos R1 y R2 , es
Figure imgf000015_0001
También se describen en el presente documento, pero no se incluyen en el tenor de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 se selecciona entre hidrógeno, -CH3 o -CH2CH2O CH3. Según el primer aspecto, R1 es hidrógeno.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del texto de las reivindicaciones, implementaciones en las que cada alquilo en cualquier R1' está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH y CN.
También se describen en el presente documento, pero no en el tenor de las reivindicaciones, implementaciones en las que cualesquiera anillos heterociclilo y heteroarilo formados a partir de dos R1' están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo; alquilo C1-C4 ; cicloalquilo C3-Ca opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH y CN; -OH; =O; -CN; -C(O)NH2; -C(O)NH(alquilo C1-C4 ); -C(O)N(alquilo C1-C4)2 ; -S(O)2-alquilo C1-C4 ; -S(O)2-NH2; -S(O)2-NH(alquilo C1-C4); y -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2, donde cualquier porción alquílica de un sustituyente en cualquier anillo heterociclilo y heteroarilo formado a partir de dos R1' está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN.
En algunas realizaciones, cualquier porción de alquilo, alquileno o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, cualquier anillo formado por la unión de dos R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente. También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del tenor de las reivindicaciones, implementaciones en las que cualquier porción alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de R2, cualquier anillo formado tomando R1 junto con R2, o cualquier anillo formado tomando dos R2 juntos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, cualquier porción heterociclilo y heteroarilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -alquilo C1-C4 , -OH, =O, -CN, -C(O)N(R1')2, -C(O)OR1', -C(O)OH, -S(O)2-(alquilo C1-C4 ), -S(O)2-N(R1')2 ; y cualquier porción de alquilo, alquileno y cicloalquilo de R2 o un sustituyente del mismo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN.
En algunas realizaciones, cuando dos R2 se unen para formar un anillo, el anillo resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C4 , -OH, =O, CN, -C(O)NR1'2, -S(O)2-AlquiloC1-C4 , -S(O)2-N(R1')2; y cualquier porción alquílica de un sustituyente en un anillo formado cuando dos R2 se unen para formar un anillo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN.En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona independientemente entre =O, halo, -OH, -alquilo C1-Ca, -NHC(O)-(alquilo C1-C4 ), -C(O)NH-alquilo C1-C4 , -C(O)-(heterociclilo opcionalmente sustituido), arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o se unen dos R2 con el átomo o átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofusionado o unido por puente al anillo de piperidina, en el que cualquier porción de alquilo o alquileno de R2, o cualquier anillo formado uniendo dos R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo, el anillo resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4 , -OH, =O, CN, -C(O)NR1'2, -S(O)2-alquilo C1-C4, -S(O)2-N(R1')2; y cualquier porción alquílica de un sustituyente en un anillo formado cuandoR1 y R2 se toman juntos está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN. También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que R1 y cualquier R2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofundido o puenteado al anillo de piperidina, en el que cualquier anillo formado tomando R1 junto con R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona independientemente de halo, =O, -OH, alquilo.C1. C4 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R2 que es -alquilo C1-C4 o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona independientemente entre halo o alquilo.C1.C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, se selecciona independientemente de halo o -alquilo C1.C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, es halo. En algunas realizaciones, cada R2 , si está presente, es un alquilo.C1.C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R2, si está presente, es .alquilo C1.C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, n es 0, 1 ó 2. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2 o 3, y cada R2 , si está presente, se selecciona independientemente de fluoro, =O, ~CHa, .CH2CH3, ~OH, y fenilo no sustituido.
En algunas realizaciones, n es 0 ,1 ,2 ó 3, y cada R2 , si está presente, se selecciona independientemente de ~CH(CH3)2 , ~C(O)NHCH3, .NHC(O)CH2CH3, 3-metil-1,24-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, 8.(metilsulfonil).1,2,4. triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, pirrolidin.1.ilcarbonil y 3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil; o dos R2 en átomos diferentes se toman junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo que, tomado junto con el anillo de piperdina al que están unidos ambos R2 , es
o
Figure imgf000016_0001
o dos R2 unidos al mismo átomo de anillo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo que, tomado junto con el anillo de piperdina al que están unidos ambos R2 , es:
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones
Figure imgf000016_0003
con uno o más flúor.
En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cualquier porción de alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo de R4 está opcional e independientemente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ~OH y flúor.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halo, ~CN, alquilo C1.C4 opcionalmente sustituido, alquilo C2.C4 opcionalmente sustituido, alquilo.O.C1.C4 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3.C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halo, ~CN, alquilo C1.C4 opcionalmente sustituido y haloalquilo C1.C4 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halo, alquilo C^C 4 y C1.C4 haloalquilo. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C4 . En algunas realizaciones, R4 es haloalquilo C1-C4 . En algunas realizaciones, R4 es halo.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno o -C(O)-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido).
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre cloro, fluoro, bromo, yodo, ciclopropilo, -CN, -CF3, -CH2CF3 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -OCH3 y -C=CH. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre cloro, fluoro, -CF3 , -CH2CF3 , -CH3, -CH2CH3 y-CECH. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre cloro, -CF3 , -CH3 y-CH 2CH3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre cloro y -CF3. En algunas realizaciones, R4 es cloro. En algunas realizaciones, R4 es -CF3.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre -CH2CH2F, -CH2CH2CH3 , -CH(OH)CH3 , -CH=CH2, -C(O)CH3 , -OCHF2 , -S.CH3 , -S-CHF2 , y -S.CF3.
En algunas realizaciones, cualquier porción heterociclilo o heteroarilo de cada R5 o un anillo formado al tomar juntos dos R5 vicinales está opcional e independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, alquilo C1-C6 , -OH, =O, CN, -C(O)NR12 o -SO2-NR12 ; y cualquiera de las porciones alquilo, alquileno y cicloalquilo de R5, un sustituyente en R5, o un sustituyente en un anillo formado por la unión de dos R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN.
En algunas realizaciones, un R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. En un aspecto de estas realizaciones, el heteroarilo o heterociclilo se selecciona entre pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo y 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, -CN, alquilo C1-C6 , -OH, CN, -C(O)N(R1')2, o -SO2-N(R1')2.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, -alquilo C1-C6 , -CN, -C(O)OH, -C(O)-(alquilo C1.C4 ), -C(O)-N(R1')2, -S(O)2-(alquilo C1.C4 ), -P(O)(alquilo C -i^-O .a lquilo C1.C4 , -P(O)(O-(alquilo C1-C4 ))2, heterociclilo y heteroarilo, donde cualquier alquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente entre -C(O)-heterociclilo, -S(O)2N(R1')2, -(alquileno C1-C4 )-S(O)2-(alquilo C1-C4 ), carbociclilo, -O-(alquileno Co-C6)-carbociclilo, fenil, -(alquenileno C2-C4)-fenilo, -S(O)-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4 ), -S(O)-OH, y -S(O)2-OH, donde cualquier alquilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -CN, -CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -C(O)-CH3, -C(O)OH, -C(O).NH.CH3, - P(=O)(OCH2CH3)2-P(=O)(OCH2CH3)CH3, -S(O)2CH3, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-2-oxoimidazolidin-3-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-4-ilo, 4-hidroxiciclohexil, 4-hidroxi-4-metilciclohexil, 5-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,3-dimetilpiridazin-4-ilo, 1,5-dimetilpiridazin-4-ilo, 3-metil-1H-piridazin-4-ilo, 1-(2-metil-2-hidroxipropil)piridazin-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1-metil-5-cianopirrol-3-ilo, 5-ciano-1H-pirrol-3-ilo, y piridazin-4-il.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona independientemente entre -P(O)-(CH3 )2, -P(O)-(CH2CH3 )2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2-S(O)2CH2F, -S(O)2CHF2 , -SCHF2 , -S(O)CHF2 , - S(O)OH, -S(O)2OH, -S(O)2NHCH3, -(CH2 )4CH3, -CH2S(O)2CH3 , -s (o )2-CH2CH3 , 1H-pirazol-3-ilo, 1 -difluorometil-pirazol-3-iío, 1 -difluorometil-pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 3-metil-1H-pirazol-4-ilo, 3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilcarbonil, 4-hidroxiciclohexil, 4-hidroxiciclohex-1-enil, 1,1-dioxothiomorpholin-4-ilo, 4-ciano-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dimetil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-(2-metil-2-hidroxipropan-1-il)pirazol-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilcarbonil, 1H-pirazol-2-ilo, 3-hidroxi-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-cianopirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-hidroxi-4-metilpiperindin-1-ilcarbonilo, 3-oxopirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil, 3-fenoxifenil, tiazol-2-ilo, pirazin-2-ilo, 2,4-dioxo-1H,3H-pirimidin-5-ilo, 3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil, 5-flluoropiridin-3-ilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 3,3-difluoro-4-hidroxi, 3,5-dimetiloxazol-4-ilo, 3-fluorofenil, 4-metilpiridin-3-ilo, 2-hidroximetilpiridin-3-ilo, 6-hidroximetilpiridin-2-ilo, 5-hidroximetilpiridin-3-ilo, 1-metil-6-oxopiridin-3-ilo, 4-aminosulfonilfenil, 3-aminosulfonilfenil, 3-hidroxi-3-etilpirrolidin-1-ilcarbonil, 3-ciano-4-hidroxifenil, benzo[d]tiazol-6- ilo, 2H-indazol-6-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-oxo-3-ciano-4-metilpiridin-5-ilo, 2-aminobenzo/d]tiazol-2-ilo, 3-aminocarbonilfenil, 6-trifluorometil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-3-ilo, 2-aminoquinazolin-8-ilo, estirilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, 2-etoxifenil, 3-(2-hidroxietil)fenil, 3-(metilcarbonilaminometil)fenil, 1-metil-6-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, y 2-oxo-3,4-dihidroquinolin-7- il.
En algunas realizaciones, cada porción heterociclo y heteroarilo de R5' está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4 , -OH, =O, CN, -C(O)NR1'2, o -SO2-NR12 , y cada porción alquilo, alquileno y cicloalquilo de R5' o un sustituyente de R5' está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, OH y CN.
En algunas realizaciones, R5' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C i-C4 , -(alquileno C0-C3)-arilo y -(alquileno C i-C3)-O-(alquilo C1-C4). En un aspecto de estas realizaciones, R5' se selecciona entre hidrógeno, metilo, isopropilo, -CH2-O-CH3 , -(CH2)2-O-CH3 , yfenilo.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En un aspecto de estas realizaciones, R6 es hidrógeno. En otro aspecto de estas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-a):
Figure imgf000018_0001
(I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que cada uno de los anillos A, R1, R2, R3, R4y n se define como para la fórmula (I).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-b):
Figure imgf000018_0002
(I-b) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que cada uno de los anillos A, R1, R2, R3, R4y n se define como para la fórmula (I).
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-c):
Figure imgf000018_0003
(I-c), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que cada uno de X, R2, R4, R5, R7, R8 y n se define como para la fórmula (I); Y1 se selecciona entre N y C(R7a); Y2 se selecciona entre N y C(R7b); y no más de uno de X, Y1 oY2 es N, en la que cada uno de R7a, R7by R7cse selecciona independientemente entre R7 como se define para la fórmula (I).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (I-c1):
Figure imgf000018_0004
(I-c1), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R6 también se define como para la fórmula (I). También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (I-c) es un compuesto de fórmula (I-c2):
Figure imgf000019_0001
(I-c2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000019_0002
(II), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que:
Y3 se selecciona entre N y C(R7e);
cada uno de R2ay R2bse selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C3 ; o
R2ay R2b se toman juntos para formar un cicloalquilo o un heterociclo espirofundido al anillo de piperidina, en el que dicho cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-C4 o haloalquilos C1-C4 seleccionados independientemente;
R7dse selecciona entre hidrógeno, -C(O)-(alquilo C1-C4), -CN, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente;
R7e, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, halo, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -P(O)(alquilo C1-C4)2 , -C(O)NH-(alquiloC1-C4), -C(O)N(alquiloC1-C4)2, -S(O)2NH-(alquiloC1-C4), -S(O)2N-(alquiloC1-C4)2, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente; y
R14 se selecciona entreC1-C3 alquilo y C1-C3 haloalquilo.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000019_0003
(IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Y3, R2a, R2b, R7d, R7ey R14 son como se definen en la Fórmula II.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIb):
Figure imgf000019_0004
(IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Y3, R2a, R2b, R7d, R7ey R14 son como se definen en la Fórmula II.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000020_0001
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Y3, R2a' R2b' R7d' R7ey R14 son como se definen en la Fórmula II.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa):
Figure imgf000020_0002
(IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Y3, R2a, R2b, R7d, R7ey R14 son como se definen en la Fórmula II.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIb):
Figure imgf000020_0003
(IIIb), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Y3, R2a, R2b, R7d, R7ey R14 son como se definen en la Fórmula II.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que, en un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II, IIa, IIb, III, IIIa, o IIIb:
R2a se selecciona entre hidrógeno y -CH3;
R2bse selecciona entre hidrógeno, -CH3 , -CH2CH3 y -CH(CH3)2 ; o bien
R2a y R2b se toman juntos a partir de oxetan-3-ilo;
R7d se selecciona entre hidrógeno, -C(O)CH3, -CN, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-metil-5-cianopirrol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, 1-difluorometilpirazol-3-ilo, 1-difluorometilpirazol-4-il y tiazol-2-ilo;
R7e, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -CN, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 4-metil-1H-imidazol-1-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, 1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 2H-indazol-6-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo, 1 -metilindazol-6-ilo, quinolin-4-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, y 1,3-dimetilpirazol-4-ilo; y
R14 se selecciona entre -CH3 , -CF3, -CH2CH3 , -CH2CF3 , -CH2CH2F y -CH(CH3)2.
También se describen en el presente documento, pero no actualmente dentro del enunciado de las reivindicaciones, implementaciones en las que, en un compuesto de fórmula (II)
R2a se selecciona entre hidrógeno y -CH3 ;
R2b se selecciona entre hidrógeno y -CH3;
R7dse selecciona entre hidrógeno, -CN, pirazin-2-ilo, tiazol-2-ilo y 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo;
R7e, si está presente, se selecciona entre hidrógeno, fluoro, -C(O)NHCH3, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3 , -S(O)2N(CH3)2, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo y piridazin-4-ilo; y
R14 se selecciona entre -CH2CH3 , y -CF3.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos de la tabla de la Figura 1 y sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, estereoisómeros y derivados isotópicamente marcados de los mismos.
Composiciones farmacéuticas, kits y administración
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en el presente documento, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo, se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.
Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en el arte de la farmacología. En general, tales procedimientos preparatorios incluyen los pasos de llevar el compuesto de fórmula (I) (el "ingrediente activo") en asociación con un portador y/o uno o más ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse, envasarse y/o venderse a granel, como dosis unitaria y/o como una pluralidad de dosis unitarias. Como se utiliza aquí, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosis del principio activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosis como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosis.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, tamaño, y/o condición del sujeto tratado y además dependiendo de la ruta por la cual la composición será administrada. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre 0 , 1 % y 10 0 % (p/p) de ingrediente activo.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere aun portador, adyuvante, diluyente o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la invención son cualquiera de los bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica e incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulgentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes y/o aceites. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por pulverización inhalatoria, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones proporcionados son administrables por vía intravenosa y/u oral.
El término "parenteral", tal como se utiliza en el presente documento, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intraperitoneal intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la materia utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringery la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluidas, entre otras, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los soportes utilizados habitualmente son la lactosa y el almidón de maíz. También suelen añadirse agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. En algunas realizaciones, una formulación oral proporcionada está formulada para liberación inmediata o liberación sostenida/retardada. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración bucal o sublingual, incluyendo comprimidos, pastillas y pastillas. Un compuesto proporcionado también puede estar en forma microencapsulada.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches tópicos transdérmicos.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas o en una pomada como la vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de solución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se dirigen principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, el experto entenderá que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. La modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales es bien conocida, y el farmacólogo veterinario normalmente experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación ordinaria.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se formulan típicamente en forma de unidad de dosificación, por ejemplo, forma de dosificación de unidad única, para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del ámbito del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del ingrediente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el momento de administración, vía de administración y tasa de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
La cantidad exacta de un compuesto necesaria para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del compuesto o compuestos particulares, el modo de administración y similares. La dosis deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosis deseada puede administrarse mediante múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto para la administración una o más veces al día a un ser humano adulto de 70 kg puede comprender de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 00 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 00 mg.001 mg a aproximadamente 10 0 0 mg, aproximadamente 0 , 01 mg a aproximadamente 10 00 mg, aproximadamente 0 , 1 mg a aproximadamente 10 0 0 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 00 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 0 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 00 mg, o aproximadamente 10 0 mg a aproximadamente 1 00 0 mg, de un compuesto por unidad de dosificación.
En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) pueden estar a niveles de dosificación suficientes para suministrar de aproximadamente 0 , 001 mg/kg a aproximadamente 10 0 mg/kg, de aproximadamente 0 , 01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0.5 mg/kg a unos 30 mg/kg, de unos 0,01 mg/kg a unos 10 mg/kg, de unos 0,1 mg/kg a unos 10 mg/kg, y más preferiblemente de unos 1 mg/kg a unos 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Se apreciará que los intervalos de dosis descritos en el presente documento proporcionan orientación para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente puede ser determinada por un médico o persona experta en la materia y puede ser inferior o igual a la administrada a un adulto.
También se apreciará que un compuesto o composición, como se describe en el presente documento, puede administrarse en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Los compuestos o composiciones pueden administrarse en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoren su biodisponibilidad, reduzcan y/o modifiquen su metabolismo, inhiban su excreción y/o modifiquen su distribución en el organismo. También se apreciará que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno, y/o puede lograr efectos diferentes.
El compuesto o composición puede administrarse simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles como, por ejemplo, terapias combinadas. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse a una dosis y/o en un horario determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse conjuntamente entre sí y/o con el compuesto o composición aquí descritos en una dosis única o administrarse por separado en dosis diferentes. La combinación particular a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto inventivo con los agentes farmacéuticos adicionales y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado a conseguir. En general, se espera que los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en combinación se utilicen a niveles que no superen los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados individualmente.
Los agentes farmacéuticos adicionales ejemplares incluyen, entre otros, agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores y un agente analgésico. Los agentes farmacéuticos incluyen pequeñas moléculas orgánicas como compuestos farmacológicos (por ejemplo, compuestos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration de los EE.UU. según lo dispuesto en el Código de Reglamentos Federales (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticas, pequeñas moléculas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células.
También se incluyen en la invención los kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits inventivos pueden ser útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad proliferativa (por ejemplo, cáncer (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria o enfermedad autoinmune). Los kits proporcionados pueden comprender una composición o compuesto farmacéutico inventivo y un envase (por ejemplo, un vial, ampolla, botella, jeringa y/o envase dispensador, u otro envase adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir opcionalmente un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o suspensión de una composición o compuesto farmacéutico inventivo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica inventiva o compuesto proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.
Así, en un aspecto, se proporcionan kits que incluyen un primer recipiente que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero y derivado marcado isotópicamente farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, el kit de la invención incluye un primer recipiente que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, los kits son útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto. En ciertas realizaciones, los kits incluyen además instrucciones para administrar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero, derivado isotópico y marcado del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto para prevenir y/o tratar una enfermedad proliferativa.
Productos para uso en Procedimientos de tratamiento y usos
La presente invención también proporciona productos para su uso en procedimientos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa (por ejemplo, cáncer, neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria o enfermedad autoinmune) o una enfermedad infecciosa (por ejemplo, una enfermedad vírica) en un sujeto. Tales procedimientos comprenden el paso de administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, los procedimientos aquí descritos incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En ciertas realizaciones, el sujeto a tratar es un mamífero. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado, como un perro, un gato, una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja o una cabra. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de compañía, como un perro o un gato. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de ganado, como una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja o una cabra. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de zoológico. En otra realización, el sujeto es un animal de investigación, como un roedor, un perro o un primate no humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal transgénico no humano, como un ratón transgénico o un cerdo transgénico.
La enfermedad proliferativa a sertratada o prevenida usando los compuestos de fórmula (I) será típicamente asociada con actividad aberrante de CDK7. La actividad aberrante de CDK7 puede ser una actividad elevada y/o inapropiada (por ejemplo, anormal) de CDK7. En ciertas realizaciones, CDK7 no está sobreexpresada, y la actividad de Cd K7 es elevada y/o inapropiada. En algunas otras realizaciones, CDK7 se sobreexpresa, y la actividad de CDK7 es elevada y/o inapropiada. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente, y composiciones de los mismos, pueden inhibir la actividad de CDK7 y ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas.
En otras realizaciones, la enfermedad proliferativa a tratar o prevenir usando los compuestos de fórmula (I) se asociará típicamente con actividad aberrante de CDK12 y/o CDK13. La actividad aberrante de CDK12 y/o CDK13 puede ser una actividad elevada y/o inapropiada (por ejemplo, anormal) de CDK12 y/o CDK13. En ciertas realizaciones, CDK12 y/o CDK13 no está sobreexpresada, y la actividad de CDK12 y/o CDK13 es elevada y/o inapropiada. En algunas otras realizaciones, CDK12 y/o CDK13 están sobreexpresadas, y la actividad de CDK12 y/o CDK13 es elevada y/o inapropiada. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente, y composiciones de los mismos, pueden inhibir la actividad de CDK12 y/o CDK13 y ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas.
En realizaciones, la enfermedad a tratar o prevenir usando los compuestos de fórmula (I) se asocia con actividad quinasa aberrante. Las quinasas ejemplares incluyen BRAF, CDK1/ciclina A2, CDK1/ciclina B, CDK14 (PFTK1)/ciclina Y, CDK16 (PCTK1)/ciclina Y, CDK17/ciclina Y, CDK18/ciclina Y, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E1, CDK3/ciclina E1, CDK5/p35, CDK7/ciclina H/MNAT1, CDK9/ciclina T1, CDKLS, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, DYRK2, DYRK3, ERN1, GAK, GSG2 (Haspin), GSK3A(GSK3 alfa), GSK3B (GSK3 beta), HIPK4, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2), MAP2K6 (MKK6 ), MAP3K8 (COT), MAPK1 (ERK2), MAPK10 (JNK3), MAPK12 (p38 gamma), MAPK13 (p38 delta), MAPK15 (ERK7), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MAPK9 (JNK2), PRKCA (PKC alfa), PRKCB2 (PKC beta II), PRKD1 (PKC mu), PRKD2 (PKD2), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D, TAOK1, TLK1 y TLK2.
Una enfermedad proliferativa también puede estar asociada con la inhibición de la apoptosis de una célula en una muestra biológica o sujeto. Todos los tipos de muestras biológicas descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención. Se espera que la inhibición de la actividad de CDK7 cause citotoxicidad a través de la inducción de la apoptosis. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente, y composiciones de los mismos, pueden inducir apoptosis, y por tanto, ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas.
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa a tratar o prevenir usando los compuestos de fórmula (I) es el cáncer. Todos los tipos de cáncer divulgados en el presente documento o conocidos en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer asociado con la dependencia de las proteínas antiapoptóticas BCL-2 (por ejemplo, MCL-1 y/o XIAP). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer asociado con la sobreexpresión de MYC (un gen que codifica para un factor de transcripción). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una neoplasia hematológica. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de la sangre. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia linfocítica crónica (LLC). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia mielógena crónica (LMC). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es la leucemia mielógena aguda (LMA). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un linfoma. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un melanoma. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es el mieloma múltiple. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de hueso. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un osteosarcoma. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es el sarcoma de Ewing. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de mama triple negativo (TNBC). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer cerebral. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es el neuroblastoma. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es el cáncer de pulmón de células grandes. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una neoplasia benigna. Todos los tipos de neoplasias benignas descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención.
En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa está asociada con la angiogénesis. Todos los tipos de angiogénesis divulgados en el presente documento o conocidos en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención.
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad inflamatoria. Todos los tipos de enfermedades inflamatorias descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención. En ciertas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad autoinflamatoria. Todos los tipos de enfermedades autoinflamatorias divulgadas en el presente documento o conocidas en la técnica se contemplan dentro del alcance de la invención. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad autoinmune. Todos los tipos de enfermedades autoinmunes descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se contemplan dentro del ámbito de la invención.
La célula aquí descrita puede ser una célula anormal. La célula puede estar in vitro o in vivo. En ciertas realizaciones, la célula es una célula proliferativa. En ciertas realizaciones, la célula es una célula sanguínea. En ciertas realizaciones, la célula es un linfocito. En ciertas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En ciertas realizaciones, la célula es una célula leucémica. En ciertas realizaciones, la célula es una célula CLL. En ciertas realizaciones, la célula es una célula de melanoma. En ciertas realizaciones, la célula es una célula de mieloma múltiple. En ciertas realizaciones, la célula es una célula neoplásica benigna. En ciertas realizaciones, la célula es una célula endotelial. En ciertas realizaciones, la célula es una célula inmunitaria.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un producto para su uso en procedimientos de regulación a la baja de la expresión de CDK7 en una muestra biológica o sujeto.
En ciertas realizaciones, los procedimientos aquí descritos comprenden el paso adicional de administrar uno o más agentes farmacéuticos adicionales en combinación con el compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones que comprenden dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, y un agente analgésico El agente o agentes farmacéuticos adicionales pueden aumentar sinérgicamente la inhibición de CDK7 o CDK12 y/o CDK13 inducida por los compuestos o composiciones inventivos de esta invención en la muestra biológica o sujeto. Así, la combinación de los compuestos o composiciones inventivos y el/los agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) puede ser útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas resistentes a un tratamiento que utilice el/los agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) sin los compuestos o composiciones inventivos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto. En ciertas realizaciones, proporcionados por la invención son los compuestos descritos aquí, y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto. En ciertas realizaciones, la invención proporciona los compuestos descritos en el presente documento, así como sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la inhibición del crecimiento celular. En ciertas realizaciones, proporcionados por la invención son los compuestos descritos en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos, para su uso en la inducción de la apoptosis en una célula. En ciertas realizaciones, proporcionados por la invención son los compuestos descritos en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos, para su uso en la inhibición de la transcripción.
EJEMPLOS
Para que la invención aquí descrita pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance. La información técnica que se expone a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del texto de las presentes reivindicaciones. Dicha información técnica se facilita para situar el ámbito de la reivindicación en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
Los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando modificaciones de los protocolos de síntesis específicos expuestos a continuación que serían bien conocidos por los expertos en la materia. Se apreciará que cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidasfes decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991y las referencias allí citadas.
ABREVIATURAS
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Ejemplo 1. Síntesis de (S)-5-cloro-4-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina.
Paso 1: 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-5,6-difluoro- 1H-indol
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A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (700 pl, 6,11 mmol) en dicloroetano (40 ml) se añadió cloruro de aluminio (940 mg, 7,05 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 30 min. A continuación se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió 5,6-difluoroindol (1,00 g, 6,54 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriara temperatura ambiente y se añadió hielo picado (15 ml). La suspensión obtenida se agitó enérgicamente durante 30 min y se diluyó de nuevo con EtOAc (200 ml) y agua (60 ml). La mezcla se calentó para disolver el sólido en suspensión, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc caliente (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró en Et2Opara obtener el compuesto del título (1,49 g, 4,97 mmol, 81 % de rendimiento) como sólido color beige.
Paso 2: (3-((5-cloro-4-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000027_0002
Una solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-M)-5,6-difluoro- 1H-indol (136 mg, 0,45 mmol),3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,65 mmol) y diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,38 mmol) en Nm P (3,0 ml) se calentó durante 4 h a 135 °C en un reactor de microondas (MW). La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,216 mmol, rendimiento del 48 %) como sólido color amarillo claro.
Paso 3: (S)-5-cloro-4-(5,6-difíuoro-1H-indol-3-il)-N-(piperídin-3-il)pirímidin-2-amina
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Una solución de 3-((5-cloro-4-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,216 mmol) DCM (2,0 ml) se trató con ácido trifluoroacético (150 ^L, 1,96 mmol) y se agitó durante la noche a r.t.. La mezcla se concentró a presión reducida y se coevaporó 3 veces con DCM (20 ml). El residuo obtenido se neutralizó con DIPEA (100 uL), se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, H2O /ACN+0,1 % de HCO2H, gradiente de 0 a 90 %) y se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 0,165 mmol, 77 % de rendimiento) como sólido blanquecino tras liofilización.
Ejemplo de referencia 2. Síntesis de (S)-N-(5-cloro-4-(1H-mdol-3-M)pirimidm-2-N)qumucNdm-3-amma (Compuesto 131).
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Una solución de (S)-N-(5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)quinuclidin-3-amina (50 mg, 0,101 mmol) y NaOH 5M (1 ml, 5,00 mmol) en dioxano (1,0 ml) se calentó 6 h a 70°C. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en fase inversa (C18, H2O ACN+0,1 % de HCO2H, gradiente de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (24 mg, 0,067 mmol, 67 % de rendimiento) como sólido blanco tras liofilización.
Ejemplo de referencia 3. Síntesis de 3-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol.
Paso 1: 3-(2,5-diclompirímidin-4-il)-5,6-difluom- 1H-indol
Figure imgf000028_0003
A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2,194 mmol) en dicloroetano (30 ml) se añadió cloruro de aluminio (328 mg, 2,46 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 30 min. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió indol (231 mg, 1,975 mmol) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo picado (15 ml). La suspensión resultante se agitó enérgicamente durante 30 min y se diluyó de nuevo con MeTHF (200 ml) y agua (60 ml). La mezcla se calentó para disolver el sólido en suspensión, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez más con MeTHF (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título ( 66 6 mg, 2,16 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido color naranja.
Paso 2: 3-(5-bmmo-2-clompirimidm-4-il)-1-(femlsulfoml)-1-mdol
Figure imgf000029_0001
Se añadió NaOtBu (249 mg, 2,59 mmol) a una solución agitada de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-5,6-difluoro-1H-indol ( 66 6 mg, 2,16 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se añadió gota a gota cloruro de benceno sulfonilo (330 pL, 2,59 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se añadió gota a gota cloruro de benceno sulfonilo (330 pl, 2,59 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió gota a gota a 50 ml de agua y se agitó durante 30 min. De la mezcla de reacción precipitó un sólido marrón que se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con hexanos (30 ml), éter mínimo (5 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto teja ( 66 6 mg, 1,48 mmol, 69 % de rendimiento) como sólido parduzco.
Ejemplo de referencia 4. Síntesis de 3-((5-ciclopropil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000029_0002
Se calentó una solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (700 mg, 1,73 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (382 mg, 1,91 mmol) y diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,46 mmol) en NMP (9,0 ml) durante 45 min a 135 °C en un horno de microondas.91 mmol), y diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,46 mmol) en NMP (9,0 ml) se calentó durante 45 min a 135 °C en un reactor de microondas (Mw ). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía de SiO2 (EtOAc en d Cm , gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (694 mg, 1,22 mmol, 64 % de rendimiento) como sólido de color rosa claro.
Paso 2: 3-((5-ciclopropil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000029_0003
Una solución desgasificada de 3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (142 mg, 0,25 mmol), Cs2CO3 (244 mg, 0,75 mmol) y ciclopropiltrifluoroborato potásico (111 mg, 0,75 mmol) en 2/1lueno/H2O ( 6 ml) se trató con una solución premezclada de Pd(OAc)2 (2,8 mg, 0,013 mmol) y Pd(OAc)2 (2,8 mg, 0,013 mmol).75 mmol) en 2/1 tolueno/H2O ( 6 ml) se trató con una solución premezclada de Pd(OAc) 2 (2,8 mg, 0,013 mmol) y butildi-1-adamantilfosfina (9,0 mg, 0,025 mmol) en tolueno desgasificado (2 ml). La solución resultante se calentó a 140°C durante 2h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (50 ml) y NaHCOs saturado (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2sO 4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (gradiente de EtOAc en DCM de 0 a 50 %) y se obtuvo el compuesto del título (105 mg, 0,183 mmol, 73 % de rendimiento) como una espuma amarilla.
Ejemplo de referencia 5. Síntesis de (S)-5-cloro-N-(1-metilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
Paso 1: (S)-5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000030_0001
Una solución de 3-((5-cloro-4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de S)-terc-butilo (272 mg, 0,479 mmol) en DCM (4,8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,83 ml, 24,0 mmol) y se agitó durante la noche a r.t. La mezcla se concentró a presión reducida y se coevaporó 3 veces con DCM (20 ml). El residuo obtenido se disolvió en MeTHF (20 ml), se lavó con NaHCOs (2X20 ml), se separaron las fases, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (224 mg, 0,479 mmol, 100 %) como una espuma amarilla, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: (S)-5-cloro-N-(1-metilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000030_0002
Una solución de (S)-5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (112 mg, 0,24 mmol) en DCE (3,0 ml) se añadió ácido acético (7 uL, 0,12 mmol) seguido de la adición de paraformaldehído (9 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 10 minutos, tras lo cual se añadió NaBH(OAc) 3 (91 mg, 0,43 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (111 mg, 0,23 mmol, 96 % de rendimiento) como una espuma amarillenta.
Ejemplo de referencia 6. Síntesis de 3-((5-etil-4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 3-((4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-5-vinilpirímidin-2-il)amino)piperídin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000030_0003
A una mezcla de 3-((5-cloro-4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de de (S)-terc-butilo (99 mg, 0 , 22 mmol), viniltrifluoroborato potásico (91 mg, 0.67 mmol) y Cs2CO3 (217 mg, 0,67 mmol) en tolueno desgasificado (4 ml) y H2O (3 ml) se añadió Catacxium (8,0 mg, 0,022 mmol) y Pd(OAc) 2 (2,5 mg, 0,011 mmol) bajo Nitrógeno. La solución resultante se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de SiO2 (gradiente de THF en DCM de 0 a 60 %) y se obtuvo el compuesto del título (59 mg, 0,13 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de espuma amarilla.
Paso 2: 3-((5-etil-4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000030_0004
A una solución de 3-((4-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-5-vinilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de de (S)-terc-butilo (59 mg, 0,133 mmol) en EtOH (13 ml) se añadió Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo presión positiva de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16h. La solución resultante se desgasificó con N2, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (59 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 100 %) como un aceite amarillo claro.
Ejemplo de referencia 7. Síntesis de (S)-5-cloro-N-(1-isopropNpiperidin-3-N)-4-(1-(fenNsulfonN)-1H-mdol-3-N)pirimidin-2-amma.
Figure imgf000031_0001
A una solución de (S)-5-doro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,21 mmol) y acetona anhidra (24 ^L, 0,32 mmol) en DCE (3,0 ml) se añadió isopropoxido de titanio (0,32 ml, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación se añadió NaBH4 (24 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y se filtró con celita. A continuación, se separaron las fases, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (109 mg, 0,21 mmol, rendimiento del 100 %) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 8. Síntesis de (S)-5-cloro-N-(1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
Figure imgf000031_0002
A una solución de (S)-5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,21 mmol) y carbonato potásico (37 mg, 0,27 mmol) en DMF (2 , 1 ml) a 0 °C se añadió 2-bromoetilmetileter (25 uL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 ( 20 ml) y se extrajo con EtoAc (3x30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2x20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (92 mg, 0,18 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 9. Síntesis de (S)-terc-butN-3-((5-ciano-4-(1-(fenNsulfonN)-1H-indol-3-N)pirimidm-2-M)amino)piperidm-1-carboxMato.
Figure imgf000031_0003
Se añadió una solución premezclada de Zn (2,5 mg, 0,04 mmol), Pd2dba3 (35 mg, 0,04 mmol), X-Phos (36 mg, 0,08 mmol) y Zn(CN) 2 (27 mg, 0,23 mmol) en DMA desgasificado (3,6 ml) .6 ml), calentada a 95 °C durante 10 min se añadió a una solución desgasificada de 3-((5-yodo-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (250 mg, 0,379 mmol) en DMA (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 18 h. La solución enfriada se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con H2O (3 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título (212 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 100 %) como sólido color amarillo claro.
Ejemplo de referencia 10. Síntesis de (3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: (S)-terc-butil-3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000032_0001
Una solución agitada de 3-((5-bromo-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (900 mg, 1,47 mmol) y acetato de potasio (721 mg, 7,35 mmol) en dioxano (11).47 mmol), bis(pinacolato)diboro (933 mg, 3,67 mmol) y acetato potásico (721 mg, 7,35 mmol) en dioxano (11 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. a continuación se añadió el complejo diclorometano de dicloruro de 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (120 mg, 0,147 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener el compuesto del título (969 mg, 1,47 mmol, rendimiento del 100 %) como sólido marrón.
Paso 2: 3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000032_0002
Se añadió una solución de Pd2(dba)3CHCl3 (76 mg, 0,074 mmol), XantPhos (145 mg, 0,250 mmol) y Cs2CO3 (1,92 g, 5,88 mmol) en dioxano (7 ml).88 mmol) en dioxano (7 ml) se añadieron a una solución agitada de (S)-terc-butil-3-((4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (969 mg, 1,47 mmol) e ICH2O 3 (76 mg, 0,074 mmol).47 mmol) e ICH2CF3 (350 ^L, 2,938 mmol) en dioxano desgasificado (8 ml) y agua (0,98 ml, 54,4 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 18h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (gradiente de EtOAc en DCM de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (304 mg, 0,49 mmol, 34 % de rendimiento) como una espuma de color marrón claro.
Ejemplo de referencia 11. Síntesis de 3-((4-(7-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 7-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000032_0003
Una solución de 7-bromoindol (10,0 g, 51,0 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (12,2 g, 56,1 mmol) y DMAP (623 mg, 5,1 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2x300 ml). Las fases se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (15,1 g, 51,0 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de aceite amarillento.
Paso 2: 7-bromo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000033_0001
Bajo atmósfera inerte, a una solución de 7-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 16,9 mmol) en THF previamente desgasificado (17 ml) se añadieron HBpin (4,9 ml, 33,8 mmol) y Et3N(2,4 ml, 16,9 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 10 minutos. se añadieron [Ir(OMe)cOD]2 (2,8 mg, 0,25 mol %) y 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (4,0 mg, 1,0 mol %) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó volver a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,6 g, 16,9 mmol, rendimiento del 100 %) como semisólido marrón.
Paso 3: 3-((4-(7-bmmo-1H-indol-3-n)-5-(trífíuommetíl)pirímidin-2-U)amino)piperídin-1-carboxUato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000033_0002
Se añadieron Pd(PPh3)4 (376 mg, 0,195 mmol) y Cs2CO3 (3,82 g, 11,7 mmol) a una solución agitada de 3-((4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Solic. Int. PCT , 2014124230, 14 ago 2014) (1,56 g, 4,10 mmol) y 7-bromo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (1,65 g, 3,91 mmol) en Dioxano/H2O previamente desgasificado (65 ml, 2:1). La mezcla resultante se calentó a 95 °C bajo N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad hasta obtener un aceite anaranjado. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (C18, H2O /ACN+0,1 % de HCO2H, gradiente de 0 a 80 %) y se obtuvo el compuesto del título (343 mg, 0,635 mmol, rendimiento del 16 %) como una espuma de color amarillo claro.
Paso 4: (3-((4-(7-(piridin-4-il)- 1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000033_0003
Se añadieron Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) y Cs2CO3 (91 mg, 0,28 mmol) a una solución agitada de 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,14 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (20 mg, 0,15 mmol) en Dioxano/H2O previamente desgasificado (1,5 ml, 2:1).14 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (20 mg, 0,15 mmol) en Dioxano/H2O previamente desgasificado (1,5 ml, 2:1). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y EtOAc (500 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad hasta obtener un aceite anaranjado. El residuo se purificó mediante cromatografía de SiO2 (gradiente de MeOH en DCM de 0 a 20 %) y se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 50 %) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 12. Síntesis de 3-((4-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000034_0001
Se añadieron Pd(PPh3)4 (5,0 mg, 0,003 mmol) y Cs2CO3 (51 mg, 0,16 mmol) a una solución agitadora de 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (28 mg, 0,052 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (28 mg, 0,052 mmol).052 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (28 mg, 0,052 mmol) en DME/EtOH previamente desgasificado (1,8 ml; 2:1). A continuación, la mezcla resultante se calentó durante 30 min a 100 °C en un reactor de microondas (MW). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (gradiente de EtOAc en DCM de 0 a 85 %) y se obtuvo el compuesto del título (24,0 mg, 0,044 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 13. Síntesis de 3-((4-(7-(dietoxifosforN)-1H-mdol-3-M)-5-(trifluorometN)pirimidm-2-N)ammo)piperidm-1-carboxNato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000034_0002
A una mezcla de (S)-terc-butil 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (81 mg, 0,15 mmol), Cs2CO3 (58 mg, 0.18 mmol) y paladio tetrakistrifenilfosfina (16 mg, 0,014 mmol) en un vial de microondas bajo atmósfera inerte se añadió THF (1,2 ml) y dietilfosfonato (36 uL, 0,28 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y se lavaron con DCM (10 ml). Los filtrados y lavados combinados se concentraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía SiO2 (MeOH en DCM, gradiente de 0 a 20 %) para obtener el compuesto del título (54 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 60 %) como sólido amarillento.
Ejemplo de referencia 14. Síntesis de 3-((4-(7-(4-metiMH-imidazoM-M)-1H-mdol-3-N)-5-(trifluorometN)pirimidm-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000034_0003
Se agitó durante 5 min a 120 °C una solución de Pd2(dba)3 (7,2 mg, 0,008 mmol) y Me4(t-Bu)2XPhos(7,6 mg, 0,016 mmol) en tolueno desgasificado (0,8 ml) y dioxano (0,2 ml). A esta solución se añadió 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (126 mg, 0,20 mmol), 4-metil-1H-imidazol (25 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (84 mg, 0,39 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de SiO2 (MeOH en DCM, gradiente de 0 a 20 %) para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,065 mmol, 33 % de rendimiento) como sólido color beige.
Ejemplo de referencia 15. Síntesis de 3-((4-(7-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000034_0004
A una mezcla de 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (150 mg, 0,28 mmol), l-metilimidazolidin-2-ona (56 mg, 0.56 mmol) en tolueno desgasificado (1,3 ml) se añadió K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol), CuI (5,3 mg, 0,03 mmol) y N, N'-dimetiletil-1,2-diamina (6 uL, 0,06 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Se separaron las fases y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (52 mg, 0,093 mmol, 33 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 16. Síntesis de 3-((4-(7-(etoxi(metil)fosforil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-N)ammo)piperidm-1-carboxNato de (S)-terc-butilo.
Figure imgf000035_0001
A una solución desgasificada de 3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (51 mg, 0,09 mmol), Et3N(21 uL, 0.15 mmol) y complejo 1, 1'- diclorometano de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (7,7 mg, 0,009 mmol) en DMF (0,4 ml), en un vial de microondas se añadió dietilmetilfosfonito (18 uL, 0,12 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó inmediatamente a 130 °C bajo irradiación de microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (15 ml). Las fases se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (MeOH en DCM, gradiente de 0 a 20 %) para obtener el compuesto del título (53 mg, 0,093 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Ejemplo de referencia 17. Síntesis de 3-((4-(7-(piridazm-4-N)-1H-mdol-3-M)-5-(trifluorometN)pirimidm-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 3-((4-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-il)-5-(trífluorometil)pirímidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000035_0002
A una solución desgasificada de (S)-terc-but/l3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (100 mg, 0,19 mmol), bis(pinacolato)diboron (117 mg, 0.46 mmol) y acetato potásico (91 mg, 0,93 mmol) en dioxano desgasificado (1,5 ml) se añadió el complejo 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno dicloruro de paladio(II) diclorometano (15 mg, 0,019 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (109 mg, 0,19 mmol) en forma de espuma marrón.
Paso 2: (3-((4-(7-(pirídazin-4-il)-1H-indol-3-il)-5-(trífíuorometil)pirímidin-2-il)amino)piperídin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000035_0003
A una solución de 3-((4-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de(S)-terc-butilo (109 mg, 0,19 mmol) en DMF (3,0 ml) se añadió clorhidrato de 4-bromopiridazina (43 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 (53 mg, 0,50 mmol).19 mmol) en DMF (3,0 ml) se añadió clorhidrato de 4-bromopiridazina (43 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 (53 mg, 0,50 mmol) y agua (250 ^l). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos, se añadió el complejo [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno] de cloruro de paladio(N) DCM (15 mg, 0,019 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2h. A la mezcla de reacción se añadieron clorhidrato de 4-bromopiridazina (50 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 (50 mg, 0,47 mmol) y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de cloruro de paladio(II) DCM (8 mg, 0,009 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Las fases se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (62 mg, 0,12 mmol, 57 % de rendimiento) como sólido gris-beige.
Ejemplo de referencia 18. Síntesis de 3-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-5,6-difluoro-1H-indol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 5,6-difluoro-3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000036_0001
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (45 mg, 0,20 mmol) y DMAP (3,3 mg, 0,027 mmol) a una solución agitada de 5,6-difluoro-3-(2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol (47 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad hasta obtener un aceite anaranjado. El aceite se disolvió con THF/DCM seco (2 ml, 1:1), se añadió mCPBA(92 mg, 0,41 mmol) y a la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,063 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillento.
Paso 2: 3-(2-((1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)amino)-5-(trifíuorometil)pirimidin-4-i)-5,6-difluoro-1H-indol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000036_0002
Se añadieron 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (14 mg, 0,069 mmol), y diisopropiletilamina (12 pL, 0.069 mmol) a una solución agitada de 5,6-difluoro-3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,063 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (38 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 100 %) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 19. Síntesis de 3-((4-(7-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: (3-((4-(7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000036_0003
Se añadió PtO2 (100 mg, 75 m2/g) a una solución agitada de 3-((4-(7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (260 mg, 0,434 mmol) en EtOAc (15 ml). La solución resultante se agitó bajo hidrógeno (1 atm) durante 72h. La mezcla se filtró a través de celita que se lavó con EtOAc (50 ml) y MeOH (20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para obtener el compuesto del título (162 mg, 0,269 mmol, 62 % de rendimiento) como una espuma marrón.
Paso 2: 3-((4-(7-(4-oxociclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trífíuorometil)pirímidin-2-il)amino)piperídin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000037_0001
A una solución de 3-((4-(7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (162 mg, 0.27 mmol) en acetona (5 ml) se añadieron agua (0,5 ml) y ácido ptoluenosulfónico monohidratado (26 mg, 0,135 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de SiO2 (gradiente de EtOAc en DCM de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (62 mg, 0,11 mmol, 41 % de rendimiento) en forma de espuma blanca.
Paso 3: 3-((4-(7-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trífíuorometil)pirímidin-2-il)amino)piperídin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000037_0002
A una solución de 3-((4-(7-(4-oxociclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,09 mmol) en THF seco (2 ml) se añadió borohidruro sódico (5,0 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se inactivó con metanol (1 ml), agua (1 ml) y se concentró para eliminar los volátiles orgánicos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y EtOAc (100 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener el compuesto del título (50,0 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 100 %) como sólido blanquecino.
Ejemplo de referencia 20. Síntesis de 3-((5-metoxi-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 3-(2-clom-5-metoxipirimidin-4-il)-1-(fenilsulfoml)-1H-indol
Figure imgf000037_0003
Se añadió PdCl2 (PPh3)2 (97 mg, 0,083 mmol) a una solución agitada de ácido (1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)borónico (500 mg, 1,66 mmol) y 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (267 mg, 1,49 mmol) en Dioxano/H2O (6,6 ml, 10:1) previamente desgasificado. La mezcla de reacción resultante se calentó a 110 °C durante 5 h. A continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad para obtener un aceite de color marrón amarillento. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 30 %) para obtener el compuesto del título (440 mg, 1,10 mmol, 66 % de rendimiento) como sólido color amarillo claro.
Paso 2: 3-((5-metoxi-4-(1-(fenHsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000038_0001
Se añadieron Cs2CO3 (367 mg, 1,13 mmol), Pd (OAc)2 (14,0 mg, 0,038 mmol) y rac-Binap (46,7 mg, 0,075 mmol) a una solución agitada de 3-(2-cloro-5-metoxipirimidin-4-M)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (150 mg, 0,375 mmol) y 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo (113 mg, 0,56 mmol) en tolueno previamente desgasificado (4,2 mmol).375 mmol) y 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (113 mg, 0,56 mmol) en tolueno previamente desgasificado (4,2 ml). La solución resultante se calentó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad hasta obtener un aceite parduzco. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título (10 mg, 0,018 mmol, 5 % de rendimiento) como sólido color amarillo claro.
Ejemplo 21. Síntesis de (S)-N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Paso 1: (1-bencil-6-oxopiperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000038_0002
Se añadió NaH (221 mg, 5,52 mmol) a una solución agitada de (S)-5-aminopiperidin-2-ona (Tetrahedron Letters, 1995, 36, 8205-8) (789 mg, 3,68 mmol) en DMF (18 ml) a 0°C. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, momento en el que se añadió gota a gota bromuro de bencilo (701 pl, 5,89 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) y la solución resultante se acidificó a pH7 con HCl 1M. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2sO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de SiO2 (gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (690 mg, 2,27 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de espuma blanca.
Paso 2: (1-bencil-6, 6-dimetilpiperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000038_0003
(1-bencil-6-oxopiperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo (43 mg, 0,14 mmol) se disolvió en THF (1,4 ml) y se enfrió a -10 °C. Se añadió ZrCl4 (39 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó 30 min. Se añadió ZrCl4 (39 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. Después se añadió MeMgBr (0,30 ml, 3M, 0,91 mmol) a la mezcla de reacción, se dejó calentar lentamente la solución y se agitó durante 16h. La solución se inactivó con NaOH al 30 % (30 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y se obtuvo el compuesto del título (37 mg, 0,12 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite anaranjado.
Paso 3: (S)-1-bencil-6,6-dimetilpiperidin-3-amina
Figure imgf000038_0004
Se añadió TFA(2,10 ml, 27,3 mmol) a una solución agitada de (1-bencil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)carbamato de (S)-tercbutilo (87 mg, 0,27 mmol) a t.r. La solución resultante se agitó durante 2 h, se concentró a presión reducida, se sometió a azeotropía con DCM (3* 25 ml) y se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 0,27 mmol, rendimiento del 100 %) como un aceite naranja.
Paso 4: 3-(2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Figure imgf000039_0001
Se añadieron Pd(PPh3)4 (1,01 g, 0,87 mmol) y Cs2CO3 (5,70 g, 17,5 mmol) a una solución agitada de 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (Publ. de Solic. de Pat. , 20130017194, 17 Ene 2013) (2,00 g, 8,75 mmol) y ácido (1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)borónico (2,77 g, 9,19 mmol) en Dioxano/H2O previamente desgasificado (180 ml, 2:1). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo N2 durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (200 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (2,13 g, 4,73 mmol, 54 % de rendimiento) como una espuma de color verde claro.
Paso 5: 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Figure imgf000039_0002
3-(2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (2,13 g, 4,73 mmol) se disolvió en THF/DCM seco (50 ml, 1:1), se añadió mCPBA(2,45 g, 14,2 mmol)) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 70 %) para obtener el compuesto del título (2,15 g, 4,47 mmol, rendimiento del 95 %) como una espuma de color amarillo claro.
Paso 6: (S)-N-(1-bendl-6,6-dimetilpiperídin-3-il)-4-(1-(fenilsulfoml)-1H-indol-3-H)-5-(trífíuorometil)pirímidin-2-amina
Figure imgf000039_0003
Se añadieron (S)-1-bencil-6,6-dimetilpiperidin-3-amina (61 mg, 0,28 mmol), y diisopropiletilamina (146 ^L, 0.84 mmol) a una solución agitada de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (135 mg, 0,28 mmol) en THF (4,6 ml). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título (46 mg, 0,074 mmol, 27 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Paso 7: (S)-N-(6,6-dimetilpiperídin-3il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trífluorometH)pirímidin-2-amina
Figure imgf000040_0001
A una solución desgasificada de (S)-N-(1-bencil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (46 mg, 0,074 mmol) en EtOH (7 ml) se añadió una mezcla de Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado)/Pd(OH)2/C. A continuación, se dejó agitar la mezcla de reacción bajo una presión positiva de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (27 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 70 %) como un sólido color amarillo claro.
Ejemplo de referencia 22. Síntesis de 3-((4-(7-((1r,4S)-4-hidroxi-4-metNciclohexN)-1H-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (A) y 3-((4-(7-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (B).
Figure imgf000040_0002
A una solución de 3-((4-(7-(4-oxociclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (57 mg, 0,10 mmol) en THF (0,5 ml) a -78 °C se añadió MeMgBr (68 ^L, 3M, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1h y se dejó subir lentamente a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl(10 ml) y se extrajo con DCM (3X30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para obtener los compuestos del título (59 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 100 %) como un aceite amarillo. El aceite crudo se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Ejemplo de referencia 23. Síntesis de 3-((4-(7-(3-metilbutil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
Paso 1: 3-((4-(7-bromo-1-((2-(trimetHsiUl)etoxi)metH)-1H-indol-3-H)-5-(trifíuorometH)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de (S)-fe/'c-6uf//3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato (200 mg, 0,37 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió NaOtBu (71 mg, 0,44 mmol). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se enfrió a 0 °C y se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (74 mg, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua (25 ml), se extrajo con EtOAc (3X50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título (237 mg, 0,35 mmol, rendimiento del 95 %) como un aceite blanquecino.
Paso 2: 3-((4-(7-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trífíuorometil)pirímidin-2-il)amino)piperídin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000040_0004
A una solución de 3-((4-(1-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (231 mg, 0,35 mmol) y acrilato de metilo (95 pl, 1,06 mmol) en Et3N (1,01 ml), se añadió Pd(OAc)2 (1,9 mg, 0,033 mmol).35 mmol) y acrilato de metilo (95 pL, 1,o6 mmol) en Et3N(1,01 ml), se añadieron Pd(OAc)2 (1,9 mg, 0,035 mmol) y P(o.MeC6H4)3 (32 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se selló, se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se extrajo con H2O (3x60 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (148 mg, 0,219 mmol, rendimiento del 62 %) como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-((4-(7-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000041_0001
A una solución desgasificada de 3-((4-(1-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (83 mg, 0,15 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (10 ml), se añadió Pd/C (10 % en peso sobre carbono activado) y se produjo la reacción.15 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (10 ml), se añadió Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado) (3 mg, 0,023 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (148 mg, 0,219 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de aceite amarillo.
Paso 4: 3-((4-(7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo
Figure imgf000041_0002
A una solución de 3-((4-(1-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (148 mg, 0,218 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C se añadió MeMgBr (0,44 ml, 3M, 1,31 mmol) La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl( 10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0,089 mmol, 41 % de rendimiento) como sólido blanquecino.
Paso 5: 3-((4-(7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Figure imgf000041_0003
A una solución de 3-((4-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,044 mmol) en THF (1,5 ml) a 0 °C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0,18 ml, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se calentó a 10 °C y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl(10 ml), se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,031 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite amarillento.
Ejemplo 24. Síntesis de 3-((5-etil-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (A) y 3-((5-etil-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (B).
Paso 1: 3-((4-(1-(femlsulfonil)-1H-indol-3il)-5-((trimetilsHil)etil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo
Figure imgf000042_0001
Una solución desgasificada de 3-((5-yodo-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-M)pirimidin-2-M)amino)piperidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0.23 mmol), etiltrimetilsilano (64 uL, 0,45 mmol), Cul (3,4 mg, 0,018 mmol), (13 mg, 0,018 mmol) y Et3N(0,316 ml, 2,27 mmol) en DMF (2,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con NH4OH(50 ml) y salmuera (50 ml). Se separaron las fases y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en Hexanos:DCM (1:1), gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (143 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 100 %) como una espuma beige.
Paso 2: (3-((5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (A) y 3-((5-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (B)
Figure imgf000042_0002
A una solución de 3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-((trimetilsilil)etil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (143 mg, 0,23 mmol) en MeOH desgasificado (2,3 ml) se añadió K2CO3 (31 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se concentró hasta sequedad, se disolvió en dioxano (2,3 ml) y se añadió NaOH 5M (1,4 ml, 6,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó toda la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con MeTHF (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía SiO2 (MeOH en DCM, gradiente 0-20 %) para obtener un aceite marrón. El aceite se disolvió en DCM (2,0 ml), se añadió TFA (0,87 ml, 11,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en MeTHF (10 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado (20 ml). Se separaron las fases, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en fase inversa (C18, H2O /ACN[formiato de amonio 10mM en H2O ], gradiente de 0 a 100 %) y proporcionó el compuesto del título A (18 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 25 %) como sólido amarillento tras liofilización y el compuesto del título B (10 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 13 %) como sólido amarillento tras liofilización.
Ejemplo de referencia 25. Síntesis de (S)-5-etil-4-(7-fluoro-1H-indazol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (Compuesto 143).
Paso 1: 2-[[3-(2-cloro-5-etil-pirimidin-4-il)-7-fíuoro-indazol-1-il]metoxi]etil-trimetilsilano
Figure imgf000042_0003
A una mezcla de 2-[[7-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-1-il] metoxi]etil-trimetil-silano (2 g, 3,57 mmol) y 2,4-dicloro-5-etil-pirimidina (947.53 mg, 5,36 mmol) en DME (25 ml) y H2O (5 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (261,09 mg, 357,00 umol) y K2CO3 (986,33 mg, 7,14 mmol) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EA (50 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA=100/1, 40/1) para dar 2-[[3-(2-cloro-5-etil-pirimidin-4-il)-7-fluoroindazol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (600 mg, crudo) como aceite incoloro. LCMS: M+H+: 407.1@ 1,087 min (5-95 % ACN en H2O , 1,5 min).
Paso 2: (3S)-3-[[5-etil-4-[7-fíuoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indazol-3-il]pirímidin-2-il]amino]piperídin-lcarboxilato de terc-butilo
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de 2-[[3-(2-cloro-5-etil-pirimidin-4-il)-7-fluoro-indazol-1-il]metoxi] etil-trimetil-silano (500 mg, 1.23 mmol) y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (369,52 mg, 1,84 mmol) en NMP (5 ml) se añadió DIPEA (794,83 mg, 6,15 mmol) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 140 °C durante 24 h, después se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con Ea (10 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA=50/1, 20/1) para obtener terc-butil(3S)-3-[[5-etil-4-[7-fluoro-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indazol-3-il] pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato (350 mg, 49,85 %) como aceite amarillo. TLC: Rf = 0,11 (PE:EA=3:1)
Paso 3: 5-etil-4-(7-jluoro-1H-indazol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-2-amina
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de (3S)-3-[[5-etil-4-[7-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil) indazol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 350,40 umol) en MeOH (3 ml) se añadió HCl/MeOH (50 ml) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 2 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep.(FA) para obtener 5-etil-4-(7-fluoro-1H-indazol-3-il)-N- [(3S)-3-piperidil]pirimidin-2-amina (22 mg, 16,25 %, FA) como sólido blanco. LCMS: M+H+: 341.3@ 2,038 min (10-80 % ACN en H2O , 4,5 min). 1 HRMN: (MeOD, 400 MHz) 5 8,53 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,25-7,13 (m, 2 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 3,57 (dd, J = 12.42, 3,39 Hz, 1 H), 3,13-2,98 (m, 4 H), 2,27-2,18 (m, 1 H), 2,16-2,06 (m, 1 H), 1,96-1,73 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
Ejemplo 26. Síntesis del 3-(2-cloro-5-(2-fluoroetN)pmmidm-4-N)-1-(femlsulfoml)-1H-mdol intermedio útil en la síntesis del (Compuesto 206 )
Paso 1: 2-(2-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3il)pirimidin-5il)acetaldehído
Figure imgf000043_0003
(78,2 mg, 0,111 mmol) se añadió a una solución de 3-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (500 mg, 1,114 mmol) y (Z)-tributil(2-etoxivinil)estanano (409 uL, 1,226 mmol) en DMF seca (2,3 ml). El vial se evacuó y se rellenó con nitrógeno dos veces y después de sellarlo se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con KF 2M (10 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2sO4y se concentraron para obtener intermedio crudo (1 , 0 g) como semisólido marrón. El compuesto obtenido se diluyó con THF (9 ml) y HCl 2n ac. (1 ml). La solución marrón resultante se agitó a 70 °C durante toda la noche y, a continuación, se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, el pH se neutralizó con NaOH 5N y el producto se extrajo con MeTHF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM/Hexano (1:1), gradiente de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 0,728 mmol, 6 5 % de rendimiento en 2 pasos) como semisólido amarillento.
Paso 2: 2-(2-Cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-H)etanol
Figure imgf000044_0001
A una solución de metanol (15 ml) de 2-(2-cloro-4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-M)pirimidin-5-M)acetaldehido (300 mg, 0,728 mmol) a 0 °C, se añadió borohidruro sódico (41 mg, 1,093 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (2 ml) y se concentró la mezcla. El crudo se redisolvió en MeTHF (15 ml), se lavó con salmuera (15 ml), se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (125 mg, 0,302 mmol, rendimiento del 42 %) como sólido amarillento.
Paso 3: 3-(2-cloro-5-(2-fluoroetil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Figure imgf000044_0002
A una suspensión de 2-(2-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)etanol (125 mg, 0,302 mmol) en 2 ml de cloroformo/DCE (1:1) bajo atmósfera inerte a 25°C, se añadió Deoxo-Fluor® (170 uL, 0,906 mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea al instante. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y el producto bruto se extrajo con cloroformo (3x5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título en bruto (148 mg) como una goma amarilla que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 27. Síntesis del 3-((4-(7-((1s,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo intermedio útil en la síntesis del (Compuesto 207).
Figure imgf000044_0003
A una solución de 3-((4-(7-(4-oxociclohexil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de(S)-terc-butilo (62 mg, 0,111 mmol) en THF seco (1 ml) a -20 °C se añadió K-Selectride (1M en THF, 167 uL, 0,167 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min a esta temperatura. A continuación se inactivó con agua (1 ml) y se concentró para eliminar los volátiles orgánicos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y MeTHF (10 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con MeTHF (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título (62,0 mg, 0,11 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillento que se utilizó sin purificación adicional para la desprotección final.
Ejemplo 28. Síntesis de (S)-N-(4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 210 ) y (R)-N-(4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 209)
Paso 1: 1-Bencil-4, 4-dimetilpiperidin-2,6-diona
Figure imgf000044_0004
A una solución de 4,4-dimetilpiperidin-2,6-diona (5,0 g, 35,42 mmol) en acetona (177 ml) a 25 °C se añadió K2CO3 (16,3 g, 70,84 mmol) y la suspensión resultante se agitó mientras se añadía BnBr (4,63 ml, 38,96 mmol) gota a gota. A continuación, la suspensión se colocó en un baño de aceite a 50 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se enfrió a 25 °C y se agitó durante 48 h más. La suspensión blanca y fina se filtró al vacío sobre una frita de poro pequeño, y el filtrado incoloro se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 10 a 40 %) para obtener el compuesto del título como sólido blanco (7,19 g, 31,09 mmol, 88 %).
Paso 2: (Z)-1-bencil-3-(hidroxiimino)-4,4-dimetilpiperidin-2,6-diona
Figure imgf000045_0001
A un matraz secado con llama bajo nitrógeno se añadió una solución de 1-bencil-4,4-dimetilpiperidin-2,6-diona (3,00 g, 12,97 mmol) en THF (60 ml) a 25 °C. Esta solución se enfrió a -78 °C (temperatura interna). Esta solución se enfrió a -78 °C (temperatura interna), después se añadió gota a gota LiHMDS, 1M en hexanos (13 ml, 12,97 mmol) a esta solución formando una suspensión blanca lechosa. Se agitó durante 20 minutos a -78°C, después se añadió lentamente isoamilnitrito (2,08 ml, 15,66 mmol) durante 15 minutos formando una suspensión de color amarillo mango. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más antes de calentarse a 25 °C durante 1 h, después se inactivó con solución saturada de NH4Cly se agitó durante 16 h. Se añadió agua y se extrajo con MeTHF (3x60 ml) La fase orgánica combinada se lavó con agua (2x40 ml), salmuera (2x40 ml), después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Al aceite obtenido se le añadió EtOAc al 10 % en hexanos (10 ml), y de la solución precipitó lentamente un sólido blanco. Se enfrió en un baño de hielo, se filtró y se lavó con hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (526,1 mg, 2,02 mmol, 16 %).
Paso 3 : 1-Bencil-4,4-dimetilpiperidin-3-amina
A y 0
OH O
Se añadió una solución de(Z)-1-bencil-3-(hidrnoxiimino)-4,4-dimetilpiperidin-2,6-diona (526 mg, 2,02 mmol) en THF seco (15 ml) a una suspensión de LiAlH4 (383 mg, 10,10 mmol) en THF seco (5 ml) bajo nitrógeno a 0 °C. La suspensión se calentó gradualmente hasta 25 °C y se dejó agitar 1 h a esta temperatura antes de colocarla en un baño de aceite a 60 °C durante 48 h. Se enfrió esta mezcla a 0 °C en un baño de hielo. La suspensión se calentó gradualmente hasta 25 °C y se dejó agitar durante 1 h a esta temperatura antes de colocarla en un baño de aceite a 60 °C durante 48 h. Se enfrió esta mezcla hasta 0 °C en un baño de hielo, después se añadió Na2SO4 (humedecido con agua) hasta que no se desprendió más gas y finalmente se añadió EtOAc (30 ml) y se agitó durante 1 h a 25 °C. Se filtró el material sólido con un embudo Buchner, se lavó con EtOAc y MeoH y se secó el filtrado con Na2SO4. Se filtraron los sólidos y se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título en bruto (1 g) como aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: (S)-N-(1-bencil-4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfoml)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (A), (R)-N-(1-bencil-4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifíuorometil)pirimidin-2-amina (B)
Figure imgf000045_0002
La 1-benc¡l-4,4-d¡met¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na cruda (2,02 mmol) del paso anterior, 3-(2-(met¡lsulfon¡l)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (650 mg, 1,35 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,96 ml, 6,06 mmol) (secada sobre Na2SO4) se disolvieron en THF seco (34 ml).(34 ml) (secado sobre Na2SO4). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre SiO2 (gradiente de EtOAc en DCM de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título como una espuma roja (260 mg, 0,42 mmol, 21 % de rendimiento en 2 pasos). Este material se separó en los correspondientes (S)- y (R)-enantiómeros utilizando una columna ChiralPak IAcon inyecciones de 5.000 ul y 0,5 % EtOH, 0,1 % DCM en hexano para la elución. Pico 1 (A , asignado provisionalmente como (S)-enantiómero): 109.1 mg (pureza >96 %, ee99,7 %) como sólido color amarillo pálido, y Pico 2 (B , asignado provisionalmente como (R)-enantiómero): 98.0 mg (pureza >93 %, ee 90,0 %) como sólido color amarillo pálido.
Paso 5: 4,4-dimetil-3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-metilo
Figure imgf000046_0001
A una solución de (S)-N-(1 -bencil-4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (A, estereoquímica asignada provisionalmente) (103.2 mg, 0,167 mmol) en tolueno (1,4 ml) a 25 °C se añadió cloroformato de metilo (0,90 ml, 8,53 mmol) y N, N-diisopropilamina (1.15 ml, 8,15 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 16 h. La solución se concentró a presión reducida, después se añadió MeOH (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 2 h, después se agitó durante 16 h a 25 °C y finalmente se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre C18 (MeCN en formiato de amonio acuoso, 10 mM, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %). El compuesto del título se obtuvo como un sólido color amarillo (50 mg, 0,085 mmol, 51 % de rendimiento).
Paso 6: (S)-N-(4,4-dimetilpiperidin-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifíuorometil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000046_0002
A una solución de (S)-metil 4,4-dimetil-3-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (50 mg, 0,085 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) se añadió NaOH 5M (2,65 ml).3 ml), se añadió NaOH 5M (2,65 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 16 h. La reacción se enfrió a 25 °C y el producto bruto se extrajo con MeTHF (3x10 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa sobre C18 (MeCN en formiato de amonio acuoso, 10 mM, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco esponjoso (6,79 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 10 %).
Ejemplo de referencia 29. Síntesis de N-((3S,6R)-6-etMpiperidm-3-N)-4-(1-(femlsulfoml)-1H-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (A) y N-((3S,6S)-6-etMpiperidm-3-N)-4-(1-(femlsulfoml)-1H-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (B) intermedios útiles en la síntesis del Compuesto 211 y del Compuesto 217
Paso 1: Ácido terc-butil ((3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-il)carbamato (2R,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)piperidin-2-carboxílico (A) y terc-butil ((3S,6S)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-il)carbamato (B)
Figure imgf000046_0003
A una solución de (S)-ferc-6uf/V(1-bencil-6-oxop¡perid¡n-3-¡l)carbamato (106 mg, 0,348 mmol) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMp) (85,8 mg, 0,418 mmol) en DCM (3,5 ml) se añadió Tf2O(71 uL, 0,418 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos. Se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (120 uL, 3,0 M en éter, 0,418 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió LiAlH4 (39,6 mg, 1,045 mmol) en una porción. Tras agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se inactivó añadiendo cuidadosamente 0,11 ml de H2O , 0,06 ml de NaOH al 30 % y 0,33 ml de H2O . La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y se añadió MgSO4 y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con DCM y éter. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM:Hexanos (1:1), gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (A) como un aceite claro (35,9 mg, 0,113 mmol, rendimiento del 32 %) y (B) como un semisólido blanco (27,3 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 25 %).
Paso 2: (3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-amina
Figure imgf000047_0001
A una solución de carbamato de terc-butilo ((3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-il) (69 mg, 0,218 mmol) en DCM (4,4 ml) a 0 °C se añadió TFA (1,67 ml, 21,762 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y sezeotrópó tres veces con DCM para obtener el compuesto del título como aceite amarillo (47 mg, 0,218 mmol, 100 %) que se usó sin purificación adicional. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a azeotropía tres veces con DCM para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (47 mg, 0,218 mmol, 100 %) que se usó sin purificación adicional. Paso 3: N-((3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-il)-4-(1-(femlsulfonil)-1H-mdol-3-H)-5-(trifíuommetíl)pirimidm-2-amina
Figure imgf000047_0002
Se añadieron (3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-amina (47 mg, 0,218 mmol) y diisopropiletilamina (0,19 ml, 1.088 mmol) a una solución agitada de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (121 mg, 0,250 mmol) en THF (3,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro (106 mg, 0,171 mmol, 79 % de rendimiento).
Paso 4: N-((3S, 6R)-6-etilpiperidin-3il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifíuorometil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000047_0003
A una solución desgasificada de N-((3S,6R)-1-bencil-6-etilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (106 mg, 0.171 mmol) en EtOH (13 ml), se añadió la mezcla Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado)/Pd(OH)2/C(20 % dispersión) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo H2 (1 atm). La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (34 mg, 0,063 mmol, 37 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 30. Síntesis de (S)-4-azaespiro[2.5]octan-6-amina intermedio útil para sintetizar el (Compuesto 212)
Paso 1: (S)-terc-butil bencil(1-bencil-6-oxopiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000048_0001
Se añadió NaH (221 mg, 5,52 mmol) a una solución agitada de (S)-5-aminopiperidin-2-ona (Tetrahedron Letters, 1995, 36, 8205-8) (789 mg, 3,68 mmol) en DMF (18 ml) a 0°C. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, momento en el que se añadió gota a gota bromuro de bencilo (701 uL, 5,89 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó entonces con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) y la solución resultante se acidificó a pH 7 con HCl 1M. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) y se obtuvo el compuesto del título (384 mg, 0,973 mmol, 26 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 2: (S)-terc-butil-bencil(4-bencil-4-azaespiro[2.5]octan-6-il)carbamato
Figure imgf000048_0002
A una solución de bromuro de etilmagnesio (831 uL, 2,5 mmol; 3,0 M en Et2O) en THF (10 ml) se añadió isopropóxido de titanio (325 uL, 1,097 mmol) a -78 °C y la solución se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (S)-terc-butil bencil(1-bencil-6-oxopiperidin-3-il)carbamato (328 mg, 0,831 mmol) en THF (1 ml) a la misma temperatura, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante 2 h y posteriormente se calentó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con 10 % NaOH ac. (0,5 ml) y se diluyó con MeTHF (20 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (170 mg, 0,418 mmol, rendimiento del 50 %).
Paso 3: (S)-4-azaespiro[2.5]octan-6-amina
Figure imgf000048_0003
A una solución desgasificada de (S)-ferc-óuf//bencil(4-bencil-4-azaespiro[2.5]octan-6-il)carbamato (144 mg, 0,352 mmol) en HCl al 5 % en MeOH (3,5 ml) se añadió Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado). A continuación, la mezcla de reacción se dejó agitar bajo presión positiva de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó por LCMS. La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido color amarillo claro (44 mg, 0,352 mmol, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo de referencia 31. Síntesis de 2-bencil-N-(4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina intermedio útil en la síntesis del Compuesto 215 y el Compuesto 216
Paso 1: N-(isoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000048_0004
A una solución de isoquinolin-4-amina (1,00 g, 6,94 mmol) en piridina (7 ml) a 25 °C bajo nitrógeno, se añadió anhídrido benzoico (1,57 g, 6,94 mmol) en piridina (1,5 ml). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 4 h, después se enfrió a 25 °C y se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml). El producto bruto se extrajo con CHCh (5x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2x15 ml) y salmuera (15 ml), después se secó sobre Na2sO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido rojo púrpura (1,66 g, 6,70 mmol, 97 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000049_0001
A una solución desgasificada de N-(isoquinolin-4-il)benzamida (1,66 g, 6,70 mmol) en AcOH (134 ml) a 25 °C, se añadió PtO2 (240 mg, 1,074 mmol) y a continuación la mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno (1 atm) durante 24 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta 30 ml de residuo restante, después se diluyó con CHCl3 (50 ml) y se basificó a pH 9 usando NaHcO3humedecido. Se añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con CHCl3 (3x100 ml). A continuación, la fase orgánica combinada se lavó con agua (2x50 ml), salmuera (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener una espuma de color amarillo oscuro del compuesto del título (1,36 g, 5,38 mmol, rendimiento del 80 %) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 3: N-(2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000049_0002
A una solución de N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzamida (434,3 mg, 1,72 mmol) en 1,2-dicloroetano (11,5 ml), se añadió AcOH (0,05 ml, 0,86 mmol) seguido de la adición de benzaldehído (237 mg, 2,24 mmol). La mezcla lechosa se agitó a 25°C durante 10 minutos bajo nitrógeno, después se añadió NaBH(OAc)3 (657 mg, 3,10 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se añadió lentamente agua a 0°C tras basificar a pH 8 con NaHCO3saturado. El producto bruto se extrajo con DCm (2x30 ml). A continuación, la fase orgánica combinada se lavó con agua (2x30 ml), salmuera (2x30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanco (565 mg, 1,65 mmol, 96 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina
Figure imgf000049_0003
N-(2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzamida (430 mg, 1,256 mmol) en HCl 6 M (30 ml) se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 40 h. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y MeOH (2 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido pegajoso de color marrón anaranjado (299 mg, 1,26 mmol, rendimiento cuantitativo) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 5: 2-bencil-N-(4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina
Figure imgf000049_0004
A una solución de 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (299 mg, 1,26 mmol) en THF seco (12,5 ml) con N, N-düsopropiletilamina(2,75 ml, 6.27 mmol, secado sobre Na2sO 4) bajo nitrógeno, se añadió 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (404 mg, 0,84 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró a presión reducida y, a continuación, el crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %). El compuesto del título se obtuvo como un sólido gris verdoso (484 mg, 0,757 mmol, rendimiento del 60 %). 440 mg de este material se separaron en los correspondientes (S)- y (R)-enantiómeros utilizando una columna ChiralPak IA con inyecciones de 5.000 ul y 10 % MeOH, 10 % DCM en hexano para la elución. Pico 1 (A , asignado provisionalmente como (S)-enantiómero): 161.8 mg (pureza >99 %, ee 99,3 %) como sólido color amarillo pálido, y Pico 2 (B, asignado provisionalmente como (R)-enantiómero): 148.3 mg (pureza >99 %, ee 99,2 %) como sólido color amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 32. Síntesis de (2R,5S)-terc-butil 5-amino-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato intermedio útil para sintetizar el Compuesto 228.
Paso 1: ácido (2R,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000050_0001
A una solución de 2-metil 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,SR)-1-terc-butilo (270 mg, 0,72 mmol) en MeOH (0,50 ml) se añadió NaOH (0,54 ml, 2M) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y se añadió cuidadosamente HCl 1M hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 2. La mezcla de reacción se extrajo con MeTHF (3x10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (219 mg, 0,61 mmol, 84 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: (2R,5R)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000050_0002
A una solución de ácido (2R,SR)-1-(terc-butox/carbon/7}-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-2-carboxílico (119 mg, 0,33 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió HOBt (54 mg, 0,40 mmol) y EDC (95 mg, 0,50 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió pirrolidina (31 mg, 0,43 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeTHF (10 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml). Se separaron las fases y la orgánica se lavó dos veces más con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título como sólido blanquecino (112 mg, 0,27 mmol, 82 % de rendimiento).
Paso 3: (2R,5R)-terc-butil-5-hidroxi-2-(pirrolidin-1 -carbonil)piperidin-1 -carboxilato
Figure imgf000050_0003
A una solución de (2R,5R)-terc-but/75-((terc-buti7dimet/7si7i7)oxi)-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato (205 mg, 0,50 mmol) en THF (16,6 ml) se añadió TBAF (1,99 ml, solución 1M en THF) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl(50 ml, añadida lentamente al principio) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las fases se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en . formiato de amonio ac. 10mM pH 3.8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título como sólido blanco (112 mg, 0,375 mmol, 76 % de rendimiento).
Paso 4: 5-((metilsulfonil)oxi)-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,5R)-terc-butilo
Figure imgf000051_0001
A una solución de (2R,5R)-terc-but//5-hidroxi-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato (72 mg, 0,241 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,9 mg, 0,024 mmol) en piridina (1,6 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (16 uL, 0,253 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente. Se añadió salmuera (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x50ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título en forma de aceite claro (55 mg, 0,146 mmol, 61 % de rendimiento).
Paso 5: 5-azido-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo
Figure imgf000051_0002
A una solución de (2R,5R)-terc-but//5-((metilsulfonil)oxi)-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato (55 mg, 0,146 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió NaN3 (28,5 mg, 0,438 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 días, monitorizándose por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y después el producto bruto se extrajo con EtOAc (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título en forma de aceite pálido (13 mg, 0,040 mmol, 28 % de rendimiento).
Paso 6: 5-amino-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo
Figure imgf000051_0003
A una solución desgasificada de 5-azido-2-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-but//o (13 mg, 0,040 mmol) en EtOH (1,3 ml), se añadió Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado; 1 mg, 0,004 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (12 mg, 0,040 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanquecino que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 33. Síntesis de 3-((5-(1-hidroxietN)-4-(1-(fenNsulfonN)-1H-mdol-3-N)pirimidm-2-N)ammo)-terc-but/lpiperidm-1-carboxNato intermedio para su uso en la síntesis del Compuesto 234 y sus enantiómeros Compuesto 238 y Compuesto 239.
Figure imgf000051_0004
A una solución de (S)-terc-but//3-((5-acetil-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (328 mg, 0,570 mmol) en MeOH (6 ml), se añadió borohidruro sódico (32,0 mg, 0,855 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tras lo cual se añadió otra porción de borohidruro sódico (32,0 mg, 0,855 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 h más a temperatura ambiente y se siguió por LCMS. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se volvió a disolver en MeTHF (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto racém/co del título (230 mg, 0,398 mmol, rendimiento del 70 %) como sólido color amarillo claro. 166 mg de compuesto racém/co se separaron por HPLC quiral preparativa (Chiralpak IA, Sum, 20x250 mm, 6:6:88 = MeOH/DCM/hexano+0,1 %DEA, 16-22 mg/inj) proporcionando el pico 1 (79 mg) como sólido blanco, 99,9 % de, y el pico 2 (75 mg) como sólido blanco, 98,0 % de.
Ejemplo de referencia 34. Síntesis de N-((3S)-1-bencil-6-pentilpiperidm-3-il)-4-(1-(femlsulfoml)-1H-mdol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina y (S)-1-bencil-N-(4-(1-(femlsulfoml)-1H-mdol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidm-2-il)-1-azaespiro[5.5]undecan-3-amina intermedios para su uso en la síntesis del compuesto 240 y del compuesto 241
Paso 1: ((3S)-1-bencil-6-pentilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo A) y (1-bencil-1-azaespiro[5.5]undecan-3-il)carbamato de terc-butilo B)
Figure imgf000052_0001
A una solución de(S)-terc-butil (1-bencil-6-oxopiperidin-3-il)carbamato (300 mg, 0,986 mmol) en DCM (10 ml), se añadió di-terc-butil metilpiridina (243 mg, 1,183 mmol) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota Tf2O (0,20 ml, 1,183 mmol) a la mezcla. Se añadió gota a gota Tf2O(0,20 ml, 1,183 mmol) a la mezcla y la solución naranja resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, momento en el que se añadió gota a gota el bis-(bromuro de magnesio) de pentametileno (2,07 ml, 1,035 mmol). La solución resultante se agitó durante 7 h a - 78 °C, y después se calentó lentamente hasta 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -78 °C y se añadió Tf2Oadicional (0,20 ml, 1,183 mmol) formando una suspensión de color naranja brillante, que se agitó a esta temperatura durante 2 h antes de añadir pentametileno bis-(bromuro de magnesio) adicional (2,07 ml, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 °C durante 16 h, se inactivó con agua (2 ml) y se concentró a presión reducida. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Los orgánicos recogidos se lavaron con agua (2x15 ml), (1: 1) agua/salmuera (2x10 ml), salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en DCM (3 ml, se secó sobre Na2SO4), se añadió di-terc-butil metilpiridina (243 mg, 1,183 mmol) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota Tf2O(0,20 ml, 1,183 mmol) y se dejó agitar la mezcla a -78 °C durante 1 h antes de añadir pentametileno bis-(bromuro de magnesio) (4,14 ml, 2,07 mmol) gota a gota y agitar durante 3 h calentando hasta 25 °C, después se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0 °C y se añadió LiAlH4 (135 mg, 3,55 mmol) seguido de agitación durante 1 h y calentamiento hasta temperatura ambiente. Se añadió Na2SO4 humedecido (150 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h seguida de filtración al vacío. Tras concentrarse a presión reducida, se obtuvo un residuo aceitoso de color marrón verdoso en MeTHF (10 ml), se lavó con agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con MeTHF (2x15 ml). Los orgánicos recogidos se lavaron con agua (2x10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para obtener 780 mg de una mezcla de los compuestos del título (A) y (B).
Paso 2: (3S)-1-bencil-6-pentilpiperidin-3-amina (C) y (S)-1-bencil-1-azaespiro[5.5]undecan-3-amina (D)
Figure imgf000052_0002
A una mezcla de (A) y (B) del experimento anterior (473 mg, 0,985 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (3,35 ml, 49,23 mmol), y la solución resultante se agitó a 25 °C durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se sometió a azeotropía varias veces con DCM para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (C) y (D) como un aceite naranja (85 mg, 0,325 mmol, 33 %) que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: N-((3S)-1-bencil-6-pentilpiperidin-3-il)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (E) y (S)-1-bencil-N-(4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-azaespiro[5.5]undecan-3-amina (F)
Figure imgf000053_0001
A una mezcla de aminas (C) y (D) (85 mg, 0,325 mmol) en THF seco (4 ml), se añadió 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-M)-1-(fenMsulfonil)-1H-indol (314 mg, 0,650 mmol) y N, N diisopropiletilamina seca (1,42 ml, 3,25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en MeTHF (5 ml) y agua (10 ml), la capa acuosa se extrajo con MeTHF (2x5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3x10 ml) y salmuera (2x10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio acuoso pH 3,8, 10 mM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (E) (no puro, enriquecido en (E), 76,0 mg, 0,115 mmol, 35 % de rendimiento) como sólido color amarillo, y (F) puro (24,1 mg, 0,037 mmol, 11 % de rendimiento) como pasta naranja.
Ejemplo de referencia 35. Síntesis de 5-amino-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,SS)-tert-butilo intermedio útil en la Síntesis del Compuesto 244 y el Compuesto 250.
Paso 1: (5-((metilsuljonil)oxi)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,5R)-1-tert-butil 2-metilo
Figure imgf000053_0002
A una solución de 5-hidroxipiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,SR)-1-terc-butil 2-metilo (329 mg, 1,269 mmol) (WO 2006125974) y 4-dimetilaminopiridina (140 mg, 1,14 mmol) en piridina (12,7 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (89 uL, 1,396 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se concentró a presión reducida. Se añadió salmuera (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM:Hexanos (1:1), gradiente de 0 a 60 %) para obtener el compuesto del título como un aceite claro (182 mg, 0,539 mmol, 43 % de rendimiento).
Paso 2: 5-azidopiperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,5S)-1-terc-butil 2-metilo
Figure imgf000053_0003
A una solución de 5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1,2-dicarboxilato de (2R,5R)-1-terc-butil 2-metilo (182 mg, 0,539 mmol) en DMF (5,4 ml), se añadió NaN3 (105 mg, 1,62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h, monitorizándose por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en Hexanos:DCM (1:1), gradiente de 0 a 40 %) para obtener el compuesto del título como un aceite pálido (95 mg, 0,330 mmol, 62 % de rendimiento).
Paso 3: ácido (2R,5S)-5-azido-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico
Figure imgf000053_0004
A una solución de (2R,SS)-1-terc-butil2-metil 5-azidopiperidin-1,2-dicarboxilato (95 mg, 0,330 mmol) en MeOH (2,2 ml), se añadió NaOH (0,10 ml, 5M) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y se añadió cuidadosamente HCl 1M hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y se añadió cuidadosamente HCl 1M hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 2. La mezcla de reacción se extrajo con MeTHF (3x10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,330 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: 5-azido-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo
Figure imgf000054_0001
A una solución de ácido (2R,SS)-5-azido-1-(terc-butox/carbon/7)piperidin-2-carboxflico (90 mg, 0,330 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (31 uL, 0,383 mmoL) en DMF (6,7 ml), se añadió HbTU (189 mg, 0,499 mmoL) y DIPEA(290 uL, 1,66 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeTHF (10 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml). Se separaron las fases y la orgánica se lavó con H2O (2x50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de SiO2 (THF en DCM, gradiente de 0 a 50 %) para obtener el compuesto del título como aceite claro (92 mg, 0,271 mmol, 81 % yeld).
Paso 5: 5-amino-2-((S)-3-hidroxipirrondin-1-carbonU)piperidin-1-carboxUato de (2R,5S)-terc-butilo
Figure imgf000054_0002
A una solución desgasificada de (2R,5S)-terc-but/75-azido-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato (92 mg, 0,271 mmol) en EtOH (5,4 ml), se añadió Pd/C (10 % p/p sobre carbón activado; 4,3 mg, 0,041 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche bajo hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se desgasificó con N2, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título ( 66 mg, 0,211 mmol, 78 % de rendimiento) como aceite claro que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 36. Síntesis del 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-carbonitrilo intermedio útil en la síntesis del Compuesto 246.
Paso 1: 3-yodo-1H-indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000054_0003
A una suspensión de 6 -cianoindol (2,00 g, 14,1 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C, se añadió KOH (1,58 g, 28,1 mmol) y yodo (3,61 g, 14,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de Na2S2O3 (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,73 g, 13,9 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido marrón claro anaranjado.
Paso 2: 3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000054_0004
A una suspensión de 3-yodo-1H-indol-6-carbonitrilo (3,73 g, 13,9 mmol) en DMF (70 ml) a 0 °C, se añadió NaH, suspensión al 60 % en aceite mineral ( 6 68 mg, 16,7 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura y a continuación se añadió SEM-Cl (2,96 ml, 16,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x150 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre SiO2 (EtoAc en hexanos, gradiente de 0 a 30 %) para obtener el compuesto del título (4,05 g, 10,17 mmol, 73 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Paso 3: 3-yodo-1H-indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000055_0001
A una solución de 3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-carbonitrilo (500 mg, 1,26 mmol) en THF (8,4 ml) a -10 °C, se añadió complejo de cloruro de isopropilo y magnesio y cloruro de litio (Turbo Grignard) (1,06 ml, 1,3 M, 1,38 mmol) gota a gota. La solución se agitó durante 10 min y después se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,44 ml, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x150 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (500 mg, 1,26 mmol, rendimiento cuantitativo) como un aceite verde claro que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 37. Síntesis de 5-(1-metoxietN)-4-(1-(fenMsulfonN)-1H-indol-3-il)-N-((S)-piperidin-3-il)pirimidin-2-amina intermedio útil en la síntesis de Compuesto 247.
Figure imgf000055_0002
A una solución de metanol (1 ml) de 3-((5-(1-hidroxietil)-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (32 mg, 0,055 mmol) en un tubo de MW de 0,5-2,5 ml, se añadió c A n (12 mg, 0,022 mmol).055 mmol) en un tubo de MWde 0,5-2,5 ml, se añadió CAN (12 mg, 0,022 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo irradiación de MW dos veces durante 15 min. Después se concentró la mezcla de reacción, se volvió a disolver en MeTHF (5 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título (25 mg, 0,051 mmol, 93 % de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 38. Síntesis de 3-(metNcarbamoN)-5-((4-(1-(fenNsulfonil)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (3R,5S)terc-butilo (A), 3-(metilcarbamoil)-5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (3S,5R)-terc-butilo (B), 3-(metNcarbamoN)-5-((4-(1-(fenNsulfonN)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometN)pirimidin-2-N)amino)piperidin-1-carboxilato de (3R,5R)-terc-butilo (C), y 3-(metNcarbamoN)-5-((4-(1-(fenNsulfonil)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (3S,5S)-terc-butilo (D), intermedios útiles en las síntesis del Compuesto 252, Compuesto 253, Compuesto 255, y Compuesto 256.
Paso 1: 5-(((benciloxi)carbonil)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1- terc-butil 3 metilo
Figure imgf000055_0003
A una solución de ácido 1-(terc-butox/carbon//)-5-(metoxicarbonil)piperidin-3-carboxflico (1,32 g, 4,59 mmol) (sintetizado como en el US 5817678A) en tolueno (18,4 ml), se añadió trietilamina (2,26 ml, 16,08 mmol) y difenilfosforil azida (DPPA) (1,19 ml, 5,51 mmol). La solución resultante se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 80 °C, se añadieron alcohol bencílico (2,38 ml, 22,97 mmol) y trietilamina (2,26 ml, 16,08 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (556 mg, 1,42 mmol, 31 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
P aso 2: ácido 5-(((benciloxi)carbonil)am ino)-1-(terc-butoxicarbonil)p iperid in-3-carboxílico
Figure imgf000056_0001
A una solución de 5-(((benciloxi)carbonil)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato del-terc-butil 3-metilo (556 mg, 1,42 mmol) en THF (14,2 ml), se añadió una solución de LiOH (170 mg, 7,08 mmol) en agua destilada (14,2 ml), y la suspensión resultante se agitó a 23 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó en agua (20 ml) y se acidificó cuidadosamente a pH 4 usando HCl 2N.2 ml), y la suspensión resultante se agitó a 23 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml), se acidificó cuidadosamente a pH 4 con HCl 2N y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua a pH 4 (3x10ml), salmuera (10 ml) y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (536 mg, 1,42 mmol, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca que se utilizó sin purificación adicional.
P aso 3: 3-(((benciloxi)carbonil)am ino)-5-(m etilcarbam oil)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000056_0002
A una solución de ácido 5-(((benciloxi)carbonil)amino)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico (536 mg, 1,42 mmol) en DMF (7,3 ml) en un tubo sellable, se añadió DIPEA (1,27 ml, 7,31 mmol), HBTU (832 mg, 2,19 mmol) y MeNH2 (2M en Th F, 14,6 ml, 29,2 mmol). Se selló el tubo y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 1 h. A continuación, se concentró la mezcla, se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó cuidadosamente con HCl 1N hasta pH 5. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5x10ml), después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (514 mg, 1,31 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de espuma blanca.
P aso 4: 3-am inch5-(m etilcarbam oil)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000056_0003
A una solución de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-(metilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (514 mg, 1,31 mmol) en EtOH (13 ml), se añadió Pd/C (10 % p/p; 70 mg, 0,066 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 15 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite, se aclaró con EtOH y MeTHF y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (338 mg, 1,31 mmol, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional.
P aso 5: 3-(m etilcarbam oil)-5-((4-(1-(fenilsu lfonil)-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de (3R ,5S)terc-butilo (A), 3-(m etilcarbam oil)-5-((4-(1-(fenilsu lfonil)-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-ií)am ino)p iperid in-1-carboxi\ato de (3S,5R)-terc-butilo (B), 3-(m etilcarbam oil)-5-((4-(1-(fenilsuljonil)-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de (3R ,5R )-tercb util o (C), 3-(m etilcarbam oil)-5-((4-(1-(feM lsulfonil)-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il)am ino)piperid in-1-carboxilato de (3S ,5S )-terc-butilo (D).
Figure imgf000057_0001
A una solución de 3-amino-5-(metilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo racémico (338 mg, 1,31 mmol) en THF seco (13 ml), se añadió DIPEA (2,88 ml, 6,57 mmol) y y 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-IH-indol (632 mg, 1,31 mmol).31 mmol) y se agitó a 23 °C durante 48 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (20 ml) y el producto bruto se extrajo con MeTHF (3x20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x20ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %). El material racémico obtenido (566 mg, 0,859 mmol, 65 % de rendimiento) se separó por HPLC quiral preparativa (columna ChiralPak IA, 10 % de MeOH, 10 % de DCM en hexanos con 0,1 % de MeNH2 para la elución, 5.000ul iny.) proporcionando cuatro estereoisómeros A-D como espumas blancas. Pico 1 (C, 70 mg, 0,107 mmol, 8 % derendimiento, 98,3 % de), Pico 2 (A , 147 mg, 0,224 mmol, 17 % de rendimiento, 98,1 % de), Pico 3 (B, 151 mg, 0,229 mmol, 17 % de rendimiento, 98,2 % de), Pico 4 (D, 64 mg, 0,096 mmol, 7 % de rendimiento, 99,4 % de); la estereoquímica se asigna provisionalmente.
Ejemplo de referencia 39. Síntesis de cis-1-terc-butil 3-metil 5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato intermedio útil en la síntesis del Compuesto 266.
Pasol: 3-metil 5-aminopiperidin-l, 3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo
Figure imgf000057_0002
A una solución de cis-1-terc-butil3-metil 5-(((benciloxi)carbonil)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato (860 mg, 2,191 mmol) en MeOH (22 ml) a 23 °C bajo atmósfera inerte, se añadió paladio sobre carbono (10 % p/p; 233 mg, 0,219 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. A continuación, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida proporcionando un compuesto del título (566 mg, 2,191 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido color beige que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: 5-((4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo 3-metilo
Figure imgf000057_0003
Se añadieron 3-metil 5-aminopiperidin-1,3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo (566 mg, 2,191 mmol) y DIPEA (1,15 ml, 6.57 mmol) a una solución agitada de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,05 g, 2,191 mmol) en THF seco (37 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (430 mg, 0,652 mmol, rendimiento del 30 %) como un aceite amarillo claro.
Paso 3: ácido cis-1-(terc-butoxicarbonil)-5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000058_0001
A una solución de cis-1-terc-butil3-metil 5-((4-(1 -(fenilsulfonM)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometM)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato (414 mg, 0,627 mmol en THF (5 ml) se añadió una solución de LOH-H2O (26,3 mg, 0,627 mmol) en H2O (5 ml).627 mmol) en THF (5 ml), se añadió una solución de LiOH.H2O(26,3 mg, 0,627 mmol) en H2O (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 h. Se añadió otra porción de LOH-H2O (79 mg, 1,881 mmol), y la mezcla se agitó durante otras 18 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1M hasta un pH 3, y después se concentró a partir de THF a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2*30 ml), la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (394 mg, 0,610 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 4: 5-((4-(1-(fenilsulfoni)-1H-indol-3-i)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo 3-metilo
Figure imgf000058_0002
A una solución de ácido cis-1-(terc-butoxicarbon/7)-5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pinmidin-2-il)amino)piperidin-3-carboxílico (394 mg, 0,610 mmol) en Dm F (6 ml) se añadió HOBt (99 mg, 0,740 mmol) y EDC (176 mg, 0,920 mmol) y DIPEA(21 mg, 0,920 mmol).610 mmol) en Dm F (6 ml), se añadió HoBt (99 mg, 0,740 mmol), Ed C (176 mg, 0,920 mmol) y DIPEA(214 uL, 1,230 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió 2-hidrazinilpiridina (134 mg, 1,230 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml), agua (2*50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SO 2 (THF en DCM, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (375 mg, 0,509 mmol, 83 % de rendimiento) como semisólido color beige.
Paso 5: 5-((4-(1-(fenilsulfoni)-1H-indol-3-i)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo 3-metilo
Figure imgf000058_0003
A una solución de 5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1,3-dicarboxilato de cis-1-terc-butilo 3-metilo (375 mg, 0,509 mmol) en acetonitrilo (11 ml) se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol) y se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol) y PPt^Ch (339 mg, 1,02 mmol) por porciones. La mezcla de reacción se agitó calentándola a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formato de amonio ac.10 mM, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el cis-compuesto racémico del título (300 mg, 0,417 mmol, 82 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Ejemplo 40. 5-cloro-4-[7-(1, 1-dioxo-1, 4-tiazinan-4-il) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-2-amina (Compuesto 196).
Paso 1: 4-(1H-indol-7-il) tiomorfolina
Figure imgf000059_0001
A una mezcla de 7-bromo-1H-indol (2,00 g, 10,20 mmol, 1,00 eq) y tiomorfolina (1,05 g, 10,20 mmol, 965,82 uL, 1,00 eq) en THF (50,00 ml) se añadió NaOt-Bu (1,96 g, 20,40 mmol, 2.00 eq) y [2-(2-aminoetil) fenil]-cloro-paladio; ditercbutil-[2-(2,4,6-trisopropilfenil)fenil]fosfina (700,56 mg, 1,02 mmol, 0,10 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla (combinada con otro lote) se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1,5/1) para obtener el compuesto del título (2,20 g, 10,08 mmol, 98,79 % de rendimiento) como sólido gelatinoso
Paso 2: 4-[3-(2,5-dicloropirimidin -4-il)-1H-indol-7-il]tiomorfolina
Figure imgf000059_0002
Una mezcla deAlCl3 (122,15 mg, 916,09 umol, 50,06 uL, 1,00 eq) y 2,4,5-tricloropirimidina (202 mg, 10,99 mmol, 1,20 eq) en DCE (50,00 ml) se agitó a 80 °C durante 30 min, después 4-(1H-indol-7-il)tiomorfolina (200,00 mg, 916,09 umol, 1,00 eq) se agitó a 80 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla (combinada con otro lote) se vertió en agua (200 ml) y se extrajo en agua (200 ml).00 mg, 916,09 umol, 1,00 eq) se agitó a 80 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla (combinada con otro lote) se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1, 1/1) para obtener el compuesto del título (2,00 g, 5,48 mmol, 59,83 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 3: 4-[1-(bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloro pirimidin-4-il)indol-7-il]tiomorfolina
Figure imgf000059_0003
A una solución de 4-[3-(2, 5-dicloropirimidin-4-il)-1H-indol-7-il] tiomorfolina (500,00 mg, 1,37 mmol, 1,00 eq) en DMF (10 , 00 ml) se añadió NaH (82,20 mg, 2,06 mmol, pureza del 6 0 %, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, después se añadió cloruro de bencenosulfonilo (362,95 mg, 2,06 mmol, 263,01 uL, 1,50 eq) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (500,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 4: 4-[1-(bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)indol-7-il]-1,4-tiazinano 1,1-dióxido
Figure imgf000060_0001
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-M)indol-7-il] tiomorfolina (200,00 mg, 395,69 umol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió m-CPBA (243,88 mg, 989,22 umol, pureza del 70 %, 2,50 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h. La mezcla (combinada con otro lote) se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (5 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=5/1,0/1) para obtener el compuesto del título (250,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 5: (3S)-3-((4-(1-(bencenosulfonil) -7-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)indol-3-H]-5-cloro-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000060_0002
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)indol -7-il]-1,4-tiazinano 1,1 -dióxido (250,00 mg, 465,17 umol, 1.00 eq.00 eq) y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (139,75 mg, 697,76 umol, 1,50 eq) en NMP (5,00 ml) se añadió DlPEA (300,59 mg, 2,33 mmol, 406,20 uL, 5,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=100/1, 20/1) para obtener el compuesto del título (300,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Step 6: (3S)-3-[[5-cloro-4-[7-(1, 1 -dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)-1H-indol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000060_0003
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-7-(1,1-dioxo- 1,4-tiazinan-4-il)indol-3-il]-5-cloro-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg.00 mg, 427,81 umol, 1,00 eq) en dioxano (5,00 ml) y H2O (1,00 ml) se añadió NaOH (34,22 mg, 855,62 umol, 2,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (200,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 7: 5-cloro-4-[7-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]pir^imidin-2-amina
Figure imgf000061_0001
A una mezcla de (3S)-3-[[5-cloro-4-[7-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1H-indol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 267,34 umol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TFA(1,00 ml) en porciones a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla (combinada con otro lote) se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep.(FA) para obtener el compuesto del título (50,00 mg, 98,62 umol, 36,89 % de rendimiento, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 41. 5-fluoro-3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 197).
Paso 1: (E)-2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-N, N-dimetil-etenamina
Figure imgf000061_0002
A una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro-benceno (6,00 g, 25,64 mmol, 1,00 eq) en DMF (60,00 ml) se añadió DMFDMA(3,36 g, 28,20 mmol, 3,73 ml, 1,10 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 135 °C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=50/1, 10/1) para obtener el compuesto del título (6,00 g, crudo) como sólido marrón.
Paso 2:6-bromo-5-fluoro- 1H-indol
Figure imgf000061_0003
A una mezcla de (E)-2-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-N, N-dimetil-etenamina (2,00 g, 6,92 mmol, 1,00 eq) en EtOH (30,00 ml) yAcOH (30,00 ml) se añadió Fe (1,93 g, 34,60 mmol, 5,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtro se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1,5/1) para obtener el compuesto del título (700,00 mg, 3,27 mmol, 47,26 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 3: 5-fluoro-1H-indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000061_0004
3 h, MW
A una mezcla de 6-bromo-5-fluoro-1H-indol (350,00 mg, 1,64 mmol, 1,00 eq) y tetrapotasio;hexacianohierro (906,12 mg, 2,46 mmol, 1,50 eq) en DMA (10 .00 ml) se añadió Na2CO3 (347,65 mg, 3,28 mmol, 2,00 eq) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (133,93 mg, 164,00 umol, 0,10 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 125 °C bajo MW durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EA (20 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (PE/EtOAc=20/1, 5/1) para obtener el compuesto del título (600,00 mg, crudo) como sólido blanco.
Paso 4: 5-fluoro-1 -(2-trimetilsililetoximetil)indol- 6-carbonitrilo
Figure imgf000062_0001
A una mezcla de 5-fluoro-1H-indol-6-carbonitrilo (350,00 mg, 2,19 mmol, 1,00 eq) en DMF (10,00 ml) se añadió NaH (175,20 mg, 4,38 mmol, pureza del 60 %, 2,00 eq) en porciones a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min, después se añadió SEM-Cl (438,14 mg, 2,63 mmol, 466,11 uL, 1,20 eq) y se agitó a 15 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (PE/EtOAc=20/1, 5/1) para obtener el compuesto del título (600,00 mg, crudo) como sólido blanco.
Paso 5: 3-bromo-5-fluoro-1-(2-trimetilsililletoximetil) indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000062_0002
A una mezcla de 5-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6-carbonitrilo (500,00 mg, 1,72 mmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió NBS (337,07 mg, 1,89 mmol, 1,10 eq) en una porción a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1, 5/1) para obtener el compuesto del título (450,00 mg, usado directamente) como sólido blanco. Paso 6: 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsililletoximetil) indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000062_0003
A una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6 -carbonitrilo (350,00 mg, 947,74 umol, 1,00 eq) y BPD (361,00 mg, 1,42 mmol, 1,50 eq) en dioxano (10,00 ml) se añadió KOAc (186,02 mg, 1,90 mmol, 2,00 eq) y Pd(dppf)Cl2 (69,35 mg, 94,77 umol, 0,10 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1,5/1) para obtener el compuesto del título (250,00 mg, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso7: terc-butil(3S)-3-[[4-[6-ciano-5-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol -3-H]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato
Figure imgf000062_0004
A una mezcla de 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6-carbonitrilo (250 .00 mg, 600,43 umol, 1,00 eq) y terc-butil(3S)-3-[[4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato (342.96 mg, 900,65 umol, 1,50 eq) en dioxano (10,00 ml) y H2O (2,00 ml) se añadió KbP04 (254,91 mg, 1,20 mmol, 2,00 eq) y diterc-butil(ciclopentilo)fosfano;dicloropaladio;hierro (39,13 mg, 60,04 umol, 0,10 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 6 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=30/1, 5/1) para obtener el compuesto del título (200,00 mg, 315,09 umol, 52,48 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Paso 8: 5-fíuoro-3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifíuorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbomtrilo
Figure imgf000063_0001
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-ciano-5-fluoro-1-(2-trimetilsililetoxi metil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150.00 mg, 236,32 umol, 1,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se añadió HCl (500,00 uL) en porciones a 2 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo (combinado con otro lote) se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (20,00 mg, 44,41 umol, 18,79 % de rendimiento, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 42. 4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin- 2- amina (Compuesto 199).
Paso 1: 6-metilsulfonil-1H-indol
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de 6-bromo-1H-indol (2,00 g, 10,20 mmol, 1,00 eq), BLAHsodio (1,35 g, 13,26 mmol, 1,30 eq), CuI (388,59 mg, 2,04 mmol, 0,20 eq) y L-PROLINA (469.82 mg, 4 , 0 8 mmol, 0,40 eq) en DMs O (20,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NH4Clacuoso saturado 200 ml a 20 °C, y después se extrajo con EtOAc (100 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (700 mg) como sólido blanquecino.
Paso 2: 3-[2-cloro-5-(trífíuorometil)pirímidin-4il] -6-metilsulfonil- 1H-indol
Figure imgf000063_0003
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (1,17 g, 5,39 mmol, 1,50 eq) en DCE (20,00 ml) se añadió AlCl3 (765,90 mg, 5,74 mmol, 313,90 uL, 1,60 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min, y a continuación se añadió 6-metilsulfonil-1H-indol (700,00 mg, 3,59 mmol, 1,00 eq) a 90 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La reacción se detuvo. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se diluyó con agua 30 ml y se extrajo con DCM (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo (500 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA) para dar el compuesto deseado. El pH de la solución eluyente se ajustó a 8 con NaHCo3acuoso saturado, y la solución se extrajo con EtOAc ( 20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 m l*2 ), se secaron sobre Na2sO 4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (300,00 mg, 758,48 umol, 21,13 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 3: (3S)-3-[[4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1- carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-6-metilsulfonil-1H-indol (320,00 mg, 851,63 umol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (255,85 mg, 1,28 mmol, 1,50 eq) y DIEA (330,19 mg, 2,55 mmol, 446,21 uL, 3,00 eq) en NMP (5,00 eq).85 mg, 1,28 mmol, 1,50 eq)y DIEA(330,19 mg, 2,55 mmol, 446,21 uL, 3,00 eq) en NMP (5,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1h. Se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2sO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (200,00 mg, 326,19 umol, 38,30 % de rendimiento, 88 % de pureza) como un aceite amarillo.
Paso 4: 4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin- 2- amina
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg, 370,67 umol, 1,00 eq) y HCl/EtoAc (4 M, 2,00 ml) se agitó a 20 °C durante 1h. Se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado como sólido color amarillo, el residuo se ajustó a pH 8 con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml *2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo (120 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (52,70 mg, 107,47 umol, 28,99 % de rendimiento, 99 % de pureza, FA) como sólido blanco. Ejemplo 43. N-metil-3-[2-[(3S)-3- piperidil] amino] - 5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-sulfonamida (Compuesto 200).
Paso 1: cloruro de 1H-indol-6-sulfonilo
Figure imgf000064_0003
A una solución de 6-bromo-1H-indol (2,00 g, 10,20 mmol, 1,00 eq) en THF (20 ml) se añadió por lotes NaH (408,00 mg, 10,20 mmol, 60 % de pureza, 1,00 eq) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, se enfrió a -78 °C ya continuación se añadió t-BuLi (1,3 M, 15,69 ml, 2,00 eq). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, la mezcla se enfrió a -78 °C y después se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 M, 15,69 ml, 2,00 eq). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió gota a gota SO2 (3,1 M en Th F, 6 , 5 8 ml, 19 % de pureza, 2,00 eq), la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. (Al sólido resultante se añadieron 30 ml de Et2Oy 0,76 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y se filtró). A continuación, los sólidos se suspendieron en 30 ml de Et2O, se enfriaron a 09C y se añadieron cuidadosamente 1,36 g de NCS. La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 30 min. Se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1,22 g) como sólido marrón negro. Se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: N-metil-1H-indol-6-sulfonamida
Figure imgf000065_0001
Una mezcla de cloruro de 1H-indol-6-sulfonilo (1,22 g, 5,66 mmol, 1,00 eq), metanamina (2 M en THF, 14,15 ml, 5,00 eq) en THF (5,00 ml) se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 30 ml y se extrajo con EtOAc (15 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (520 mg) como aceite marrón negro. Paso 3: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin -4-il] -N -m etil-1H -indol-6-sulfonam ida
Figure imgf000065_0002
A una solución de 2, 4-dicloro-5 - (trifluorometil) pirimidina (866,89 mg, 4,00 mmol, 2,00 eq) en DCE (6,00 ml) se añadió AlCl3 (559,36 mg, 4,20 mmol, 229,25 uL, 2,10 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min y, a continuación, se añadió N-metil-1H-indol-6-sulfonamida (420,00 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 1:1) para obtener el producto deseado como sólido rojo (330 mg) que se purificó por HPLC prep. (condición TFA). El pH de la solución tras la HPLC prep. se ajustó a 8 mediante NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (140 mg) en forma de sólido color amarillo. (Nota: purificación combinada con otros dos lotes en escala de 50 mg en las mismas condiciones).
Paso 4: (3S)-3-[[4-[6-(m etilsu lfam oil) - 1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin -2 -il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000065_0003
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-N-metil-1H-indol-6-sulfonamida (120,00 mg, 307,09 umol, 1,00 eq), (3S)-3- aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (92,26 mg, 460,63 umol, 1,50 eq) y DIEA(119,06 mg, 921,27 umol, 160,89 uL, 3,00 eq) en NMP (2,00 eq).26 mg, 460,63 umol, 1,50 eq) y DIEA (119,06 mg, 921,27 umol, 160,89 uL, 3,00 eq) en NMP (2,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se diluyó con agua 20 ml y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2 ), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (540,00 mg, crudo) como un aceite marrón negro. Se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6: N -m etil-3-[2-[(3S)-3- p iperid il] am ino]- 5 -(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-sulfonam ida
Figure imgf000065_0004
Se agitó a 20 °C durante 1 h una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-(metilsulfamoil) - 1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (540,00 mg, 973,69 umol, 1,00 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 5,00 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado como sólido color amarillo, el residuo se ajustó a pH 8 con NaHCO3acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (20,30 mg, 40,56 umol, 4,17 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 44. 5-cloro-4-(1H-mdol-3-N)-N-[(3S, 5R)-5-metil-3-piperidil] pirimidin-2-amina (Compuesto 201). Paso 1: (2S)-5-oxopirro lid in-2-carboxilato de m etilo
Figure imgf000066_0001
A una solución de ácido (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (20,00 g, 154,91 mmol, 1,00 eq) en MeOH (100,00 ml) se añadió SOCl2 (36,86 g, 309,82 mmol, 22,48 ml, 2 ,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (250 ml) y TEA (20 ml), se formó el sólido y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (27,90 g, crudo) en forma de aceite amarillo. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: O 2-m etil (2S )-5-oxopirrolidin-1, 2-d icarboxilato de O 1-terc-butilo
Figure imgf000066_0002
A una solución de (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (27,90 g, 194,91 mmol, 1,00 eq) y DMAP (2,86 g, 23,39 mmol, 0,12 eq) en EtOAc (150,00 ml) se añadió gota a gota carbonato de terc-butilo (55,30 g, 253,39 mmol, 58,21 ml, 1,30 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1M, 50 ml), NaHCO3 sat. (150 ml), salmuera (500 ml), secar sobre Na2SO4, filtrary concentrara presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por recristalización en MTBE (250 ml) para obtener el compuesto del título (21,75 g, 88,52 mmol, 45,41 % de rendimiento, 99 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: O2-m etil(2S)-4-m etil-5-oxo-pirrolidin-1, 2-d icarboxilato de O 1-tert-butilo
Figure imgf000066_0003
A una solución de O1 -terc-butil 02-metil (2S)-5-oxopirrolidin-1, 2-dicarboxilato (21,75 g, 89,41 mmol, 1,00 eq) en THF (400,00 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 98,35 ml, 1,10 eq) a -78 °C bajo atmósfera de N2. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió gota a gota yodometano (31,73 g, 223,53 mmol, 13,92 ml, 2,50 eq) a - 78 °C bajo atmósfera de N2 . La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15,5 h. Se utilizó HOAc glacial (10 ml) en THF (50 ml) para apagar la reacción. El disolvente se eliminó en el rotavapory se trató con agua (500 ml) y EtOAc (150 ml) y se agitó durante 10 min. La capa acuosa se eliminó y se extrajo con EtOAc (200 ml*3), y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (17,57 g, usado directamente) como aceite amarillo.
Paso 4: N -[(1S)-4-h idroxi-1-(h idroxim etil)-3-m etil-butil] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000067_0001
A una solución de 01-terc-butil 02-metil (2S)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxilato (17,57 g, 68,29 mmol, 1,00 eq) en THF (200,00 ml) se añadió por lotes NaBH4(7 ,75 g, 204,87 mmol, 3,00 eq) a 0 °C bajo atmósfera de N2. Después de la adición, se añadió gota a gota EtOH (34,70 g, 753,24 mmol, 43,93 ml, 11,03 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con AcOH. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó el pH a 5 con AcOH, y después se añadió H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (11,00 g, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso 5: m etanosulfonato de [(2R ,4S)-4-(terc-butoxicarbonilam ino)-2-m etil-5-m etilsu lfoniloxipentilo ) y m etanosulfonato de [(2S , 4S)-4-(terc-butoxicarbonilam ino) -2-m etil-5-m etilsu lfoniloxipentilo]
Figure imgf000067_0002
A una solución de N-[(1S)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]carbamato de terc-butilo (11,00 g, 47,15 mmol, 1,00 eq) y TEA(19,08 g, 188,60 mmol, 26,14 ml, 4,00 eq) en EA(110,00 ml) se añadió gota a gota MsCl (16,20 g, 141,45 mmol, 10,95 ml, 3,00 eq).20 g, 141,45 mmol, 10,95 ml, 3,00 eq) a 0 °C, la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 200 ml, y después se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2So4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que proporcionó metanosulfonato de [(2R,4S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-5-metilsulfoniloxi-pentilo] y [(2S,4S)-4-(terc-butoxicarbonilamino) -2-metil-5-metilsulfoniloxi-pentilo] (17,70 g bruto) como sólido color amarillo.70 g, crudo) como sólido color amarillo. (Nota: en este paso se detectó el isómero (2S, 4S). Es menor y debería ser a partir del paso3)
Paso 6: N-((3S, 5R)-1-bencil-5-m etil-3-p iperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000067_0003
Una mezcla de metanosulfonato de [(2S,4S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-5-metilsulfoniloxi-pentilo]; [(2R,4S)-4-(terc-butoxicarbonilamino) -2-metil-5-metilsulfoniloxi-pentilo] (13,70 g, 35.18 mmol, 1,00 eq), fenilmetanamina (12,06 g, 112,56 mmol, 12,31 ml, 3,20 eq) en DME (30,00 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 300 ml y se extrajo con EtOAc (150 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=40:1 a 20:1) para obtener el compuesto del título (850,00 mg, 1,95 mmol, 5,54 % de rendimiento, 70 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 7: (3S, 5R )-1-bencil-5-m etil-p iperid in-3-am ina
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de N-[(3S, SR)-1-bencM-5-metM-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (1,15 g, 3,78 mmol, 1,00 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 10,00 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que proporcionó el compuesto del título (860,00 mg, crudo, HCl) como un sólido blanco. Se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 8: 4-[1-(bencenosulfonil) indo l-3-il]-N - ((3S, SR) -1-bencil-5-m etil-3- p iperid il)-5- cloro p irim idin-2-am ina
Figure imgf000068_0002
Una mezcla de (3S,5R)-1-bencil-5-metil-piperidin-3-amina (595,00 mg, 2,47 mmol, 1.20 eq, HCl.20 eq, HCl), 1-(bencenosulfonil)-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il) indol (832,54 mg, 2,06 mmol, 1,00 eq), Cs2CO3 (1,34 g, 4,12 mmol, 2,00 eq), Pd(OAc) 2 (46,23 mg, 205.83 umol, 0,10 eq) y 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-Binaftaleno (128,23 mg, 205,83 umol, 0,10 eq) en tolueno (6,00 ml) yTHF (3,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se diluyó con agua 60 ml y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (310 mg) como sólido color amarillo. Paso 9: N-[(3S, 5R )-1-bencil- 5-m etil-3- p iperid il]-5 - cloro-4-(1H- indol-3- il) p irim id in - 2- am ina
Figure imgf000068_0003
Una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)indol-3-il]-N-[(3S, 5R)-1-bencil-5-metil- 3-piperidil]-5-cloro-pirimidin-2-amina (310,00 mg, 541,84 umol, 1,00 eq) y NaOH (5 M, 1,08 ml, 10,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se agitó a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua 10 ml y se extrajo con EtOAc.08 ml, 10,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 10 ml y se extrajo con EtOAc (5 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que proporcionó el compuesto del título (260,00 mg, crudo) como un sólido color amarillo. Paso 10: 5-cloro-4-(1H -indol-3-il)-N -[(3S, 5R )-5-m etil-3-p iperid il] p irim idin-2-am ina
Figure imgf000068_0004
A una solución de N-[(3S,SR)-1-bencil-5-metil-3-piperidil]-5-cloro- 4-(1H-indol-3-il) pirimidin-2-amina (160,00 mg, 370,40 umol, 1,00 eq) yAcOH (66,73 mg, 1,11 mmol, 63,55 uL, 3,00 eq) en MeOH (2 ,00 ml) se añadió Pd/C (10 %, húmedo, 10 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto deseado (100 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (10,30 mg, 25,76 umol, 6,95 % de rendimiento, 97 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 45. 4-[6-(1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 202).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4 , 4, 5, 5-tetram etil-1, 3, 2-d ioxaborolan-2-il) indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000069_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.23 g, 1,81 mmol, 1,00 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3, 2-dioxaborolano (689.45 mg, 2,72 mmol, 1,50 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (147,81 mg, 181,00 umol, 0,10 eq) y AcOK (355,27 mg, 3,62 mmol, 2,00 eq) en DME (10,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 65°C durante 12 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10/1 a 3: 1) para proporcionar el compuesto del título (700 mg) como sólido color amarillo (Nota: purificación combinada con otro lote. Escala: 100 mg).
Paso 2: 2-[(2-brom oim idazol-1-il) m etoxi] etil-trim etil-silano
Figure imgf000069_0002
A una solución de 2-bromo-1H-imidazol (300,00 mg, 2,04 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió por lotes NaH (106,00 mg, 2,65 mmol, 60 % de pureza, 1,30 eq) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura 0,5 h. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura 0,5 h, y a continuación se añadió gota a gota a 0°C 2-(clorometoxi) etil-trimetil-silano (442,14 mg, 2,65 mmol, 470,36 uL, 1,30 eq). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 15,5 h. Se inactivó añadiendo 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =20/1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (500,00 mg, 1,80 mmol, 88,41 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Paso 3: (3S )-3-[[5-(trifluorom etil)-4-[6-[1-(2-trim etils ililetoxim etil) im idazol-2-il]-1H -indol-3-il] p irim idin-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000069_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 .00 mg, 412,31 umol, 1,00 eq), 2-[(2-bromoimidazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano (137.17 mg, 494,77 umol, 1,20 eq), Pd(PPh3)4 (47,65 mg, 41,23 umol, 0,10 eq), Na2CO3 (5 M, 164,92 uL, 2,00 eq) en DMF (3,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 130°C durante 3 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10/1 a 1:2) para obtener el compuesto del título (150 mg) en forma de aceite amarillo. (Nota: purificación combinada con otro lote. Escala: 100 mg). Paso 4: 4-[6-(1H-im idazol-2-il)-1H -indol-3-il)-N -[(3S)-3-p iperid il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000070_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[5-(trifluorometil)-4-[6-[1-(2-trimetilsililetoximetil) imidazol-2-il]-1H-indol-3-il] pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg.00 mg, 304,04 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 2,28 ml, 30,00 eq) se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se ajustó el pH a 8 por. NaHCO3 sat., y después se extrajo con EtOAc (50 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (5,30 mg, 10,52 umol, 3,46 % de rendimiento, 94 % de pureza, FA) como un sólido blanco.
Ejemplo 46. 5-cloro-4-[7-(1, 1-dioxo-1, 4-tiazinan-4-il) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil] pirimidin-2-amina (Compuesto 203).
Paso 1: ácido (2R ,4R )-4-hidroxip irrolid in-2-carboxílico
Figure imgf000070_0002
Se calentó a 50 °C una mezcla deAcOH (628,70 g, 10,47 mol) yAc2O(203,45 g, 1,99 mol), después se añadió en una porción el ácido (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (47,00 g, 358,42 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 5,5 h. Tras enfriar a t.r., se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en HCl (650 ml), y a continuación la mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 3 h. Después se añadió carbón activado (2,5 g), la mezcla caliente se filtró inmediatamente a través de una capa de Celite y la torta se lavó con agua caliente. La solución incolora se neutralizó con trietilamina y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se sometió a reflujo en etanol (2500 ml) y se añadió agua cuidadosamente a la mezcla en ebullición hasta que desapareció el sólido (pero la solución permaneció todavía un poco turbia). La solución se dejó reposar toda la noche a -20 °C para dar cristales blancos, que se filtraron y lavaron con etanol frío para obtener el compuesto del título (22,00 g, 44,5 %) como sólido blanco.
Paso 2: (2R, 4R )-4-h idroxipirro lid in-2-carboxilato de m etilo
Figure imgf000070_0003
A una solución de ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (22,00 g, 167,77 mmol) en MeOH (500 ml) se añadió SOCl2 (23,95 g, 201,32 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h bajo N2. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (16,00 g, crudo).
Paso 3: (2R, 4R)-1-bencil-4-h idroxi-p irrolid in-2-carboxilato de m etilo
Figure imgf000070_0004
La mezcla de (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (16,00 g, 88,10 mmol), BnBr (18,08 g, 105,72 mmol), TEA (26,74 g, 264,29 mmol) en DCM (200 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después se agitó a 60 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2 . El residuo se vertió en agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiO2, PE/EtOAc=20/1, 10/1) para obtener el compuesto del título (18,00 g, 78,2 %).
Paso 4: (2R, 4R )-1-bencil-4-[terc-butil(d im etil)s ilil)oxip irro lid in-2-carboxilato de metilo.
Figure imgf000071_0001
A una solución de (2R,4R)-1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxilato de metilo (18,00 g, 76,50 mmol) yimidazol (15,63 g, 229,50 mmol) en DCM (300 ml) se añadió TBDMSCl (17,30 g, 114,75 mmol) a 0°C . La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. El residuo se vertió en agua (1000 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1000 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiO2, PE/EtOAc=10/1, 5/1) para obtener el compuesto del título (25,00 g, 79,46 %).
Paso 5: [(2R ,4R )-1-bencil-4-[terc-butil(d im etil)s ilil]oxip irrolid in-2-il]m etanol
Figure imgf000071_0002
A una solución de (2R, 4R)-1-bencil-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (25,00 g, 71,52 mmol) en THF (300 ml) se añadió LiBH4 (3,12 g, 143,04 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. El residuo se vertió en agua (1000 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1000 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE /EtOAc=5/1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (22,00 g, 86,1 %). Paso 6: [(3R ,5S)-5-azido-1-bencil-3-p iperid il)oxi-terc-butil-d im etil-s ilano
Figure imgf000071_0003
A una solución de [(2R, 4R)-1-bencil-4-[terc-butil (dimetil)silil]oxipirrolidin-2-il] metanol (5,00 g, 15.55 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió gota a gota (difluoro-sulfanilideno)-dietilamonio;tetrafluoroborato (3,92 g, 17,11 mmol) y tetrabutilamonio;azida (4,42 g, 15,55 mmol) a -78 °C por10 min/hora. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4,5 h y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20/1) para obtener el compuesto del título (6 g, crudo).
Paso 7: (3S ,5R )-1-bencil-5-[terc-butil(d im etil)s ilil)oxi-p iperid in-3-am ina
Figure imgf000071_0004
A una solución de [(3R, SS)-5-azido-1-bencil-3-piperidil]oxi-terc-butil-dimetil-silano (6,00 g, 17,31 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Ra-Ni (1 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (40 psi) a 20 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. La mezcla se purificó por HPLC prep. (TFA) para obtener el compuesto del título (1,50 g, 33,9 %).
Paso 8: N -[(3S,5R)-1-bencil-5-[terc-butil(d im etil)s ilil]oxi-3-piperid il]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000072_0001
A una solución de (3S,5R)-1-bencil-5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3-amina (500 mg, 1,56 mmol) en NMP (5 ml) se añadió DIPEA (403 mg, 3,12 mmol) y 3-[2-doro-5-(trifluorometN)pirimidin-4-il]-1H-indol (511 mg, 1,72 mmol). La mezcla se agitó a 140 °C durante 5 h. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAC (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10/1 a 5/1) para obtener el compuesto del título (600 mg, 60,69 %).
Paso 9: N -[(3S,5R)-5-[terc-butil(d im etil)s ilil]oxi-3-piperíd il]-4-(1H -indol-3-il)-5-(trífíuorom etil)p irím id in-2-am ina
Figure imgf000072_0002
A una mezcla de N-[(3S,SR)-1-bencil-5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-piperidil]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2 -amina (450 mg, 773 .53 umol) y NH3.H2O (81 mg, 2,32 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Pd-C (10 %, 0,05 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20 °C durante 4 h. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (200 mg, crudo).
Paso 10: (3R ,5S)-5-((4-(1H-indol-3-H )-5-(trifíuorom etíl)p irim idin-2-il]am ino]perid in-3-ol
Figure imgf000072_0003
A una solución de N-[(3S, 5R)-5-[terc-butil (dimetil) silil] oxi-3-piperidil]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (200 mg, 406,82 umol) en THF (5 ml) se añadió TBAF (0,5 ml, 1 M). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (87 mg, 56,10 %).
Ejemplo 47. [(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (Compuesto 204).
Paso 1: 3-(2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000072_0004
A una solución de 2, 4-dicloro -5- (trifluorometil) pirimidina (24,77 g, 114,16 mmol, 2,00 eq) en DCE (200,00 ml) se añadió AlCh (15,98 g, 119,87 mmol, 6,55 ml, 2,10 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min, y después se añadió 1H-indol-6-carboxilato de metilo (10,00 g, 57,08 mmol, 1,00 eq) a 90 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (80 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con MeOH (50 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título (4,00 g, 10,57 mmol, 18,52 % de rendimiento, 94 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 2: 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000073_0001
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxilato de metilo (2,50 g, 7,03 mmol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,83 g, 9,14 mmol, 1,30 eq), DIEA (4,54 g, 35,15 mmol, 6,14 ml, 5,00 eq) en NMP (10,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h.30 eq), DIeA (4,54 g, 35,15 mmol, 6,14 ml, 5,00 eq) en NMP (10,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 200 ml, y después se extrajo con EtOAc (70 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (2,20 g, 3,39 mmol, 48,19 % de rendimiento, 80 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxílico
Figure imgf000073_0002
Una mezcla de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxilato de metilo (2,20 g, 4,23 mmol, 1,00 eq), LiOH (5 M, 1,69 ml, 2,00 eq) en MeOH (20,00 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h. Después se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con MeOH (20,00 ml).69 ml, 2,00 eq) en MeOH (20,00 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Se eliminaron las capas orgánicas y la fase acuosa se ajustó el pH a 1 mediante HCl (1M), se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,80 g, 3,20 mmol, 75,57 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 4: (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-h idroxipirro lid in-1-carbonil]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000073_0003
Una mezcla de ácido 3-[2-[(3 S)-1 -terc-butoxicarbonil-3 -piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (100,00 mg, 197,83 umol, 1,00 eq), (3S)-pirrolidin-3-ol (24,45 mg, 197.83 umol, 22,64 uL, 1,00 eq, HCl), HATU (75,22 mg, 197,83 umol, 1,00 eq), DIEA (25,57 mg, 197,83 umol, 34,55 uL, 1,00 eq) en DMF (3,00 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TfA) y se concentró. El residuo se trató con agua (50 ml) y se ajustó a pH =8 mediante NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4y se concentró para obtener el compuesto del título (80,00 mg, 125,31 umol, 63,34 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido blanco
Paso 5: [(3S)-3-hidroxip irro lid in-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il]m etanona
Figure imgf000074_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90,00 mg.00 mg, 156,63 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc(4 M, 1,17 ml, 30,00 eq) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición fA) para obtener el compuesto del título (14,10 mg, 26,55 umol, 16,95 % de rendimiento, 98 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 48. [(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (Compuesto 205).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-h idroxip irro lid in-1-carbonil]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0002
Una mezcla de ácido 3 - [2-[(3 S)-1 -terc-butoxicarbonil-3 -piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (100,00 mg, 197,83 umol, 1,00 eq), (3R)-pirrolidin-3-ol (24,45 mg, 197,83 umol, 22,64 uL, 100 eq, HCl), HATU (75,22 mg, 197,83 umol, 1,00 eq), DIEA (25,57 mg, 197,83 umol, 34,55 uL, 1,00 eq) en DMF (3,00 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 100 ml, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (200 ,00 mg, crudo) como un aceite amarillo.
Paso 2: [(3R )-3-h idroxip irro lid in-1-H ]-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il] am ino]-5-(trifíuorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il] m etanona
Figure imgf000074_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200.00 mg, 348,07 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 4,35 ml, 50,00 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (10,50 mg, 19,77 umol, 5,68 % de rendimiento, 98 % de pureza, Fa ) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 49. N-[(3S)-3-piperidil]-4-(6-pirrolidin-1-il-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 213).
Paso 1: (3S)-3-[[4-(6-p irro lid in-1-il-1H -indol-3-il)-5-(trifíuorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000075_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg.00 mg, 293,89 umol, 1,00 eq), pirrolidina (313,52 mg, 4,41 mmol, 368,85 uL, 15,00 eq), t-BuONa (56,49 mg, 587,78 umol, 2.00 eq), [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio;diterc-butil-[2-(2,4,6-trisopropilfenil) fenil] fosfano (20,18 mg, 29,39 umol, 0,10 eq) en THF (5,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (160 mg) como sólido color amarillo. (Nota: purificación combinada con otro lote. Escala SM: 100 mg,)
Paso 2: N -[(3S )-3-p iperid il)-4-(6-pirro lid in-1-il-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000075_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-(6-pirrolidin-1-il-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160,00 mg, 301,55 umol, 1,00 eq) en HCl/EtoAc (4 M, 2,26 ml, 30,00 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. El residuo se purificó por pre-HPLC (condición FA).00 eq) se agitó a 20°C durante 0,5 h. Se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (51,50 mg, 106,89 umol, 35,45 % de rendimiento, 98,9 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 50. 2-metil-1-[4-[3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il] pirazol-1 -il] propan-2-ol (Compuesto 214).
Paso 1: 2-m etil-1-[4-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-d ioxaborolan-2-il)p irazol-1-il]propan-2-ol
Figure imgf000075_0003
A una solución de 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (800 mg, 4,12 mmol) en 2,2-dimetiloxirano (3,86 g, 53,60 mmol) se añadió Cs2CO3 (2,01 g, 6,18 mmol) a 20 °C. La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min usando irradiación de microondas bajo N2. La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min con irradiación de microondas bajo N2. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (970 mg, 79,62 %) como sólido blanco.
Paso 2: (3S )-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[1-(2-h idroxi-2-m etilpropil)p irazol -4-il]indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000076_0001
2-metiM-[4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazoM-il]propan-2-ol (117 mg, 440.82 umol) y (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 293.88 umol) se disolvieron en dioxano (6 ml), después se añadieron a la mezcla Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 29,39 umol) y K3PO4 (124 mg, 587,76 umol) a 20 °C. La suspensión se desgasificó al vacío. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó bajo N2 a 100°C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10/1-5/1) para obtener el compuesto del título (200 mg, 73,59 %) como sólido color amarillo.
Step 3: terc-buty l (3S )-3-[[4-[6-[1-(2-h idroxi -2-m etil-propil)p irazol-4-il]-1H -indol-3-il] -5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1 -carboxilato
Figure imgf000076_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirazol-4-il]indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 202.75 umol) en dioxano (5 ml) se añadió una solución de NaOH (40 mg, 1,01 mmol) en H2O (1 ml) a 20 °C. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (120 mg, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso 4: 2-m etil-1 -[4-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]-5-(trífluorom etil) p irim idin-4-il)-1H -m dol-6-il]p irazol-1-il]p ropan-2-o l
Figure imgf000076_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-[1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-4-il] - 1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 166,76 umol) en MeOH (2 ml) se añadió HCl/MeOH (4 M, 20 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (51,20 mg, 55,15 %) como un sólido color amarillo claro.
Ejemplo 51. 4-[6-(metilsulfonilmetil)-1H-indol-3-il] -N-[(3S)-3-piperidil] -5-(trifluorometil) pirimidin-2- amina (Compuesto 219).
Paso 1: 3-(2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin -4-il] -1 -(2-trim etils ililetoxim etil) indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000077_0001
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-M] -1H-indol-6-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,81 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió NaH (168,68 mg, 4,22 mmol, pureza del 60 %, 1,50 eq) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió 2-(clorometoxi) etil-trimetil-silano (703,06 mg, 4,22 mmol, 747,94 uL, 1,50 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (860,00 mg, 1,63 mmol, 57,94 % de rendimiento, 92 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 2: 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000077_0002
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il]-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indol-6 -carboxilato de metilo (860,00 mg, 1,77 mmol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (531 mg, 2,66 mmol, 1,50 eq) y DIEA (686,15 mg, 5,31 mmol, 927,23 uL, 3,00 eq) en NMP (8,5 mg).65 mg, 2,66 mmol, 1,50 eq) y DIEA (686,15 mg, 5,31 mmol, 927,23 uL, 3,00 eq) en NMP (8,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (1,07 g, 1,43 mmol, 80,94 % de rendimiento) en forma de aceite amarillo.
Paso 3: (3S)-3-[[4-[6-(h idroxim etil)-1- (2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il] -5 -(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0003
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil- 3-piperidil]amino]- 5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6 -carboxilato de metilo (1 .07 g, 1,65 mmol, 1,00 eq) en tolueno (10,00 ml) se añadió gota a gota DIBAL-H (1 M, 3,96 ml, 2,40 eq) a -50 °C. La mezcla se agitó a -50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo MeOH (2 ml) y H2O (2 ml) a 0 °C y se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (600,00 mg, 878,15 umol, 53,22 % de rendimiento, 91 % de pureza) como un aceite amarillo.
Paso 4: (3S)-3-[[4-[6-(c lorom etil)-1 -(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il] -5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo y (3S)-3 -[[4-[6-(m etilsu lfoniloxim etil)- 1-(2-trim etils iletilletoxim etil) indo l-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de tere- butilo
Figure imgf000078_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(hidroximetil)-1-(2-trimetilsMMetoximetM)indol-3 -il]-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] piperidina - 1-carboxilato de terc-butilo (600.00 mg, 965,00 umol, 1,00 eq) en DCM (6,00 ml) se añadió TEA (l46,47 mg, 1,45 mmol, 200,64 uL, 1,50 eq) y cloruro de metanosulfonilo (331,62 mg, 2,90 mmol, 224,07 uL, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 20 ml y se extrajo con DCM (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 740 mg de los compuestos del título como mezcla cruda. Se utilizó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Paso 5: (3S)-3-[[4-[6-(m etilsu lfonilm etil) - 1-(2-trim etilsililetoxim etil) indo l-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000078_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(clorometil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y (3S)-3-[[4-[6-(metilsulfoniloximetil) -1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il] -5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (340.00 mg, 531,08 umol, 1,00 eq) en DMF (5,00 ml) se añadió metilsulfonilsodio (108,44 mg, 1,06 mmol, 2,00 eq) y KI (105,79 mg, 637,29 umol, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con acetato de etilo (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (210,00 mg, 251,81 umol, 47,41 % de rendimiento, 82 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 6: 4-[6-(m etilsulfonilm etil)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000078_0003
A una solución de (3S)-3- [[4-[6-(metilsulfonilmetil)-1- (2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il] - 5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg.00 mg, 307,08 umol, 1,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se añadió H2SO4 (301,18 mg, 3,07 mmol, 163,69 uL, 10,00 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) a 0 °C, después se ajustó el pH a 8 con NaOH acuoso y se extrajo con diclorometano (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo (200 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (8,80 mg, 16,91 umol, 5,51 % de rendimiento, 96 % de pureza, FA) como sólido blanco (Nota: purificación combinada con otro lote. Escala SM: 50 mg).
Ejemplo 52. [(3S)-3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino] -5-(trifluorometil)pirimidin-4-il] -1Hindol-6-il]metanona (Compuesto 220) y [(3R)-3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il]- [3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino] -5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1Hindol-6-il]metanona (Compuesto 221).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-m etil-p irro lid in-1-carbom l)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000079_0001
Una mezcla de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (300,00 mg, 593,48 umol, 1,00 eq), 3-metilpirrolidin-3-ol (60,03 mg, 593,48 umol, 1,00 eq.00 eq), HATU (225,66 mg, 593,48 umol, 1,00 eq), DIeA (230,10 mg, 1,78 mmol, 310,95 uL, 3,00 eq) en DMF (5,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante tres veces, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 100 ml, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (500,00 mg, crudo) como un aceite amarillo. Se utilizó directamente para el siguiente paso. Paso 2: (3-h idroxi -3-m etil-p irro lid in-1-il)- [3 -[2-[[(3S )-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indo l-6-il] m etanona
Figure imgf000079_0002
0510] Una mezcla de terc-butil-(3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3S)-3-[[500,00 mg, 849,44 umol, 1,00 eq.00 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 6,37 ml, 30,00 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA) para obtener el compuesto del título (80,00 mg, 163,77 umol, 19,28 % de rendimiento) como un sólido color amarillo.
Paso 3: [(3S )-3 -h id rox i -3-m etil-p irrolid in-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-1H indol-6-il]m etanona y [(3R )-3 -h id rox i -3 -m etilp irro lid in-1 -il]-[3-[2-[[(3S) -3-piperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H indol-6-il]m etanona
Figure imgf000079_0003
(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (80 mg) se separó por SFC. p 1 (20 mg) se purificó mediante HPLC prep. (en condiciones TFA) y se concentró. El residuo se trató con NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM (2x10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. A continuación se volvió a purificar mediante Hp Lc prep. (condiciones Fa) y se concentró para dar [(3S)-3-hidroxi-3- metil-pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1Hindol-6-il] metanona (3,00 mg, 6,02 umol, 3.68 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido blanco (P1, asignado provisionalmente) y [(3R)-3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1Hindol-6-il] metanona (18,00 mg, 35,37 umol, 21,60 % de rendimiento, 96 % de pureza) (P2, asignado provisionalmente).
Ejemplo de referencia 53. N-[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo [2.2.1]heptan-7-amina (Compuesto 222).
Paso 1: 5-[(1S)-1-fenetil)-5-azabiciclo [2.2.1]hept-2-eno
Figure imgf000080_0001
A una solución de (1S)-1-feniletanamina (5,00 g, 41,26 mmol) en H2O (56 ml) se añadió AcOH (2,48 g, 41,26 mmol) en H2O (29 ml) a 0 °C seguido de la adición de ciclopenta-1,3-dieno (5,45 g, 82,52 mmol) y formaldehído (5,02 g, 61,89 mmol) a la temperatura de la muestra. La mezcla se agitó a 0 °C durante 22 h. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EA(150 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (5,20 g, 37,94 %) como un aceite amarillo.
Paso 2: (12S)-14-BLA H- 12-brom o- 14-[(1S)-1 -fenetil]- 14azatricicloheptano
Figure imgf000080_0002
A una solución de 5-[(1S)-1-feniletil]-5-azabiciclo[2.2.1]hept-2-eno (1,00 g, 5,02 mmol) en DCM (20 ml) se añadió una solución de Br2 (882,47 mg, 5,52 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. La mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h. La mezcla se concentró. El residuo se lavó con DCM/PE=1/50 para obtener el compuesto del título (1,60 g, crudo) como sólido color amarillo claro.
Paso 3: [3-[(1S )-1-fenetil)-3 -azabic ic lo [2.2.1]heptan-7-il]iso indolin-1,3-d iona
Figure imgf000080_0003
A una solución de (12S)-14-BLAH-12-bromo-14-[(1S)-1-feniletil]- 14azatricicloheptano (800,00 mg, 2,23 mmol) en THF (20,00 ml) se añadió sodio;bis(2-metoxietoxi)alumanuide (1,28 g, 4,46 mmol) a -10°C . La mezcla se agitó a -10 °C durante 2 horas bajo N2. La mezcla se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por TLC prep. (PE/EtOAc= 3/1) para obtener el compuesto del título (300 mg, 20,40 %).
Paso 4: 2-[3-[(1S)-1-fenetil]-3-azabiciclo[2.2.1] heptan-7il]iso indolin-1,3-d iona
Figure imgf000080_0004
Una mezcla de (7S)-7-bromo-3-[(1S)-1-feniletil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptano (250 mg, 892,22 umol) y (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potasio (181.78 mg, 981,44 umol) en DMF (5,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 2,5 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml*3), y después la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (350,00 mg, crudo). Paso 5: 3-[(1S)-1-fenetil]-3-azabiciclo[2.2.1] heptan-7-am ina
Figure imgf000081_0001
A una solución de 2-[3-[(1S)-1-feniletil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il]isoindolina -1,3-diona (1,40 g, 4,04 mmol) en MeOH (15,00 ml) se añadió N2H4.H2O (412,74 mg, 8,08 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (600,00 mg, 65,22 %)
Paso 6: N -[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]-3-[(1S)-1-fenetil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-am ina
Figure imgf000081_0002
A una solución de 3-[(1S)-1-feniletil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (200,00 mg, 924,56 umol) en NMP (5,00 ml) se añadió DIEA (358,47 mg, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 4 h. La mezcla se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mlx3), y después la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (300,00 mg, crudo). Paso 7: N -[4-(1H-indol-3-il)-5-(trífíuorom etil)p irím idin-2-il]-3-azabiciclo[2.2.1] heptan-7-am ina
Figure imgf000081_0003
A una solución de N-[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-[(1S)-1-feniletil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (150,00 mg, 314,12 umol) y en MeOH (5,00 ml) se añadió Pd-C (10 %, 50 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 40 °C durante 4 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (50,00 mg, 18,43 %). Ejemplo 54. N-[(3S)-3-piperidil]-4-[6-(3-piridil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 223).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-piríd il)indol-3il]-5-(trífíuorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperíd in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000082_0001
El (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 146,94 umol) y el ácido 3-piridilborónico (18 mg, 146,94 umol) se disolvieron en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml). Se añadieron a la mezcla Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (12 mg, 14,69 umol) y Kí PO4 (93 mg, 440,83 umol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1-5/1) para obtener el compuesto del título (80 mg, 72,19 %) como sólido color amarillo
Paso 2: (3S)-3-[[4-[6-(3-pirid il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000082_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-piridil)indol-3-il] -5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (80 mg, 117,87 umol) en dioxano (2 ml) se añadió NaOH (23 mg, 589,34 umol) y H2O (500 uL) a 20 °C. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó 1 h bajo N2. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (60 mg, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso 3: N -((3S )-3-p iperid il]-4-[6-(3-p irid il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000082_0003
Se agitó durante 1 h a 20 °C una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-piridil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 111,41 umol) en HCl/EtOAc (4 M, 10 ml). A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (11,10 mg, 20,06 %) como sólido blanco.
Ejemplo 55. N-[(3S)-3-piperidil]-4-[6-(4-piridil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 224).
Paso 1: 6-brom o-3-(2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-1H -indo l
Figure imgf000083_0001
A una solución de 2, 4-didoro-5-(trifluorometil) pirimidina (16,60 g, 76,52 mmol, 1,50 eq) en DCE (50 ml) se anadio AlCl3 (7,48 g, 56,11 mmol, 3,07 ml, 1,10 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h, y después se añadió 6-bromo-1H-indol (10,00 g, 51,01 mmol, 1,00 eq) en DCE (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de NaHCO3 sat., y después se extrajo con EtOAc (150 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 1:1) para dar un producto bruto. El producto bruto se lavó con MeOH (100 ml) y se filtró para recoger la torta y obtener el compuesto del título (6,00 g, 15,62 mmol, 30,61 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 2: 1-(bencenosulfonil)-6-brom o-3-[2 -c loro-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il] indo l
Figure imgf000083_0002
A una solución de 6-bromo-3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol (6,00 g, 15,93 mmol, 1,00 eq) en THF (54,00 ml) y DMF (6 ,00 ml) se añadió NaH (956,02 mg, 23,90 mmol, pureza del 60 %, 1,50 eq) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (4,22 g, 23,90 mmol, 3,06 ml, 1,50 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 200 ml de agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 5:1) para obtener el producto del título (5,3 g) como sólido color amarillo.
Paso 3: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4-pirid il)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000083_0003
(3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (200 mg, 293,89 umol) y ácido 4-piridilborónico (72 mg, 587,78 umol) se disolvieron en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml). Se añadieron a la mezcla Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (24 mg, 29,39 umol) y K3PO4 (187 mg, 881,67 umol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1-5/1) para obtener el compuesto del título (200 mg, 90,24 %) como sólido color amarillo.
Paso 4: (3S)-3-[[4-[6-(4-pirid il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4-piridil)indol- 3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (150 mg, 221,00 umol) en dioxano (2 ml) se añadió NaOH (44,20 mg, 1,11 mmol) y H2O (500 uL) a 20 °C. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó 1 h bajo N2. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (120 mg, crudo) como sólido blanco.
Paso 5: N -[(3S)-3-p iperid il]-4-[6-(4-p irid il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000084_0002
Se agitó durante 0,5 h a 20 °C una solución de (3S)-3-[[4-[6-(4-piridil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 222,82 umol) en HCl/EtOAc (4 M, 10 ml). Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (67,70 mg, 60,76 %) como sólido color amarillo.
Ejemplo 56. 1-metil-4-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il] pirrol-2-carbonitrilo (Compuesto 225).
Paso 1: 1-m etilpirrol-2-carbonitrilo
Figure imgf000084_0003
A una solución de 1H-pirrol-2-carbonitrilo (300,00 mg, 3,26 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió por lotes NaH (156,40 mg, 3,91 mmol, pureza del 60 %, 1,20 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió yodometano (601,54 mg, 4,24 mmol, 263,83 uL, 1,30 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h y, a continuación, se añadió gota a gota y a 0 °C yodometano (601,54 mg, 4,24 mmol, 263,83 uL, 1,30 eq). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 100 ml, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=50/1 a 20:1) para obtener el compuesto del título (200,00 mg, 1,88 mmol, 57,81 % de rendimiento) en forma de aceite amarillo.
Paso 2: 4 -bm m o-1-m etil-p irm l-2-carbonitrilo
Figure imgf000084_0004
A una solución de 1 -metilpirrol-2-carbonitrMo (200,00 mg, 1,88 mmol, 1,00 eq) en DMF (5,00 ml) se añadió NBS (335,40 mg, 1,88 mmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PEr/EtOAc=50:1 a 20:1) para obtener el compuesto del título (190,00 mg, 1,03 mmol, 54,62 % de rendimiento) como sólido marrón.
Paso 3: (3S )-3-[[4-[6-(5-ciano-1-m etil-p irrol-3-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000085_0001
Una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (300,00 mg, 478,10 umol, 1,00 eq), 4-bromo-1-metil-pirrol-2-carbonitrilo (132.69 mg, 717,15 umol, 1,50 eq), Pd(PPhs)4 (55,25 mg, 47,81 umol, 0,10 eq), Na2COs (5 M, 191,24 uL, 2,00 eq) en DMF (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 130°C durante 16 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en agua 100ml, y luego se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (500,00 mg, crudo) como un aceite marrón (tratamiento combinado con otro lote, la escala SM: 100 mg). Se utilizó para el siguiente paso directamente
Paso 4: (3S )-3-[[4-[6-(5-ciano-1-m etil-p irrol-3-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifíuorom etil) p irim idin -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000085_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(5-ciano-1-metil-pirrol-3-il) indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg.00 mg, 708,47 umol, 1,00 eq) en dioxano (10,00 ml) se añadió NaOH (5 M, 708,47 uL, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (25 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (160 mg) como sólido color amarillo.
Paso 5: 1-m etil-4-(3-(2-((3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-1H -indo l-6-il] p irrol-2-carbonitrilo
Figure imgf000085_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-(5-ciano-1 -metil-pirrol-3-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometM)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160.00 mg, 282,89 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 2,12 ml, 30,00 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (24,90 mg, 48,68 umol, 17,21 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como un aceite amarillo.
Ejemplo 57. 4-[6-(1, 3-dimetilpirazol-4-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 226 ).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1 ,3-d im etílp irazol-4-il)indol-3-il] -5-(trifluorom etíl)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000086_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (150.00 mg, 206,16 umol) y 4-bromo-1,3-dimetilpirazol (54,13 mg, 309,24 umol) en dioxano (5,00 ml) y H2O (1,00 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (23,82 mg, 20,62 umol) y Cs2CO3 (134,34 mg, 412,32 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h bajo N2. La mezcla se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo/acetato de etilo=5/1 a 2/1) para obtener el compuesto del título (150 mg, crudo).
Paso 2: A continuación, el producto del Paso 1 se convirtió en el compuesto del título siguiendo los Pasos 4 y 5 del Ejemplo 56.
Ejemplo 58. 4-[6-(1, 5-dimetilpirazol-4-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 227).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1 ,5-d im etilp irazol-4-il)indol-3-il] -5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000086_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (120.00 mg, 164,93 umol) y 4-bromo-1,5-dimetilpirazol (31,75 mg, 181,42 umol) en dioxano (5 ml) y H2O (500 uL) se añadió Pd(PPh3)4 (19,06 mg, 16,49 umol) y Cs2COa (107,47 mg, 329,85 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h bajo N2. La mezcla se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EA(50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo/acetato de etilo=5/1 a 2: 1) para dar el compuesto del título (150 mg, crudo).
Paso 2: A continuación, el producto del Paso 1 se convirtió en el compuesto del título siguiendo los Pasos 4 y 5 del Ejemplo 56.
Ejemplo 59. Síntesis de 4-[6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 229).
P aso 1: 2-[(4-brom o-3-m etil-p irazol-1-il)m etoxi]etil-trim etil-s ilano
Figure imgf000087_0001
A una solución de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (50,00 mg, 310,56 umol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió NaH (13,66 mg, 341,61 umol, 1,10 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (54,37 mg, 326,09 umol, 57,84 uL, 1,05 eq), y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (50,00 mg, 44,22 %).
P aso 2: A partir de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfoml)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y el producto de la etapa 1, se produjo el compuesto del título siguiendo las etapas 3,4 y 5 del Ejemplo 56.
Ejemplo 60. N-[(3S)-3-piperidil]-4-(6-piridazin-4-il-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 230).
P aso 1: (3S)-3-[[4-(6-p iridazin-4-il-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000087_0002
Una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (400,00 mg, 637,47 umol, 1,00 eq), 4-bromopiridazina (124,59 mg, 637 .47 umol, 1,00 eq, HCl), Pd(PPh3)4 (73,66 mg, 63,75 umol, 0,10 eq), Na2CO3 (5 M, 254,99 uL, 2,00 eq) en dioxano (10,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 16 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y luego se extrajo con EtOAc (25 ml * 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5/1 a 1:3) para obtener el compuesto del título (100 mg) como un sólido color amarillo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
P aso 2: A continuación, el producto del Paso 1 se convirtió en el compuesto del título siguiendo los Pasos 4 y 5 del Ejemplo 56.
Ejemplo de referencia 61. 5-etil-2-(5-fluoro-1H- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil] pirimidin-4-amina (Compuesto 231).
P aso 1: 5-fluoro-3-(2-trim etilsililetinil) p irid ina -2-am ina
Figure imgf000088_0001
A una solución de 3-bromo-5-fluoro-piridin-2-amina (8,00 g, 41,88 mmol, 1,00 eq), Pd(PPh3)4 (484,00 mg, 418,80 umol, 0,01 eq), CuI (79.77 mg, 418,80 umol, 0,01 eq) en tolueno (40,00 ml) se añadió gota a gota TEA (5,93 g, 58,63 mmol, 8,12 ml, 1,40 eq) a 20 °C bajo atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió etinil (trimetil) silano (4,94 g, 50,26 mmol, 6,96 ml, 1,20 eq) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 11,5 h. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 11,5 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua 250 ml y se extrajo con EtOAc (150 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo=50:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (6,40 g, 27,65 mmol, 66,02 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 2: 5-fluoro-1H-pirro lo [2, 3 -b ] p irid ina
Figure imgf000088_0002
Una mezcla de 5-fluoro-3-(2-trimetilsililetinil) piridin-2-amina (6,40 g, 30,72 mmol, 1,00 eq) y t-BuOK (5,72 g, 51,00 mmol, 1,66 eq) en NMP (60,00 ml) se agitó a 130 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 200 ml y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (3,20 g, 23,04 mmol, 74,99 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: 1-(bencenosulfonil)-5-fluoro- p irro lo [2, 3-b] p irid ina
Figure imgf000088_0003
A una solución de 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,20 g, 23,51 mmol, 1,00 eq) en THF (36,00 ml) y DMF (4,00 ml) se añadió NaH al baño (1,41 g, 35,26 mmol, pureza del 60 %, 1,50 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (6,23 g, 35,26 mmol, 4,51 ml, 1,50 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo H2O 20 ml. Se formó el sólido y se filtró para obtener el compuesto del título (6,20 g, 21,99 mmol, 93,55 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 4: 1-(bencenosulfonil)-3-brom o-5-fluoro- p irro lo [2, 3 -b ] p irid ina
Figure imgf000088_0004
A una solución de 1-bromopirrolidin-2,5-diona (4,43 g, 49,78 mmol, 1,11 eq) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota 1-(bencenosulfonil)-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridina (6,20 g, 22,44 mmol, 1,00 eq) en DCM (40 ml) a 20 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 h. Transcurridas 12 h, la 1-bromopirrolidin-2,5-diona (4,43 g, 49,78 mmol, 1,11 eq) se disolvió en DCM (20 ml). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 h. Después de 12 h, se añadió de nuevo a la mezcla 1-bromopirrolidin-2, 5-diona (4,43 g, 49,78 mmol, 1,11 eq), y se agitó a 20 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con DCM (50 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 10: 1) para obtener el compuesto del título (6,24 g, 14,23 mmol, 63,41 % de rendimiento, 81 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 5: 1-(bencenosulfonil)-5-fluoro-3-(4, 4, 5, 5-tetram etil-1, 3, 2-d ioxaborolan-2-il) p irro lo [2, 3-b] p irid ina
Figure imgf000089_0001
Una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-3-bromo-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridina (2,00 g, 5,63 mmol, 1,00 eq), 4, 4, 5, 5­ tetrametil-2-(4, 4, 5, 5- tetrametil-1, 3, 2- dioxaborolan-2-il)-1, 3, 2-dioxaborolano (1,86 g, 7,32 mmol, 1.30 eq), Pd(dppf)Cl2 (412,02 mg, 563,09 umol, 0,10 eq), AcOK (1,11 g, 11,26 mmol, 2,00 eq) en DME (10,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=30: 1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (1,04 g) como sólido color amarillo.
Paso 6: (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil)-5-fluoro- p irro lo [2, 3 -b ] p irid in -3-il] - 5-cloro-pirim id in-4-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-5-fluoro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirrolo[2,3-b]piridina (1,04 g, 2.59 mmol, 1,00 eq), terc-butil (3S)-3-[(2,5-dicloropirimidin - 4-il)amino] piperidin-1-carboxilato (899,35 mg, 2,59 mmol, 1,00 eq), K3PO4 (1.10 g, 5,18 mmol, 2,00 eq), y ditercbutil(ciclopentilo)fosfano;dicloropaladio;hierro (168,80 mg, 259,00 umol, 0,10 eq) en THF (10,00 ml) y H2O (2,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10: 1 a 5:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (970 mg), luego el residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA) para dar el producto deseado como una solución. El pH de la solución eluyente se ajustó a 8 mediante NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (400,00 mg, 681,35 umol, 26,31 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 7: (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil) -5-fluoro-p irrolo [2, 3-b] p irid in -3-il] - 5-vin il-p irim id in-4-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0001
Una mezcla de trifluoro-potasio-vinil-boro(l-) (342,26 mg, 2,56 mmol, 5.00 eq), (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil)-5-fluoropirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-cloro-pirimidin-4-M]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (300,00 mg, 511,01 umol, 1,00 eq), bis(1-adamantil)-butil-fosfano (36.64 mg, 102,20 umol, 0,20 eq), Cs2CO3 (333,00 mg, 1,02 mmol, 2,00 eq) y Pd(OAc)2 (11,47 mg, 51,10 umol, 0,10 eq) en tolueno (5,00 ml), se desgasificó H2O(1,00 ml)y se purgó con N2 durante 3 veces, y después se agitó la mezcla a 120 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua 20 ml y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (190 mg) como sólido color amarillo.
Paso 8: (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil)- 5-fluoro-pirro l[2 ,3-b]pirid in-3-il]-5-etil-p irim id in-4-il]am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0002
A una solución de (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil)-5-fluoro-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-5-vinil-pirimidin-4-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (190 mg.00 mg, 328,34 umol, 1,00 eq) y TEA (99,68 mg, 985,03 umol, 136,54 uL, 3,00 eq) en MeOH (2,00 ml) se añadió Pd-C (10 %, húmedo, 10 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H23 veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua 20 ml y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (150,00 mg, 255,74 umol, 77,89 % de rendimiento, 99 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 9: (3S)-3-[[5-etil-2-(5-fluoro-1H -pirro l [2, 3-b] p irid in-3-il) p irim id in -4-il] am ino] p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000090_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[2-[1-(bencenosulfonil)-5-fluoro-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-5-etil-pirimidin-4-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 258,32 umol, 1,00 eq.00 eq) y NaOH (5 M, 516,64 uL, 10,00 eq) en dioxano (2,00 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 20 ml y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (110,00 mg, crudo) como un sólido color amarillo. Paso 10: 5-etil-2-(5-fluoro-1H - p irro lo [2 , 3-b] p irid in-3-il)-N - [(3S )-3-p iperid il] p irim idin-4-am ina
Figure imgf000091_0001
Se mezcló (3S)-3-[[5-etil-2-(5-fluoro-1H- pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) pirimidin-4-il] amino] piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (110,00 mg, 249,71 umol, 1,00 eq.) y HCl/EtOAc (4 M, 2,00 ml) en EA(2,00 ml).00 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 2,00 ml) en EA (2,00 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo (80 mg de sal HCl). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (9,40 mg, 24,08 umol, 9,64 % de rendimiento, 99 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo. (Purificación combinada con otro lote. Escala: 30 mg).
Ejemplo 62. 7-metilsulfonil-3-[2-[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il] -1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 232).
Paso 1: 1-brom o-2-m etilsu lfanil-3-nitrobenceno
Figure imgf000091_0002
Se añadió una solución acuosa de NaSMe (10,35 g, 29,55 mmol, pureza del 20 %) a una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (5,00 g, 22,73 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C en 10 min. La mezcla se agitó durante 1 h 50 min a 15 °C. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua (200 ml) y se agitó durante 30 min, se filtró y el sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,00 g, 79,81 %) como sólido blanco.
Paso 2: 1-brom o-2-m etilsu lfonil-3-n itrobenceno
Figure imgf000091_0003
A una mezcla de 1-bromo-2-metilsulfanil-3-nitrobenceno (6,00 g, 24,18 mmol, 1,00 eq) en DCM (100,00 ml) se añadió m-CPBA (14,90 g, 60,45 mmol, pureza del 70 %, 2,50 eq) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con Na2SO3 acuoso (200 ml*3), salmuera (200 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/DCM=20/1, 0/1) para obtener el compuesto del título (4,40 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 3: 6-brom o-7-m etilsu lfonil-1H -indol
Figure imgf000091_0004
A una mezcla de 1-bromo-2-metilsulfonil-3-nitrobenceno (4,40 g, 15,71 mmol, 1,00 eq) en THF (100,00 ml) se añadió bromo(vinil)magnesio (1 M, 78,55 ml, 5,00 eq) en porciones a - 78 °C bajo N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1, 0/1) para obtener el compuesto del título (1,80 g, 6,57 mmol, 41,80 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 4: 7-m etilsulfonil-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000092_0001
A una mezcla de 6-bromo-7-metilsulfonil-1H-indol (700,00 mg, 2,55 mmol, 1,00 eq) en DMF (20,00 ml) se añadió CuCN (685,13 mg, 7,65 mmol, 1,67 ml, 3,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1, 3/1) para obtener el compuesto del título (450,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 5: 3-brom o-7-m etilsu lfonil-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000092_0002
A una mezcla de 7-metilsulfonil-1H-indol-6-carbonitrilo (450,00 mg, 2,04 mmol, 1,00 eq) en DMF (20,00 ml) se añadió NBS (399,39 mg, 2,24 mmol, 1,10 eq) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1, 2/1) para obtener el compuesto del título (400,00 mg, 1,34 mmol, 65,55 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 6: 3-brom o-6-ciano-7-m etilsu lfonilindol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000092_0003
A una mezcla de 3-bromo-7-metilsulfonil-1H-indol-6-carbonitrilo (400,00 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq) y Boc2O(437,75 mg, 2,01 mmol, 460,79 uL, 1.50 eq) en THF (20,00 ml) se añadieron DMAP (32,67 mg, 267,43 umol, 0,20 eq) y DIPeA (345,63 mg, 2,67 mmol, 467,07 uL, 2,00 eq) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. El residuo se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1,2/1) para obtener el compuesto del título (400,00 mg, crudo) como sólido blanco.
Paso 7: 6-ciano-7-m etUsulfonU-3-(4,4,5,5-tetram etn-1,3,2-dioxaborolan-2-n) indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000092_0004
A una mezcla de 3-bromo-6-ciano-7-metilsulfonil-indol-1-carboxilato de terc-butilo (350,00 mg, 876,62 umol, 1,00 eq) y BPD (267,13 mg, 1,05 mmol, 1.20 eq) en dioxano (10,00 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (64,14 mg, 87,66 umol, 0,10 eq) y KOAc (172,06 mg, 1,75 mmol, 2,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. El residuo se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (TFA) para obtener el compuesto del título (100,00 mg, 178,46 umol, 20,36 % de rendimiento, sal TFA) como un aceite amarillo.
Paso 8: (3S)-3-[[4-(6-ciano-7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0001
A una mezcla de 6-ciano-7-metilsulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxilato de terc-butilo (95,00 mg, 212,85 umol, 1,00 eq) y (3S)-3-[[4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (121.58 mg, 319,27 umol, 1,50 eq) en dioxano (10,00 ml) y H2O (2,00 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (24,60 mg, 21,29 umol, 0,10 eq) y Na2CO3 (45,12 mg, 425,70 umol, 2,00 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h. El residuo se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1,2/1) para obtener el compuesto del título (80,00 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 9: 7-m etilsulfonil-3-[2-[(3S)-3-piperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il] -1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000093_0002
A una mezcla de (3S)-3-[[4-(6-ciano-7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg, 106,27 umol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (400,00 uL) en porciones a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep.(FA) para obtener el compuesto del título (14,00 mg, 27,42 umol, 25,80 % de rendimiento, FA) como sólido blanco (Nota: Purificación combinada con otro lote. Escala: 60 mg)
Ejemplo 63. 4-[3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol- 6-il]-1H- pirrol-2-carbonitrilo (Compuesto 233).
Paso 1: 1-(2-trim etilsililetoxim etil) p irrol-2-carbonitrilo
Figure imgf000093_0003
A una solución de 1H-pirrol-2-carbonitrilo (300,00 mg, 3,26 mmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) se añadió por lotes NaH (195,44 mg, 4,89 mmol, pureza del 60 %, 1,50 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y, a continuación, se añadió gota a gota 2-(clorometoxi) etil-trimetil-silano (814,59 mg, 4,89 mmol, 866,59 uL, 1,50 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (10 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (550 mg) en forma de aceite amarillo.
Paso 2: 4-brom o-1-(2-trim etils ililetoxim etil) p irrol-2-carbonitrilo
Figure imgf000094_0001
A una solución de 1 -(2-trimetilsilMetoximetil) pirrol-2-carbonitrilo (550,00 mg, 2,47 mmol, 1,00 eq) en DCM (8,00 ml) se añadió1-bromopirrolidin-2,5-diona (483,57 mg, 2,72 mmol, 1,10 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=90:1 a 80: 1) para obtener el compuesto del título (200,00 mg, 597,51 umol, 24,19 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite amarillo.
Paso 3: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[5-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil) p irro l-3-il] indol-3-il]- 5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (399.22 mg, 548,68 umol, 1,00 eq), 4-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirrol-2-carbonitrilo (200.00 mg, 663,90 umol, 1,21 eq), Pd(PPh3)4 (63,40 mg, 54,87 umol, 0,10 eq) y Na2CO3 (5 M, 219,47 uL, 2,00 eq) en DMF (10,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 130°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (500,00 mg, crudo) como un aceite marrón negro. Se utilizó en el siguiente paso directamente y sin purificación adicional.
Paso 4: (3S )-3-[[4-[6-[5-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil) p irro l-3-il] - 1H -indol-3-il] -5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il] am ino] p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[5-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) pirrol-3-il]indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500.00 mg, 608,29 umol, 1,00 eq) y NaOH (5 M, 1,22 ml, 10,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con EtOAc (30 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (200,00 mg, 222,93 umol, 36,65 % de rendimiento, 76 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 5: 4-[3-[2-[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]- 1H -indol-6-il]-1H- p irrol-2-carbonitrilo
Figure imgf000095_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[5-ciano-1- (2-trimetilsililetoximetil) pirrol-3-il]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (170.00 mg, 249,33 umol, 1,00 eq) en TFA (3,00 ml) se agitó a 20°C durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una solución del residuo en CH3CN(3,00 ml) se añadió K2CO3 (103,38 mg, 747,99 umol, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo en forma de aceite amarillo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición fA) para obtener el compuesto del título (10,12 mg, 19,33 umol, 7,75 % de rendimiento, 95 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo.
Ejemplo 64. N-[(3S)-3-piperidil]-4-[6-(1H-1, 2, 4-triazol-3-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 235).
Paso 1: 2-[(3-brom o-5-m etil-1 ,2 ,4-triazol-1-il)m etoxi]etil-trim etil-s ilano
Figure imgf000095_0002
A una mezcla de 3-bromo-5-metil-1H-1,2,4-triazol (100,00 mg, 617,32 umol) y Et3N(484,74 mg, 4,79 mmol) en THF (5,00 ml) se añadió SEM-Cl (123,50 mg, 740,79 umol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h en atmósfera de N2. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (150,00 mg, crudo).
Paso 2: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(5-m etil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)-1 ,2 ,4-triazol-3-il]indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000095_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (210,00 mg, 288.62 umol) y 2-[(3-bromo-5-metil-1,2,4-triazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano (95,00 mg, 325,06 umol) en dioxano (5,00 ml) y H2O (500,00 uL) se añadió K2CO3 (80,00 mg, 578,83 umol) y Pd(PPh3)4 (167,00 mg, 144,52 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA), y luego el producto se ajustó PH=8 con NaHCO3 (aq). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (70,00 mg, 28,34 %). Paso 3: (3S)-3-[[5-(trifluom m etil)-4-[6-[1-(2-trim etils ililetoxim etil)-1 ,2 ,4-triazol-3-il]-1H -indol-3-il]p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000096_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1 -(bencenosulfonil)-6-[5-metM-1-(2-trimetilsiMletoximetil)-1,2,4-triazol-3-M]indol-3-M]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (70 .00 mg, 86,10 umol) en dioxano (8,00 ml) se añadió NaOH (5 M, 500,07 uL). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (50,00 mg, crudo).
Paso 4: N -((3S)-3-piperidil]-4-[6-(1H-1,2, 4-triazol-3-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000096_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[5-(trifluorometil)-4-[6-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50.00 mg, 75,90 umol) en HCl (600,00 uL) y dioxano (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. El residuo se purificó por HPLC prep. (ácido FA) para obtener el compuesto del título (15,00 mg, 41,07 %). Ejemplo 65. N-[(3S)-5, 5-difluoro-3-piperidil]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 236).
Paso 1: N -[(3S ,5R)-1-bencil-5-[terc-butil(d im etil)s ilil]oxi-3-piperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000096_0003
A una solución de (3S,5R)-1-bencil-5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3- amina;[(2R,4R)-1-bencil-4-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-pirrolidin-2-il]metanamina (15 .00 g, crudo) en DCM (60,00 ml) se añadió Et3N(4,74 g, 46,80 mmol, 6,49 ml, 2,00 eq) y carbonato de terc-butoxicarbonilo (7,66 g, 35,10 mmol, 8,06 ml, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. El residuo se vertió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=100/1 a 80/1) para obtener el compuesto del título (17,00 g, utilizado directamente).
Paso 2: N -[(3S ,5R)-5-[terc-butil(d im etil)s ilil]oxi-3-piperid il]carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000096_0004
A una solución de N-[(3S, 5R)-1-bencil-5-[terc-butil (dimetil) silil] oxi- 3-piperidil]carbamato de terc-butilo (5,00 g, 11,89 mmol, 1,00 eq) en THF (30,00 ml) se añadió Pd/C (húmedo: 10 %, 4 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 25 °C durante 4,5 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (3,80 g, crudo).
Paso 3: (3S ,5R )-3-(terc-butoxicarbonilam ino)-5-[terc-butil(d im etil)s ilil] oxi-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
I\U /\^ O T B D M S
Figure imgf000097_0001
T(S)(R)T
Cbz
A una mezcla de N-[(3S, SR)-5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (4,00 g, 12,10 mmol, 1,00 eq.00 eq) y EtsN(3,67 g, 36,30 mmol, 5,03 ml, 3,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió CbzCl (2,48 g, 14,52 mmol, 2,06 ml, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. El residuo se vertió en agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1) para obtener el compuesto del título (4,00 g, 67,59 %).
Paso 4: (3S)-3-(terc-butoxicarbonilam ino)-5-oxo-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000097_0002
A una solución de (3S,5R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxi-piperidina -1-carboxilato de bencilo (200,00 mg, 570,76 umol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (484,16 mg, 1,14 mmol, 353,40 uL, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 3/1) para obtener el compuesto del título (150,00 mg, 60,35 %).
Paso 5: (5S)-5-(terc-butoxicarbonilam ino)-3,3-difluoro-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000097_0003
, , , ,
Cbz Cbz
A una solución de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxo-piperidin-1-carboxilato de bencilo (130,00 mg, 373,15 umol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió DAST (483,58 mg, 3,00 mmol, 396,38 uL, 8,04 eq) a 0 °C, y después la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó a esta temperatura durante 12 h bajo N2. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 3/1) para obtener el compuesto del título (100,00 mg, crudo).
Paso 6: (3S)-3-[[4-[6-[3-m etil-1-(24rim etils ililetil)p irazo l-4-il]-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in -2-il}am ino)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000097_0004
A una solución de (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato de bencilo (100,00 mg, 269,99 umol, 1,00 eq) en EtOAc (2,00 ml) se añadió HCl/EtOAc (2,00 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró, el residuo se ajustó a pH=8 con AMBERLYST(R) A21 para obtener el compuesto del título (80,00 mg, crudo).
Paso 7: (5S)-3,3-difíuoro-5-[[4-(1H -indol-3-il)-5-(trifíuorom etil)p irim id in-2-if] am ino]p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000098_0001
Una mezcla de (5S)-5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato de bencilo (70,00 mg, 259,00 umol, 1,00 eq), 3-[2-doro-5-(trifluorometN)pirimidin-4-il]-1H-indol (92,51 mg, 310,80 umol, 1,20 eq), DIEA (66.95 mg, 518,00 umol, 90,47 uL, 2,00 eq) en EtOH (3,00 ml) y DMF (1,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5/1 a 2: 1) para obtener el compuesto del título (150,00 mg, 78,46 %).
Paso 8: N -[(3S)-5,5-d ifluoro-3-p iperid il]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-am ina
Figure imgf000098_0002
A una solución de (5S)-3,3-difluoro-5-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (100 .00 mg, 188,15 umol, 1,00 eq) y NHs.H2O(13,19 mg, 376,31 umol, 14,49 uL, 2,00 eq) en MeOH (5,00 ml) se añadió Pd-C (10 %, 0,1 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 25°C durante 2,5 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (9,00 mg, 10,59 %).
Ejemplo 66. 2-metil-4-[3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il] butan-2-ol (Compuesto 242).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[(E)-3-h idroxi-3-m etil-but-1-enil] indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000098_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500,00 mg, 734.72 umol) y 2-metilbut-3-en-2-ol (316,41 mg, 3,67 mmol) en Dm F (10 ml), se añadió Et3N(148,69 mg, 1,47 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (51,57 mg, 73,47 umol) a 20 °C. La suspensión se desgasificó al vacío y se añadió Pd(PPh3)2Ch(51,57 mg, 73,47 umol). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con N2 varias veces. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 8 h bajo N2 en microondas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (320,00 mg, 57,16 %) como sólido color amarillo.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-hidroxi-3-m etil-butil)indol- 3-il]- 5 -(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000099_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[(E)-3-hidroxi- 3-metil-but-1-enM]indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 .00 mg, 364,56 umol) en THF (10 ml) se añadió Pd-C húmedo (10 %, 0,25 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (40 psi) a 20 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=12/1 a 4: 1) para obtener el compuesto del título (250,00 mg, crudo) como sólido blanco.
Paso 3: terc-butil(3S)-3-[[4-[6-(3-m etil-butil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato
Figure imgf000099_0002
(3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-hidroxi -3-metil-butil)indol-3-il]- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (250.00 mg, 363,49 umol) se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadió a la mezcla una solución de NaOH (72,70 mg, 1,82 mmol) en H2O (1 ml) a 20 °C. La mezcla se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (170,00 mg, 76,01 %) en forma de sólido color amarillo.
Paso 4: 2-m etil-4-[3-[2-[[(3S)- 3-piperid il]am m ó]-5-(trifíuóróm etil)p irim idm -4-il]-1H -m dól-6-il]butan-2-ó l
Figure imgf000099_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1H-indol-3-il]- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 273,92 umol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota TFA (1 ml) a 20 °C. La mezcla se ajustó a pH~7 con NaHCO3 saturado. La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se ajustó a pH~7 con NaHCO3saturado. La fase orgánica se separó y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (38,90 mg, 28,60 %) como sólido blanco.
Ejemplo 67. (5S)-5-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-3, 3-dimetil-piperidin-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 243)
Paso 1: (2S)-5-óxópirró lid in-2-carbóxilató de m etilo
Figure imgf000099_0004
A una solución de ácido (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (10,00 g, 77,45 mmol, 1,00 eq) en MeOH (100,00 ml) se añadió SOCl2 (18,43 g, 154,91 mmol, 11,24 ml, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (250 ml) y TEA (20 ml). El sólido formado y filtrado. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (13,00 g, crudo) en forma de aceite amarillo. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: O 2-m etil (2S )-5-oxopirrolidin-1, 2-d icarboxilato de O 1-terc-butilo
Figure imgf000100_0001
A una solución de (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (13,00 g, 90,82 mmol, 1,00 eq) y DMAP (1,33 g, 10,90 mmol, 0,12 eq) en EtOAc (150,00 ml) se añadió gota a gota carbonato de terc-butilo (25,77 g, 118,07 mmol, 27,12 ml, 1,30 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl (0,5 M, 50 ml), . NaHCO3 sat.(150 ml), salmuera (500 ml), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por recristalización en MTBE (250 ml) para obtener el compuesto del título (11,00 g, 45,22 mmol, 49,79 % de rendimiento, 100 % de pureza) como sólido rojo
Paso 3: O 2-m etil (2S )-4,4-d im etil-5-oxo-p irro lid in-1,2-d icarboxilato de O 1-terc-butilo
Figure imgf000100_0002
A una solución de O1-terc-butil O2-metil (2S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (14,00 g, 57,55 mmol, 1,00 eq) en THF (400,00 ml) se añadió gota a gota LíHm Ds (1 M, 120,86 ml, 2,10 eq) a -78 °C bajo atmósfera de N2. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió gota a gota yodometano (24,51 g, 172,65 mmol, 10,75 ml, 3,00 eq) a - 78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Clacuoso saturado (400 ml) y se extrajo con EtOAc (200 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (600 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (6,00 g, 16,37 mmol, 28,44 % de rendimiento, 74 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 4: N -[(1S)-4-h idroxi-1-(h idroxim etil)-3 ,3-d im etil-butil)carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000100_0003
A una solución de O2-metil (2S)-4, 4-dimetil-5-oxo-pirrolidin-1, 2-dicarboxilato de O1-terc-butilo (5,24 g, 19,31 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió por lotes NaBH4 (2,19 g, 57,94 mmol, 3,00 eq) a 0 °C bajo atmósfera de N2. Tras la adición, se añadió EtOH (9,81 g, 213,03 mmol, 12,42 ml, 11,03 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (150 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml*3). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Clacuoso saturado (150 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (6,46 g, crudo) como un aceite amarillo.
Paso 5: [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilam ino)-4, 4-d im etil-5-m etilsu lfoniloxi-pentilo ] m etanosulfonato
Figure imgf000100_0004
A una solución de N-[(1S)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3,3 -dimetil-butil]carbamato de terc-butilo (6,46 g, 26,12 mmol, 1,00 eq) y TEA (10.57 g, 104,48 mmol, 14,48 ml, 4,00 eq) en EtOAc (60,00 ml) se añadió gota a gota MsCl (8,98 g, 78,36 mmol, 6,07 ml, 3,00 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C y se disolvió en agua. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 150 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,41 g, crudo) como aceite amarillo. Paso 6: N -[(3S)-1-bencil-5, 5 -d im etil-3-p iperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000101_0001
Se mezcló metanosulfonato de [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4, 4-dimetil-5-metilsulfoniloxi-pentilo] (10,41 g, 25,80 mmol, 1,00 eq), fenilmetanamina (8,85 g, 82,56 mmol, 9,03 ml, 3,20 eq) en DME (100,00 ml).85 g, 82,56 mmol, 9,03 ml, 3,20 eq) en DME (100,00 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 500 ml y se extrajo con EtOAc (200 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=40:1 a 30:1) para obtener el compuesto del título (1,00 g, 2,67 mmol, 10,35 % de rendimiento, 85 % de pureza) como un aceite amarillo.
Paso 7: N-[(3S)-5, 5 -d im etil-3-p iperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000101_0002
A una solución de N-[(3S)-1-bencil-5, 5-dimetil-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (1,00 g, 3,14 mmol, 1,00 eq) en EtOH (10,00 ml) se añadió Pd-C (10 %, 1 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H23 veces. La mezcla se agitó bajo H2 (30 psi) a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (500,00 mg, crudo) como aceite amarillo.
Paso 8: (5S)-5-(terc-butoxicarbonilam ino)-3, 3 -d im etil-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000101_0003
A una solución de N-[(3S)-5, 5-dimetil-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (500,00 mg, 2,19 mmol, 1,00 eq) y NaHCO3 (1,29 g, 15,33 mmol, 596.24 uL, 7,00 eq) en THF (5,00 ml) y H2O (5,00 ml) se añadió gota a gota y carbonocloridato de bencilo (560,34 mg, 3,29 mmol, 466,95 uL, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (740,00 mg, 1,37 mmol, 62,56 % de rendimiento, 67 % de pureza) como un aceite amarillo. (Nota: Purificación combinada con otra bacteria, escala: 60 mg).
Paso 9: (5S)-5-am ino-3, 3-dim etil-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000101_0004
Una mezcla de (5S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-3, 3-dimetil-piperidin-1-carboxilato de bencilo (740,00 mg, 2,04 mmol, 1,00 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 5,00 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró directamente para obtener el compuesto del título (525 mg) como un sólido color amarillo.
Paso 10: (5S)-5-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il] am ino]-3, 3-dim etil-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pinmidin-4-il]-1H-indol (497,09 mg, 1,67 mmol, 1,00 eq), (5S)-5-amino-3,3-dimetil-piperidin-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,67 mmol, 1,00 eq, HCl) y DIEA (647,49 mg, 5,01 mmol, 874,99 uL, 3,00 eq) en NMP (5,00 ml) se agitó a 140 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml*2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (300,00 mg, 561,55 umol, 33,63 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido color amarillo. (Nota; purificación combinada con otro lote. Escala: 20 mg).
Paso 11: N-[(3S)-5, 5 -d im etil-3-p iperid il]-4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000102_0002
A una solución de (5S)-5-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]-3, 3-dimetil-piperidin-1-carboxilato de bencilo (200.00 mg, 382,01 umol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió bromuro de hidrógeno (883,09 mg, 3,82 mmol, 592,68 uL, 35 % de pureza, 10,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en MTBE (10 ml), se formó el sólido y se filtró para recoger la torta como sólido color amarillo (200 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (110,43 mg, 253,61 umol, 66,39 % de rendimiento, FA) como sólido blanco. (Nota: Purificación combinada con otro lote. Escala: 100 mg).
Ejemplo 68. 4-[6-(1, 5-dimetil-1, 2, 4-triazol-3-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 245).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1 ,5-d im etil-1 ,2 ,4-triazol-3-il)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000102_0003
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg, 274,88 umol, 1,00 eq.00 eq) y 3-bromo-1,5- dimetil-1,2,4-triazol (53,22 mg, 302,36 umol, 1,10 eq) en dioxano (5,00 ml) y H2O (1,00 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (63,53 mg, 54,98 umol, 0,20 eq) y Cs2CO3 (179,12 mg, 549,75 umol, 2,00 eq) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 mlx2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (TfA) para obtener el compuesto del título (130,00 mg, 58,33 %, TFA) como sólido color amarillo.
Step 2: (3S)-3-[[4-[6-(1 ,5-d im etil-1 ,2 ,4- triazo l-3-il)-1H -indol-3-if]-5-(trifluorom etíl)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000103_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1,5-dimetil-1,2,4- triazol-3-il)indol-3-il]-5-(trifluorometM)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150.00 mg, 215,29 umol, 1,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se añadió una solución de NaOH (43,06 mg, 1,08 mmol, 5,00 eq) en H2O (1,00 ml) a 20 °C. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM/MeOH=100 % a 60:1) para obtener el compuesto del título (110,00 mg, 73,44 %) como sólido color amarillo.
Paso 3: 4-[6-(1, 5-dim etil-1,2,44riazol-3-il)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifíuorom etil)p irim idin-2-am ina
Figure imgf000103_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(1,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90,00 mg, 129,36 umol, 1,00 eq) en DCM (8 ml) se añadió gota a gota TFA(1 ml) durante 1 h a 20 °C. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (31,40 mg, 47,42 %, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 69. 4-(6-imidazol-1-il-1H-indol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 248).
Paso 1: 6-brom oindol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000103_0003
A una solución de 6-bromo-1H-indol (5,00 g, 25,50 mmol, 1,00 eq), DMAP (373,84 mg, 3,06 mmol, 0,12 eq) en THF (50,00 ml) se añadió gota a gota carbonato de terc-butoxicarbonilo (7,23 g, 33,15 mmol, 7,61 ml, 1,30 eq) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa. HCl (200 ml, 0,5 M), y se extrajo con EtOAc (75 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat.(200 ml) y salmuera (300 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=100:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (6,50 g, 21,95 mmol, 86,07 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 2: 6-im idazol-1-il-1H-im dol
Figure imgf000104_0001
Una mezcla de 6-bromoindoM-carboxilato de terc-butilo (6,50 g, 21,95 mmol, 1,00 eq), imidazol (2,99 g, 43,90 mmol, 2,00 eq), Cs2COs (14,30 g, 43,90 mmol, 2,00 eq), CuI (417,99 mg, 2.20 mmol, 0,10 eq), L-PROLINA (3,79 g, 32,93 mmol, 1,50 eq) en DMSO (50,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (150 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (700 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5:1 a 1:3) para obtener el compuesto del título (700,00 mg, 3,82 mmol, 17,40 % de rendimiento) como sólido blanquecino.
Paso 3: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-6-im idazol-1-il-1H -indol
Figure imgf000104_0002
Se anadió AlCl3 (873,36 mg, 6,55 mmol, 357,93 uL, 2,00 eq) a 80 °C a una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (1,42 g, 6,55 mmol, 2,00 eq) en DCE (5,00 ml). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió 6-imidazol-1-il-1H-indol (600,00 mg, 3,27 mmol, 1,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de NaHCO3sat., y después se extrajo con EtOAc (50 ml x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA). Se concentró. El residuo se trató con NaHCO3 sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (100,00 mg, 263,94 umol, 8,07 % de rendimiento, 96 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 4: (3S )-3-[[4-(6-im idazol-1-il-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in -1- carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000104_0003
Una mezcla de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-6-imidazol-1-il-1H-indol (80,00 mg, 219,95 umol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (57,27 mg, 285,93 umol, 1,30 eq) se agitó a 140 °C durante 1 h en NMP (2,00 ml).30 eq), DIEA (142,13 mg, 1,10 mmol, 192,07 uL, 5,00 eq) en NMP (2,00 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (25 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (200,00 mg, crudo) como aceite marrón. Se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 5: 4 -(6-im idazol-1 -il- 1H-indol-3-il) -N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000105_0001
Una mezcla de (3S)-3-[[4-(6-imidazol-1-il-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino] piperidin-1- carboxilato de terc-butilo (80,00 mg, 151,65 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 1,90 ml, 50,00 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (8,40 mg, 15,97umol, 10,53 % de rendimiento, 90 % de pureza, FA) como un sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 70. 3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-carbonitrilo (Compuesto 251).
Paso 1:1H -p irro lo [2 , 3-b] pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000105_0002
Una mezcla de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,00 g, 20,30 mmol, 1,00 eq), Zn (132,75 mg, 2,03 mmol, 0,10 eq), Zn(CN)2 (1,67 g, 14,21 mmol, 902,05 uL, 0,70 eq) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (828,95 mg, 1,02 mmol, 0,05 eq) en DMF (10,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 140°C durante 5 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato (100 ml) y salmuera (100 ml*2), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (1,50 g, 8,91 mmol, 43,88 % de rendimiento, 85 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 2: 3-brom o-1H -pirro lo [2 , 3-b] p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000105_0003
A una solución de 1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-carbonitrilo (1,50 g, 10,48 mmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió NBS (2,24 g, 12,57 mmol, 1,20 eq) a 0°C . La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. Se concentró. El residuo se lavó con PE (50 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título (3,00 g, 6,76 mmol, 64,46 % de rendimiento, 50 % de pureza) como sólido color amarillo. Se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 3: 1-(bencenosulfonil)-3-brom o-pirrolo
Figure imgf000105_0004
A una solución de 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (3,50 g, 15,76 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió NaH (630,40 mg, 15,76 mmol, pureza del 60 %, 1,00 eq) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, ya continuación se añadió cloruro de bencenosulfonilo (3,62 g, 20,49 mmol, 2,62 ml, 1,30 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (3,62 g, 20,49 mmol, 2,62 ml, 1,30 eq) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 50 ml de agua, y después se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (2,00 g, 5,52 mmol, 35,04 % de rendimiento) como sólido color amarillo. Paso 4: 1-(bencenosulfonil)-3-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)p irrolo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-3-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (200.00 mg, 552.18 umol, 1.00 eq), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolane (210.33 mg, 828.27 umol, 1.50 eq), Pd(dppf)Cl2 (40,40 mg, 55,22 umol, 0,10 eq), KOAc (108,38 mg, 1,10 mmol, 2,00 eq) en dioxano (5,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (200 mg, crudo). Se utilizó directamente para el siguiente paso. Paso 5: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-ciano-p irro lo [2, 3 -b ] p irid in -3-il]-5 -(trifluorom etil p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000106_0002
Una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (200,00 mg, 488.67 umol, 1,00 eq), (3S)-3-[[4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (186,08 mg, 488,67 umol, 1,00 eq), K3PO, 488,67 umol, 1,00 eq).00 eq), K3PO4 (207,46 mg, 977,35 umol, 2,00 eq), diterc-butil (ciclopentilo) fosfano; dicloropaladio; hierro (31,85 mg, 48,87 umol, 0,10 eq) en THF (5,00 ml) y H2O (1,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (150,00 mg, 215,09 umol, 44,02 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido marrón.
Paso 6: (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H -pirro lo [2, 3-bpirid in-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000106_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-ciano-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg, 191,19 umol, 1,00 eq.00 eq), TEA (96,73 mg, 955,96 umol, 132,51 uL, 5,00 eq) en MeOH (2,00 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h. Se concentró para obtener el compuesto del título (150 mg, crudo) como un sólido color amarillo (Nota: Purificación combinada con otro lote. Escala SM: 10 mg). Se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 7: 3-[2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -pirro lo [2, 3-b] p irid in -6-carbonitrilo
Figure imgf000107_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 .00 mg, 287,19 umol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (327,46 mg, 2,87 mmol, 212,64 uL, 10,00 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (22,7 mg, sal FA, pureza del 99 %) se obtuvo como un sólido blanco (Nota: Purificación combinada con otro lote. Escala SM: 10 mg).
Ejemplo 71. N-[(3R,5S)-5-[[4-(7-metNsulfoml-1H-mdol-3-M)-5-(trifluorometN)pmmidm-2-il]ammo]-3-piperidil]propanamida (Compuesto 254) y N-[(3S,5R)-5-[[4-(7-metilsulfomMH-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]-3-piperidil]propanamida (Compuesto 259).
Paso 1: 2-[[3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-7-m etilsu lfonil-indol-1-il]m etoxi]etil-trim etil-s ilano
Figure imgf000107_0002
A una solución agitada de 3-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-7-metilsulfanil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indol (250,00 mg, 527,42 umol, 1,00 eq) en DCM (8 ml) se añadió m-CPBA (213,17 mg, 1,05 mmol, 85 % de pureza, 1,99 eq). La mezcla se agitó durante 1 h a 20 °C. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 (20 ml* 2), H2O y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc = 15:1) para obtener el compuesto del título (260,00 mg, 87,68 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Paso 2: (3R ,5S)-3-am ino-5-[[4-[7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000107_0003
A una solución agitada de 2-[[2-[cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-indol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (150,00 mg, 296,44 umol, 1.00 eq) y 2-[[3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-indol-1-il]metoxi]etiltrimetil-silano (150,00 mg, 296,44 umol, 1,00 eq) en NMP (1,50 ml) se añadió DiPeA (319,26 mg, 1,48 mmol, 431,44 uL, 5,00 eq) a 20 °C. A continuación, la mezcla se calentó a 130 °C y se añadió DIPEA (319,26 mg, 1,48 mmol, 431,44 uL, 5,00 eq). Después la mezcla se calentó a 130 °C y se agitó durante 3 h bajo N2. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM: MeOH = 100:1-50:1) para obtener el compuesto del título (110,00 mg, 43,35 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 3: (3S ,5R)-3-[[4-[7-m etilsulfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]-5-(propanoilam ino)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000108_0001
A una solución de (3R,SS)-3-amino-5-[[4-[7-metilsulfonil-1-(2-trimetMsililetoximetil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 .00 mg, 128,50 umol, 1,00 eq) y DIPeA (33,21 mg, 257,00 umol, 44,88 uL, 2,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió lentamente gota a gota cloruro de propanoilo (10,70 mg, 115,65 umol, 10,70 uL, 0,90 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) para obtener el compuesto del título (90,00 mg, 71,84 % de rendimiento) como un sólido color amarillo.
Paso 4: N -[(3R ,5S) -5-[[4-(7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il) -5 -(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]-3-p iperid il]propanam ida y N-[(3S, 5R )-5-[[4-(7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]am ino]-3-piperid il]propanam ida
Figure imgf000108_0002
A una solución de (3S, 5R)-3-[[4-[7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-5-(propanoilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90.00 mg, 88,67 umol, 1,00 eq) en dioxano (3 ml) se añadió HCl (500 uL). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para dar el producto racémico (25 mg, FA). El producto racémico se separó por SFC [columna: AD (250mm*30mm, 5um); fase móvil: [0,1 % NH3H2O ETOH]; B %: 40 %-40 %, min] (Purificación combinada con otro lote. Escala: 25 mg).
Producto 1: la posible configuración N-[(3R, SS)-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-3-piperidil]propanamida (8,40 mg, 18,22 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco, designado Compuesto 254.
Producto 2: la posible configuración N-[(3S, SR)-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-3-piperidil]propanamida (6,00 mg, rendimiento del 12,75 %) se obtuvo como un sólido blanco, designado Compuesto 259.
Ejemplo 72. 3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il] -1H-indol-6, 7-dicarbonitrilo (Compuesto 258).
Paso 1: 2-brom o-3-nitro-benzonitrilo
Figure imgf000108_0003
Una mezcla de ácido 2-bromo-3-nitro-benzoico (10,00 g, 40,65 mmol, 1,00 eq) 4-metilbencenosulfonamida (11,00 g, 64,23 mmol, 1,58 eq), PCb (26,16 g, 125,60 mmol, 3,09 eq) en un matraz de fondo redondo de 50 ml de un solo cuello se calentó a 205 °C durante 0,5 h y después se mantuvo a 205 °C durante 2,5 h. Enfriando la mezcla se obtuvo un sólido que09 eq) en un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 ml se calentó a 205 °C durante 0,5 h, y después se mantuvo a 205 °C durante 2,5 h. Enfriando la mezcla se obtuvo un sólido, que se disolvió en piridina caliente (120 ml). Se añadió agua (500 ml) con precaución a la solución agitada y, a continuación, se enfrió la suspensión resultante para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 2:1, placa 1) para obtener el compuesto del título (6,00 g, 26,43 mmol) como sólido blanquecino.
Paso 2: 7-brom o-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000109_0001
A una solución de 2-bromo-3-nitro-benzonitrilo (4,00 g, 17,62 mmol, 1,00 eq) en THF (40,00 ml) se añadió gota a gota bromo(vinil)magnesio (1 M, 88,10 ml, 5,00 eq) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua 200 ml y se extrajo con EtOAc (75ml*3). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua 200 ml, y se extrajo con EtOAc (75ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/acetato de etilo=5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (1,30 g, 5,29 mmol, 30,04 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: 7-brom o-3-(2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000109_0002
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (2,65 g, 12,21 mmol, 3,00 eq) en DCE (5,00 ml) se añadió gota a gota AlCh (5,43 g, 40,70 mmol, 2,23 ml, 10,00 eq) a 80 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 hy, a continuación, se añadió gota a gota 7-bromo-1H-indol-6-carbonitrilo (900,00 mg, 4,07 mmol, 1,00 eq) a 80 °C. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 200 ml de agua y se extrajo con EA (75 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtO Ac=10/1 a 3:1). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA) para obtener el compuesto del título (600,00 mg, 582,71 umol, 14,32 % de rendimiento, 39 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 4: 7-brom o-3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1-(2-trim etils ililetoxi-m etil) indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000109_0003
A una solución de 7-bromo-3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]- 1H-indol-6- carbonitrilo (280,00 mg, 697,26 umol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió NaH (27,89 mg, 697,26 umol, pureza del 60 %, 1,00 eq) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y a continuación se añadió 2-(clorometoxi-etil-trimetilsilano (116,25 mg, 697,26 umol, 123,00 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h y, a continuación, se añadió gota a gota 2-(clorometoxi) etil-trimetil-silano (116,25 mg, 697,26 umol, 123,67 uL, 1,00 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua 20 ml, y se extrajo con EtOAc (10 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (100 mg) en forma de aceite amarillo.
Paso 5: (3S)-3-[[4-[7-brom o-6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il]am ino] p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000110_0001
Una mezcla de 7-bromo-3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1-(2-trimetilsilMetoximetil)indol-6-carbonitrilo (100,00 mg, 188,03 umol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (48,96 mg, 244,44 umol, 1,30 eq), DIEA (121,50 mg, 940,15 umol, 164,20 uL, 5,00 eq) en NMP (2,00 eq).96 mg, 244,44 umol, 1,30 eq), DIEA (121,50 mg, 940,15 umol, 164,20 uL, 5,00 eq) en NMP (2,00 ml) se agitó a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 50 ml, y se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (100,00 mg, 143,75 umol, 76,45 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 6: (3S)-3-[[4-[6, 7-d iciano-1-(2-trim etilsililetoxim etil) indol- 3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000110_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[7-bromo-6-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 143,75 umol, 1,00 eq.00 eq), CuCN (38,62 mg, 431,26 umol, 94,20 uL, 3,00 eq) en DMF (2 ,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 140 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (70,00 mg, 109,08 umol, 75,88 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 7: 3-[2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il] -1H-indol-6, 7-dicarbonitrilo
Figure imgf000110_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[6, 7-diciano-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80.00 mg, 124,66 umol, 1,00 eq) en dioxano (2,00 ml) se añadió H2SO4 (122,26 mg, 1,25 mmol, 66,45 uL, 10,00 eq). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C durante 8 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se ajustó el pH a 8 mediante NaOH ac. (1M), se extrajo con EtOAc (10 * 3ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Después, el residuo se diluyó con MeCN (1 ml), se añadió K2CO3 (20 mg) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (7,10 mg, 15,21 umol, 12,20 % de rendimiento, 98 % de pureza, fA) como sólido blanco.
Ejemplo 73. 3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il] -7-piridazin-4 -il-1H- indol- 6-carbonitrilo (Compuesto 261).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-piridazin-4-il-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol- 3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000111_0001
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridazina (35,54 mg, 172,50 umol, 1,00 eq.00 eq), (3S)-3-[[4-[7-bromo-6-ciano-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg, 172,50 umol, 1.00 eq), Kí PO4 (73,23 mg, 345,00 umol, 2,00 eq), diterc-butil(ciclopentilo) fosfano;dicloropaladio;hierro (11,24 mg, 17,25 umol, 0,10 eq) en THF (2,00 ml) y H2O (500,00 uL) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (20 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 0:1) para obtener el compuesto del título (50 mg) como sólido color amarillo.
Paso 2: 3-[2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il] -7-piridazin-4 -il-1H - indol- 6-carbonitrilo
Figure imgf000111_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-piridazin-4-il -1 -(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50.00 mg, 71,96 umol, 1,00 eq) en dioxano (1,00 ml) se añadió H2SO4 (70,58 mg, 719,61 umol, 38,36 uL, 10,00 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se trató con NaOH (2 M) y se ajustó el pH a 9, se extrajo con EtOAc (5 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo. A una solución del producto bruto en CHsCN(1 ml) se añadió K2CO3 (15 mg). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (5 ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (6 mg, sal FA) como sólido color amarillo. (Combinado con ET5361-706, escala SM: 9 mg).
Ejemplo de referencia 74. 5-etil-N-[(3S)-3-piperidil]-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirimidin-2-amina (Compuesto 262).
Paso 1: 1H -pirazolo[3,4-b]pirid ina
Figure imgf000111_0003
A una solución de 2-cloropiridin-3-carbaldehído (3,00 g, 21,19 mmol, 1,00 eq) en hidracina; hidrato (6,36 g, 127,14 mmol, 6,18 ml, 6,00 eq) se añadió PTSA(1,82 g, 10,60 mmol, 0,50 eq). La mezcla se agitó a 130 °C durante 16 h. Se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (1,50 g, 11,33 mmol, 53,48 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 2: 3-brom o-1H -pirazolo [3 , 4 -b ] p irid ina
Figure imgf000112_0001
A una solución de IH-pirazolo [3, 4-b] piridina (1,10 g, 9,23 mmol, 1,00 eq) en DMF (2,00 ml) se añadió NBS (2,46 g, 13,85 mmol, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (1,2 g) como sólido blanco. (Nota: Purificación combinada con otro lote: Escala SM: 200 mg).
Paso 3: 3-brom o-1-tritil-p irazolo [3, 4 -b ] p irid ina
Figure imgf000112_0002
A una solución de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,20 g, 6,06 mmol, 1,00 eq) en DMF (10,00 ml) se añadió NaH (290,88 mg, 7,27 mmol, pureza del 60 %, 1,20 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h y, a continuación, se añadió gota a gota [cloro (difenil) metil] benceno (1,86 g, 6,67 mmol, 1,10 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua 100 ml, y después se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=100:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (1,60 g, 3,27 mmol, 53,96 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 4: 3-(4, 4, 5, 5-tetram etil-1, 3, 2-d ioxaborolan-2-il)-1-tritil-p irazolo [3 , 4 -b ] p irid ina
Figure imgf000112_0003
Una mezcla de 3-bromo-1-tritil-pirazolo[3,4-b]piridina (600,00 mg, 1,36 mmol, 1,00 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (690,72 mg, 2,72 mmol, 2,00 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (111,06 mg, 136,00 umol, 0,10 eq), KOAc (400,41 mg, 4,08 mmol, 3,00 eq) en dioxano (12,00 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua 100 ml, y después se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (600 ,00 mg, crudo) como aceite marrón.
Paso 5: 3-(5-etil-2-m etilsu lfanil-p irim id in-4-il)-1-tritil-p irazolo [3, 4 -b ] p irid ina
Figure imgf000112_0004
Una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-pirazolo[3,4-b]piridina (600,00 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq), 4-cloro-5-etil-2-metilsulfanil-pirimidina (139,25 mg, 738,00 umol, 0,60 eq.60 eq), Pd(dppf)Cl2 (90,08 mg, 123,00 umol, 0,10 eq), Na2CO3 (2 M, 1,23 ml, 2,00 eq) en dioxano (10,00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en agua 100 ml, y después se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=30:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (250 mg) como sólido blanco.
Paso 6: 3-(5-etil-2-m etilsu lfonil-p irim idin-4-il)-1-tritil-p irazolo [3, 4 -b ] p irid ina
Figure imgf000113_0001
A una solución de 3-(5-etil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1-tritil-pirazolo [3, 4-b] piridina (250,00 mg, 486,70 umol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió m-CPBA (217,39 mg, 1,07 mmol, 85 % de pureza, 2,20 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. A la solución se añadieron 20 ml de Na2SO3 sat. y 20 ml de NaHCO3. sat. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se extrajo con DCM (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20/1 a 5: 1) para proporcionar el compuesto del título (200 mg) que se obtuvo como un sólido blanco.
Paso 7: (3S)-3-[[5-etil-4-(1-tritilp irazolo [3, 4 -b ] p irid in-3-il) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000113_0002
Una mezcla de 3-(5-etil-2-metilsulfonil-pirimidin-4-il)-1-tritil-pirazolo[3,4-b]piridina (180,00 mg, 329,88 umol, 1,00 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (132,14 mg, 659,76 umol, 2,00 eq), DIEA (213,17 mg, 1,65 mmol, 288,07 uL, 5,00 eq) en NMP (2 ,00 ml) se agitó a 180 °C durante 3,00 ml.00 eq), DIeA (213,17 mg, 1,65 mmol, 288,07 uL, 5,00 eq) en NMP (2,00 ml) se agitó a 180 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 20 ml, y después se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (100 mg) en forma de aceite amarillo. Paso 8: 5-etil-N -[(3S)-3-piperid il]-4-(1H -pirazolo [3, 4 -b ] p irid in-3-il) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000113_0003
A una solución de (3S)-3-[[5-etil-4-(1-tritilpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (80,00 mg, 120.15 umol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió Et3SiH(558,85 mg, 4,81 mmol, 765,55 uL, 40,00 eq) y TFA(1,10 g, 9,61 mmol, 711,68 uL, 80,00 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para obtener el compuesto del título (10,55 mg, sal FA) como sólido color amarillo. (Nota: Purificación combinada con otro lote. Escala SM: 20 mg).
Ejemplo 75. 3-[5-etil-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il] -7-metilsulfonil-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 263).
Paso 1: terc-butil 1-brom o-2-m etilsu lfanil-3-nitrobenceno
Figure imgf000114_0001
A una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (25,00 g, 113,64 mmol, 1,00 eq) en DMF (250,00 ml) se añadió NaSMe (51,77 g, 147,73 mmol, 47,06 ml, 20 % de pureza, 1,30 eq) en porciones a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. Se añadió agua helada (p/p = 1/1) (500 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (20,00 g, 80,61 mmol, 70,94 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 2: terc-butil 6-brom o-7-m etilsu lfanil-1H -indol
Figure imgf000114_0002
A una mezcla de 1-bromo-2-metilsulfanil-3-nitrobenceno (10,00 g, 40,31 mmol, 1,00 eq) en THF (200,00 ml) se añadió bromo(vinil)magnesio (1 M, 201,55 ml, 5,00 eq) en una porción a -78 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (p/p = 1/1) (500 ml) y se extrajo con EtOAc(300 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=50/1, 20/1) para obtener el compuesto del título (6,00 g, 24,78 mmol, 61,47 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Paso 3:terc-butil 6-bm m o-3-(2,5-d iclorop irím id in -4-il)- 7-m etilsulfanil-1H -indol
Figure imgf000114_0003
A una mezcla de 2,4,5-tricloropirimidina (2,73 g, 14,87 mmol, 1,20 eq) en DCE (30,00 ml) se añadió AlCl3 (826,04 mg, 6,20 mmol, 338,54 uL, 1,50 eq) en una porción a 80 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 30 min, después se añadió 6-bromo-7-metilsulfanil-1H-indol (3,00 g, 12,39 mmol, 1,00 eq) y se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (p/p = 1/1) (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=20/1, 2/1)) para obtener el compuesto del título (1,50 g, crudo) como sólido marrón.
Paso 4: 2-[[6-brom o-3-(2,5-d icloropirim id in-4-il)-7-m etilsu lfanil-indol-1-il]m etoxi]etil-trim etil-s ilano
Figure imgf000114_0004
A una mezcla de 6-bromo-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metilsulfanil-1H-indol (2,00 g, 5,14 mmol, 1,00 eq) en DMF(50,00 ml) se añadió NaH (411,20 mg, 10,28 mmol, 60 % de pureza, 2,00 eq) en porciones a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió SEM-Cl (1,29 g, 7,71 mmol, 1,37 ml, 1,50 eq) a la mezcla y se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (p/p = 1/1) (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2).
La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=30/1,10/1) para obtener el compuesto del título (1,40 g, 2,70 mmol, 52,44 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 5: 2-[[6-brom o-3-(2,5-d icloropirim id in-4-il)-7-m etilsu lfonil-indol-1-il]m etoxi]etil-trim etil-s ilano
Figure imgf000115_0001
Auna mezcla de 2-[[6-bromo-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metilsulfanil-indol-1-il] metoxi]etil-trimetil-silano (1,20 g, 2,31 mmol, 1,00 eq) en DCM (50,00 ml) se añadió m-CPBA (1,66 g, 5,78 mmol, 60 % de pureza, 2,50 eq) en una porción a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (p/p = 1/1) (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de K2CO3 (50 ml*2), salmuera (100 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,00 g, crudo) como sólido blanco.
Paso 6: 3-(2 ,5-d icloropirim id in-4-il)-7-m etilsu lfonil-1-(2 - trim etils ililetiletoxim etil) indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000115_0002
Auna mezcla de 2-[[6-bromo-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metilsulfonil-indol-1-il] metoxi]etil-trimetil-silano(700,00 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq) en DMF (20,00 ml) se añadió CuCN (170,61 mg, 1,91 mmol, 416,12 uL, 1,50 eq) en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (p/p = 1/1) (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc=5/1, 1/1) para obtener el compuesto del título (400,00 mg, 804,07umol, 63,31 % de rendimiento) como sólido color amarillo. Paso 7: (3S)-3-[[5-cloro-4-[6-ciano-7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000115_0003
Auna solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6-carbonitrilo (200,00 mg, 402,03 umol, 1,00 eq.00 eq) en NMP (1,00 ml) se añadió terc-butil (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato (322,08 mg, 1,61 mmol, 4,00 eq) y DIPeA (155,88 mg, 1,21 mmol, 210,64 uL, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (10 ml), mientras se formaba un sólido color amarillo. El sólido se filtró, se lavó con H2O (2 ml*2) y se secó para obtener el compuesto del título (130,00 mg, crudo). Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 8: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-m etílsu lfonil-1-(2-trim etíls ililetoxim etíl)m dol-3-il]-5-vm il-p irim idm -2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000115_0004
A una solución de (3S)-3-[[5-cloro-4-[6-ciano-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsiMletoximetM)indol-3-M]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (140,00 mg, 211,71 umol, 1,00 eq) en THF (1,00 ml) y H2O (0,2 ml) se añadió boranuro de potasio; trifluoro(vinilo) (141,79 mg, 1,06 mmol, 5,00 eq).2 ml), K3PO4 (89,88 mg, 423,41 umol, 2,00 eq) y [2-(vinil)carboxilato] (140,00 mg, 211,71 umol, 1,00 eq).00 eq) y [2-(2-aminoetil)fenN]-doropaladio;diciclohexil -[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (23,46 mg, 31,76 umol, 0,15 eq) bajo N2. La mezcla se agitó bajo N2 a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con H2O 10 ml y se extrajo con EtOAc (10 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml * 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (100,00 mg, 91,90 umol, 43,41 % de rendimiento, 60 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 9: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-etil-p irim id in- 2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000116_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100.00 mg, 153.17 umol, 1.00 eq.) en MeOH (5.00 ml) se añadió Pd-C(10 %, 0.05 g) y TEA (31,00 mg, 306,34 umol, 42,46 uL, 2,00 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 15 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (60,00 mg, crudo). Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 10: 3-[5-etil-2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]p irim idin-4-il] -7-m etilsu lfonil-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000116_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (60.00 mg, 91.62 umol, 1.00 eq.) en dioxano (500.00 uL) se añadió H2SO4 (89,86 mg, 916,18 umol, 48,84 uL, 10,00 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo se diluyó con CH3CN1 ml. A continuación se añadió K2CO3 (0,2 g, polvo). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h más. A continuación, la mezcla se vertió en H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (4,20 mg, 8,73 umol, 9,53 % de rendimiento, 97,83 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 76. 1-[4-[[(3R, 5S)-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometilpirimidin-2-il] amino]-3-piperidil] oximetil] -1 -piperidil] prop-2-en-1-ona (Compuesto 264).
Paso 1: 4-(h idroxim etil) p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000116_0003
Una mezcla de 4-(hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 23,22 mmol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (40,00ml) se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (3,20 g, crudo, HCl) como sólido blanco.
Paso 2: 4-(h idroxim etil) p iperid in-1-carboxilato de alilo
ho^ '
Figure imgf000117_0001
A una solución de 4-piperidilmetanol (2,70 g, 17,81 mmol, 1,00 eq, HCl) en DCM (30,00 ml) se añadió TEA (5,41 g, 53,43 mmol, 7,41 ml, 3,00 eq), seguido de la adición de alilcarbonocloridato (2,36 g, 19,59 mmol, 2,07 ml, 1,10 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml*3).
La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc=10:1-5:1-2:1) para obtener el compuesto del título (1,48 g, 7,43 mmol, 41,71 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Paso 3: 4-(trifluorom etilsu lfoniloxim etil) p iperid in-1-carboxilato de alilo
Figure imgf000117_0002
A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de alilo (1,48 g, 7,43 mmol, 1,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió Py (881,31 mg, 11,15 mmol, 899,30 uL, 1,50 eq), seguido de la adición de Tf2O(2,52 g, 8,92 mmol, 1,47 ml, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml*3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna (PE: EA=10:1-5:1) para obtener el compuesto del título (1,20 g, crudo) en forma de aceite marrón.
Paso 4: (3R )-3-[(1-aliloxicarbonil-4-p iperid il)m etoxi]-5-(terc-butoxicarbonilam ino) p iperid in -1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000117_0003
A una solución de (5R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxi-piperidin-1-carboxilato de bencilo (520,00 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq) en t Hf (5 ml) se añadió NaH (89,04 mg, 2,23 mmol, pureza del 60 %, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después se añadió a la mezcla anterior 4-(trifluorometilsulfoniloximetil) piperidin-1-carboxilato de alilo (983,31 mg, 2,97 mmol, 2,00 eq) disuelto en THF (5 ml), y la reacción se agitó a 12 °C durante 11,5 h. El residuo se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EA= 10:1-5:1-3:1-2:1) para obtener el compuesto del título (550,00 mg, crudo) en forma de aceite incoloro.
Paso 5: (3R, 5S)-3-[(1-aliloxicarbonil-4-p iperid il) m etoxi]-5-am ino-p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000117_0004
Una solución de (3R, 5S)-3-[(1-aliloxicarbonil-4-piperidil) metoxi]-5-(terc-Butoxicarbonilamino) piperidin-1-carboxilato de bencilo (500,00 mg, 940,49 umol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (l0,00 ml) se agitó a 10 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (600,00 mg, crudo, HCl) como aceite amarillo.
Paso 6: (3R, 5S )-3-[(1-aliloxicarbonil-4-p iperid il) m etoxi]-5-[[4-(7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000118_0001
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-1H-indol (350,00 mg, 931,47 umol, 1.00eq)y (3R,5S)-3-[(1-aliloxicarbonil-4-piperidil)metoxi]-5-amino-piperidin-1-carboxilato de bencilo (501,30 mg, 1,07 mmol, 1,15 eq, HCl) en NMP (5,00 ml) se añadió DIEA (601,92 mg, 4,66 mmol, 813,41 uL, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1-50:1) para obtener el compuesto del título (500,00 mg, 648,66 umol, 69,64 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 7: 4-[(3R, 5S )-5-[[4-(7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino]-3-p iperid il]oxim etíl] p iperid in-1-carboxilato de alilo
Figure imgf000118_0002
A una solución de (3R, SS)-3-[(1 -aliloxicarbonil-4-piperidil) metoxi]-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de bencilo (390.00 mg, 505,95 umol, 1,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió BBr3 (380,26 mg, 1,52 mmol, 146,25 uL, 3,00 eq) a 0 °C gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con PE: EtOAc=1:1, la mezcla se filtró y la torta del filtro se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,5 g bruto, sal HBr) como sólido color amarillo.
Paso 8: (3R, 5S)-3-[(1-aliloxicarbonil-4-p iperid il) m etoxi]-5-[[4-(7-m etilsu lfónil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000118_0003
A una solución de 4-[(3R, SS)-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] amino]-3-piperidil] oximetil] piperidin-1-carboxilato de alilo (400 .00 mg, 628,26 umol, 1,00 eq) en DCM (15,00 ml) se añadió Boc2O(164,54 mg, 753,91 umol, 173,20 uL, 1,20 eq) y TEA (190,72 mg, 1,88 mmol, 261,26 uL, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 12 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml*3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH=100:1-80:1) para obtener el compuesto del título (220,00 mg, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso 9: (3S ,5R)-3-[[4-(7-m etilsulfónil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]-5-(4-p iperid ilm etoxi)p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000119_0001
A una solución de (3R, SS)-3-[(1 -alMoxicarbonil-4-piperidM) metoxi]-5-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidina -1-carboxilato de terc-butilo (220.00 mg, 209,01 umol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió Pd (PPh3)4 (24,15 mg, 20,90 umol, 0,10 eq) y dimedona (222,67 mg, 1,59 mmol, 7,60 eq). La mezcla se agitó a 10 °C bajo protección de N2 durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH=30:1-20:1-10:1-5:1-1:1) para obtener el compuesto del título (120,00 mg, crudo) en forma de aceite amarillo.
Paso 10: (3S, 5R )-3-[[4-(7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino]-5-[(1-prop-2-enoil-4-p iperid il) m etoxi]p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000119_0002
A una solución de (3S, SR)-3-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-5-(4-piperidilmetoxi) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110,00 mg, 168 .52 umol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió t Ea (51,16 mg,505,57 umol, 70,08 uL, 3,00 eq), seguido de la adición de cloruro de prop-2-enoilo (15,25 mg, 168,52 umol, 13,74 uL, 1,00 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (200,00 mg, crudo) como aceite amarillo.
Step 11:1-[4-[[(3R ,5S)-5-[[4-(7-m etilsu lfom l-1H -indol-3-il)-5-(trifíuorom etilp irim id in-2-il] am ino]-3-p iperid i] ox im etil]-1 -p iperid il]prop-2-en- 1-ona
Figure imgf000119_0003
Se preparó una solución de (3S, SR)-3-[[4-(7-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]-5-[(1-prop-2-enoil-4-piperidil)metoxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 .00 mg, 282,98 umol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) y TFA (1,00 ml) se agitó a 10 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (9,17 mg, 12,84 umol, 4,54 % de rendimiento, 91,4 % de pureza, FA) como sólido blanco (Nota: Purificación combinada con otro lote: Escala SM: 20 mg).
Ejemplo de referencia 77. 4-(1H-indol-3-il)-N-[(1R, 3S)-3-(8-metilsulfonil-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) ciclohexN]-5-(tnfluorometN) pirimidin-2-amina (Compuesto 265).
Paso 1: (3-m etilsu lfonil-2-p irid il) h idracina
Figure imgf000119_0004
Una solución de 2-doro-3-metNsulfonN-piridina (200,00 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq) en N2H4.H2O (2,00 ml) y EtOH (2,00ml) se agitó a 90 ° C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1) para obtener el compuesto del título (150 mg) como sólido color amarillo. Paso 2: (1S13R)-3-((4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]-N '-(3-m etilsulfonil-2-p irid il)c ic lohexanocarbohidrazida
Figure imgf000120_0001
A una solución de ácido (1S,3R)-3-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2il]amino]ciclohexanocarboxílico (150,00 mg, 370,93 umol, 1,00 eq)y (3-metilsulfonil-2-piridil)hidracina (83,33 mg, 445,12 umol, 1,20 eq) en DMF (3,00 ml) se añadió HOBt (60,14 mg, 445,12 umol, 1,20 eq), EDCI (85,33 mg, 445,12 umol, 1,20 eq), seguido de la adición de TEA (112,60 mg, 1,11 mmol, 154,25 uL, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 10 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH=100:1-80:1-10:1) para obtener el compuesto del título (120 mg) como sólido color amarillo.
Paso 3: 4-(1H-indol-3-il)-N -[(1R , 3S)-3-(8-m etilsulfonil-[1, 2, 4 ] triazolo [4, 3 -a] p irid in-3-il) ciclohexil]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000120_0002
A una solución de (1S, 3R)-3-[[4-(1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-N'-(3-metilsulfonil-2-piridil) ciclohexanocarbohidrazida (100,00 mg, 174.34 umol, 1,00 eq) en Ch3CN(20,00 ml) se añadió TEA (705,66 mg, 6,97 mmol, 966,66 uL, 40,00 eq) y dicloro (trifenil)-fosfano (232,35 mg, 697,36 umol, 4,00 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: MeOH=20:1) y HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (15,35 mg, 25,52 umol, 14,64 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 78. Síntesis de (S)-3-(5-etN-2-(piperidm-3-Nammo)pirimidm-4-N)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-6-carbonitrilo (Compuesto 287)
Paso 1: 3-brom o-1H -pirro lo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000120_0003
A una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (4,0 g, 28 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 ml) se añadió NBS (5,5 g, 31 mmol, 1,1 eq) en porciones a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. t Lc (éter de petróleo: EtOAc = 3:1, Rf=0,3) mostró una nueva mancha. La mezcla se concentró a presión reducida a 45°C para obtener 3-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (6,0 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 2: 3-brom o-1-(fen ilsulfónil)-1H -p irrolo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000121_0001
A una mezcla de 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (6,0 g, 27,02 mmol, 1,0 e q ) en THF (40 ml) se añadió NaH (4,32 g, 108,09 mmol, 60 % de pureza, 4,0 eq) en porciones a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después se añadió PhSO2Cl (15 g, 84,93 mmol, 3,1 eq) a la mezcla a 0°C. Y la mezcla se agitó a 25°C durante 12 h. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1, Rf=0,35) muestra una nueva mancha. Se añadió H2O (20 ml) a la mezcla. La mezcla se concentró a presión reducida a 45°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (4,0 g, crudo) como aceite marrón.
Paso 3: 1-(fen ilsu lfonil)-3-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)-1H -p irrolo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000121_0002
3-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (4,0 g, 11,04 mmol, 1,0 eq) , bis(pinacolato)diboro (3,37 g, 13,25 mmol, 1,2 eq), KOAc (2,17 g, 22,09 mmol, 2,0 eq) y Pd(dppf)Cl2 (808,07 mg, 1,10 mmol, 0,1 eq) en dioxano (50 ml) se desgasificó y después se calentó a 100°C durante 2 h bajo N2. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1, Rf=0,3) mostró una nueva mancha. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida a 50°C. Se añadió H2O (30 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 20:1~ 1:1) para obtener 1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (1,8 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 4: 3-(2-cloro-5-etilp irim id in-4-il)-1-(fen ilsulfonil)-1H -p irrolo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000121_0003
1 -(fenilsulfonil)-3 -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo [2,3 -b]piridin-6-carbonitrilo (1,8 g, 4,40 mmol, 1,0 eq) , 2,4-dicloro-5-etilpirimidina (778,60 mg, 4,40 mmol, 1,0 eq) , K3PO4 (1.87 g, 8.80 mmol, 2 eq) y Pd(dppf)Cl2 (321.81 mg, 439.81 umol, 0.10 eq) en H2O (0.5 ml) y THF (5 ml) se desgasificó y luego se calentó a 100°C durante 4 hrs bajo N2. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1, Rf = 0,24) muestra una nueva mancha. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida a 50°C. Se añadió H2O (20 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice: (Éter de petróleo: EtOAc= 20:1~1:1) para obtener 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (1,1 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 5: (S )-3-((4-(6-ciano-1-(fen ilsu lfonil)-1H -p irrol[2 ,3-b]p irid in-3-il)-5-etilp irim id in-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo y (S)-3-((4-(6-ciano-1H -pirro l[2 ,3-b]p irid in-3-il)-5-etilp irim id in-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0001
A una mezcla de (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (708 mg, 3,54 mmol, 3,0 eq) en NMP (1 ml) se le añadió DIPEA (762 mg, 5,90 mmol, 1,03 ml, 50 eq) y 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-M)-1 -(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 140°C durante 12 h hasta completarse por LC/m S. La mezcla se enfrió a 25°C. Se añadió H2O (15 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener una mezcla de (S)-3-((4-(6-ciano-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato y (S)-3-((4-(6-ciano-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.7 g, crudo) como un aceite anaranjado que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Paso 6: (S )-3-(5-etil-2-(p iperid in-3-ilam ino)p irim id in-4-il)-1H -p irro lo[2,3-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000122_0002
A una mezcla de (S)-3-((4-(6-ciano-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato y (S)-3-((4-(6-ciano-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0.7 g, 1,56 mmol, 1,0 eq, crudo) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/ EtOAc (4 M, 7,82 ml, 20 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. Se concentró a presión reducida a 45°C y se purificó por Hp LC prep.: (columna: Phenomenex luna (2) C18250*5010u; fase móvil: [agua (0,225 %FA)-ACN]; B%: 0 %-30%, 20min)y Hp Lc prep.: (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*305u; fase móvil: [agua (0,225 %FA)-ACN]; B %:5 %-25 %, 12min) para obtener (S)-3-(5-etil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (48 mg, 132,64umol, 8,48 % de rendimiento, 96 % de pureza) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 79. Síntesis de (S)-5-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (Compuesto 270)
Paso 1: 3 -(2 -c lom -5-ethylp irim idm -4-il)-5 -fíuom -1-tosil-1H -p irm lo[2 ,3-b ]p irid ina
Figure imgf000122_0003
A una mezcla de 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (850 mg, 2,04 mmol, 1,00 eq) y 2,4-dicloro-5-etilpirimidina (361 mg, 2 .04 mmol, 1.00 eq) en dioxano (15 ml) y H2O (2 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (149 mg, 204 umol, 0.10 eq) y Na2CO3 (432 mg, 4.08 mmol, 2.00 eq) en una porción a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 100°C durante 1 h. TLC (éter de petróleo: EtOAc =1:1, Rf=0,64) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida a 45°C. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mlx1), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: Acetato de etilo = 10:1, 1:1), para producir 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (450 mg, 1,04 mmol, 51,19 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 2: (S )-3 -((5-etil-4 -(5-fluoro-1H -p irro lo [2 ,3-b ]p irid in -3-il)p irim id in -2-il)am ino)p iperid in -1-carboxilatodetercbutilo
Figure imgf000123_0001
A una mezcla de 3-(2-doro-5-etilpirimidin-4-il)-5-fluoro-1-tosiMH-pirrolo[2,3-b]piridina (600 mg, 1,39 mmol, 1,00 e q ) en 2-metoxietanol (10 ml) se añadió (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (835 mg, 4,17 mmol, 3,00 eq) en una porción a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 130°C durante 36 horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 25°C y se añadió K2CO3 (500 mg) a 25°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mlx1), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto único se concentró al vacío para obtener (S)-3-((5-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 585,68 umol, 42,14 % de rendimiento, 43 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: Procedim iento g enera l p ara la preparación de (S )-5-etil-4-(5-fluoro-1H-pirro lo[2,3-b]p irid in-3-il)-N -(piperidim-3-il)pirimidim-2-amima
Figure imgf000123_0002
La solución de (S)-3-((5-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (600 mg, 1,36 mmol, 1,00 eq) en HCl/EtOAc (30,00 ml, 4M) a 25°C bajo N2 se agitó durante 1 h. LCMS y HPLC mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida a 40°C. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Agela Durashell C18 150*255u;fase móvil: [agua(10mMNH4HCO3)-ACN];B %: 5 %-35 %,12min y columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm* 5um;fase móvil: [agua(10mMNH4HCO3)-ACN];B %: 25 %-45 %,12min) para producir (S)-5-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (S)-5-etil-4-(5-fluoro-ÍH-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (30 mg, 88,1 umol, 6,5 %). Ejemplo 80. Síntesis de (S)-5-etil-4-(7-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (Compuesto 269)
Paso 1: 7-(m etiltio)-1H -indol
Figure imgf000123_0003
A una solución de 7-bromo-1H-indol (5,00 g, 25,5 mmol, 1,00 eq) en THF (100 ml) se añadió una solución de t-BuLi (6,13 g, 95,6 mmol, 73,5 ml, 3,75 eq) gota a gota a -78°C durante un periodo de 30 min bajo N2 durante el cual la temperatura se mantuvo por debajo de -78°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. A continuación, se añadió (metildisulfanil)metano (3,60 g, 38,2 mmol, 3,43 ml, 1,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h en THF (50 ml) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante otras 4 horas. La TLC (éter de petróleo:EtOAc = 5:1, Rf = 0,55) mostró que quedaba el material de partida. La reacción se inactivó lentamente con NH4Cl sat. (100 ml) y después se extrajo con EtoAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 10:1 a 3:1) para dar el 7-(metiltio)-1H-indol puro (3,52 g, 84 % de rendimiento) como sólido color amarillo claro.
Paso 2: 7-(m etilsu lfonil)-1H -indol
Figure imgf000124_0001
A una mezcla de 7-(metiltio)-1H-indol (1,30 g, 7,96 mmol, 1,00 e q ) en DCM (20 ml) se anadió m-CPBA(3,93 g, 15,9 mmol, pureza del 70 %, 2,00 eq) por porciones a 0°C. A continuación, la mezcla se agitó a 15°C durante 12 horas. El color de la mezcla soluble pasó de blanco a púrpura. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:1, Rf = 0,51) mostró que el 7-(metiltio)-1H-indol se consumía y se formaba una nueva mancha de fluorescencia azul. La mezcla se inactivó con NaHCO sat. (25 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad para dar un residuo púrpura. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:EtOAc= 50:1 a 3:1) para dar7-(metilsulfonil)-1H-indol (1,10 g, 5,63 mmol, 71 % de rendimiento) como sólido de color púrpura claro.
Paso 3: 3-(2-cloro-5-etilp irim id in-4-il)-7-(m etilsu lfonil)-1H -indol
Figure imgf000124_0002
Se llevaron a cabo dos reacciones en paralelo. A una mezcla de 2,4-didoro-5-etil-pinmidina (1,00 g, 5,65 mmol, 1,00 eq) en 1,2-dicloroetano (8,0 ml) se añadió AlCl3 (791 mg, 5,93 mmol, 324 uL, 1,05 eq) por porciones a 10°C bajo N2. La mezcla se agitó a 80°C durante 1,5 horas. A continuación se añadió gota a gota 7-(metilsulfonil)-1H-indol (805 mg, 4,12 mmol, 0,73 eq) en 1,2-dicloroetano (8,0 ml) a 80°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 80°C. La TLC mostró que quedaba 7-(metilsulfonil)-1H-indol (éter de petróleo:EtOAc = 1:1, Rf = 0,51) y una nueva mancha principal (éter de petróleo: EtOAc = 1/1, Rf=0,61). Las dos reacciones se combinaron para trabajar. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo:EtOAc = 10:1, 1:1) para obtener 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-7-(metilsulfonil)-1H-indol (600 mg, rendimiento del 14 %, pureza del 92 %) como sólido color amarillo
Paso 4: (S )-3-((5-etil-4-(7-(m etilsulfonil)-1H -indol-3-il)p irim id in-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000124_0003
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-7-(metilsulfonil)-1H-indol (200 mg, 595 umol, 1.00 eq.00 eq), (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (119 mg, 595 umol, 1.00 eq), DIEA(385 mg, 2.98 mmol, 520 uL, 5.00 eq) en NMP (3.00 ml) se agitó a 140°C durante 1 h bajo N2. La TLC mostró que quedaba la mayor parte de 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-7-(metilsulfonil)-1H-indol. A continuación, la reacción se agitó a 140°C durante otras 10 h bajo M.W. con N2. La TLC mostró que la reacción se había completado y se detectó una nueva mancha principal (Éter de petróleo:EtOAc= 1:1, Rf = 0,32). La reacción se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (10 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar (S)-3-((5-etil-4-(7-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 35 % de rendimiento, 70 % de pureza) como un aceite marrón que se utilizó directamente sin purificación adicional.
Paso 5: (S )-5-etil-4-(7-(m etilsu lfom l)-1H -m dol-3-H )-N -(p iperidm -3-il)p irim idm -2-am m a
Figure imgf000125_0001
A una mezcla de (S)-3-((5-etil-4-(7-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 400 umol, 1,0o eq) en MeOH (2 ml) y EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (5 ml, 4 M) gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. La TLC (éter de petróleo:EtOAc = 1:1, Rf = 0,0) mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge 150 * 25 5u; fase móvil: [agua(10mMNH4HCO3)-ACN]; B %: 10 %-40 %,11min) para dar (S)-5-etil-4-(7-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina(25,0mg, 18% rendimiento, 98% pureza) como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 81. Síntesis de (S)-3-(5-etN-2-(piperidm-3-Nammo)pirimidm-4-N)-1H-mdazol-6-carbonitrilo (Compuesto 275)
Paso 1: 3-yodo-1H-indazol-6-carbonitrilo
Figure imgf000125_0002
A una solución de 1H-indazol-6-carbonitrilo (8,00 g, 55,9 mmol, 1,00 eq) e I2 (35,5 g, 140 mmol, 28 ml, 2,50 eq) en DMF (56 ml) se añadió KOH (12,5 g, 224 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 6 horas bajo N2. La mezcla se agitó a 15°C durante 6 h bajo N2. TLC (éter de petróleo: EtOAc =5:1, Rf=0,43) indicaba que se había detectado una nueva mancha importante de mayor polaridad. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de Na2S2O3 (80 ml) y se filtró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc = 3:1). el 3-yodo-1H-indazol-6-carbonitrilo (2,70 g, 18 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
Paso 2: 3-yodo-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -indazol-6-carbonitrílo
Figure imgf000125_0003
Una mezcla de 3-yodo-1H-indazol-6-carbonitrilo (2,70 g, 10,0 mmol, 1,00 eq), DHP(1,01 g, 12,0 mmol, 1,10 ml, 1,20 eq), p-TsOH (173 mg, 1,00 mmol, 0,10 eq) en Dc M (25 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 50°C durante 5 h bajo atmósfera de N2. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1, Rf=0,43) indicaba que se había detectado una nueva mancha importante de mayor polaridad. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NaHCO3 (20 ml) a 0°C, y después se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc = 3:1). se obtuvo 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbonitrilo (2,00 g, 56 % de rendimiento) como sólido blanco. Paso 3: 3-(2-cloro-5-etílp irím id in-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -indazol-6-carbonitrílo
Figure imgf000126_0001
Una mezcla de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbonitrilo (1,00 g, 2,83 mmol, 1,00 eq), 2,4-dicloro-5-etilpirimidina (602 mg, 3,40 mmol, 1,2 eq), trimetil(trimetilstanil)estanano (928 mg, 2.83 mmol, 587 uL, 1,00 eq), Pd(PPh3)4 (491 mg, 425 umol, 0,15 eq) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se purgó con Ar durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de Ar. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1, Rf=0,43) indicaban que se había detectado una nueva mancha importante de mayor polaridad. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc = 3: 1). el 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbonitrilo (0,5 g, 34 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido color amarillo.
Paso 4: (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-n)-5-etnpirim idin-2-U)am ino)piper^idin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000126_0002
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbonitrilo (0,26 g, 707 umol, 1,00 eq), (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 848 umol, 1,20 eq), Pd2(dba)3 (64,7 mg, 70.7 umol, 0,10 eq), BINAP (44,0 mg, 70,7 umol, 0,10 eq) y Cs2CO3 (461 mg, 1,41 mmol, 2,00 eq) en dioxano (10 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 120°C durante 5 h bajo atmósfera de N2. TLC (éter de petróleo: EtOAc =1:1 , Rf=0,24) y la Hp LC indicó que se había detectado una nueva mancha importante de mayor polaridad. A la mezcla de reacción se le añadió silicona para eliminar Pd2(dba)3 (64,7 mg, 70,7 umol, 0,10 eq), la mezcla se agitó 30 min y después se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep. (éter de petróleo: EOAc = 1: 1). El (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 282 umol, rendimiento del 40 %) se obtuvo como aceite rojo.
Paso 5: (S )-3-(5-etn-2-(p iperid in-3-ilam ino)pirim id in-4-il)-1H -indazol-6-carbonitrilo
Figure imgf000126_0003
A una solución de (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.15 g, 282 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TfA (3,08 g, 27,0 mmol, 2 ml, 95,7 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 48 horas. La LCMS mostró que se detectó el compuesto deseado. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NaHCO3 (20 ml) a 0°C, y después se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (columna: YMC-Actus ODS-AQ 100 x 305u; fase móvil: [agua (0,225 %FA)-ACN]; B %: 18 %-48 %, 12min). se obtuvo (S)-3-(5-etil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-carbonitrilo (0,025 g, 26 % de rendimiento, 100 % de pureza) como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 82. Síntesis de (S)-3-(5-isopropil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (Compuesto 276)
Paso 1: 2-form il-3-m etilbutanoato de m etilo
Figure imgf000127_0001
A una solución de 3-metilbutanoato de metilo (30,0 g, 258 mmol, 34,1 ml, 1,00 eq) en THF (300 ml) se añadió LDA (2 M, 129 ml, 1,00 eq) gota a gota a -40°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -40°C. A continuación, se añadió formiato de etilo (76,5 g, 1,03 mol, 83,2 ml, 4,00 eq) gota a gota a -60°C. L La mezcla se agitó durante 12 horas a 15°C. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NH4Cl sat. (300 ml) a 0°C, y después se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-formil-3-metilbutanoato de metilo (37,2 g, crudo) como un aceite amarillo.
Paso 2: 5-isopropil-2-tioxo-2,5-dihidropirim id in-4(3H)-ona
Figure imgf000127_0002
Una mezcla de 2-formil-3-metilbutanoato de metilo (37,0 g, 257 mmol, 1,00 eq) y tiourea (19,5 g, 257 mmol, 1,00 eq) en MeOH (150 ml) con exclusión de humedad se agitó a 65°C durante 6 horas. La LCMS mostró que se detectó un pico principal con la MS deseada. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/sal bajo agitación enérgica, se acidificó (gota a gota) con HCl acuoso al 20 % hasta pH = 3. La mezcla de reacción acidificada se dejó en el baño de hielo/sal durante otras 0,5-1 h, después se separó un sólido color amarillo que se recogió con succión y se secó a presión reducida para dar 5-isopropil-2-tioxo-2,5-dihidropirimidin-4(3H)-ona (30,0 g, 176 mmol, 68 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 3: 2 ,4-dicloro-5-isopropilp irim id ina
Figure imgf000127_0003
Se suspendió 5-isopropil-2-tioxo-2,5-dihidropirimidin-4(3H)-ona (15,0 g, 88,1 mmol, 1,00 eq) en POCl3 (60,0 ml) y se añadió H3PO4 (949,89 mg, 9,69 mmol, 565,41 uL, 0,11 eq), seguido de DIEA (12,53 g, 96,93 mmol, 16,93 ml, 1,10 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 100°C y se agitó durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo:EtOAc= 1:1, Rf = 0,6) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se añadió gota a gota a una mezcla de heptano (200 ml) y agua templada (200 ml) por debajo de 45°C. Después se separó y la fase acuosa se extrajo con heptano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 1), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar2,4-dicloro-5-isopropilpirimidina (15,0 g, 78,5 mmol, 89,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 4: 6-cloro-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -p irazolo[3,4-b]p irid ina
Figure imgf000127_0004
A una solución de 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (10 g, 65,1 mmol, 1,00 eq) en DCM (200 ml) se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (6,57 g, 78,1 mmol, 7,14 ml, 1,20 eq) seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,24 g, 6,51 mmol, 0,10 eq).y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 3 horas. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:1, Rf = 0,43) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla se lavó con NaHCO sat. (100 ml x2) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó para dar 6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (15 g, crudo) como un aceite amarillo.
Paso 5: 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -p irazolo[3,4-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000128_0001
A una mezcla de 6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (15 g, 63,1 mmol, 1,00 eq), Zn (413 mg, 6,31 mmol, 0,10 eq), Zn(CN)2 (5,19 g, 44,2 mmol, 2,80 ml, 0,70 eq) y y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,58 g, 3,16 mmol, 0,05 eq) en DMF (105 ml) se desgasificó al vacío y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 140°C durante 5 h. La TLC (éter de petróleo:EtOAc =1:1, Rf=0,61) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (300 ml) y se filtró, el filtrado se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:EtOAc = 100:1 a 1:1) para dar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (12 g, 52,6 mmol, 83 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 6: 1H -p irazolo[3,4-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000128_0002
A una solución de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (12 g, 52,6 mmol, 1,00 eq) en EtOAc (120 ml) se añadió HCl/ EtOAc (100 ml, 4M) gota a gota a 15°C durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC (éter de petróleo:EtOAc= 1:1, Rf=0,44) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se filtró y la torta filtrada se concentró a presión reducida para dar 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6 -carbonitrilo (5,1 g, 35,4 mmol, 67 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 7: 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000128_0003
Se disolvió 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (5,1 g, 35,4 mmol, 1,00 eq) en DMF (60 ml). Se añadieronI2 (18,0 g, 70,8 mmol, 14,3 ml, 2 eq) y KOH (7,94 g, 141 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 3 h. TLC (éter de petróleo: EtOAc =1:1, Rf=0,53) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó por adición de Na2SO3 al 10 % 180 ml a 15°C, entonces se formó un sólido. La suspensión se filtró y la torta filtrada se concentró a presión reducida para dar 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (7,1 g, 26,3 mmol, 74 % de rendimiento) como sólido marrón.
Paso 8: 3-yodo-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -p irazolo[3,4-b]p iríd in-6-carbom trílo
Figure imgf000128_0004
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (7,1 g, 26,3 mmol, 1,00 eq) en DCM (70 ml) se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (2,65 g, 31.6 mmol, 2,88 ml, 1,20 eq) seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (500 mg, 2,63 mmol, 0,10 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 h. La TLC (éter de petróleo:EtOAc = 2:1, Rf=0,43) mostró la formación de una nueva mancha. La mezcla se lavó con NaHCOs sat. (30 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: EtOAc= 100: 1 a 1:1) para dar 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (5,9 g, 16,7 mmol, 63 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 9: 3-(2-cloro-5-isopropilp irim idin-4-il)-1-(tetrahidro-2H -piran-2-il)-1H -p irazolo[3,4-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000129_0001
Una mezcla de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (2 g, 5,65 mmol, 1 eq), 2,4-dicloro-5-isopropilpirimidina (1,29 g, 6,78 mmol, 1,2 eq), 1,1,1,2,2-hexametildiestanano (1.85 g, 5,65 mmol, 1,17 ml, 1 eq), Pd(PPh3)4 (653 mg, 565 umol, 0,1 eq) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de N2 . La LCMS mostró que se detectó la m S deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo:EtOAc = 100:1 a 1:1, Rf=0,38) para dar 3-(2-cloro-5-isopropilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (310 mg, 810 umol, 14 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 10: (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -pirazolo[3,4-b]p irid in-3-il)-5-isopropilp irim id in-2-il)am ino)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000129_0002
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-isopropilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (310 mg, 810 umol, 1 eq), (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (195 mg, 972 umol, 1,2 eq), Pd2(dba)3 (74.2 mg, 81,0 umol, 0,1 eq), BInAp (50,4 mg, 81,0 umol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (528 mg, 1,62 mmol, 2 eq) en dioxano (10 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces a 20°C, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h en atmósfera de N2. La TLC (éter de petróleo:EtOAc = 2:1, Rf = 0,19) indicó que el 3-(2-cloro-5-isopropilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo se consumió por completo. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:EtOAc=100:1 a 1:1) para dar (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-isopropilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 208 umol, 25,6 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 11: (S )-3-(5-isopropil-2-(p iperid in-3-ilam ino)p irim id in-4-il)-1H -pirazolo[3,4-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000130_0001
A una solución de (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-isopropilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 457 umol, 1 eq) en DCM (9 ml) se añadió TFA(3 ml) gota a gota a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 horas. La LCMS mostró que se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el DCM. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición neutra, columna: YMC-Actus Triart C18 150*305u;fase móvil: [agua(10mM NH4h Co 3)-ACN];B %: 15 %-55 %,10min) para dar (S)-3-(5-isopropil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (38 mg, 102 umol, 22 % de rendimiento, 97,024 % de pureza) como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 83. Síntesis de (S)-3-(5-etil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (Compuesto 277)
Paso 1: 3-(2-cloro-5-etílp irím id in-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -pirazolo[3,4-b]p iríd in-6-carbonitrílo
Figure imgf000130_0002
Una mezcla de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (1,93 g, 5,45 mmol, 1 eq) , 2,4-dicloro-5-etilpirimidina (1,16 g, 6,54 mmol, 1,2 eq) , 1,1,1,2,2-hexametildiestanano (1.79 g, 5,45 mmol, 1 eq), Pd(PPh3)4 (630 mg, 545 umol, 0,1 eq) en tolueno (20 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La LCMS mostró que se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:EtOAc= 100:1 a 1:1) para dar 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (730 mg, 1,98 mmol, rendimiento del 36 %) como sólido color amarillo.
Paso 2: (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H -pirazolo[3,4-b]p irid in-3-il)-5-etilp irim id in-2-il)am ino)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000130_0003
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (730 mg, 1.98 mmol, 1 eq), (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (476 mg, 2,38 mmol, 1,2 eq), Pd2(dba)3 (181 mg, 197 umol, 0.1 eq), BINAP (123 mg, 197 umol, 0,1 eq) y Cs2CO3 (1,29 g, 3,96 mmol, 2 eq) en dioxano (15 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces a 20°C, y después la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La LCMS mostró que se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:EtOAc = 100: 1 a 1:1) para dar (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 665 umol, 33 % de rendimiento, 50,6 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: (S )-3-(5-etil-2-(p iperid in-3-ilam ino)p irim id in-4-il)-1H -p irazolo[3,4-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000131_0001
A una solución de (3S)-3-((4-(6-ciano-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 1,31 mmol, 1 eq) en DCM (12 ml) se añadió TFA(4 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 horas. La LCMS mostró que se detectó la MS deseada. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el DCM. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición neutra, columna: Phenomenex luna(2) C18250*50 10u; fase móvil: [agua(0.1 %TFA)-Ac N];B %: 15 %-45 %,20min) para dar (S)-3-(5-etil-2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (50 mg, 137,00 umol, 10 % de rendimiento, 95,4 % de pureza) como sólido color amarillo claro.
Ejemplo de referencia 84. Síntesis de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-N)-5-((4-(1-(fenilsulfonN)-1H-indol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (3R ,5S) -tercbutilo (A) y 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-il)-5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometiÍ)pirimidin-2-M)amino)piperidin-1-carboxilato de (3S,5R)-terc-butilo (B) Intermedios útiles en la síntesis de los compuestos 267 y 268.
Figure imgf000131_0002
El 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-5-((4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de cis-terc-butilo (250 mg, 0,348 mmol) se separó usando el ChiralPak IB con inyecciones de 5.000 ul y 15:15:70 MeOH:DCM:Hexano para la elución.348 mmol) se separó usando un ChiralPak IB con inyecciones de 5.000 ul y 15:15:70 MeOH:DCM:Hexano para la elución para dar el pico 1 (A, asignado provisionalmente como (3R,5,S)): 85 mg, sólido color amarillo pálido, 99,9 % e.e., y Pico 2 (B, asignado provisionalmente como (3S,5R)): 56 mg, sólido color amarillo pálido, 97,1 % e.e.
Ejemplo de referencia 85. Síntesis de (3-((5-etN-4-(6-(metNsulfonN)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-M)amino)piperidin-1-carboxilato de (5)-terc-butilo Intermedio útil en la síntesis del compuesto 271.
Paso 1: 3-((4-(6-brom o-1H-indol-3-il)-5-etilp irim idin-2-if)am ino)piperid in-1-carboxilato de (S )-terc-butilo
Figure imgf000131_0003
En un vial sellado, una solución de 6-bromo-3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (370 mg, 0,776 mmol), y DIPEA (0,54 ml, 0,776 mmol).776 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (223 mg, 1,164 mmol) y DIPEA(0,54 ml, 3,10 mmol) en NMP (0,8 ml, 1 M) se calentó durante 16 h a 130 °C en un baño de aceite. La mezcla se diluyó con MeTHF (20 ml), se lavó con agua (2x20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y se añadió NaOH 5 M (3 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h hasta la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el producto bruto se extrajo con MeTHF (3x15 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en una mezcla (1:1) de DCM y hexanos, gradiente de 0 a 30 %). El compuesto del título (250 mg, 0,50 mmol, 64 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido marrón pálido.
Paso 2: (3-((5-etil-4-(6-(m etilsu lfonil)-1H -indol-3-il)p irim id in-2-il)am ino)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000132_0001
A una solución deSHe/'c-6uf//3-((4-(6-bromo-1H-indol-3-il)-5-etilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (160 mg, 0,32 mmol) en NMP (2 ml), se añadieron Cul (237 mg, 1,247 mmol) y metanosulfinato sódico (131 mg, 1,279 mmol). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente un minuto y después la mezcla, en un vial sellado, se calentó a 140 °C. Tras 5 h, se detuvo el calentamiento (un calentamiento más prolongado provoca descomposición). La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 22 %) como sólido marrón.
Ejemplo de referencia 86. Síntesis del 3-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo Intermedio útil en la síntesis del compuesto 273. Para el compuesto 231 (SY-4464).
Paso 1: 1-m etil-1H -p irrolo[2,3-b]p irid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000132_0002
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (WO2011128455) (100 mg, 0,70 mmol) en THF (3,5 ml) a 0°C, se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, calentando a RT. Se añadió yoduro de metilo (46 uL, 0,73 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h, después se concentró a presión reducida, se diluyó con MeTHF (10 ml) y agua (5 ml) y se extrajo con MeTHF (2 x 5 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (114 mg, 0,70 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido color naranja pálido, que se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: 3-brom o-1-m etil-1H -p irro lo[2,3-b]pirid in-6-carbonitrilo
Figure imgf000132_0003
A una solución de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (189 mg, 0,93 mmol) en DCM (3,5 ml) a 0 °C, se añadió NBS (180 mg, 1,01 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a RT. La reacción se inactivó añadiendo Na2S2O3 saturado (5 ml), se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM ( 3x10 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con Na2S2O3 (1 x 5 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (219 mg, 82,8 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido color amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 87. Síntesis del 1-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo Intermedio útil en la síntesis del compuesto 283.
Figure imgf000133_0001
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo (WO2011128455) (150 mg, 1,05 mmol) en THF (5,2 ml) a 0°C, se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 46 mg, 1,15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, calentando a RT Se añadió clorometil metil éter (MOM-Cl) (80 uL, 1,05 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con NaHCO3 sat. (0,1 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 * 10 ml) y los orgánicos recogidos se lavaron con (1:1)agua/NaHCO3 (2 * 10 ml) y salmuera ( 2 * 5 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (189 mg, 0,93 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido marrón oscuro, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 88. Síntesis de(S)-4-(6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(1-etilpiperidin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina Intermedio útil en la síntesis de los compuestos 284 y 285.
Figure imgf000133_0002
A una solución deS)-4-(6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (315 mg, 0,54 mmol) en DCM (2,5 ml), se añadieron DIPEA(190 uL, 1,09 mmol) y yodoetano (48 uL, 0,6 mmol). La solución se agitó a RT durante 72 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAcy se lavó con salmuera (dos veces). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (219 mg, 0,36 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de espuma blanca.
Ejemplo de referencia 89. Síntesis de 3-bromo-N-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-6-carboxamida Intermedio útil en la síntesis del compuesto 297.
Figure imgf000133_0003
A una solución de ácido 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico (260 mg, 1,08 mmol), HOBt (262 mg, 1,94 mmol) y metilamina (1,29 mmol, 2 M en Th F) en DMF (21 ml) a 0 °C, se añadieron EDCI x HCl (310 mg, 1,62 mmol) y DIPeA (570 uL, 3,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 20 h. Tras la conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAcy se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en 10 mM de formiato amónico ac. , pH 3,8, gradiente del 30 al 60 %) para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 13 %).
Ejemplo de referencia 90. Síntesis del 3-((4-(1-(metoximetil)-7-(metilcarbamoil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de(S)-terc-butilo Intermedio Útil en la Síntesis del Compuesto 304.
Paso 1: ácido (S)-3-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)p iperid in-3-il)am ino)-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-1-(m etoxim etil)-1H -indol-7-carboxílico
Figure imgf000133_0004
A una solución de 3-((4-(7-ciano-1-(metoximetil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de(S)-terc-butilo (138 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1,3 ml), se añadió NaOH (2 M, 2 ml, 4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró a presión reducida, después se diluyó con agua (10 ml) y MeTHF (10 ml), se acidificó con HCl 1M hasta pH 3, y se extrajo con MeTHF (2 x 10 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 * 10 ml) y salmuera ( 2 * 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en .10 mM de formiato amónico ac., pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (54 mg, 0,10 mmol, 37 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 2: (S )-1-(m etoxim etil)-N -m etil-3-(2-(p iperid in-3-ilam ino)-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-1H -m dol-7-carboxam ida
Figure imgf000134_0001
A una solución de ácido(S)-3-(2-((1-(terc-butoxicarbon/7)piperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(metoximetil)-1H-indol-7-carboxílico (54 mg, 0,10 mmol) en DCM (2 ml) se añadieron piridina (32 uL, 0,39 mmol) y SOCl2 (22 uL, 0,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 15 minutos. A continuación, se añadió metilamina (2 M en THF, 0,49 ml, 0,98 mmol) y se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se concentró a presión reducida, después se diluyó con agua (3 ml) y MeTHF (3 ml), se basificó a pH 8 con NaHCO3 sat. ac., se extrajo con MeTHF (2 * 5 ml) y los orgánicos recogidos se lavaron con NaHCO3 sat. ac. (3 ml), agua (3 ml) y salmuera ( 2 * 3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se trató con TFA (0,15 ml, 1,96 mmol) y se agitó durante 20 minutos. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en . 10 mM de formiato de amonio ac., pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (10,1 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 18 %) como sólido blanquecino.
Ejemplo de referencia 91. Síntesis de 4-(1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)-5-((trifluorometil)tio)pirimidin-2-amina Intermedio útil en la síntesis del compuesto 305.
Paso 1: (3-((5-((3-((2-etilhexil)oxi)-3-oxopropil)tio )-4-(1-(fenilsu lfonil)-1H -indol-3-il)p irim id in-2-il)am ino)piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000134_0002
A una solución de 3-((5-yodo-4-(1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de(S)-tercbutilo (400 mg, 0,606 mmol) en dioxano previamente desgasificado (1,6 ml) se añadieron , se añadieron Xantphos (36,2 mg, 10 mol %) y Pd2dba3 (5 mol %) bajo nitrógeno, seguidos de 2-etilhexil-3-mercaptopropionato (156 uL, 0,667 mmol) y DIPEA(213 uL, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C bajo irradiación de MWdurante 1 h, se enfrió a RT y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía SO 2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (286 mg, 0,38 mmol, 63 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-((5-m ercapto-4-(1-(fen ilsulfonil)-1H -m dol-3-il)p irim idm -2-il)am ino)piperid in-1 -carboxilato de(S)-tercbutilo
Figure imgf000135_0001
A una solución de (3S)-terc-but//3-((5-((3-((2-et¡lhex¡l)ox¡)-3-oxoprop¡l)t¡o)-4-(1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (286 mg, 0,381 mmol.381 mmol) en THF anh¡dro (1 ml), se añad¡ó soluc¡ón de tercbutóx/do potás¡co (1 M, 1,14 ml. 1.14 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a -78 °C y se ¡nact¡vó añad¡endo K2CO3 (2 M, 0,5 ml). La soluc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡luyó con K2CO3 (2 M, 20 ml) y Et2O(20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se retroextrajo con Et2O(10 ml). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH 4-5 con HCl 6 M y se extrajo con CHCl3/¡sopropanol(9:1). La capa orgán¡ca se separó y se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto como un sól¡do color amarillo, que se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso 3: 3-((4-(1H-indol-3-il)-5-((trífíuorom etil)tio )p irím id in-2-il)am ino)piperíd in-1-carboxilato de (S )-tercbutilo
Figure imgf000135_0002
A una soluc¡ón de('SJ-terc-but//3-((5-mercapto-4-(1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato crudo (0,371 mmol) en THF seco (1,5 ml), se añad¡ó h¡druro sód¡co (suspens¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 38,6 mg, 0,965 mmol) a 0 °C y se ag¡tó durante 10 m¡n. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó tr¡fluorometanosulfonato de 5-(tr¡fluoromet¡l)d¡benzot¡ofen¡o (494 mg, 1,19 mmol) en una gota. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. La reacc¡ón se d¡luyó con agua y CHCl3, y la capa orgán¡ca se lavó con . NaHCO3 sat. ac. y agua, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía S¡O2 (EtOAc en hexanos, grad¡ente de 0 a 80 %) para obtener el compuesto del título (64 mg, 0,132 mmol, 35 % de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llento.
Ejemplo de referencia 92. Síntesis de (S)-3-(2-((6,6-dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo Intermedio útil en la síntesis del compuesto 350.
Figure imgf000135_0003
A una soluc¡ón de('S)-3-(2-((6,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-¡ndol-6-carbon¡tr¡lo (9 mg, 0,016 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C, se añad¡ó TBAF (1 M en THF, 0,07 ml, 0,07 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 70 °C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua saturada. NH4Cl(30 ml) y se extrajo con MeTHF (3 * 50 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron y se lavaron dos veces más con NH4Cl sat. ac. (30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa (C18, MeCN en form¡ato de amon¡o 10 mM al cuadrado, pH 3,8, grad¡ente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (0,51 mg, 0,001 mmol, 7 % de rend¡m¡ento) como sól¡do blanco.
Ejemplo de referencia 93. Síntesis del 3-((4-(6-ciano-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Intermedio útil en la síntesis del compuesto 351.
Figure imgf000135_0004
A una solución de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-carbonitrilo (103 mg, 0.204 mmol) en THF seco (2 ml), se añadieron 3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo (50 mg, 0,224 mmol) y DIPEA (108 uL, 0,612 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía SiO2 (EtOAc en hexanos, gradiente de 0 a 40 %) para obtener el compuesto del título (57 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 43 %) como un aceite espeso incoloro.
Ejemplo 94. Síntesis del óxido de (5)-dimetil(3-(2-(piperidin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-7-il)fosfina (Compuesto 352).
Figure imgf000136_0001
3-((4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,093 mmol), Xantphos (5,4 mg, 0,0093 mmol), acetato de paladio (II) (1,0 mg, 0,0047 mmol) y K3P04 (22 mg, 0,1023 mmol) se combinaron en un tubo de microondas bajo nitrógeno. Se disolvió óxido de dimetilfosfina (9 mg, 0,11 mmol) en DMF anhidra (0,3 ml) y se desgasificó la mezcla antes de combinarla con los demás reactivos. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C en microondas durante 45 min. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se volvió a disolveren MeTHF (10 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se redisolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA(0,214 ml, 2,79 mmol). Tras 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en 10 mM de formiato de amonio ac., pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (28 mg, 0,064 mmol, 69 % de rendimiento) como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 95. Síntesis de (2R ,5S )-terc-butil 5-((4-(6-ciano-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato Intermedio Útil en la Síntesis del Compuesto 358.
Figure imgf000136_0002
Se agitó una mezcla de ácido (2R,5S)-1-(terc-butox/carbon//)-5-((4-(6-ciano-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-2-carboxílico (135 mg, 0,254 mmol) y HOBt (58 mg, 0,43 mmol) y EDCI (50 mg, 0,26 mmol) en Dm F/d Cm seco (0,3/1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, se añadió N-hidroxiacetamidamida (20 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac. y salmuera, secado sobre Na2SO4, filtrado. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido color amarillo de intermedio crudo que se disolvió en THF seco (2,5 ml), y se añadió Cs2CO3 (182 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h hasta la conversión completa. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con MeTHF. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,053 mmol, 21 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 96. Síntesis de N,N -dim etil-1H -indol-7-sulfonam idaInterm edio Útil en la Síntesis del Compuesto 371.
Paso 1: N ,N -d im etil-2-n itrobencenosulfonam ida
Figure imgf000136_0003
A una solución de cloruro de nitrobencenosulfonilo (5,0 g, 22,561 mmol) en MeOH (9,6 ml) a 0 °C, se añadió dimetilamina (2 M, 24,8 ml) gota a gota a través de un embudo de goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se combinó, se lavó con NaHCO3 sat. ac. (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,72 g, 20,50 mmol, 91 % de rendimiento) como sólido pálido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2: N, N -d im etil-1H -indol-7-sulfonam ida
Figure imgf000137_0001
A una solución de N, N-dimetil-2-nitrobencenosulfonamida(2,36 g, 10,25 mmol) en THF (82 ml) a 0 °C, se añadió bromuro de vinilmagnesio (30,75 ml, 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat. ac. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,30 g, 10,25 mmol, rendimiento cuantitativo), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 97. Síntesis de (3S,4R)-terc-butil 4-metil-3-((4-(1-(femlsulfoml)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato (A) y (3R ,4S )-terc-butil 4-metil-3-((4-(1-(fenilsulfoml)-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (B) Intermedios útiles en la síntesis de los compuestos 372 y 373.
Figure imgf000137_0002
A una solución de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1 -(fenilsulfonil)-1H-indol (160 mg, 0,331 mmol) en THF seco (3 ml) bajo nitrógeno, se añadió 3-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo trans-racémico (preparado según CN103664743A) (78 mg, 0,364 mmol) y DIPEA (0,175 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rT durante 16 h, después se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente del 30 al 100 %) para obtener los compuestos del título (124 mg, 0,201 mmol, 61 % de rendimiento) como un aceite espeso incoloro. La mezcla de enantiómeros se separó porSFC: ChiralPak IA, 10 x 250 mm 5 um, 15 % IPA, 10 ml/min, 150 bar. Pico 1 (A) (Rt = 11,67 min): sólido blanco, 50 mg; Pico 2 (B) (Rt = 14,04 min): sólido blanco, 50 mg; estereoquímica para A y B asignada provisionalmente.
Ejemplo 98. Síntesis deR)-3-(2-(5-azaespiro[3.5]nonan-7-ilammo)-5-(trifluorometil)pirimidm-4-il)-1H-mdol-6-carbonitrilo (A; Compuesto 377) y(S)-3-(2-(5-azaespiro[3.5]nonan-7-ilammo)-5-(trifluorometil)pirimidm-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (B; compuesto 378).
Paso 1: 5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-ona
Figure imgf000137_0003
Se añadieron periodato sódico (735 mg, 3,44 mmol) y cloruro de rutenio(III) (10,4 mg, 0,05 mmol) a la solución de 7-metilen-5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonano (preparada como en J. Org. Chem. 2003, 68(11), 4286) (247 mg, 0,856 mmol) en CCl4 (2 ml), acetonitrilo (2 ml) y agua (3 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con c H2CI2 (20 ml x 4 ), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cetona cruda se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (hexanos en EtOAc, gradiente de 0 a 100 %) para proporcionar el compuesto del título (175 mg, 0,596 mmol, rendimiento del 70 %) como semisólido blanco.
Paso 2: (R )-2-m etil-N -((S)-5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)propano-2-sulfinam ida y (R )-2-m etil-N -((R )-5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)propano-2-sulfinam ida
Figure imgf000138_0001
Se añadieron (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (80 mg, 0,66 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,353 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada de 5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-ona (175 mg, 0,596 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Se añadieron EtOAc (20 ml) y solución acuosa sat. de NH4Cl (5 ml). La mezcla se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con NH4Cl sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió NaBH4 (45 mg, 1,2 mmol) por porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se inactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (EtOAc en DCM/hexanos (1:1), gradiente de 0 a 100 %) para proporcionar la mezcla de diastereómeros (100 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 42 %) como una espuma blanca.
Paso 3: c lorhidrato de 5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-am ina
Figure imgf000138_0002
A una solución de(R)-2-mef//-N-(5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)propano-2-sulfinamida (100 mg, 0,25 mmol) en MeOH anhidro (1,5 ml), se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml, 6 mmol). Tras agitara RT durante 10 min, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Producto bruto (espuma blanca) utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 4: 1-(fen ilsu lfonil)-3-(2-((5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)am ino)-5-(trifluorom etil)p irim idin-4-il)-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000138_0003
La mezcla de 3-(2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-carbonitrilo (140 mg, 0,275 mmol), clorhidrato de 5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-amina (0,25 mmol) y DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) en THF seco (2,5 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MeCN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (70 mg, 0,097 mmol, rendimiento del 39 % en 2 pasos) como sólido color beige.
Paso 5: (R )-3-(2-(5-azaespiro[3.5]nonan-7-ilam ino)-5-(trifíuorom etil)p irim id in-4-il)-1H -indol-6-carbonitrilo (A) y (S )-3-(2-(5-azaespiro[3.5]nonan-7-ilam ino)-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-1H -indol-6-carbonitrilo (B)
Figure imgf000139_0001
Al 1-(fenilsulfonil)-3-(2-((5-tosil-5-azaespiro[3.5]nonan-7-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (60 mg, 0,083 mmol) en DME (4 ml) se añadió Na/naftaleno [que se preparó agitando sodio fresco (27 mg, 1.162 mmol) y naftaleno (160 mg, 1,245 mmol) en DME (1 ml) durante 30 min a temperatura ambiente] a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 20 min a esta temperatura. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. ac. y se agitó a RT durante un tiempo. La capa acuosa se extrajo con MeTHF ( 3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (C18, MecN en formiato de amonio 10 mM al cuadrado, pH 3,8, gradiente de 0 a 100 %) para obtener el compuesto racémico del título (25 mg, 0,059 mmol, 71 % de rendimiento) como sólido color amarillo pálido. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral semipreparada: AS 10 x 250 mm, 5 um, isocrático 35 % ACN+EtOH 1:1, 10 ml/min, 100 Bar, 35 °C, 10 min. Pico 1 (A) (Rt = 4,54 min): 7 mg, sólido blanco, ee = 99,937 %; Pico 2 (B) (Rt = 6,59 min): 8 mg, sólido blanco, ee = 99,872 %; estereoquímica para A y B asignada provisionalmente.
Ejemplo 99. 3-[5-metilsulfanil-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 272).
Paso 1: 3-(2-cloro-5-m etilsu lfanil-p irim id in-4-il)-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000139_0002
A una solución de 2, 4-dicloro-5-metilsulfanil-pirimidina (494,00 mg, 2,53 mmol, 1,2 eq) en DCE (10 ml) se añadió gota a gota AlCl3 (422,09 mg, 3,17 mmol, 172,99 uL, 1,5 eq) a 20 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h, y después se añadió 1H-indol-6-carbonitrilo (0,3 g, 2,11 mmol, 1 eq). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15,5 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (100 ml) y se formó el sólido color amarillo. La solución se filtró y se recogió la torta para obtener el compuesto del título (0,3 g, 947,58 umol, 44,90 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido color amarillo.
Paso 2: (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H -indol-3-il)-5-m etilsu lfanil-p irim id in-2-il]am ino] p iperid in-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000139_0003
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (0,2 g, 664,97 umol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (133,18 mg, 664.97 umol, 1 eq), DIEA (429,70 mg, 3,32 mmol, 579,11 uL, 5 eq) en NMP (2ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 20 ml, y después se extrajo con EtOAc (10ml x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5/1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (60 mg) como sólido marrón. (Nota: Combinado con otra reacción en escala de 20 mg)
Paso 3: 3-(5-m etilsu lfanil-2-[[(3S)-3-p iperíd il] am ino] p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000140_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H-indol-3-il)-5-metilsulfanil-pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (60 mg, 129,15 umol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 0,5 ml, 52,29 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (8 mg, 18,90 umol, 14,64 % de rendimiento, 97 % de pureza, FA) como sólido blanco
Ejemplo 100. [3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidm-4-N]-1H-mdol-6-N]-PyrroNdm-1-N-metanona (Compuesto 278).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-(p irro lid in-1-carbonil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000140_0002
A una solución de ácido carboxílico (50 mg, 98,91 umol, 1 eq) en DMF (0,5 ml) se añadió pirrolidina (8,44 mg, 118,70 umol, 9,91 uL, 1,2 eq), HATU (45,13 mg, 118,70 umol, 1,2 eq) y DIEA (38,35 mg, 296,74 umol, 51,69 uL, 3 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3 ). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice DCM: MeOH = 100:1-80:1-50:1 para obtener el compuesto del título (35 mg) como sólido color amarillo (purificación combinada con otro lote con escala de 20 mg).
Paso 2: [3-[2-[[(3S )-3-p iperid il] am ino]-5-(trifíuorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il]-P irro lid in-1-il-m etanona
Figure imgf000140_0003
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-(pirrolidin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 53,71 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (3 ml) se agitó a 10 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición neutra) para obtener el compuesto del título (7,03 mg, 15,33umol, 28,55 % de rendimiento, 100 % de pureza) como sólido blanco.
Ejemplo 101. (3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (Compuesto 280) y [(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (Compuesto 281).
Paso 1: terc-butil(3S)-3-[[4-[6-(3-m etoxip irrolid in-1-carbonil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]p iperid in -1 -carboxilato
Figure imgf000141_0001
A una solución de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-M]-1H-indol-6-carboxílico (0,16 g, 316 .53 umol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadió DlEA(l22,73 mg, 949,58 umol, 165,40 uL, 3 eq), HATU (144,42 mg, 379,83 umol, 1,2 eq) y 3-metoxipirrolidina (56,62 mg, 411,48 umol, 1,3 eq, HCl) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (TFA). El residuo se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (30 mg, 95 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 2: [(3S)-3-m etoxip irrolid in -1-il]-[3-[2-[[(3S )-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il]m etanona y [(3R )-3-m etoxipirro lid in -1-il)-[3-[2-[[(3S )-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin -4-il]-1H -indol-6-il]m etanona
Figure imgf000141_0002
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 33,98 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. El residuo se concentró al vacío. El residuo se separó porSFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um); fase móvil:
[0,1 % NH3H2O IPA]; B %: 45 %-45 %, min) el compuesto 1 (5,64 mg, 10,73 umol, 31,57 % de rendimiento, 92,9 % de pureza, asignado temporalmente) como sólido blanco y el compuesto 2 (7,07 mg, 13,82 umol, 40,68 % de rendimiento, 95,5 % de pureza, asignado temporalmente)) como sólido blanco.
Ejemplo 102. (4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)- [3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-M] metanona (Compuesto 282).
Paso 1: (3S )-3-[[4-[6-(4-hidroxi-4-m etíl-p iperid in-1-carbonil)-1H -indol 3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000141_0003
A una solución de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (80 mg, 158.26 umol, 1 eq) en DMF (2 ml) se añadió HATU (72,21 mg, 189,92 umol, 1,2 eq) y DIEA (40,91 mg, 316,53 umol, 55,13 uL, 2 eq) a 0 °C. Después se añadió a la mezcla 4-metilpiperidin-4-ol (21,87 mg, 189,92 umol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 3 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice DCM: MeOH = 100:2-100:3-100:4 para obtener el compuesto del título como sólido color amarillo (purificación combinada con otro lote a escala de 20 mg).
Paso 2: (4-h idroxi -4-m etil-1-piperid il)-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il] m etanona
Figure imgf000142_0001
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carbonil) -1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,04 g, 66.37 umol, 1 eq.) en HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. El residuo se purificó por HPLC prep. (Fa ) para obtener el compuesto del título (12,86 mg, 23,44 umol, 35,32 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 103. [Omitido intencionadamente]
Ejemplo 104. 4-[6-[1-(difluorometil) pirazol-3-il]-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 289).
Paso 1: 1-(difíuorom etil)-3-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)p irazol
Figure imgf000142_0002
A una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2.58 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadió 2-cloro-2,2-difluoro-acetato de etilo (490,20 mg, 3,09 mmol, 392,16 uL, 1,2 eq) y K2CO (712,26 mg, 5,15 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O 10 ml, y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,3 g, crudo) como sólido color amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante RMN 1Hy HOSEY.
Paso 2: (3S )-3-[[4-[6-[1-(d ifluorom etil) p irazol-3-il]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000142_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il] -5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 293,89 umol, 1 eq) en DMF (1 ml) y H2O (0.1 ml), se añadió 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (143,44 mg, 587,77 umol, 2 eq), Pd(Pph3)4 (101,88 mg, 88,17 umol, 0,3 eq) y Na2CO3 (62,30 mg, 587,77 umol, 2 eq). La mezcla se agitó bajo N2 a 130 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc = 10:1) para obtener el compuesto del título (0,1 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 3: 4-[6-[1-(d ifluorom etil) p irazol-3-il]-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-piperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000143_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-[1-(difluorometil) pirazol-3-il]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.1 g, 173,15 umol, 1 eq) en DCM (1 ml) se añadió TFA (592,31 mg, 5,19 mmol, 384,62 uL, 30,00 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (7,9 mg, 15,09 umol, 8,72 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 105. 4-[6-[1-(difluorometil) pirazol-4-il]-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 290).
Paso 1: 1]-(d ifluorom etil)-4-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-d ioxaborolan-2-il)p irazol
Figure imgf000143_0002
A una solución de 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,58 mmol, 1 eq) en DMF (6 ml) se añadió K2CO3 (712.26 mg, 5,15 mmol, 2 eq) y 2-cloro-2,2-difluoro-acetato de etilo (490,21 mg, 3,09 mmol, 392,16 uL, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O 10 ml, y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,4 g, crudo) como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2: (3S )-3-[[4-[6-[1-(d ifíuorom etíl) p irazol-4-il]-1H -indol-3-il]-5-(trifíuorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000143_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 293,89 umol, 1 eq) en DMF (1 ml)y H2O (0.1 ml), se añadió 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (143,45 mg, 587,78 umol, 2 eq), Pd(PPh3)4 (101,88 mg, 88,17 umol, 0,3 eq) y Na2CO3 (62,30 mg, 587,78 umol, 2 eq). La mezcla se agitó bajo N2 a 130 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en H2O 10 ml, se extrajo con EtOAc (30 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1) para obtener el compuesto del título (0,1 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 3: 4-[6-[1-(d ifluorom etil) p irazol-4-il]-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-piperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000144_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-[1-(difluorometil) pirazol-4-il]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.1 g, 173,15 umol, 1 eq) en DCM (1 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 0,5 ml, 39,00 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (19,4 mg, 37,75 umol, 100 % de pureza, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 106. N-[(3S)-3-piperidil]-4-[6-(1H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 291).
Paso 1: trim etil-[2-[[5-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)p irazol-1-il]m etoxi]etil]s ilano
Figure imgf000144_0002
A0°C, se añadió 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,3 g, 1,55 mmol, 1 eq) a NaH (123,68 mg, 3,09 mmol, pureza del 60 %, 2 eq) en THF (15 ml). Tras agitara 15 °C durante 30 min, la mezcla se enfrió a 0 °Cy se añadió 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (515,53 mg, 3,09 mmol, 547,27 uL, 2 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo H2O20 ml, y después se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,3 g, crudo) como aceite amarillo, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: (3S)-3-[[5-(trífluorom etil)-4-[6-[2-(2-trím etils ililetoxim etil)p irazol-3-il]-1H -indol-3-il]p irím id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000144_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 220,41 umol, 1 eq) en DMF (1 ml) y H2O (0.1 ml) se añadió trimetil-[2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]metoxi]etil]silano (142,96 mg, 440,82 umol, 2 eq), Pd(PPh3)4 (76,41 mg, 66,12 umol, 0,3 eq) y Na2CO3 (46,72 mg, 440,82 umol, 2 eq). La mezcla se agitó bajo N2 a 130 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en H2O 10 ml, se extrajo con EtOAc (30 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1) para obtener el compuesto del título (0,1 g, crudo) como sólido color amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 50 mg para la purificación).
Paso 3: N -[(3S)-3-p iperid il]-4-[6-(1H-pirazol-3-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000145_0001
A una solución de (3S)-3-[[5-(trifluorometil)-4-[6-[2-(2-trimetilsililetoximetil) pirazol-3-M]-1H-indol-3-il] pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 121.62 umol, 1 eq) en dioxano (0,5 ml) se añadió H2SO4 (119,28 mg, 1,22 mmol, 64,83 uL, 10 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo se diluyó con ACN 1 ml. A continuación se añadió K2CO3 (0,2 g, polvo). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h más. Después la mezcla se vertió en H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 mlx2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (18,8 mg, sal HCl, pureza del 99 %) como sólido blanco.
Ejemplo 107. (3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol -6-carbonil] pirrolidin-3-carbonitrilo (Compuesto 292).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-cianopirrolid in-1-carbonil]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000145_0002
Una mezcla de 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílicoacido (0,06 g, 118,70 umol, 1 eq), (3R)-pirrolidin-3-carbonitrilo (18.89 mg, 142,44 umol, 1,2 eq, HCl), HATU (45,13 mg, 118,70 umol, 1 eq), DIEA (46,02 mg, 356,09 umol, 62,02 uL, 3 eq) en DMF (1 ml) se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 10 ml. Se formó el sólido y se filtró para recoger la torta y obtener el compuesto del título (50 mg, crudo) como sólido color amarillo, que se utilizó directamente para el paso siguiente. Paso 2: (3R )-1-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il) am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-1H -indo l -6-carbonil] p irrolid in-3-carbonitrilo
Figure imgf000145_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-cianopirrolidin-1-carbonil] -1H-indol-3-il] -5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.05 g, 85,67 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 642,56 uL, 30 eq) se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición Fa ) para obtener el compuesto del título (10 mg, 18,70 umol, 99 % de pureza, FA) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 108. (3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol -6-carbonil] pirrolidin-3-carbonitrilo (Compuesto 293).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-cianopirro lid in-1-carbonil]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000146_0001
Una mezcla de 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílicoacido (0,06 g, 118,70 umol, 1 eq), (3S)-pirrolidin-3-carbonitrilo (18.89 mg, 142,44 umol, 1,2 eq, HCl), HATU (45,13 mg, 118,70 umol, 1 eq), DIEA (46,02 mg, 356,09 umol, 62,02 uL, 3 eq) en DMF (1 ml) se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 10 ml. Se formó el sólido y se filtró para recoger la torta y obtener el compuesto del título (60 mg, crudo) como sólido color amarillo, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Paso 2: (3S)-1-(3-(2-[(3S )-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-1H -indo l -6-carbonil] p irrolid in-3-carbonitrilo
Figure imgf000146_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-cianopirrohdin-1-carboml] -1H-indol-3-il] -5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,06 g, 102,81 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (4 M, 771,07 uL, 30 eq) se agitó a 20°C durante 0,5h. Estaba concentrado. El residuo se purificó por Hp LC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (8,2 mg, 15,49 umol, 100 % de pureza, FA) como sólido blanquecino.
Ejemplo 109. 3-[5-cloro-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il] -7-metilsulfonil -1H-indol -6-carbonitrilo (Compuesto 294).
Paso 1: 3-(5-cloro-2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino] p irim id in -4-il]-7 -m etilsu lfon il-1H -indo l-6-carbonitrilo
Figure imgf000146_0003
A una solución de (3S)-3-[[5-cloro-4-[6-ciano-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il] pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.1 g, 151,22 umol, 1 eq) en dioxano (1 ml) se añadió H2SO4 (148,31 mg, 1,51 mmol, 80,61 uL, 10 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo se diluyó con ACN 2 ml. A continuación se añadió K2CO3 (0,2 g, polvo). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h más. Después se vertió en H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 mlx2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (23 mg, 47,49 umol, 31,40 % de rendimiento, 96,5 % mmol de pureza, 98,79 % de rendimiento) (HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 110. [(3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1Hindol-6-il] metanona (Compuesto 299) y [(3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1Hindol-6-il]metanona (Compuesto 300).
Paso 1: Terc-butil(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-h idroxi-3-(trifluorom etil)p irro lid in-1-carbonil]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato (com puesto 1) y terc-butil(3S)-3-[[(E )-N '-[(E )-33,3-tr ifluo ro -1 -[6-[(3S)-3-h idroxi-3 (trifluorom etil) p irro lid in -1 -carbonil]- 1H-indol-3-il] p ro p -1 -en il] carbam im idoil]am ino]piperid in-1-carboxilato (com puesto 2)
Figure imgf000147_0001
A una solución de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidN]amino]-5-(trifluorometN)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (0,2 g, 395.66 umol, 1 eq) y 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (98,54 mg, 514,35 umol, 1,3 eq, HCl) en DMF(5 ml) se añadió HATU (180,53 mg, 474,79 umol, 1,2 eq) y DIEA (153,40 mg, 1,19 mmol, 206,74 uL, 3 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (TfA). La fase acuosa se ajustó a un pH de 9 con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,1 g de producto. A continuación, el residuo se separó por(SFC (columna:AD(250mm*30mm,5um); fase móvil: [0,1 % NH3H2O ETOH];B %:35 %-35 %,min) para proporcionar el compuesto del título 1 como (30 mg, 46,69 umol, 11,80 % de rendimiento, pico 1:RT=2,48 min, 30 mg) como sólido blanco y el compuesto del título 2 (35 mg, 55,33 umol, 13,98 % de rendimiento, pico 2, RT=2,78 min, 35 mg) como sólido blanco (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 20 mg para purificación).
Paso 2: [(3R)-3-h idroxi-3-(trifluorom etil) p irro lidm -1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperíd il]am ino]-5-(trífluorom etil) p irim id in -4-il]-1H indol-6-il] m etanona
Figure imgf000147_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) pirrolidin-1-carbonil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 46.69 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (0,5 ml) se agitó a 15 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (fA) para obtener el compuesto del título (11,1 mg, 18,86 umol, 40,40 % de rendimiento, 100 % de pureza, FA, estructura asignada temporalmente) como sólido blanco.
Paso 3: [(3S)-3-hidroxi-3-(trífíuorom etil)p irro lid in-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperíd il]am ino]-5-(trífluorom etil)p irím id in-4 -il]- 1H indol-6-il]m etanom a
Figure imgf000147_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) pirrolidin-1 -carbonil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 46.69 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (0,5 ml) se agitó a 15 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (fA) para obtener el compuesto del título (15,14 mg, 25,67 umol, 54,98 % de rendimiento, 99,77 % de pureza, Fa , estructura asignada temporalmente) como sólido blanco.
Ejemplo 111. 3-[5-(difluorometoxi)-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 301).
Paso 1: 3-(2-clom -5-m etoxi-p irim id in-4-il)-1H -indo l-6-carbonitrilo
Figure imgf000148_0001
En un matraz se introdujo 2, 4-dicloro-5-metoxi-pirimidina (3,78 g, 21,10 mmol, 1 eq) en DCE (15 ml). Después se añadió AlCh (2,81 g, 21,10 mmol, 1,15 ml, 1 eq) por porciones. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 0,5 h. Se añadió 1H-indol-6-carbonitrilo (3 g, 21,10 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción continúa reaccionando a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de Na2CO3 (200 ml) y aparecieron algunos precipitados. La mezcla de reacción se filtró y se recogió la torta. La torta se recristalizó de MeOH (15 ml). La mezcla se filtró y la torta se recogió para obtener dos lotes del compuesto del título. El lote 1 (2,3 g, 81 % de pureza) se obtuvo como sólido color amarillo. El lote 2 (1,2 g, 66 % de pureza) se obtuvo como sólido color amarillo.
Paso 2: 1-(bencenosulfonil)-3-(2-cloro-5-h idroxi-p irim idin-4-il)indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000148_0002
A una solución de 3-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (1,3 g, 4,57 mmol, 1 eq) en DMF (27 ml) y THF (3 ml) se añadió NaH (200,89 mg, 5,02 mmol, pureza del 60 %, 1,1 eq) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min antes de añadir cloruro de bencenosulfonilo (887,13 mg, 5,02 mmol, 642,85 uL, 1,1 eq). Después, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (30 ml) y apareció una gran cantidad de precipitado. La mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con MeOH (8 ml). La torta se recogió y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,3 g, 2,81 mmol, 61,52 % de rendimiento, 91,8 % de pureza) como sólido gris.
Paso 3: 1-(bencenosulfonil)-3-(2-cloro-5-h idroxi-p irim idin-4-il)indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000148_0003
Se ajustó un matraz con 1-(bencenosulfonil)-3-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il) indol-6-carbonitrilo (100 mg, 235,37 umol, 1 eq) y DCE (10 ml). A 0 °C, se añadió BBr3 (589,66 mg, 2,35 mmol, 226,79 uL, 10 eq). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y reaccionó durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (50 ml) y se utilizó DCM (50 mlx2) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (250 mg, 480,73 umol, 68,08 % de rendimiento, 79 % de pureza) como sólido marrón.
Paso 4: (1 -(bencenosulfonil)-3-[2-cloro-5-(d ifluorom etoxipirim id in-4-il]indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000149_0001
Una solución de 1-(bencenosulfonN)-3-(2-doro-5-hidroxi-pirimidin-4-il) indol-6-carbonitrilo (120 mg, 292,09 umol, 1 eq) y dorodifluoroacetato sódico (44,53 mg, 292,09 umol, 1 eq) en DMF (8 ml). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 h bajo N2. Se vertióH2O (20 ml) en la mezcla y se utilizó EtOAc (40 mlx3) para extraer el producto. El extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto (300 mg). El producto bruto (200 mg) se purificó por TLC prep. (PE: EtOAc =1:1) para obtener el compuesto del título (90 mg, 42,5 % de pureza) como sólido marrón claro.
Paso 5: (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H -indol-3-il)-5-(d ifluorom etoxi)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000149_0002
Se colocó en un matraz 1-(bencenosulfonil)-3-[2-cloro-5-(difluorometoxi) pirimidin-4-il]indol-6-carbonitrilo (50 mg, 108.50 umol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (21,73 mg, 108,50 umol, 1 eq) y DIPeA (70,11 mg, 542,49 umol, 94,49 uL, 5 eq) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml) y se utilizó EtOAc (35 ml) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (60 mg, crudo) como sólido rojo. Se utilizará directamente en el siguiente paso.
Paso 6: 3-[5-(d ifluorom etoxi)-2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino] p irím idin-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000149_0004
NC NC
En un matraz se introdujo (3S)-3-[[4-(6-ciano-1H-indol-3-il)-5-(difluorometoxi) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 227,04 umol, 1 eq) en TFA(0,8 ml) y DCM (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ácida para obtener el compuesto del título (2,92 mg, 6,94 umol, 3,06 % de rendimiento, 100 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 112. 1 -[3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonil] pirrolidin-3-ona (Compuesto 302).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6(3-oxopirrolid in-1-carbonil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000149_0003
A una solución de ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (0,08 g, 158.26 umol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadió HaTu (72,21 mg, 189,92 umol, 1,2 eq), DIEA (61,36 mg, 474,79 umol, 82,70 uL, 3 eq) y pirrolidin-3-ona (16,16 mg, 189,92 umol, 1,2 eq) a 0°C. La mezcla se calentó a 20°C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM: MeOH = 20: 1) para obtener el compuesto del título (45 mg) como sólido blanco. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 20 mg para su purificación).
Paso 2: 1-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin -4-il]-1H -indo l-6-carbonil] p irrolid in-3-ona
Figure imgf000150_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-oxopirrolidin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,04 g, 69,86 umol, 1 eq) en EtOAc (1 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 1 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (5,88 mg, 10,40 umol, 14,88 % de rendimiento, 90 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 113. 4-[6-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 303).
Paso 1: 1-metil-3-(4, 4, 5, 5-tetram etil-1, 3, 2-d ioxaborolan-2-il) p irazo l
Figure imgf000150_0002
A una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,58 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadió t-BuOK (1 M, 5,15 ml, 2 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 min. Después se añadió Mel (1,10 g, 7,73 mmol, 481,25 uL, 3 e q ) . La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante otras 3 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,3 g, crudo) como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 2: (3S )-3-[[4-[6-(1-m etilp irazol-3-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000150_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 220,41 umol, 1 eq) en DMF (1 ml) y H2O (0.5 ml), se añadió 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (91,72 mg, 440,83 umol, 2 eq), Na2CO3 (70,09 mg, 661,24 umol, 3 eq) y Pd(PPh3)4 (25,47 mg, 22,04 umol, 0,1 eq). La mezcla se agitó bajo N2 a 130 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx3), se secaron sobre Na2sO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (PE: EtOAc= 1:1) para obtener el compuesto del título (0,06 g, crudo) como sólido blanco. Paso 3: 4-[6-(1 -m etilp irazol-3-il)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000151_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-3-il] -5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,06 g, 110,79 umol, 1 eq) en EtOAc (1 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 1 ml, 36,10 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (7,1 mg, 14,86 umol, 13,41 % de rendimiento, 100 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 114. ácido 3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pmmidm-4-M]-1H-mdol-6-carboxílico (Compuesto 306).
Paso 1: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000151_0002
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (12,39 g, 57,08 mmol, 2 eq) en DCE (120 ml) se añadió AlCl3 (8 g, 60,00 mmol, 3,28 ml, 2,10 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 0,5 h. Después se añadió lentamente 1H-indol-6-carboxilato de metilo (5 g, 28,54 mmol, 1 eq) a 90 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 11,5 h. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se filtró. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 11,5 h. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se filtró, la torta del filtro se lavó con EtOAc (100 ml*10). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc=5:1-3:1-1:1, con 10 % de DCM) para dar 6 g de producto bruto. El producto bruto se disolvió en MeOH (100 ml) y se agitó durante 0,5 h, después se filtró y se lavó con MeOH (30 ml). El sólido se purificó por HPLC prep. (TFA) y se concentró. El residuo se ajustó a un pH de 9 con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (100 mlx2). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
Paso 2: 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) P irim idin -4-il]-1H -indol-6-carboxilato de m etilo
Figure imgf000151_0003
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6 -carboxilato de metilo (1,5 g, 4,22 mmol, 1 eq.22 mmol, 1 eq) y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,01 g, 5,06 mmol, 1,2 eq) en NMP (20 ml) se añadió DIEA (2,73 g, 21,09 mmol, 3,67 ml, 5 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (20ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx5). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (PE: EtOAc=3:1-2:1-1:1) para obtener el compuesto del título (1,43 g, 2,70 mmol, 63,97 % de rendimiento, 98 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 3: ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-p iperid il] am ino]-5-(trifíuorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxílico
Figure imgf000152_0001
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5 (trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxilato de metilo (1,43 g, 2,75 mmol, 1 eq) en MeOH (15 ml)/H2O (5 ml) se añadió NaOH (550,47 mg, 13,76 mmol, 5 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se ajustó a pH 3 con HCl (1N) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,3 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 4: ácido 3-[2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carboxílico
Figure imgf000152_0002
Una solución de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílicoacido (50 mg, 98,91 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (12,55 mg, 28,12 umol, 28,43 % de rendimiento, 98,99 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 115. [(4S)-3,3-difluoro-4-hidroxi -pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-lH-indol-6-il] metanona (Compuesto 308) y [(4R)-3, 3-difluoro-4-hidroxi-pirrolidm-1 -il]- [3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il] metanona (Compuesto 349).
Paso 1: 4, 4-d ifluoropirro lid in -3-o l
Figure imgf000152_0003
Una solución de 3, 3-difluoro-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 1,34 mmol, 1 eq) en TFA (3 ml) se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (300 mg, TFA) como un sólido blanco.
Paso 2: (3S)-3-[[4-(6-clorocarbonil-1H -indol-3-il)-5 (trifluorom etil)p irim id in-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000152_0004
A una solución de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (0.5 g, 989,14 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió Dm F (7,23 mg, 98,91 umol, 7,61 uL, 0,1 eq) y (COCl)2 (150,66 mg, 1,19 mmol, 103,90 uL, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (550 mg) en forma de aceite que se usó directamente en el paso siguiente
Paso 3: (3S)-3-[[4-[6-(3, 3-difluoro-4-h idroxi-p irrolid in-1-carbonil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000153_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-(6-clorocarbonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 954.32 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió4,4-difluoropirrolidin-3-ol (0,281 g, 1,19 mmol, 1,24 eq, TFA) y TEA (349,69 mg, 3,46 mmol, 0,481 ml, 3,62 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 50 ml y se extrajo con DCM (15 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mlx3), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiÜ2, PE: EtOAc=1:1) para obtener el compuesto del título (0,3 g, 489,87 umol, 51,33 % de rendimiento, 99,7 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 4: [(4S )-3 ,3-d ifluoro-4-h idroxi -p irrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-il]m etanona y [(4R)-3, 3-d ifluoro-4-h idroxi -p irro lid in -1-il]-[3 -[2-[[(3s)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-1H -indo l-6-il] m etanona
Figure imgf000153_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3, 3-difluoro-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carbonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.12 g, 196,54 umol, 1 eq) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 3 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 1 (33,5 mg, estructura asignada temporalmente) como sólido blanco y el compuesto del título 2 (25,4 mg, estructura asignada temporalmente) como sólido blanco por SFC (Columna: Chiralpak AD-H 250*30mm, i.d.
5u; Fase móvil: A para CO2 y B para EtOH(0,i % NH3H2Ü).
Ejemplo 116. [(3R)-3-etil-3-hidroxi -pirroNdin-1-NH3-[2-[[(3S)-3-piperidN]amino]-5-(trifluorometN)pirimidin-4-N]-1H-indol-6-il] metanona (Compuesto 309) y [(3S)-3-etil-3-hidroxi -pirrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]metanona (Compuesto 347).
Paso 1: 1-bencil-3-etil-p irro lid in-3-o l
Figure imgf000153_0003
, , .
A una solución de LaCl3.2LiCl(2,07 g, 6,28 mmol, 1,97 ml, 1,1 eq) en THF (10 ml) se añadió bromo(etil)magnesio (3 M, 2,85 ml, 1,5 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación se añadió 1-bencilpirrolidin-3-ona (1 g, 5,71 mmol, 934,58 uL, 1 eq). y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se inactivó con hielo. NH4Cl (50 ml), se extrajo con EtOAc (30 mlx5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH =100:1-50:1-40:1) para obtener el compuesto del título (0,72 g, 2,95 mmol, 51,62 % de rendimiento, 84 % de pureza) en forma de aceite marrón.
Paso 2: 3-etilp irro lid in-3-o l
Figure imgf000154_0001
A una solución de 1-bencil-3-etil-pirrolidin-3-ol (0,25 g, 1,22 mmol, 1 eq) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (10 %, 50 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 15 °C durante 32 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (0,11 g, crudo) como aceite amarillo y se utilizó directamente en el paso siguiente.
Paso 3: Terc-butil (3S)-3-[[-4-[6-[(3R )-3-etil-3-h idroxi-p irro lid in-1-carbom l]- 1H-m dol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in -2-il] am ino] p iperid im -l-carboxilato (com puesto 1) y terc-butil (3S )-3-[[4-[6-[(3S)-3-etil-3-h idm xi-p irm Udm -1-carbonil]-1H-m dol-3-H ]-5-(trifíuom m etH)pirim idm -2-H ] am m obutil (3S )-3-[[4-[6-[(3S)-3-etil-3-h idroxi-p irroH dm -1-carbonil]-1H -m dol-3-il]-5-(trifíuorom etií) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato(com puesto21)
Figure imgf000154_0002
A una solución de ácido 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico (0,2 g, 395.66 umol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió DMF (289,19 ug, 3,96 umol, 3,04e-1 uL, 0,01 eq) y (COCl)2 (60,26 mg, 474,79 umol, 41,56 uL, 1,2 eq) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, la mezcla anterior se añadió a una solución de 3-etilpirrolidin-3-ol (68,35 mg, 593,49 umol, 1,5 eq) y TEA (80,07 mg, 791,31 umol, 110,14 uL, 2 eq) en DCM (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante otra 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice DCM: MeOH= (100:1-100:2-100:3), y luego se separó porSFC (columna: AD (250mm*30mm,5um);fase móvil: [0,1 % NH3H2O ETOH];B %: 35 %-35 %,min) para producir el compuesto del título 1 (35 mg, 58,08 umol, 14,68 % de rendimiento, pico 1, estructura asignada temporalmente) como sólido blanco y el compuesto del título 2 (40 mg, 66,37 umol, 16,78 % de rendimiento, pico 2, estructura asignada temporalmente) como sólido blanco.
Paso 4: [(3R )-3-etil-3 -h idroxi -p irrolidin-1if]-[3-[2-[[(3S)-3-piperíd il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -imdol-6-i^metamoma
Figure imgf000154_0003
Se preparó una solución de (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-etil-3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil]- 1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30,00 mg, 49,78 umol, 1 eq.) en HCl/EtOAc(5 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano (5 ml), se filtró y la torta del filtro se recogió para obtener el compuesto del título (8,83 mg, 98,59 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Paso 5: [(3R )-3-etil-3 -h idroxi -p irrolidin-1-il]-[3-[2-[[(3S)-3-p iperíd il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -imdol-6-i^metamoma
Figure imgf000155_0001
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-etM-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carbonil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (35.00 mg, 58,08 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (18,26 mg, 100 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 117. 4-(30, 30-dioxo-30-tia-24-azatricidododeca-, 2(12), 4(14), 11(15)-tetraen-14-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 348).
Paso 1: 3-(2 ,3-d ih idro-1,4-benzotiazin-4-il)-2-oxo-propanoato de etilo
Figure imgf000155_0002
A una solución de 3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzotiazina (10 g, 66,13 mmol, 1 e q ) en THF (30 ml) se añadió 3-bromo-2-oxo-propanoato de etilo (12,90 g, 66,13 mmol, 8,27 ml, 1 eq) en pequeñas porciones durante 0,5 h. La mezcla se agitó a 20 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (14,5 g) que se usó directamente en el paso siguiente.
Paso 2: E til-2 ,3-d ih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-h i]indol-6-carboxilato
Figure imgf000155_0003
Una solución de MgCl2 (3,1 g, 32,56 mmol, 1,34 ml, 5,96e-1 eq) en 2- metoxietanol (72,38 g, 951,12 mmol, 75 ml, 17,40 eq) se agitó a 125 °C durante 30 min, después se añadió una solución de 3-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)-2-oxo-propanoato de etilo (14,5 g, 54,65 mmol, 1 eq) en 2- metoxietanol (14,48 g, 190,22 mmol, 15 ml, 3,48 eq) y THF (5 ml) se añadió a la solución anterior a 125 °C durante 1 h, después la mezcla de reacción se agitó durante 5,5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=2:1) para obtener el compuesto del título (2 g) en forma de aceite marrón. Paso 3: Á cido 2 ,3-dih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-h i]indol-6-carboxílico
Figure imgf000155_0004
A una solución de 2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-6-carboxilato de etilo (2 g, 8,09 mmol, 1 eq) en H2O (15 ml) y EtOH (22 ml) se añadió NaOH (800,00 mg, 20,00 mmol, 2,47 eq). La suspensión se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió DCM (10 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó durante varios minutos y la capa orgánica se desechó. El pH de la capa acuosa se ajustó a 6 con HCl (2 M), y el sólido formado se filtró para obtener el compuesto del título (1,1 g, 4,62 mmol, 57,07 % de rendimiento, 92 % de pureza) como sólido marrón.
Paso 4: 2 ,3-dih idm -[1 ,4]tiazm o[2,3 ,4-h i]m dol
Figure imgf000156_0001
A una solución de ácido 2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-6-carboxilico (1,1 g, 5,02 mmol, 1 eq) en quinolina (5 ml) se añadió cromita cúprica (880,00 mg, 3,80 mmol, 7,58e-1 eq). La suspensión se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces. La mezcla se agitó a 195 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl (2 M, 30 ml) dos veces y se lavó con NaOH acuoso (2 M, 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=10:1) para obtener el compuesto del título (500 mg) como sólido blanco.
Pasos: 6-(2-cloro-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-2 ,3-d ih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-h i]indol
Figure imgf000156_0002
A una solución de 2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol (0,5 g, 2,85 mmol, 1 eq) en DCE (5 ml) se añadió AlCl3 (570.65 mg, 4,28 mmol, 233,87 uL, 1,5 eq) y 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (619,05 mg, 2,85 mmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h bajo N2. La mezcla de reacción se inactivó con agua (40 ml), se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=20: 1 a 0:1) para obtener el compuesto del título (500 mg) en forma de sólido blanco.
Paso 6: 1,1-dióxido de 6-(2-cloro-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il)-2 ,3-d ih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-h i]indol
Figure imgf000156_0003
A una solución de 6-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol (0,4 g, 1,12 mmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió m-CPBA (456,52 mg, 2,25 mmol, 85 % de pureza, 2 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo Na2SO3 acuoso saturado (100 ml) y NaHCO3 (100 ml) durante 0,5 h y se extrajo con DCM (25 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mlX3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en MeOH (8 ml), se agitó durante 0,5 h y se filtró para obtener el compuesto del título (380 mg) en forma de sólido blanco.
Paso 7: 3-((4-(1,1-d ioxido-2,3-d ih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-h i]indol-6-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il)am ino)piperid in-1-carboxilato de (S )-terc-butilo
Figure imgf000157_0001
A una solución de 6-(2-cloro-5-(trifluorometM)pirimidin-4-M)-2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol 1,1 -dióxido (0,38 g, 979.98 umol, 1 eq) en NMP (4 ml) se añadió DIEA (189,98 mg, 1,47 mmol, 256,04 uL, 1,5 eq) y (3s)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (196,27 mg, 979,98 umol, 1 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3) y se lavó con agua (30 mlx3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=1:1) para obtener el compuesto del título (400 mg) como sólido blanco
Paso 8: (S )-6-(2-(p iperíd in-3-ilam ino)-5-(trífíuorom etil)p irím id in-4-il)-2 ,3-d ih idro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol 1,1-dióxido
Figure imgf000157_0002
A una solución de (S)-terc-butil 3-((4-(1,1-dioxido-2,3-dihidro-[1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-6-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato (0.2 g, 362,59 umol, 1 eq) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 2,00 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para recoger la torta. Se lavó de nuevo con DCM y se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (0,034 g, 75,31 umol, 20,77 % de rendimiento, 100 % de pureza) como sólido blanco.
Ejemplo 118. 4-(6-isopropilsulfonil-1H-indol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 346).
Paso 1: 6-isopropilsu lfanil-1H -indol
Figure imgf000157_0003
A una solución de 6-bromo-1H-indol (3 g, 15,30 mmol, 1 eq) en THF (100 ml) se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 M, 44,14 ml, 3,75 eq) a -78 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h, y después se añadió 2-(isopropildisulfanil)propano (3,45 g, 22,95 mmol, 3,66 ml, 1,5 eq) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NH4Cl(300 ml) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (100 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =40: 1 a 20:1) para dar un residuo (4,6 g). El residuo se purificó por columna reversa (condición TFA). El pH de la solución eluyente se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (50 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,5 g) en forma de sólido color amarillo.
Paso 2: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-6-isopropilsu lfanil-1H -indol
Figure imgf000158_0001
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (816,67 mg, 3,76 mmol, 1,2 eq) en DCE (50 ml) se añadió gota a gota AlCl3 (543,70 mg, 4,08 mmol, 222,83 uL, 1,3 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió 6-isopropilsulfaniMH-indol (0,6 g, 3,14 mmol, 1 eq) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (60 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=1:0 a 30:1) para dar un residuo (800 mg). El residuo se purificó por HPLC prep. (condición TFA). El pH de la solución eluyente se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (60 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (340 mg) como sólido color amarillo.
Paso 3: 1-(bencenosulfonil)-3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il]-6 -isopropil su lfan il -indo l
Figure imgf000158_0002
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il] -6-isopropilsulfanil- 1H-indol (0,32 g, 860,66 umol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió por lotes NaH (51,64 mg, 1,29 mmol, pureza del 60 %, 1,5 eq) a 0 °C. . Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (228,02 mg, 1,29 mmol, 165,23 uL, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo H2O (50 ml) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,49 g, crudo) como un aceite amarillo. Se utilizó para el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Paso 4: 1-(bencenosulfonil)-3-[2-cloro-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-6-isopropilsu lfonil - indo l
Figure imgf000158_0003
A una solución de 1-(bencenosulfonil)-3-[2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidin-4-il] -6-isopropilsulfanil-indol (0,44 g, 859,43 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió m Cp BA (383,87 mg, 1,89 mmol, 85 % de pureza, 2,2 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NaHCO3 (30 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min, y se extrajo con EtOAc (20 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con disolventes (PE: EtOAc=5: 1,5 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título (0,3 g) como un sólido color amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 25 mg para su purificación). Paso 5: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-isopropilsulfonil-indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000159_0001
Una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-6-isopropilsulfonil-indol (0,25 g, 459.59 umol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110,45 mg, 551,51 umol, 1,2 eq), DEA (178,19 mg, 1,38 mmol, 240.15 uL, 3 eq) en NMP (2 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo H2O (50 ml) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,6 g, crudo) como un aceite marrón. Se utilizó para el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Paso 6: (3S )-3-[[4-(6-isopropilsulfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000159_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-isopropilsulfonil-indol-3-il]- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.6 g, 847,72 umol, 1 eq) y NaOH (5 M en H2O , 1,70 ml, 10 eq) en MeOH (6 ml) se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó añadiendo H2O (200 ml) a 0 °C, y se extrajo con EtOAc (100 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (300 mg) como un sólido color amarillo.
Paso 7: 4-(6-isopropilsu lfonil-1H -indol-3-il)-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifíuorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000159_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-(6-isopropilsulfonil-1H-indol-3-il) -5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 528,52 umol, 1 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 10 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para recoger la torta. La torta se lavó con n-hexano (5 ml), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (158,8 mg, 311,95 umol, 59,02 % de rendimiento, 99 % de pureza, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 119. 5-cloro-4-[7-(1, 1-dioxo-1, 4-tiazinan-4-il) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-2-amina (Compuesto 357).
Paso 1: cloruro de 1H -indol-6-sulfonilo
Figure imgf000159_0004
Se burbujeó SO2 en THF (15 ml) a -78 °C durante 30 minutos para dar una solución de SO2 (3,1 M en THF). A una solución de 6-bromo-1Hindol (5 g, 25,50 mmol, 1 eq) en (THF, 50 ml) se añadió NaH (1,02 g, 25,50 mmol, 60 % de pureza, 1 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se enfrió a -78 °C y después se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 M, 39,24 ml, 2 eq). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió gota a gota SO2 (3,1 M en THF, 15 ml). La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h. A la solución resultante se añadieron 75 ml de MbTe y 2 ml de AcOH (2,05 g, 34,18 mmol, 1,95 ml, 1,34 eq). Se agitó durante 30 min a 0 °C y se filtró. A continuación, el sólido se suspendió en 75 ml de THF, se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente NCS (3,41 g, 25,50 mmol, 1,0 eq). La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (4 g, crudo) como aceite marrón y se utilizó directamente.
Paso 2: N, N -d im etil-1H -indol-6-sulfonam ida
Figure imgf000160_0001
A una solución de cloruro de 1H-indol-6-sulfonilo (4,4 g, 20,40 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) se añadió N-metilmetanamina (2M, 20,40 ml, 2 eq) a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna (PE: EtOAc=5:1-4:1 -3:1) para obtener el compuesto del título (2 g) como sólido color amarillo.
Paso 3: 3-(2-cloro-5-(trifluorom etil)pirim id in-4-il)-N , N -d im etil-1H -indol-6-sulfonam ida
Figure imgf000160_0002
Se agitó a 90 °C durante 0,5 h una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (1,93 g, 8,92 mmol, 2 eq) y AlCh (1,25 g, 9,36 mmol, 511,69 uL, 2,1 eq) en DCE (20 ml).46 mmol, 1 eq). Luego se añadió N,N-dimetil-1H-indol-6-sulfonamida (1 g, 4,46 mmol, 1 eq) a lo anterior y la mezcla se agitó a 90 °C durante 11,5 h. El residuo se vertió en agua helada (150 ml) y se agitó durante 30 min, la mezcla se filtró y se recogió la torta de filtración. La torta de filtración se lavó con MeOH (30 ml), se filtró y la torta de filtración se recogió para obtener el compuesto del título (0,23 g, 82 % de pureza, lote 1) como sólido marrón. El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1 g crudo, lote 2) como sólido rosa.
Paso 4: (3S )-3-[[4-[6-(d im etilsu lfam oil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000160_0003
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-N, N-dimetil-1H-indol-6-sulfonamida (0,1 g, 247 .04 umol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (59,37 mg, 296,45 umol, 1,2 eq) en NMP (2 ml) se añadió DIEA (159,64 mg, 1,24 mmol, 215,15 uL, 5 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc=5:1-4:1-3:1) para obtener el compuesto del título (40 mg, 61,20 umol, 24,77 % de rendimiento, 87 % de pureza) como aceite amarillo.
Paso 5: N, N -dim etil-3-[2-[(3S)-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-sulfonam ida
Figure imgf000161_0001
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-(dimetilsulfamoil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 70,35 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (20,85 mg, 38,61umol, 54,88 % de rendimiento, 95,27 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 120. 1 -[3-[2-[[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]etanona (Compuesto 359).
Paso 1: (3S )-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1-etoxivin il) indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000161_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]- 5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 734.71 umol, 1 eq) y tributil (1-etoxivinil) estanano (398,01 mg, 1,10 mmol, 371,98 uL, 1,5 eq) en tolueno (10 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (25,78 mg, 36,74 umol, 0,05 eq). La mezcla se agitó a 110 °C bajo N2 durante 12 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (PE: EtOAc = 5:1 -4:1-3:1) para obtener el compuesto del título (0,3 g) en forma de aceite amarillo.
Paso 2: 1-[1-(bencenosulfonil)-3-[2-[(3S)-3-p iperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim id in -4-il] indol-6-il] etanona
Figure imgf000161_0003
Una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(1-etoxivinil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 148.87 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,07 g, crudo, HCl) como aceite amarillo. Paso 3: 1-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-il]etanona
Figure imgf000161_0004
A una solución de 1-[1-(bencenosulfonil)-3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il] indol-6-il] etanona (50 mg, 86,20 umol, 1 eq, HCl) en MeOH (3 ml) se añadió NaOH (5 M, 172,41 uL, 10 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (fA) para obtener el compuesto del título (10,42 mg, 21,89 umol, 25,39 % de rendimiento, 94,4 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 121. 5-cloro-4-[7-(1, 1-dioxo-1, 4-tiazinan-4-il) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil] pirimidin-2-amina (Compuesto 360).
Paso 1: 6-brom o-7 flu o ro -IH -in d o l
Figure imgf000162_0001
A una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (10 g, 45,46 mmol, 1 eq) en THF (300 ml) se añadió gota a gota bromo(vinil)magnesio (1 M, 227,28 ml, 5 eq) a -78 °C durante 1 h. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl(ac., 500 ml). El producto se extrajo con EtOAc (500 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (2,8 g, crudo) como sólido marrón.
Paso 2: 6-brom o-3-(2, 5-dicloropirim id in-4-il)-7-fluoro-1H-indol
Figure imgf000162_0002
Se añadió AlCl3 (1,86 g, 13,97 mmol, 763,42 uL, 1,3 eq) a 80 °C a una solución de 2, 4, 5-tricloropirimidina (2,37 g, 12,90 mmol, 1,2 eq) en DCE (30 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h. Después se añadió 6-bromo-7-fluoro-1H-indol (2,3 g, 10,75 mmol, 1 eq). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante otras 12 h. La mezcla de reacción se inactivó por adición de H2O 100 ml a 0 °C, y después se filtró a través de Celite. La torta se lavó con EtOAc (100 mlx2). El filtrado se extrajo con EtOAc (100 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc =50/1 a 5/1) para obtener el compuesto del título (2 g, crudo) como sólido marrón (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 50 mg para purificación). Paso 3: 2-[[6-brom o-3-(2, 5-dicloropirim id in-4-il)-7-fluoro-indol-1-il]m etoxi] etil-trim etil-silano
Figure imgf000162_0003
A una solución de 6-bromo-3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-fluoro-1H-indol (1,5 g, 4,16 mmol, 1 eq) en DMF (15 ml) se añadió NaH (249,29 mg, 6,23 mmol, pureza del 60 %, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación se añadió el SEM-Cl (831,30 mg, 4,99 mmol, 882,49 uL, 1,2 eq). La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante otras 3 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo H2O 30 ml a 0 °C, y después se extrajo con EtOAc (30 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =50:1 a 10:1) para obtener el compuesto del título (1,2 g, crudo) como sólido rojo.
Paso 4: (3S )-3-[[4-[6-brom o-7-fluoro-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il]-5- c loro-p irim id in-2-il] am ino] p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000163_0001
A una solución de 2-[[6-bromo-3-(2,5-didoropirimidin-4-il)-7-fluoro-indol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (1,2 g, 2.44 mmol, 1 eq) en NMP (10 ml) se añadió DIPEA (947,11 mg, 7,33 mmol, 1,28 ml, 3 eq) y (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (733,83 mg, 3,66 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =20:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (0,9 g, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 5: (3S)-3-[[5-cloro-4-[6-ciano-7-fluoro-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indo l-3-il] p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000163_0002
terc-butil (3S)-3-[[4-[6-bromo-7-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]-5-cloro - pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato (0,3 g, 457,96 umol, 1 eq), Zn(CN)2 (107,55 mg, 915,93 umol, 58.14 uL, 2 eq), Pd2(dba)s (41,94 mg, 45,80 umol, 0,1 eq), Xantphos (79,50 mg, 137,39 umol, 0,3 eq) y N,N,N',N'-tetrametiletilano-1,2-diamina (138,37 mg, 1,19 mmol, 179,70 uL, 2,6 eq) se introdujeron en un tubo de microondas en DMF (0,5 ml). El tubo sellado se calentó a 160 °C durante 30 min en el microondas. La mezcla combinada se vertió en H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =20: 1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (640 mg, crudo) como sólido blanco (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 220 mg para purificación).
Paso 6: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-fluoro-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il]-5-vin il-p irim id in-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000163_0003
A una solución de (3S)-3-[[5-cloro-4-[6-ciano-7-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,54 g, 898,22 umol, 1 eq) en THF (1 ml) y H2O (0.2 ml) se añadió trifluoro(vinil)boranuuro potásico (601,58 mg, 4,49 mmol, 5 eq), [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio;diciclohexil-[2-(2,4,6-trisopropilfenil)fenil]fosfano (66,36 mg, 89,82 umol, 0,1 eq) y Kí PO4 (381,33 mg, 1,80 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó bajo N2 a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =100: 1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (200 mg, producto bruto) como sólido color amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 100 mg para la purificación).
Paso 7: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-fluoro-1-(2-trim etHsililetoxim etil) indol-3-il]-5-etil-p irim id in-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000164_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-dano-7-fíuoro-1-(2-tnmetílsililetoximetíl) indol-3-il]-5-vinil-pirimidin-2-M]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.2 g, 337,39 umol, 1 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (0,1 g, 10 % de pureza) y TEA (68,28 mg, 674,79 umol, 93,92 uL, 2 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 15 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtro se concentró para obtener el compuesto del título (0,15 g, crudo) como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 8: (3S)-3-[[4-(6-ciano-7-fluoro-1H -indol-3-il)-5-etil-p irim id in-2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de tertbutilo
Figure imgf000164_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-fluoro-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-etil-pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 252,19 umol, 1 eq) en THF (3 ml) se añadió TBAF (659,38 mg, 2,52 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=2:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (40 mg, 86,11 umol, 34,14 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 9: 3-[5-etil-2-[[(3S)-3-p iperid il] am ino] p irím idin-4-il]-7-fluoro-1H -indol-6-carbonitrílo
Figure imgf000164_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-(6-ciano-7-fluoro-1H-indol-3-il)-5-etil-pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,05 g, 107,63 umol, 1 eq) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 5,00 ml, 185,81 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (6,9 mg, FA) en forma de sólido blanco. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 20 mg para su purificación).
Ejemplo 122. 5-cloro-4-[7-(1, 1-dioxo-1, 4-tiazinan-4-il)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-2-amina (Compuesto 361).
Paso 1: 3-(2-cloro-5-yodo-pirim idin-4-il)-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000165_0001
A una solución de 2, 4-dicloro-5-yodo-pirimidina (4,35 g, 15,83 mmol, 1,5 eq) en DCE (30 ml) se añadió AlCl3 en lotes (2,11 g, 15,83 mmol, 864,94 uL, 1,5 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h y, a continuación, se añadió 1H-indol-6-carbonitrilo (1,5 g, 10,55 mmol, 1 eq). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 11,5 h. Se inactivó añadiendo agua 300 ml, después se formó el sólido y se filtró para recoger la torta. El residuo se purificó por recristalización de MeOH (30 ml) para obtener el compuesto del título (4,3 g) como sólido color amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 1 g para su purificación).
Paso 2: 3-(2-cloro-5-yodo-pirim idin-4-il)-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000165_0002
A una solución de 3-(2-cloro-5-yodo-pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrilo (3 g, 7,88 mmol, 1 eq) en DMF (6 ml) se añadió gota a gota NaH (630,63 mg, 15,77 mmol, pureza del 60 %, 2 eq) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y a continuación se añadió 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (1,97 g, 11,82 mmol, 2,09 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h y, a continuación, se añadió gota a gota 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (1,97 g, 11,82 mmol, 2,09 ml, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1,5 h. Se inactivó añadiendo agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc =20:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (0,78 g) como sólido color amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 200 mg para la purificación).
Paso 3: (3S)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trím etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-yodo-pirím id in-2-il]am ino]p iperíd incarboxilato de terc-butilo
Figure imgf000165_0003
Una mezcla de 3-(2-cloro-5-yodo-pirimidin-4-il)-1 -(2-trimetilsililetiltoximetil) indol-6-carbonitrilo (580 mg, 1,14 mmol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (341,09 mg, 1,70 mmol, 1,5 eq) se agitó en NMP (5 ml) a 140°C.70 mmol, 1,5 eq), DIEA (733,70 mg, 5,68 mmol, 988,81 uL, 5 eq) en NMP (5 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua 20 ml, y después se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (340 mg) como sólido marrón.
Paso 4: (3S)-3-((5-acetilsu lfanil-4-[6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il] p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000166_0001
terc-butil (3S)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il] -5-yodo-pirimidin-2-il] amino] piperidin-1- carboxilato (0,7 g, 1,04 mmol, 1 eq), Pd2(dba)3 (95,01 mg, 103,76 umol, 0.1 eq), Xantphos (120,07 mg, 207,52 umol, 0,2 eq), etanotioato potásico (711,00 mg, 6,23 mmol, 6 eq) y DIEA(134,10 mg, 1,04 mmol, 180,72 uL, 1 eq) se introdujeron en un tubo de microondas en dioxano (10 ml). El tubo sellado se calentó a 100 °C durante 1 h en el microondas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=10:1 a 2:1) para obtener el compuesto del título (400 mg, 552,30 umol, 53,23 % de rendimiento, 86 % de pureza) como sólido marrón.
Paso 5: (3S)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-sulfanil-p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000166_0003
A una solución de (3S)-3-[[5-acetilsulfanil- 4-[6-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 401,38 umol, 1 eq) en MeOH (0,5 ml) se añadió Lío H.H2O(5 M, 160,55 uL, 2eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (350 mg, crudo) como un aceite marrón que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6: (3S )-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il]-5-(d ifluorom etilsu lfanil) p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000166_0004
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-sulfanil-pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 516 .52 umol, 1 eq) en MeCN (0,5 ml) y H2O (0,5 ml) se añadió KOH (579,63 mg, 10,33 mmol, 20 eq) y 1-[[bromo(difluoro)metil]-etoxi-fosforil]oxietano (137,91 mg, 516,52 umol, 1 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C y se disolvió en agua. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (10 mlx3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=5:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (0,1 g, 26 % de pureza) como un sólido blanco que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 7: 3-[5-(d ifluorom etilsu lfanil)-2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]p irim id in-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000167_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-1 -(2-trimetilsiMletoximetil) indol-3-M]-5-(difluorometMsulfanil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.1 g, 158,52 umol, 1 eq) en dioxano (1 ml) se añadió H2SO4 (77,74 mg, 792,62 umol, 42,25 uL, 5 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. Se ajustó el pH de la mezcla a 9 mediante NaOH sat. y se extrajo con Dc M (10 mlx3), se secó sobre Na2SO4y se concentró. El residuo se diluyó con MeCN (1 ml), después se añadió el K2CO3 (43,82mg, 317,05 umol, 2 eq). La solución se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con MeCN (10 ml) y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título (3,9 mg, 8,39umol, 5,29 % de rendimiento, 96 % de pureza, fA) como sólido blanco.
Ejemplo 123. ácido 3-[5-etil-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il]-1H-indol-7-sulfónico (Compuesto 362) y ácido 3-[5-etil-2-[[(3S)-3-piperidil] amino] pirimidin-4-il]-1H-indol-7-sulfínico (Compuesto 363).
Paso 1: 7 -brom o- 3-(2-cloro-5-yodo-pirim idin-4-il) -1H -indo l
Figure imgf000167_0002
A una solución de 2, 4-dicloro-5-yodo-pirimidina (3,37 g, 12,24 mmol, 1,2 eq) en DCE (40 ml) se añadió AlCl3 (2,04 g, 15,30 mmol, 836,25 uL, 1,5 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió 7-bromo-1H-indol (2 g, 10,20 mmol, 1 eq) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (60 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo como sólido marrón. El residuo se lavó con MeOH (50 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título (1,8 g, 4,10 mmol, 40,21 % de rendimiento, 99 % de pureza) como sólido marrón.
Paso 2: 2-[[7-brom o-3-(2-cloro-5-yodo-pirím idin-4-il) indo l-1-il] m etoxi] etil-trim etil -silano
Figure imgf000167_0003
Auna solución de 7-bromo-3-(2-cloro-5-yodo-pirimidin-4-il)-1H-indol (1,77 g, 4,07 mmol, 1 eq) enTHF (20 ml) se añadió por lotes NaH (244,44 mg, 6,11 mmol, pureza del 60 %, 1,5 eq) a 0 °C durante 0,5 h. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min.5 h. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió 2-(clorometoxi) etil-trimetil-silano (1,02 g, 6,11 mmol, 1,08 ml, 1,5 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (100 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (60 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo como sólido marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=20:1 a 10: 1) para obtener el compuesto del título (1,65 g) en forma de aceite marrón.
Paso 3: (3S )-3-[[4-[7-brom o-1-(2-trim etils ililetoxim etil) in do l -3-il]-5-yodo - pirim id in - 2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000168_0001
Una mezcla de 2-[[7-bromo-3-(2-cloro-5-yodo-pirimidin-4-il)indol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (1,65 g, 2,92 mmol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (702.21 mg, 3,51 mmol, 1,2 eq), DIEA(1,13g, 8,77 mmol, 1,53 ml, 3 eq) en NMP (16 ml) se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (60 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo como sólido marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 3: 1) para obtener el compuesto del título (1,3 g) en forma de sólido color amarillo.
Paso 4: (3S)-3-[[4-[7-brom o-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-vin il-p irim id in-2-il]am ino p iperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000168_0002
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[7-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il] -5-yodo-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.2 g, 1,65 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (253,68 mg, 1,65 mmol, 279.39 uL, 1 eq), Na2CO3 (349,16 mg, 3,29 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (120,52 mg, 164,71 umol, 0,1 eq) en dioxano (20 ml) y H2O (2 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (100 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (50 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=5: 1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (600 mg) en forma de sólido color amarillo.
Paso 5: (3S)-3-[[4-[7-brom o-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-vin il-p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000168_0003
Una mezcla de (3S)-3-[[4-[7-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]- 5-vinil-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.35 g, 556,73 umol, 1 eq), 3-sulfanilpropanoato de 2-etilpentilo (568,78 mg, 2,78 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3 (50.98 mg, 55,67 umol, 0,1 eq), Xantphos (64,43 mg, 111,35 umol, 0,2 eq) y DIEA (143,90 mg, 1,11 mmol, 193,94 uL, 2 eq) en dioxano (3 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 32 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (20 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (10 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título (0,14 g, 146,19 umol, 26,26 % de rendimiento, 80 % de pureza) como un aceite amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 20 mg para su purificación).
Paso 6: (3S)-3-[[4-[7-[3-(2-etilhexoxi)-3-oxo-propil] su lfan il- 1-(2-trim etilsililetoxim etil) indol-3-il]-5-vin ilp irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000169_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[7-[3-(2-etilhexoxi)-3-oxo-propil]sulfanil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]-5-vinilpirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.14 g, 182,74 umol, 1 eq) en MeOH (3 ml) se añadió Pd/C (10 %, húmedo, 300 mg), TEA (36,98 mg, 365,48 umol, 50,87 uL, 2 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (0,11 g, crudo) como un sólido color amarillo.
Paso 7: ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-p iperid il]am ino]-5-etil-p irim id in-4-il]-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-7-sulfín ico y ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-p iperid il]am ino]-5-etilpirim idin-4-il]-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-7-sulfónico
Figure imgf000169_0002
A una solución de (3S)-3-[[5-etil-4-[7-[3-(2-etilhexoxi)-3 -oxo-propil]sulfanil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-3-il]pirimidin-2- il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.11 g, 143,20 umol, 1 eq) en THF (2 ml) se añadió t-BuONa (28,09 mg, 286,41 umol, 98 % de pureza, 2 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,1 g, crudo) como un sólido color amarillo. Se utilizó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Paso 8: ácido 3 -[ 5-etil-2- [[(3S ) -3-piperid il] am ino] p irim idin-4-il]-1H -indol-7-sulfónico (compuesto 1) y ácido 3- (5-etil-2-((3S)-3-p iperid il] am ino] pirim idin-4-il]-1H -indol-7-sulfín ico (compuesto 2)
Figure imgf000169_0003
Una mezcla de ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-etil-pirimidin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-7-sulfínico; ácido 3-[2-[[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil]amino]-5-etil-pirimidin-4-ilí-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-7-sulfónico (100 mg, 158.26 umol, 1 eq) y H2SO4 (155.22 mg, 1,58 mmol, 84,36 uL, 1o eq) en dioxano (2 ml) se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH 8 con NaOH acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (10 mlx3), el orgánico combinado se lavó con salmuera (30 mlx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición FA) para obtener el compuesto del título 1 (4,45 mg, FA) como sólido color amarillo y el compuesto del título 2 (2,35 mg, fA) como sólido color amarillo.
Ejemplo de referencia 124. N-[(3S)-1-metN-3-piperidN]-4-(6-metNsulfomMH-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 364).
Paso 1: (3S)-3-[[4-(6-m etilsulfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino] p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000170_0001
Una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-6-metilsulfonil-1H-indol (300 mg, 798,40 umol, 1 eq), (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (159.90 mg, 798,40 umol, 1 eq), DIPEA (515,94 mg, 3,99 mmol, 695,33 uL, 5 eq) y Nm P (4 ml) se calentó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml). Se utilizó EtOAc (30 mlx3) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por MPLC (SiO2, PE/EtOAc=3/1-1/1) para obtener el compuesto del título (160 mg, 247,60 umol, 31,01 % de rendimiento, 83,5 % de pureza) como sólido marrón claro.
Paso 2: 4-(6-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000170_0002
Una solución de (3S)-3-[[4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 296,53 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (15 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener un residuo. Después se añadió solución saturada de Na2CO3 (40 ml) y se utilizó EtOAc (20 mlx2) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (120 mg, 177,49 umol, 59,86 % de rendimiento, 65 % de pureza) como sólido color amarillo claro. Se utilizará directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: N -[(3S)-1-m etil-3-p iperid il]-4-(6-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000170_0003
A una mezcla de 4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (40 mg, 91,02 umol, 1 eq) y HCHO (7,39 mg, 91,02 umol, 6,78 uL, 1 eq) en MeOH (4 ml) se añadió NaBH3CN(8,58 mg, 136,53 umol, 1,5 eq) y HOAc (8,20 mg, 136,53 umol, 7,81 uL, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 20 °C y se agitó durante 4 h. La solución de reacción se purificó por HPLC prep. ácida (condición HCl) para obtener el compuesto del título (10,92 mg, 22,29 umol, 24,49 % de rendimiento, 100 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 125. 4-[6-(fluorometilsulfonil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 365).
Paso 1: (3S)-3-[[4-[6-acetilsu lfanil-1-(bencenosulfonil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000171_0001
(3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (250 mg, 367,36 umol, 1 eq), K+S(O)CH3- (62,93 mg, 551,04 umol, 1,5 eq.5 eq), Pd2(dba)s (33,64 mg, 36,74 umol, 0,1 eq), Xantphos (42,51 mg, 73,47 umol, 0,2 eq) y DIEA (94,95 mg, 734,72 umol, 127,97 uL, 2 eq) se introdujeron en un tubo de microondas en dioxano (10 ml). El tubo sellado se calentó a 150 °C durante 0,5 h en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml * 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc = 10/1 a 5/1) para obtener el compuesto del título (100 mg en bruto) como sólido color amarillo claro.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[1 -(bencenosulfonil)-6-sulfanil-indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000171_0002
LiOH.H2O (18,63 mg, 443,96 umol, 3 eq) se anadió a una solución de (3S)-3-[[4-[6-acetilsulfanil-1 -(bencenosulfonil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 147 .99 umol, 1 eq) en MeOH (2 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo acuoso se neutralizó con HCl 0,5 M hasta pH = 6. La mezcla se diluyó con H2O (10 ml) y se formó un sólido. La mezcla se filtró y la torta se recogió para obtener el compuesto del título. (40 mg, 27,77 umol, 18,77 % de rendimiento, 44 % de pureza) como sólido color amarillo claro. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(fluorom etilsu lfanil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000171_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-sulfanil-indol-3-il]-5-(trifluoro metil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 63.12 umol, 1 eq) en THF (1,5 ml) se anadió K2CO3 (13,09 mg, 94,68 umol, 1,5 eq) y fluoro(yodo)metano (12,11 mg, 75,75 umol, 1,02 uL, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml * 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un producto bruto (100 mg). El residuo (90 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc = 5/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (30 mg en bruto) como sólido color amarillo. (Nota: Purificación combinada con otra reacción en escala de 5 mg)
Paso 4: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(fluorom etilsu lfonil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000172_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(fluorometilsulfanil)indol -3-il]-5-(trifluorometM)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 45,06 umol, 1 eq.06 umol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió m-CPBA (20,13 mg, 99,14 umol, 85 % de pureza, 2,2 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo una solución de NaHCO3 saturado (10 ml) y Na2SO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (25 mg, crudo) como sólido color amarillo. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5: (3S )-3-[[4-[6-(fíuorom etilsu lfonil)-1H -indol-3-il]-5-(trifíuorom etíl) p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000172_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(fluorometilsulfonil)indol3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 35,83 umol, 1 eq) en dioxano (2 ml) se añadió NaOH (5 M, 71,66 uL, 10 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC prep. (SiO2, PE: EtOAc =1:1) para obtener el compuesto del título (10 mg, 17,94 umol, 50,06 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 6: 4-[6-(fluorom etilsulfonil)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000172_0003
Una solución de (3S)-3-[[4-[6-(fluorometilsulfonil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluoro metil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 17,94 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (5 ml) se agitó a 20 °C durante 0,25 h. La mezcla se concentró para dar el residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. ácida (condición HCl) para obtener el compuesto del título (1,2 mg, 2,43 umol, 13,55 % de rendimiento, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 126. 3-metil-1 -[[3-[2-[[(3S)-3-piperidN]ammo]-5-(trifluorometN)pmmidm-4-N]-1H-mdol-6-il]sulfonil]pirrolidin-3-ol (Compuesto 196).
Paso 1: cloruro de 1H -indol-6-sulfonilo
Figure imgf000173_0001
Se burbujeó SO2 en THF (15 ml) a -78 °C durante 30 minutos para dar una solución (3,1 M, 19 % de pureza) para su uso. A una solución de 6-bromo-1H-indol (5 g, 25,50 mmol, 1 eq) en THF (50 ml) se añadió por lotes NaH (1,02 g, 25,50 mmol, pureza del 60 %, 1 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, la mezcla se enfrió a -78 °C y después se añadió gota a gota t-BuLi (1,3 M, 39,24 ml, 2 eq). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió gota a gota solución de SO2 (1,63 g, 25,50 mmol, 1 eq), la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. (Al sólido resultante se añadieron 75 ml de MBTE y 2 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y se filtró). A continuación, los sólidos se suspendieron en 75 ml de THF, se enfriaron a 0 °C y se añadió cuidadosamente NCS (3,41 g, 25,50 mmol, 1 eq). La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 30 min. Se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3 g) en forma de aceite negro. El residuo se utilizó directamente para el siguiente paso.
Paso 2: 1-(1H-indol-6-ilsu lfonil)-3-m etil-p irro lid in-3-o l
Figure imgf000173_0002
A una solución de cloruro de 1H-indol-6-sulfonilo (3 g, 13,91 mmol, 1 eq) en THF (25 ml) se añadió 3-metilpirrolidin-3-ol (2,30 g, 16,69 mmol, 1,2 eq, HCl) y TEA (4,22 g, 41,73 mmol, 5,81 ml, 3 eq). La suspensión se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 300 ml y se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=2:1) para obtener el compuesto del título (1,2 g, 3,68 mmol, 26,46 % de rendimiento, 86 % de pureza) en forma de aceite marrón.
Paso 3: 1-[(3-brom o-1H -indol-6-il)sulfonil]-3-m etil-p irro lid in-3-o l
Figure imgf000173_0003
A una solución de 1-(1H-indol-6-ilsulfonil)-3-metil-pirrolidin-3-ol (1,2 g, 4,28 mmol, 1 eq) en DCM (10 ml) se añadió NBS (761,86 mg, 4,28 mmol, 1 eq) en pequeña porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0,5 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua 30 ml y se extrajo con DCM (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (800 mg) como sólido marrón.
Paso 4: 1-[3-brom o-1-(2-trím etils ililetoxim etil)indol-6-il]su lfonil-3-m etil-p irroU din-3-o l
Figure imgf000173_0004
A una solución de 1 -[(3-bromo-1H-indol-6-il)sulfonil]-3-metil-pirroMdin-3-ol (1,1 g, 3,06 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió NaH (183.70 mg, 4,59 mmol, pureza del 60 %, 1,5 eq) durante 0,5 h a 0°C, y después se añadió SEM-Cl (765,76 mg, 4,59 mmol, 812,90 uL, 1,5 eq) a la solución a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2,5 h y después se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM: MeOH=20:1) para obtener el compuesto del título (800 mg) como sólido blanco. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 100 mg para la purificación). Paso 5: 3-m etil-1-[3-(4,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-d ioxaborolan-2-il)-1-(2-trim etils ililetiletoxim etil)indol-6-il]su lfon ilp irrolid in-3-o l
Figure imgf000174_0001
A una solución de 1 -[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6-il]sulfonil-3-metilpirrolidin-3-ol (0,76 g, 1.55 mmol, 1 eq) en dioxano (10 ml) se añadió4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (591.40 mg, 2,33 mmol, 1,5 eq), KOAc (304,75 mg, 3,11 mmol, 2 eq) y Pd(dppf)Cl2 (113,61 mg, 155,26 umol, 0,1 eq). La suspensión se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces. La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (770 mg) como aceite marrón.
Paso 6: (3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-m etil-p irro lid in-1-il)su lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2 ilJam inoJpiperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000174_0002
A una solución de 3-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2 - trimetilsililetoximetil)indol-6-il]sulfonilpirrolidin-3-ol (0,77 g, 861.04 umol, 1 eq) en THF (10 ml) y H2O (2 ml) se añadió terc-butil (3S)-3-[[4-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato (327.88 mg, 861,04 umol, 1 eq), ditercbutil(ciclopentilo)fosfano;dicloropaladio;hierro (56,12 mg, 86,10 umol, 0,1 eq) y Kí PO4 (365,54 mg, 1,72 mmol, 2 eq). La suspensión se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua 100 ml y se extrajo con EtOAc (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=2:1) para obtener el compuesto del título (300 mg) como un aceite incoloro.
Paso 7: (3S )-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-m etíl-p irro lid in-1-il)su lfonil-1H -indol-3-H ] -5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000175_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)sulfonil-1-(2-trimetilsiMletoximetil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.27 g, 357,65 umol, 1 eq) en THF (2 ml) se añadió TBAF (1 M, 2,15 ml, 6 eq). La mezcla se agitó a 55 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mlx3) y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mlx3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por Cleanert PWCX-SPE dos veces para obtener el compuesto del título (80 mg) como sólido marrón.
P aso 8: 3-m etil-1-[[3-[2-[[(3S)-3-p iperíd il]am ino]-5-(trífluorom etil)p irím id in-4-il]-1H -indol-6-il]su lfonil]p irro lid in-3 -o l
Figure imgf000175_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il) sulfonil- 1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.07 g, 112,06 umol, 1 eq) en DCM (3 ml) se añadió TFA(5,39 g, 47,27 mmol, 3,50 ml, 421,84 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (0,01491 g, 26,02 umol, 23,22 % de rendimiento, 97,9 % de pureza, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 127. 7-metilsulfonil-3-[2-[(3S)-3-piperidil] amino]-5-propil-pirimidin-4-il] -1H-indol -6-carbonitrilo (Compuesto 367).
P aso 1: (3S)-3-[[5-alil-4-[6-ciano-7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indo l-3-il] p irim id in -2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000175_0003
A una solución de (3S)-3-[[5-doro-4-[6-ciano-7-metNsulfonil-1-(2-trimetNsiNletoximetN)indol-3-N]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 453,66 umol, 1,00 eq) en THF (3 ml) y H2O (0.6 ml), se añadieron 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (381,17 mg, 2,27 mmol, 5 eq), Kí PO4 (192,60 mg, 907,32 umol, 2.00 eq) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro- paladio;diciclohexil-[2-(2,4,6-trisopropilfenil)fenil]fosfano (33,51 mg, 45,37 umol, 0,1 eq) bajo N2. La mezcla se agitó bajo N2 a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se diluyó con H2O 30 ml y se extrajo con EtOAc (30 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mlx2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1 a 3: 1) para obtener el compuesto del título (150 mg, crudo) como sólido color amarillo.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il]-5-propil-p irim idin-2-il] am ino] piperid in -1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000176_0001
A una solución de (3S)-3-[[5-alil-4-[6-ciano-7-metilsulfonM-1-(2-trimetMsMiletoximetM)indol-3-M]pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 224,92 umol, 1 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (0,1 g, 10 %) y TEA (45,52 mg, 449,84 umol, 1 eq) en MeOH (5 ml).15 g, 224,92 umol, 1 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (0,1 g, 10 %) y TEA (45,52 mg, 449,84 umol, 62,61 uL, 2 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtro se concentró para obtener el compuesto del título (0,1 g, crudo) como sólido color amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 3: 7-m etilsulfonil-3-[2-[[(3S)-3-p iperid il]am ino]-5-propil-p irim id in-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000176_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-ciano-7-metNsulfoniM-(2-trimetilsilNetoximetil)indol-3-il]-5-propN-pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.08 g, 119,60 umol, 1 eq) en dioxano (0,5 ml) se añadió H2SO4 (119,69 mg, 1,20 mmol, 65,05 uL, 98 % de pureza, 10 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (24,7 mg, 50,34 umol, 96,8 % de pureza, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 128. 3-[2-[[(3S, SS)-5-fluoro-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 368).
Paso 1: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000176_0003
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil) pirimidina (30,53 g, 140,69 mmol, 2 eq) en DCE (250 ml) se añadió AlCl3(19,70 g, 147,72 mmol, 8,07 ml, 2,1 eq). La mezcla se agitó a 90 °C durante 0,5 h. Después se añadió 1H-indol-6-carbonitrilo (10 g, 70,34 mmol, 1 eq) y la solución resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. El residuo se disolvió en MeOH (100 ml) y se vertió en agua helada (1000 ml) y se agitó durante 5 min. Se formaron los sólidos y se filtró para recoger la torta. La torta se lavó con MeOH (500 ml), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc =1:1) para obtener el compuesto del título (10 g, 26,34 mmol, 37,45 % de rendimiento, 85 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 2: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000177_0001
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (1 g, 3,10 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) se añadió NaH (185,93 mg, 4,65 mmol, pureza del 60 %, 1,5 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. Después se añadió SEMCl (775,03 mg, 4,65 mmol, 822,75 uL, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. El residuo se vertió en agua helada (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice PE: EtOAc = 20: 1-10: 1-8: 1 para obtener el compuesto del título (0,7 g, 1,53 mmol, 49,37 % de rendimiento, 99 % de pureza) como sólido blanco. Paso 3: (3S, 5R )-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil) indol-3-il]-5-(trifluorom etil) p irim id in -2-il] am ino]-5-hidroxi-p iperid in-1-carboxilato de alilo
Figure imgf000177_0002
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-6-carbonitrilo (0,2 g,441.57 umol, 1 eq) y (3S,5R)-3-amino-5-hidroxi-piperidin-1-carboxilato de alilo (0,2 g, 636,42 umol, 1,44 eq, TfA) en NMP (5 ml) se añadió DIEA (285,34 mg, 2,21 mmol, 384,56 uL, 5 eq). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mlx2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 5:1-3:1-1:1) para obtener el compuesto del título (0,15 g, 243,23 umol, 55,08 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 4: (3S ,5S)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]-5-fluoropiperid in-1-carboxilato de alilo
Figure imgf000177_0003
A una solución de (3S, 5R)-3-[[4-[6-ciano-1 -(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(1,1-difluoroetil)pirimidin-2-il]amino]-5-hidroxi-piperidin-1-carboxilato de alilo (80 mg, 130.56 umol, 1 eq) en DCM (3 ml) se añadió dAs T (31,57 mg, 195,84 umol, 25,87 uL, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua helada (5 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 10:1-5:1-3:1) para obtener el compuesto del título (30 mg, 37,82 umol, 28,97 % de rendimiento, 78 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 5: 3-[2-[[(3S, 5S)-5-fluoro-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim idin-4-il]-1 -(2-trim etils ililetoxim etil)indol-6- carbonitrilo
Figure imgf000178_0001
A una solución de (3S, SS)-3-[[4-[6-ciano-1-(2-trimetilsililetoximetil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-5-fluoro-piperidin-1-carboxilato de alilo (55 mg, 88.90 umol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió Pd (PPh3)4 (10,27 mg, 8,89 umol, 0,1 eq) y DEMEDON-E (37,38 mg, 266,69 umol, 3 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. El residuo se vertió en HCl (10 ml, 1M). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCOs sat. (10 ml). A continuación, la fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (50 mg, crudo) como aceite amarillo y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6: 3-[2-[[(3S, 5S)-5-fluoro-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim idin-4-il]-1H -Indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000178_0002
A una solución de 3-[2-[[(3S, 5S)-5-fluoro-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6 -carbonitrilo (50 mg, 93,52 umol, 1 eq) en dioxano (5 ml) se añadió H2SO4 (183,45 mg, 1,87 mmol, 99,70 uL, 20 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 mlx3). La fase orgánica combinada se desechó. La fase acuosa se ajustó a un pH de 9 con NaOH sat. y se extrajo con EtOAc (10 mlx3). El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (6,8 mg, 14,65 umol, 97 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo de referencia 129. N-[(3S)-1-etN-5,5-dimetN-3-piperidN]-4-(6-metNsulfomMH-mdol-3-N)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 369).
Paso 1: N -[(3S )-1-etH -5,5-dim etil-3-p iperíd il]-4-(6-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifíuorom etil)p irím id in-2-am ina
Figure imgf000178_0003
A una solución de N-[(3S)-1-bencil-5,5-dimetil-3-piperidil]-4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (40 mg, 71.73 umol, 1 eq) en EtOH (15 ml) se añadió Pd/C (15 mg, 10 % pureza) y HOAc (8,62 mg, 143,46 umol, 8,21 uL, 2 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. ácida (condición HCl) para obtener el compuesto del título (10,88 mg, 18,85 umol, 26,28 % de rendimiento, 92,18 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 130. 3-[2-[[(3S, SR)-5-hidroxi-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 370).
Paso 1: N -[(5R )-1-bencil-5-hidroxi-3-piperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000178_0004
A una solución de N-[(5R)-1-bencil-5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-piperidil]carbamato de terc-butilo (0,5 g, 1,19 mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió TBAF (1 M, 1,43 ml, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE/EtOAc=10/1-2/1) para obtener el compuesto del título (0,3 g, 979,12 umol, 82,38 % de rendimiento) como sólido blanco.
Paso 2: 4-(3-(2 ,5-d icloropirim id in -4-il)-1H -indol-7-il]tiom orfolina
Figure imgf000179_0001
A una solución de N-[(SR)-1-bencil-5-hidroxi-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (0,3 g, 979,11 umol, 1 eq) en EtOAc (1 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 5 ml, 20,43 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,25 g, crudo, HCl) como sólido blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: 3-[2-[[(3S, 5R )-1-bencil-5-h idroxi -3-piperid il]am ino]-5-(trifíuorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000179_0002
A una solución de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (73,11 mg, 226,58 umol, 1,1 eq) en NMP (0,5 ml) se añadió DIPeA (53,24 mg, 411,96 umol, 71,75 uL, 2 eq) y (3R, SS)-5-amino-1-bencil-piperidin-3-ol (0,05 g, 205,98 umol, 1 eq, HCl). La mezcla se agitó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O 10 ml, mientras se formaba un sólido marrón. El sólido se filtró y se lavó con H2O (1 mlx2). El sólido se disolvió en EtOAc (10 ml), y se lavó con salmuera (10 mlx2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE /EtOAc=5/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (0,05 g, 69,04 umol, 33,52 % de rendimiento, 68 % de pureza) como sólido color amarillo. Paso 4: 3-[2-[[(3S, 5R )-5-h idroxi -3-piperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000179_0003
A una solución de 3-[2-[[(3S, SR)-1-bencil-5-hidroxi-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-carbonitrilo (50.00 mg, 101,52 umol, 1 eq) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (0,05 g, 10 % de pureza) yTEA(20,55 mg, 203,05 umol, 28,26 uL, 2 eq) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtro se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (1,6 mg, 3,57 umol, 3,52 % de rendimiento, 97,9 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 131. 4-[6-(difluorometilsulfanil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 374).
Paso 1: 4-[6-(d ifluorom etilsu lfanil)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000180_0001
Se agitó a 25 °C durante 12 h una solución de (3S)-3-[[4-[6-(difluorometilsulfanil)-1H-indol-3-il]-5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (l5 mg, 27,60 umol, 1 eq) en HCl/MeOH (5 ml). El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (5,6 mg, 11,39 umol, 41,27 % de rendimiento, 99,55 % de pureza, Fa ) como sólido blanco.
Ejemplo 132. 4-[6-(difluorometilsulfonil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (Compuesto 375).
Paso 1: (3S)-3-((4-(1-(bencenosulfonil)-6-sulfanil-indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il] am ino] p iperid in -1-carboxilato
Figure imgf000180_0002
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-acetilsulfanil-1-(bencenosulfonil) indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 443,96 umol, 1 eq.) en MeOH (10 ml)/H2O (1 ml) se añadió UOH.H2O (55,89 mg, 1,33 ml).3 g, 443,96 umol, 1 eq) en MeOH (10 ml)/H2O (1 ml) se añadió UOH.H2O (55,89 mg, 1,33 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min. El residuo se ajustó a pH 3 con HCl (2M), se filtró y se recogió la torta de filtración. La torta filtrada se disolvió en DCM (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,2 g, crudo) como sólido color amarillo y se utilizó directamente en el paso siguiente.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[6-(d ifluorom etilsu lfanil)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]p iperid in-1-carboxilato
Figure imgf000180_0003
A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-sulfanil-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 315.60 umol, 1 eq) y 1-[[bromo (difluoro) metil]-etoxi-fosforil] oxietano (421,34 mg, 1,58 mmol, 5 eq) en H2O (5 ml)/MeCN (5 ml) se añadió KOH (354,17 mg, 6,31 mmol, 20 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C y se disolvió. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH, el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc= 10:1-5:1-3:1) para obtener el compuesto del título (0,08 g, 117,74 umol, 37,31 % de rendimiento, 80 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 3: 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperid il] am ino]-5-(trifluorom etil) p irim idin-4-il]-6-(d ifluorom etilsu lfanil) indol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000181_0001
A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(difluorometilsulfanil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,08 g, 147.18 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió DMAP (17,98 mg, 147,18 umol, 1 eq), TEA (14,89 mg, 147,18 umol, 20,49 uL, 1 eq) y Boc2O(35,33 mg, 161,90 umol, 37,19 uL, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. El residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (10 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 10:1-5:1) para obtener el compuesto del título (0,05 g, 69,91 umol, 47,50 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 4: 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperíd il]am ino]-5-(trifíuorom etil)p irim id in-4-il]-6-(d ifluorom etilsu lfon il)indo l-l-carboxila to de terc-butilo
Figure imgf000181_0002
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidil] amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-6-(difluorometilsulfanil) indol-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 69.91 umol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió m-CPBA (31,23 mg, 153,81 umol, 85 % de pureza, 2,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. El residuo se vertió en NaHCOs sat. (5 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mlx3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice PE: EtOAc = 10:1-5:1-3:1 para obtener el compuesto del título (15 mg, 19,98 umol, 28,58 % de rendimiento, 90 % de pureza) como sólido color amarillo.
Paso 5: 4-[6-(d ifluorom etilsu lfonil)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000181_0003
Una solución de 6-(difluorometilsulfonil)-3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il]indol-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 26,06 umol, 1 eq) en HCl/MeOH (3 ml) se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (FA) para obtener el compuesto del título (4,3 mg, 8,20umol, 31,47 % de rendimiento, 99,46 % de pureza, FA) como sólido blanco.
Ejemplo 133. N-[(3S)-5,5-dimetil-3-piperidil]-4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 376).
Paso 1: (2S)-5-oxopirro lid in-2-carboxilato de m etilo
Figure imgf000182_0001
A una solución de ácido (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (117 g, 906,18 mmol, 1 eq) en MeOH (500 ml) se añadió SOCI2 (215,62 g, 1,81 mol, 131,47 ml, 2 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 18 °C durante 1 hr. La mezcla se agitó a 18 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (1000 ml) y TEA (150 ml). Se formó el sólido y se filtró. El filtrado se evaporó para obtener el compuesto del título (147 g, crudo) como aceite amarillo claro. Se utilizará directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: 2-m etil 5-oxopirro lid in-1,2-d icarboxilato de (S )-l-te rc -b u tilo
Figure imgf000182_0002
A una solución de (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (147 g, 1,03 mol, 1 eq), DMAP (15,06 g, 123,24 mmol, 0,12 eq) y TEA (259,80 g, 2.57 mol, 357,35 ml, 2,5 eq) en EtOAc (500 ml) se añadió gota a gota carbonato terc-butílico de terc-butoxicarbonilo (291,37 g, 1,34 mol, 306,71 ml, 1,3 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl (0,5 M, 1000 ml), NaHCOs sat. (1000 ml), salmuera (1500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por recristalización de MTBE (250 ml). La mezcla de reacción se filtró y evaporó para obtener el compuesto del título (2 lotes obtenidos; Lote 1: 108 g, 100 % pureza HPLC; Lote 2: 53 g, 90 % pureza 1HRMN) como sólido blanco.
Paso 3: 2-m etil 4,4-dim etíl-5-oxopirro lid in-1,2-dicarboxilato de (S )-l-te rc -b u tilo
Figure imgf000182_0003
A una solución de (S)-1 -terc-butil 2-metil 5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (20 g, 82,22 mmol, 1 eq) en THF (500 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 172,66 ml, 2,1 eq) a -78 °C bajo atmósfera de N2. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, y después se añadió gota a gotaCH3I(35,01 g, 246,65 mmol, 15,36 ml, 3 eq) a -78 °C bajo atmósfera de N2 . La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Clacuoso saturado (1000 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por MPLC (SiO2, PE: EtOAc = 4: 1-3:1) para obtener el compuesto del título (8 g, 25,95 mmol, 31,56 % de rendimiento, 88 % de pureza) como sólido color amarillo claro.
Paso 4: N -[(1S)-4-h idroxi-1-(h idroxim etil)-3 ,3-d im etil-butil]carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000182_0004
A una solución de 2-metil 4, 4-dimetil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (4,3 g, 15,85 mmol, 1 eq) en THF (35 ml) se añadió NaBH4 (1,80 g, 47,55 mmol, 3 eq) por porciones a 0 °C bajo N2. Tras la adición, se añadió EtOH (8,25 g, 179,09 mmol, 10,47 ml, 11,3 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado (250 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,67 g, crudo) como aceite incoloro. Se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional
Paso 5: [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilam ino)-4,4-d im etil-5-m etilsu lfoniloxi-pentilo ] m etanosulfonato
Figure imgf000183_0001
A una solución de N-[(1S)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3,3-dimetil-butil]carbamato de terc-butilo (3,67 g, 14,84 mmol, 1 eq) y TEA (6,01 g, 59,35 mmol, 8,26 ml, 4 eq) en en EtOAc (25 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (5,10 g, 44,52 mmol, 3,45 ml, 3 eq) a 0 °C, la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (200 ml). Se utilizó EtOAc (50 ml x 3 ) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (6,06 g crudo) como aceite incoloro. Se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 6: N -[(3S)-1-bencil-5 ,5-d im etil-3-p iperid il] carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000183_0002
Se ajustó un matraz con [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4, 4-dimetil-5-metilsulfoniloxi-pentil] metanosulfonato (6,06 g, 15,02 mmol, 1 eq), fenilmetanamina (5,15 g, 48,06 mmol, 5,24 ml, 3,2 eq) y DME (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (40 ml). Se utilizó DCM (40 ml x 3) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por MPLC dos veces (SiO2, PE: EtOAc=20:1-10:1) para obtener el compuesto del título (580 mg, 1,49 mmol, 9,91 % de rendimiento, 81,7 % de pureza) como aceite incoloro. Paso 7: (3S)-1-bencil-5, 5-d im etil-p iperid in-3-am ina
Figure imgf000183_0003
En un matraz se introdujo N-[(3S)-1-bencil-5, 5-dimetil-3-piperidil] carbamato de terc-butilo (300 mg, 942,05 umol, 1 eq) en HCl/EtOAc (15 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc (5 ml). La torta se recogió y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (220 mg, 738,23 umol, 78,36 % de rendimiento, 85,5 % de pureza, HCl) como sólido blanco. Se utilizará directamente en el siguiente paso.
Paso 8: 6-m etilsulfonil-1H -indol
Figure imgf000183_0004
Una mezcla de 6-bromo-1H-indol (5 g, 25,50 mmol, 1 eq), metanosulfinato sódico (3,38 g, 33,16 mmol, 1,3 eq), Cul (97,15 mg, 510,09 umol, 0,02 eq)y L-prolina (117.45 mg, 1,02 mmol, 0,04 eq) en DMSO (10 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se vertió en H2O (300 ml) y después se utilizó EtOAc (150 ml x 3) para extraer el producto. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2sO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por MPLC (SiO2, PE: EtOAc =3:1-1:1) para proporcionar el compuesto del título (4,17 g, 61 % de pureza) como sólido color amarillo oscuro (purificación combinada con otra reacción a escala de 2 g).
Paso 9: 3-[2-cloro-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-6-m etilsu lfonil-1H -indol
Figure imgf000184_0001
A una solución de 2, 4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5,00 g, 23,05 mmol, 1,5 eq) en DCE (20 ml) se añadió AlCh (3,28 g, 24,59 mmol, 1,34 ml, 1,6 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min, y después se añadió 6-metilsulfonil-1H-indol (3 g, 15,37 mmol, 1 eq) a 90 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15,5 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO3 (200 ml). Después se añadió EtOAc (200 ml x 3) para extraer el producto. A continuación, las capas orgánicas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2So4, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. ácida (condición TfA). La solución separada se ajustó a pH=8 mediante solución saturada de NaHCOs. Se utilizó EtOAc (150 ml x 3) para extraer el producto. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (1,8 g, 4,44 mmol, 28,90 % de rendimiento, 92,7 % de pureza) como sólido color amarillo oscuro.
Paso 10: N -[(3S)-1-bencil-5 ,5-d im etil-3-p iperid il]-4-(6-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-am ina
Figure imgf000184_0002
Se colocó en un matraz 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-6-metilsulfonil-1H-indol (200 mg, 532.26 umol, 1 eq), (3S)-1-bencil-5,5-dimetil-piperidin-3-amina (116,21 mg, 456,10 umol, 8,57e-1 eq, HCl)y DIPEA(412,75 mg, 3,19 mmol, 556,27 uL, 6 eq) en NMp (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 30 min. La mezcla de reacción combinada se vertió en H2O (40 ml). Se utilizó EtOAc (25 ml x 3 ) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por MPlC (SiO2, PE: EtOAc =3:1-1:1) para obtener el compuesto del título (2 lotes; lote 1: 80 mg, 74,4 % de pureza; lote 2: 20 mg bruto, 85 % de pureza) como sólido color amarillo claro (purificación combinada con otros 20 mg de reacción a escala).
Paso 11: (5S)-3,3-d im etil-5-[[4-(6-m etilsu lfonil- 1H -indol-3-H )-5-(trifluom m etil)p irim idm -2-H ]am m o]piperid in-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000184_0003
A una solución de N-[(3S)-1-bencil-5,5-dimetil-3-piperidil]-4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (55 mg, 98.63 umol, 1 eq) y Boc2O(43,05 mg, 197,26 umol, 45,32 uL, 2 eq) en Th F (20 ml) se añadió Pd/C (15 mg, 10 % pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 25 °C durante 24 h. La mezcla combinada se filtró a través de celita y la torta se lavó con THF (20 ml). El filtrado se evaporó para obtener el compuesto del título (60 mg, pureza del 70 %) como sólido color amarillo claro (purificación combinada con otra reacción a escala de 10 mg). Se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional
Paso 12: N -((3S)-5, 5 -d im etil-3-p iperid il]-4-(6-m etilsulfonil- 1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-am ina
Figure imgf000185_0001
A una solución de (5S)-3,3-dimetil-5-[[4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-M)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 105,70 umol, 1 eq) en DCM (4 ml) se añadió TFA (2 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. neutra para obtener el compuesto del título (21,5 mg, 45,33 umol, 42,88 % de rendimiento, 98,57 % de pureza) como sólido blanco.
Ejemplo 134. 4-[6-(difluorometilsulfinil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 380).
Paso 1: 4-[6-(d ifluorom etilsu lfin il)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5-(trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
Figure imgf000185_0002
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-piperidN]amino]-5-(trifluorometN)pirimidin-4-il]-6-(difluorometilsulfinil)indol-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 22,74 umol, 1 eq) en TFA (0,5 ml) y DCM (1 ml) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por Hp Lc prep. (FA) para obtener el compuesto del título (3,5 mg, 6,84 umol, 30,07 % de rendimiento, 98,75 % de pureza, FA) como sólido blanco. Ejemplo de referencia 135. N-[(3S)-1-ciclopropil-3-piperidil]-4-(6-metilsulfonil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 381).
Paso 1: (3S)-3-(benzoiloxicarbonilam ino)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000185_0003
A una solución de (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,99 mmol, 1 eq), TEA (1,52 g, 14,98 mmol, 2,08 ml, 3 eq) en DCM (10 ml) se añadió clorhidrato de bencilo y carbono (1,28 g, 7,49 mmol, 1,06 ml, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hr. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó por adición de H2O (100 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml * 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc = 10: 1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (1 g, 2,09 mmol, 41,92 % de rendimiento, 70 % de pureza) como un aceite incoloro
Paso 2: N -((3S)-3-p iperid il]carbam ato de bencilo
Figure imgf000185_0004
Una mezcla de (3S)-3-(benciloxicarbonilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,99 mmol, 1 eq) y HCl/EtOAc (4 M, 10 ml) se agitó a 20 °C durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto (0,85 g, crudo, Hcl). El producto (500 mg, 1,85 mmol, 1 eq, HCl) se disolvió en solución saturada de Na2CO3 (100 ml) y se utilizó EtOAc (50 ml x 3) para extraer el producto. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (400 mg, 1,71 mmol, 92,45 % de rendimiento) como sólido blanco. Se utilizará directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: N -((3S)-1-ciclopropil-3p iperid il]carbam ato de bencilo
Figure imgf000186_0001
A una mezcla de N-[(3S)-3-piperidil]carbamato de bencilo (300 mg, 1,28 mmol, 1 eq) y (1-etoxiciclopropoxi)-trimetilsilano (446,39 mg, 2,56 mmol, 514 .87 uL, 2 eq) en THF (8 ml) y MeOH (8 ml) se añadieron HOAc (384,47 mg, 6,40 mmol, 366,16 uL, 5 eq), NaBHsCN(120,70 mg, 1,92 mmol, 1,5 eq) y 4A MS (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml). Se utilizó EtoAc (30 ml x 3 ) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por MPLC (SiO2, PE: EtOAc = 5: 1-1:1) para obtener el compuesto del título (300 mg, 702,77 umol, 54,88 % de rendimiento, 64,27 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 4: N -((3S)-1-ciclopropil-3-p iperid il]carbam ato de terc-butilo
Figure imgf000186_0002
A una solución de N-[(3S)-1-ciclopropil-3-piperidil]carbamato de bencilo (180 mg, 656,08 umol, 1 eq) y Boc2O(286,37 mg, 1,31 mmol, 301,45 uL, 2 eq) en THF (15 ml) se añadió Pd/C (40 mg, 10 % de pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (30 psi) a 25 °C durante 24 h. La mezcla se filtró a través de celita y la torta se lavó con THF (10 ml) y MeOH (10 ml). El filtrado se evaporó para obtener el compuesto del título (400 mg en bruto) como sólido color amarillo rojizo. Se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional (purificación combinada con otra reacción a escala de 30 mg).
Paso 5: (3S)-1-ciclopropilp iperid in-3-am ina
Figure imgf000186_0003
En un matraz se introdujo N-[(3S)-1-ciclopropil-3-piperidil]carbamato de terc-butilo (200 mg, 249,65 umol, 1 eq) en DCM (2 ml). A continuación se añadió TFA(1 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el compuesto del título (240 mg de crudo, TFA) en forma de aceite rojo. Se utilizará directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 6: N -[(3S)-1-ciclopropil-3-p iperid il]-4-(6-m etilsulfonil-1H -indol-3-il)-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-am ina
Figure imgf000186_0004
Se colocó en un matraz 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-6-metilsulfonil-1H-indol (50 mg, 133.07 umol, 1 eq), (3S)-1-ciclopropilpiperidin-3-amina (120 mg, 471,98 umol, 3,55 eq, TFA) y DIPEA (137,58 mg, 1,06 mmol, 185,42 uL, 8 eq) en EtOH (2 ml) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y reaccionó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (20 ml). Se utilizó EtOAc (43 ml x 3) para extraer el producto. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ácida (condición HCl) para obtener el compuesto del título (10,35 mg, 19,95 umol, 7,50 % de rendimiento, 99,46 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 136. 3-[5-cloro-2-[[(3S)-5, 5-dimetil-3-piperidil]amino]pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-1H-indol-6-carbonitrilo (Compuesto 382).
Paso 1: 3-[2-[[(3S)-1-bencil-5 ,5-dim etil-3-piperid il]am ino]-5-cloro-pirim id in-4-il]-7-m etilsu lfonil-1-(2-trim etils ililetoxim etil)indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000187_0001
A una solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoxi-metil)indol-6-carbonitrilo (244,05 mg, 490.58 umol, 1 eq) en DMF (2 ml) y EtOH (2 ml) se añadió DIPEA (380,43 mg, 2,94 mmol, 512,71 uL, 6 eq) y (3S)-1-bencil-5,5-dimetil-piperidin-3-amina (0,15 g, 588,70 umol, 1,2 eq, HCl). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h bajo N2. La mezcla se agitó a 75 °C durante 12 h bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua 200 ml y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml * 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=10: 1) para obtener el compuesto del título (0,1 g, 104,51 umol, 21,30 % de rendimiento, 71 % de pureza) como sólido blanco.
Paso 2: 3-[2-[[(3S)-1-bencil-5 ,5-dim etil-3-piperid il]am ino]-5-cloro-pirim id in-4-il]-7-m etilsu lfonil-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000187_0002
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-bencil-5, 5-dimetil-3-piperidil]amino]-5-cloro-pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6 -carbonitrilo (0.08 g, 117,76 umol, 1 eq) en dioxano (3 ml) se añadió H2SO4 (117,85 mg, 1,18 mmol, 64,05 uL, pureza del 98 %, 10 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 acuoso saturado para ajustar el pH a 8 y se extrajo con EtOAc (10ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml * 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE: EtOAc=3: 1) para obtener el compuesto del título (60 mg) en forma de aceite amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 5 mg para la purificación)
Paso 3: (5S)-5-[[5-cloro-4-(6-ciano-7-m etilsu lfonil-1H -indol-3-il)p irim id in-2-il]am ino]-3,3-d im etilp iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000187_0003
A una solución de 3-[2-[(3S)-1-bencil-5,5-dimetil-3-piperidil]amino]-5-cloro-pirimidin-4-il]-7-metilsulfonil-1H-indol-6-carbonitrilo (0.03 g, 54,64 umol, 1 eq) en MeOH (1 ml) se añadió Pd/C (0,03 g, 10 % de pureza) y Boc2O(11,92 mg, 54,64 umol, 12,55 uL, 1 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h bajo H2 (15 Psi). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (50 mg) en forma de aceite amarillo. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 10 mg para la purificación)
Paso 4: 3-[5-cloro-2-[[(3S)-5,5-d im etil-3-piperid il]am ino]pirim id in-4-il]-7-m etilsu lfonil-1H -indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000188_0001
A una solución de (5S)-5-[[5-cloro-4-(6-ciano-7-metilsulfonil-1H-indol-3-il) pirimidin-2-il]amino]-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,04 g, 71,55 umol, 1 eq) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 2 ml, 111,82 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (6,90 mg, 13,31 umol, 18,61 % de rendimiento, 95,58 % de pureza, HCl) como sólido blanco. (La reacción se combinó con otra reacción en escala de 10 mg para la purificación).
Ejemplo 137. 3-[3-[2-[[(3S)-3-piperidN]ammo]-5-(trifluorometN)pirimidm-4-N]-1H-mdol-6-N]piridm-2-ol (Compuesto 310)
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4 ,4,5,5-tetram etil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in -2-il]am ino]p iperid in-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000188_0002
A la solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 7.35 mmol, 1 eq) en DME se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,73 g, 14,7 mmol, 2 eq), KOAc (2,16 g, 22,0 mmol, 3 eq) y Pd(dppf)Cl2 (806 mg, 1,10 mmol, 0,15 eq ). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con N23 veces, después se agitó a 80°C durante 16 h en atmósfera de N2 . La LC-MS y la TLC indicaron una reacción completa. La mezcla de reacción se vertió en agua 100 ml, y después se extrajo con EtOAc (3X50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo=10/1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (6,03 g, crudo) como una goma amarilla.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[1 -(bencenosulfonil)-6-(2-hidroxi-3-pirid il)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (0,3 g, 551 umol, 1 eq), 3-bromopiridin-2-ol (105 mg, 606 umol, 1.1 eq), Pd(PPh3)4 (63,6 mg, 55,1 umol, 0,1 eq) Na2CO3 (116 mg, 1,10 mmol, 2 eq) en dioxano (2,5 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a 80°C durante 16 horas bajo N2. La LC-MS y la TLC indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (EA/MeOH=10/1) para obtener el compuesto del título (0,3 g, 431 umol, 78,3 % de rendimiento) en forma de sólido color amarillo. Paso 3: terc-butil-(3S)-3-[[4-[6-(2-h idroxi-3-p irid il)-1H -indol-3-il]-5-(trifíuorom etil)p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato
Figure imgf000189_0001
A una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(2-hidroxi-3-piridil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 481 umol, 1 eq) en MeOH (2 ml) se añadió K2CO3 (119 mg, 863 umol, 2 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas, hasta que la LC-MS y la TLC indicaron la finalización de la reacción. La mezcla se concentró y se purificó por TLC Prep. (EtOAc). El compuesto del título (0,15 g, 270 umol, 62,6 % de rendimiento) se obtuvo como sólido color amarillo.
Paso 4: 3-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il]am ino]-5-(trifíuorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-il]p irid in-2-o l (C om puesto 310)
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(3S)-3-[[4-[6-(2-hidroxiy -3-piridil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0.1 g, 180 umol, 1 eq) se disolvió en DCM (1 ml) Después se añadió HCl/EtOAc (4 M, 90,6 uL, 10 eq) La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La TLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (0,03 g, 59,8 umol, 33,2 % de rendimiento, 98 % de pureza, HCl) como sólido color amarillo sin purificación adicional.
Ejemplo 138. 4-metil-2-oxo-5-[3-[2-[[(3S)-3-piperidil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6-il]-1H-piridin-3-carbonitrilo (Compuesto 311)
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(5-ciano-4-m etil-6-oxo-1H-pirid in-3-il)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in -2-il]am ino]p iperid in-1 -carboxilato de terc-butilo
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Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.2 g, 274 umol, 1 eq), 5-bromo-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1H-piridin-3-carbonitrilo (70.9 mg, 329 umol, 1,2 eq), Na2CO3 (58,2 mg, 549 umol, 2 eq), Pd(PPh3)4 (158 mg, 137 umol, 0,5 eq) en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 80°C durante 12 hr bajo atmósfera de N2. La LCMS y la TLC mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante pre-TLC (SiO2, acetato de etilo/metanol= 30/1) para obtener el compuesto del título (0,17 g, 231 umol, 84,2 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Step 2: (3S)-3-[[4-[6-(5-ciano-4-m etil-6-oxo-1H-piríd in-3-il)-1H -m dol-3-il]-5-(trifíuorom etil)p irim idin-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(5-ciano-4-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.1 g, 136,28 umol, 1 eq) en MeOH (3 ml) se añadió K2CO3 (37,6 mg, 272 umol, 2 eq) y H2O (1 ml), DCE (1 ml). La mezcla se agitó a 45°C durante 12 horas La LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición HCl) para obtener el compuesto del título (0,06 g, 101 umol, 74,1 % de rendimiento) como un sólido color amarillo.
Paso 3 : 4-m etil-2-oxo-5-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-il]-1H -p irid in-3-carbonitrilo (C om puesto 311)
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A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(5-ciano-4-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,05 g, 84,2 umol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió dioxano/HCl (2 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (35 mg, 66,0 umol, 78,4 % de rendimiento, HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 139. 5-[3-[2-[[(3S)-3-piperidN]ammo]-5-(trifluorometN)pirimidm-4-N]-1H-mdol-6-N]-1H-pirimidme-2,4-diona (Compuesto 333)
Paso 1: (3S)-3-[[4-[1 -(bencenosulfonil)-6-(214-dioxo-1H -pirim idm -5-il)m dol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idm -2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20o mg, 293 umol, 1 eq) en dioxano (8 ml) y H2O (1.6 ml) se añadió NaHCO3 (49,3 mg, 587 umol, 22,8 uL, 2 eq) y ácido (2,4-dioxo-1H-pirimidin-5-il)borónico (55 mg, 352 umol, 1,2 eq). A continuación, se añadió Pd(dppf)Cl2 (215 mg, 293 umol, 1 eq) a la mezcla de reacción bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. La LCMS indicó la finalización de la reacción. La mezcla se extrajo con DCM (30ml) y agua (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por pre-TLC (SiO2, acetato de etilo:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (150 mg, 210 umol, 71,7 % de rendimiento) como sólido marrón claro.
Step 2: terc-buty l (3S)-3-[[4-[6-(2 ,4-d ioxo-1H -pirim idin-5-il)-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim idin-2-il]am ino]p iperid in -1 -carboxilato
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A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(2,4-dioxo-1H-pirimidin-5-il)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 196 umol, 1 eq) en MeOH (3 ml), DCE (1 ml) y H2O (1 ml) se añadió K2Co 3 (54.3 mg, 393 umol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 horas. La LCMS indicó la finalización de la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (30ml) y agua (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep. (SiO2, Acetato de etilo:Metanol = 10: 1) para obtener el compuesto del título (40 mg, 69,9 umol, 35,5 % de rendimiento) en forma de sólido blanquecino.
Paso 3: 5-[3-[2-[[(3S)-3-piperid il]am ino]-5-(trifíuorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-il]-1H -p irim id ine-2,4-d iona (C om puesto 333)
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A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(2,4-dioxo-1H-pirimidin-5-il)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 69,99 umol, 1 eq) en Dc M (2 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 17,50 uL, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La LCMS indicó la finalización de la reacción. El sólido se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM (5 ml) y se secó para obtener el compuesto del título (33,5 mg, 65,9 umol, 94,2 % de rendimiento, HCl) como sólido color amarillo.
Ejemplo 140. (3S)-3-[[4-[6-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 340)
Paso 1: (3S)-3-((4-(1-(bencenosulfonil)-6-[3-(p irrolid in-1-carbonil)fenil]indol-3-il]-5-(lrifluorom elh il)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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ácido [3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]borónico (115 mg, 529 umol, 1,2 eq), terc-butil (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato (0.3 g, 440 umol, 1 eq) , Pd2(dba)3 (40,3 mg, 44,0 umol, 0,1 eq) X-PHOS (21,7 mg, 44,0 umol, 0,1 eq) Na2CO3 (93,4 mg, 881 umol, 2 eq) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 80°C durante 16 h bajo N2. La LC-MS y la TLC indicaron una reacción completa. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (EtOAc/MeOH=10/1) para obtener el compuesto del título (0,3 g, 387 umol, 87,8 % de rendimiento) como sólido color amarillo.
Paso 2: (3S)-3-[[4-[6-[3-(p irrolid in-1-carbonil)fem l]-1H -indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.3 g, 387 umol, 1 eq), K2CO3 (107 mg, 774 umol, 2 eq) en MeOH (5 ml) se agitó a 45°C durante 16 hr. La LC-MS y la TLC indicaron una reacción completa. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para obtener el compuesto del título (0,07 g, 110 umol, 28,4 % de rendimiento) como un sólido color amarillo.
Paso 3: [3-[3-[2-[[(3S )-3-p iperid il]am ino]-5-(trifluorom etil)p irim id in-4-il]-1H -indol-6-il]fen il]-p irro lid in-1-ilm etanona
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El (3S)-3-[[4-[6-[3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-indol-3-M]-5-(trifluorometM) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 157 umol, 1 eq) se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió HCl/EtOAc (4 M, 393 uL, 10 eq) y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC indicó reacción completa. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (0,07 g, 126 umol, 80,3 % de rendimiento, 96,7 % de pureza) como sólido color amarillo.
Ejemplo 141. 4-[6-(3-fenoxifenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-3-piperidil]-5 (trifluorometil) pirimidin-2-amina (Compuesto 341)
P aso 1: (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-fenoxifenil)indol-3-il]-5-(trifluorom etil)p irim id in-2-il]am ino]piperid in-1-carboxilato de terc-butilo
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Una mezcla de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-bromo-indol-3-il]-5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 293 umol, 1 eq) , ácido (3-fenoxifenil)borónico (75,4 mg, 352 umol, 81.9 uL, 1,2 eq), Na2CO3 (62,30 mg, 587 umol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 146 umol, 0,5 eq) en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se desgasificó y purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 80°C durante 12 hr bajo atmósfera de N2. La LCMS y la TLC mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, acetato de etilo:metanol= 30:1) para obtener el compuesto del título (0,17 g, 220 umol, 75,1 % de rendimiento) como un sólido color amarillo. P aso 2: (3S)-3-[[4-[6-(3-fenoxifenn)-1H -indol-3-n]-5-(trifluorom etn)p irim id in-2-n]am ino]p iperid in-1-carboxilato
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A una solución de (3S)-3-[[4-[1-(bencenosulfonil)-6-(3-fenoxifenil)indol-3-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.16 g, 207 umol, 1 eq) en MeOH (3 ml) se añadió K2CO3 (57,4 mg, 415 umol, 2 eq) y H2O (1 ml), DCE (1 ml).La mezcla se agitó a 80°C durante 12 h r . La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO2, acetato de etilo : Metanol= 30: 1) para obtener el compuesto del título (0,12 g, 190 umol, 91,6 % de rendimiento) como un sólido color amarillo.
P aso 3: 4-[6-(3-phenoxifenil)-1H -indol-3-il]-N -[(3S)-3-p iperid il]-5 (trifluorom etil) p irim idin-2-am ina
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A una solución de (3S)-3-[[4-[6-(3-fenoxifenil)-1H-indol-3-il]-5-(trifluorometM) pirimidin-2-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 190 umol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió dioxano/HCl (4 M, 2 ml, 41,9 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La LCMS y la TLC mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,070 g, 132 umol, 69,3 %).
Tabla de compuestos seleccionados, su síntesis, datos de RMN y espectrometría de masas.
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Ejemplo 142. Inhibición de la actividad de la quinasa CDK.
Los compuestos de la invención se ensayaron para la inhibición de la actividad de CDK7, CDK9, CDK12 y CDK2 en Biortus Biosciences (Jiangyin, provincia de Jiangsu, R.P de China) utilizando ensayos de quinasa para cada CDK desarrollados con un Caliper/LabChip EZ Reader (Perkin Elmer, Waltham, MA). Estos ensayos miden la cantidad de sustrato peptídico fosforilado producido como fracción del péptido total tras un periodo de incubación a 27 °C con los siguientes componentes: compuestos de ensayo (concentraciones variables desde 10 pM hasta 0,508 nM en una serie de diluciones en serie de 3 veces), proteína CDK quinasa activa (con la Ciclina indicada, enumerada a continuación para cada CDK), ATP (2 mM) y péptido sustrato (enumerado a continuación) en el siguiente tampón: 2-(N-morfolino)etanosulfonato (tampón MES, 20 mM), pH 6,75, 0,01 % (v/v) de detergente Tween 20, 0,05 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA).
Concretamente, en el ensayo de inhibición de CDK7 se utilizó el complejo CDK7/Ciclina H/MAT1 (6 nM) y el sustrato peptídico "5-FAM-CDK7tide" (2 pM, péptido sintetizado marcado con fluoróforo con la siguiente secuencia: 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK, donde "5-FAM" significa 5-carboxifluoresceína) con MgCh6 mM en la composición tampón indicada anteriormente. Además, en el ensayo de inhibición de CDK9 se utilizó el complejo CDK9/Ciclina T1 (8 nM) y el sustrato peptídico "5-FAM-CDK9tide" (2 pM, péptido sintetizado marcado con fluoróforo con la siguiente secuencia: 5-FAM.GSRTPMY.NH2 donde 5-FAM se define anteriormente y NH2 significa una amida C-terminal) con MgCh 10 mM en la composición tampón indicada anteriormente. En el ensayo de inhibición de CDK12 se utilizó el complejo CDK12 (aa686-1082)/Ciclina K (50nM) y "5-FAM-CDK9tide" (2pM) como se ha definido anteriormente, con MgCh 2mM en la composición del tampón anterior. Además, en el ensayo de inhibición de CDK2 se utilizó el complejo CDK2/Ciclina E1 (0,5 nM) y "5-FAM-CDK7tide" (2 pM), tal como se ha definido anteriormente, con 2 mM de MgCh en la composición tampón indicada anteriormente.
El periodo de incubación a 27 °C para cada ensayo de inhibición de CDK se eligió de forma que la fracción de producto peptídico fosforilado producido en cada ensayo, en relación con la concentración total de péptido, fuera aproximadamente del 20 % (±5 %) para la quinasa no inhibida (35 min. para CDK7, 35 min. para c DK2, 3 h. para CDK12, 15 min. para CDK9). En los casos en los que se probaron las valoraciones de los compuestos y dieron como resultado la inhibición de la formación del producto peptídico, estos datos se ajustaron para obtener los valores IC50 mejor ajustados. Los resultados de estos ensayos se muestran a continuación en la Tabla 1, donde "A" representa una IC50 calculada de menos de 20 nM; "B" representa una IC50 calculada de entre 20 nM y menos de 200 nM; "C" representa una IC50 calculada de entre 200 nM y menos de 5 pM; "D" representa una IC50 calculada de mayor o igual a 5 pM, y "NT" representa que el compuesto especificado no se probó en el ensayo especificado.
Tabla 1. Actividad inhibitoria de compuestos seleccionados de la invención contra CDK2, CDK7, CDK9 y CDK12.
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Ejemplo 143. Inhibición de la proliferación celular.
Células A 673. Las células A673 son una línea celular derivada del sarcoma de Ewing muscular humano. Se probaron compuestos representativos de la invención a diferentes concentraciones (de 4 pM a126,4 pM; diluciones seriadas de 0,5 log) para comprobar su capacidad de inhibir la proliferación de células A673. Como controles positivos se utilizaron los conocidos inhibidores de CDK dinaciclib o N-((1S,3R)-3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)picolinamida y triptolida. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco, 10 % FBS 1mM de piruvato sódico. Las células se cultivaron a 37 °C en una cámara humidificada en presencia de un 5 % de CO2. Los ensayos de proliferación se realizaron durante un periodo de 72 horas. Se utilizó CyQUANT® (Life Technologies, Chicago, IL EE.UU.) para evaluar los efectos antiproliferativos de los compuestos siguiendo las instrucciones del fabricante y utilizando los reactivos suministrados con el kit CyQUANT® . Los resultados del ensayo se muestran a continuación en la Tabla 1, donde "A" representa una IC50 calculada de menos de 20 nM; "B" representa una IC50 calculada de entre 20 nM y menos de 200 nM; "C" representa una IC50 calculada de 200 nM y menos de 5 pM; "D" representa una IC50 calculada de más de 5 pM.
Células HCC70. Las células HCC70 son una línea celular derivada del cáncer de mama humano triple negativo. Se probaron compuestos representativos de la invención a diferentes concentraciones (de 4 pM a126,4 pM; diluciones seriadas de 0,5 log) para determinar su capacidad de inhibir la proliferación de células HCC70. Como controles positivos se utilizaron los conocidos inhibidores de CDK dinaciclib o N-((1S,3R)-3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il) pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-5-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)picolinamida y triptolida. Las células se cultivaron en medio RPMI-1640 formulado por ATCC (ATCC 30-2001) 10 % FBS. Las células se cultivaron a 37 °C en una cámara humidificada en presencia de un 5 % de CO2. Los ensayos de proliferación se realizaron durante un periodo de 72 horas. Se utilizó el ensayo de proliferación celular CyQUANT® Direct (Life Technologies, Chicago, IL EE.UU.) para evaluar los efectos antiproliferativos de los compuestos siguiendo las instrucciones del fabricante y utilizando los reactivos suministrados con el kit CyQUANT® Direct Cell. Los resultados del ensayo se muestran a continuación en la Tabla 2, donde "A" representa una IC50 calculada de menos de 100 nM; "B" representa una IC50 calculada de entre 100 nM y menos de 1000 nM; "C" representa una IC50 calculada de entre 1000 nM y menos de 5 pM; "D" representa una IC50 calculada de más de 5 pM.
Tabla 2. Inhibición de la proliferación de las células A673 y HCC70 por los compuestos de la invención.
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Ejemplo 144. Comparación de compuestos de la invención con análogosestructurales
Los compuestos representativos de la invención se compararon directamente con aquellos con un andamiaje estructural similar que se describieron previamente en la co-pendiente Publicación PCT WO2015154039 utilizando los ensayos enzimáticos y celulares descritos en los Ejemplos 1 y 2 anteriores. La Tabla 3 resume los datos resultantes, donde "A" representa una IC50 calculada de menos de 20 nM; "B" representa una IC50 calculada de entre 20 nM y menos de 200 nM; "C" representa una IC50 calculada de 200 nM y menos de 5 pM; "D" representa una IC50 calculada de más de 5 pM.
Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos representativos de fórmula (I) tenían un valor IC50 más bajo contra CDK7 y en células A2137 en comparación con compuestos similares que llevaban un anillo ciclohexilo en lugar del anillo piperidinilo. Estos datos sugieren que los compuestos de fórmula (l) son altamente específicos para CDK7.
Tabla 3, Comparación de compuestos de la invención con análogos estructuralmente relacionados
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Equivalencias y ámbito de aplicación
En las reivindicaciones, los artículos como "un", "uno, una" y "el, la" pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o proceso dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, empleado en, o de otro modo relevante para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o proceso dado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones que se encuentren en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación de base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento o elementos pueden eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a la invención, o a aspectos de la invención, como que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente in haec verba en el presente documento. También cabe señalar que los términos "que comprenda" y "que contenga" pretenden ser abiertos y permiten la inclusión de elementos o pasos adicionales. Cuando se indican intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o subintervalo dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Cualquier realización particular de la presente invención que esté comprendida en el estado de la técnica puede excluirse explícitamente de una o más de las reivindicaciones. Dado que tales realizaciones se consideran conocidas para un experto en la materia, pueden excluirse incluso si la exclusión no se establece explícitamente en el presente documento. Cualquier realización particular de la invención puede excluirse de cualquier reivindicación, por cualquier motivo, relacionado o no con la existencia de la técnica anterior.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
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    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es
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    R1 es hidrógeno;
    cada R2, si está presente, se selecciona independientemente entre =O, halo, -OH, -CN, -alquilo C1-C6, -(alquileno C0-C6)-carbociclilo, -(alquileno C0-C6)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-heteroarilo, -(alquileno C0-C6)-arilo, -(alquilenoC0-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquilenoC0-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquiloC1-C6), -O-(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -O-(alquileno C1-C4)-carbociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heterociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heteroarilo, -O-(alquileno C1-C6)-arilo, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, y -C(O)-NH-(alquilo C1-C4 no sustituido), o bien
    dos R2 se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo de arilo, carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido fusionado, espirofusionado o puenteado al anillo de piperidina,
    en el que cualquier porción carbocíclica, heterocicíclica o heteroarílica de R2 o cualquier anillo formado por la unión de dos R2 está opcionalmente sustituida, y en el que cualquier porción alquílica o alquilénica de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente;
    R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido o carbociclilo opcionalmente sustituido;
    R4 se selecciona entre halo, -CN, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6 y carbociclilo, donde cualquier porción de alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo de R4 está opcionalmente sustituida;
    cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -alquilo C1-C6, -CN, -(alquileno C0-C6)-C(O)OH, -(alquileno C0-C6)-C(O)-(alquiloC1-C4), -(alquileno C0-C6)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno C0-C6)-S(O)2-(alquiloC1-C4), -(alquileno C0-C6)-S(O)2-N(R1')2 -(alquileno C0-C6)-P(O)-O-(alquilo C1-C4)2, -(alquileno C0-C6)-P(O)-(alquilo C1-C4)(O-alquilo C1-C4), -(alquileno C0-C6)-P(O)(alquilo C1-C4)2, -(alquileno C0-C6)-carbociclilo, -(alquileno C0-C6)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-heteroarilo, -(alquileno C0-C6)-C(O)-heterociclilo, -(alquileno C0-C6)-C(O)-heteroarilo, -O-(alquilo C1-C6), -O-(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -O-(alquileno C0-C6)-carbociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heterociclilo, -O-(alquileno C1-C6)-heteroarilo, fenilo, -(alquenileno C2-C4)-fenilo, -S(O)-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-OH, y - s (O)2-OH, donde cualquier porción de alquilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, heterociclilo, fenilo y heteroarilo de R5 está opcionalmente sustituida; o dos R5 vicinales se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un carbociclilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada carbociclilo o heterociclilo está fusionado al anillo A;
    R5'se selecciona entre hidrógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -(alquileno C0-C6)-S(O)2-N(R1')2, -(alquileno C0-C6)-carbociclilo, -(alquileno C0-C6)-C(O)-N(R1')2-(alquileno C0-C6)-arilo, -(alquileno C0-C6)-heterociclo, -(alquileno C0-C6)-heteroarilo, -(alquilenoC0-C6)-S(O)2-(alquiloCi-C4), -(alquilenoCi-C6)-O-(alquilenoCi-C3)-C(O)-N(R1')2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C4)-P(O)(alquilo C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C4)-P(O)(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C4)-P(O)-(O-alquilo C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C4)-S(O)2-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-(alquileno C1-C4)-S(O)2-N(R1 )2, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C1-C6)-O-carbocicloilo, -(alquileno C1-C6)-O-heteroarilo, -(alquileno C1-C6)-O-heterocicloilo, -(alquileno C1-C6)-P(O)(alquilo C1-C4)2, -(alquileno C1-C6)-P(O)(alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), - (alquileno Ci-C6)-P(O)-(O-alquilo Ci-C4)2, -(alquileno Ci-C6)-C(O)-(alquilo Ci-C4), y -(alquileno Ci-C6)-C(O)OH, donde cualquier porción de alquilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo de R5' está opcionalmente sustituida;
    R5' y cualquier R5 se toman junto con los átomos de anillo a los que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que cada heterociclilo está fusionado al anillo A;
    cada R1' se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o dos R1' se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros que comprende hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que cualquier anillo heterociclilo y heteroarilo formado a partir de dos Ri'está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; alquilo C1-C4 ;C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN; -OH; =O; -CN; -C(O)NH2; -C(O)NH(alquilo C1-C4); -C(O)N(alquilo C1-C4)2; -S(O)2-alquilo C1-C4; -S(O)2-NH2; -S(O)2-NH(alquilo C1-C4); y -S(O)2-N(alquilo C1-C4)2, y cualquier porción alquílica de un sustituyente del mismo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente entre flúor, OH y CN;
    R6 se selecciona entre hidrógeno, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2 y -CF3;
    cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y R5;
    R8 se selecciona entre hidrógeno y fluoro; y
    n es 0, 1,2, 3 ó 4, siendo el compuesto distinto de
    Figure imgf000254_0001
    o un estereoisómero o una sal farmacéutica del mismo.
    2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R2, si está presente, se selecciona independientemente de halo, =O, -OH, -alquilo C1-C4, fenilo, heteroarilo, -C(O)-heterociclo, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, y -C(O)-NH-(alquilo C1-C4 no sustituido), en los que toda porción heteroarilo o heterociclilo de R2 está opcionalmente sustituida y toda porción alquilo C1-C4 o fenilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes monovalentes seleccionados independientemente, y bien
    a) dos R2 unidos a diferentes átomos del anillo se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo del anillo intermedio para formar un arilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, fusionado o puenteado al anillo de piperidina; o bien
    b) dos R2 unidos al mismo átomo del anillo se toman opcionalmente junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido espirofundido al anillo de piperidina, preferentemente donde n es 0, 1, 2 o 3, y cada R2, si está presente, se selecciona independientemente de fluoro, =O, -CH3, -CH2CH3, -OH, -CH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH2CH3, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, 8-metilsulfonil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, pirrolidin-1-ilcarbonil, 3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, y fenil no sustituido, o
    dos R2 en átomos diferentes se toman junto con los átomos a los que están unidos y cualquier átomo de anillo intermedio para formar un anillo que, tomado junto con el anillo de piperidina al que están unidos ambos R2 , es
    Figure imgf000254_0002
    o dos R2 unidos al mismo átomo de anillo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo que, tomado junto con el anillo de piperidina al que están unidos ambos R2 , es:
    o
    Figure imgf000255_0001
    más preferiblemente en el que n es 0.
    3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2.
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 se selecciona de entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo Ci_C4 opcionalmente sustituido, alquilo C2-C4 opcionalmente sustituido, alquilo-O-Ci-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, y -C(O)-alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido,
    preferentemente en el que R4 se selecciona entre cloro, fluoro, bromo, yodo, ciclopropilo, -- CN, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH=CH2, -C(O)CH3, -OCHF2, S-CH3, -S-CHF2, -S-CF3, y -C=CH,
    más preferentemente, en el que R4 se selecciona entre -CF3, -CH2CH3, y -CH2CH2F.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -alquilo Ci-C6, -CN, - C(O)Oh , -C(O)-(alquiloCi-C4), -C(O)-N(R1')2, -S(O)2-(alquiloCi-C4), -CH2-S(O)2-(alquilo C1-C4), -S(O)2-N(R1')2, -P(O)(alquiloCi-C4)-O-alquiloCi-C4, -P(O)(O-(alquilo Ci-C4))2carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -(alquileno Ci-C4)-S(O)2-(alquilo Ci-C4), -O-(alquilenoC0-C6)-carbociclilo, fenilo, -(alquenileno C2-C4)-fenilo, -S(O)-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-o H, y -S(O)2-OH, donde cualquier alquilo, alquileno, alquenileno, carbociclilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido,
    preferentemente en el que cada R7 se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -CN, - CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -C(O)-CH3, -C(O)OH, -C(O)-NH-CH3, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)CH3, -S(O)2CH3, -P(O)-(CH3)2, -P(O)-(CH2CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2F, -S(O)2CHF2, -SCHF2, -S(O)CHF2, -S(O)OH, -S(O)2OH, -S(O)2NHCH3, -(CH2)4CH3, -CH2S(O)2CH3, -S(O)2-CH2CH3, 1H-pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-2-oxoimidazolidin-3-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 4-hidroxiciclohexil, 4-hidroxi-4-metilciclohexil, 5-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-metil, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,3-dimetilpiridazin-4-ilo, 1,5-dimetilpiridazin-4-ilo, 3-metil-1H-piridazin-4-ilo, 1-(2-metil-2-hidroxipropil)piridazin-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1-metil-5-cianopirrol-3-ilo, 5-ciano-1H-pirrol-3-ilo, y piridazin-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1 -difluorometil-pirazol-3-ilo, 1 -difluorometil-pirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 3-metil-1H-pirazol-4-ilo, 3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 3- hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 4-hidroxiciclohexil, 4-hidroxiciclohex-1-enil, 1,1-dioxiomorfolin-4-ilo, 4-ciano-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dimetil-1,2,4-triazol-5-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, 1-(2-metil-2-hidroxipropan-1-il)pirazol-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilcarbonil, 1H-pirazol-2-ilo, 3-hidroxi-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilcarbonil, 3-metoxi-pirrolidin-1-ilcarbonil, 3-cianopirrolidin-1-ilcarbonil, 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil, 3-oxopirrolidin-1-ilcarbonil, 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil, 3-fenoxifenil, tiazol-2-ilo, pirazin-2-ilo, 2,4-dioxo-1H,3H-pirimidin-5-ilo, 3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonil, 5-fluoropiridin-3-ilo, 2-hidroxipiridin-3-ilo, 3,3-difluoro-4-hidroxi, 3,5-dimetiloxazol-4-ilo, 3-fluorofenil, 4-metilpiridin-3-ilo, 2-hidroximetilpiridin-3-ilo, 6-hidroximetilpiridin-2-ilo, 5-hidroximetilpiridin-3-ilo, 1-metil-6-oxopiridin-3-ilo, 4-aminosulfonilfenil, 3-aminosulfonilfenil, 3-hidroxi-3-etilpirrolidin-1 -ilcarbonil, 3-ciano-4-hidroxifenil, benzo/d]tiazol-6-ilo, 2H-indazol-6-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-oxo-3-ciano-4-metilpiridin-5-ilo, 2-aminobenzo/cf]tiazol-2-ilo, 3-aminocarbonilfenil, 6-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, 2-aminoquinazolin-8-ilo, estirilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ilo, 2-etoxifenil, 3-(2-hidroxietil)fenil, 3-(metilcarbonilaminometil)fenil, 1-metil-6-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, quinolin-4- ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, y 2-oxo-3,4-dihidroquinolin-7-ilo,
    más preferentemente, donde cada R7 se selecciona entre hidrógeno, fluoro, -CN, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-ilcarbonilo y 1H-imidazol-2-ilo.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 , -(alquileno C0-C3)-arilo y -(alquileno C1-C3)-O-(alquilo C1-C4), preferentemente en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isopropilo, -CH2-O-CH3, - (CH2)2-O-CH3 y fenilo.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo, preferentemente en el que R6 es hidrógeno.
    9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000256_0001
    (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que:
    Y3 es C(R7e);
    cada uno de R2ay R2bse selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-C3 ; o
    R2a y R2bse toman juntos para formar un cicloalquilo o un heterociclo espirofundido al anillo de piperidina, en el que dicho cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-C4 o haloalquilos C1-C4 seleccionados independientemente;
    R7d se selecciona entre hidrógeno, -C(O)-(alquilo C1-C4), -CN, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente;
    R7ese selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -P(O)(alquilo C1-C4)2, -C(O)NH-(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo C1-C4)2, -S(O)2NH-(alquilo C1-C4), -S(O)2N-(alquilo C1-C4)2, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente; y
    R14 se selecciona entreC1-C3 alquilo y C1-C3 haloalquilo.
    10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000256_0002
    (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que:
    Y3 es C(R7e);
    cada uno de R2ay R2bse selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C3 ; o
    R2ay R2bse toman juntos para formar un cicloalquilo o un heterociclo espirofundido al anillo de piperidina, en el que dicho cicloalquilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-C4 o haloalquilos C1-C4 seleccionados independientemente;
    R7d se selecciona entre hidrógeno, -C(O)-(alquilo C1-C4), -CN, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente;
    R7ese selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, -S(O)2-(alquilo C1-C4), -P(O)(alquilo C1-C4)2, -C(O)NH-(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo C1-C4)2, -S(O)2NH-(alquilo C1-C4), -S(O)2N-(alquilo C1-C4)2, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o másalquiloC1-C4 oC1-C4 haloalquilo seleccionados independientemente; y
    R14 se selecciona entreC1-C3 alquilo y C1-C3 haloalquilo.
    11. El compuesto de la reivindicación 9 o 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R2a se selecciona entre hidrógeno y -CH3;
    R2bse selecciona entre hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 y -CH(CH3)2; o bien
    R2ay R2bse unen para formar oxetan-3-ilo;
    R7dse selecciona entre hidrógeno, -C(O)CH3, -CN, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-metil-5-cianopirrol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, 1 -difluorometilpirazol-3-ilo, 1-difluorometilpirazol-4-il y tiazol-2-ilo;
    R7ese selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, -CN, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 4-metil-1H-imidazol-1-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, 1-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ilo, isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 2H-indazol-6-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo, 1 -metilindazol-6-ilo, quinolin-4-ilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, y 1,3-dimetilpirazol-4-ilo; y
    R14 se selecciona entre -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2F, y -CH(CH3)2.
    12. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R2a se selecciona entre hidrógeno y -CH3;
    R2b se selecciona entre hidrógeno y -CH3;
    R7dse selecciona entre hidrógeno, -CN, pirazin-2-ilo, tiazol-2-ilo y 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo;
    R7ese selecciona entre hidrógeno, fluoro, -C(O)NHCH3, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, y piridazin-4-ilo; y
    R14 se selecciona entre -CH2CH3 y -CF3.
    13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en el que la composición comprende además uno o más agentes adicionales seleccionados independientemente de agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes inmunosupresores y agentes para aliviar el dolor. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o afección asociada con la actividad aberrante de una serina/treonina quinasa o un sujeto que padece una enfermedad o afección asociada con la actividad aberrante de CDK7, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre cáncer, neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria, enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa,
    preferentemente cuando la enfermedad es el cáncer,
    más preferentemente, el cáncer se selecciona entre un cáncer de sangre, un melanoma, un cáncer de huesos, un cáncer de mama, un cáncer cerebral, un cáncer de pulmón o un cáncer de ovario.
    15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en el que el cáncer es:
    (a) un cáncer de la sangre seleccionado entre la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), la leucemia mielógena crónica (LMC), la leucemia mielógena aguda (LMA), el linfoma y el mieloma múltiple;
    (b) un cáncer óseo seleccionado entre el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing;
    (c) cáncer de mama triple negativo (CMTN);
    (d) neuroblastoma; o
    (e) cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
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