JP7460593B2 - サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月13日に出願された米国仮出願第62/361,852号の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書において参照として援用される。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのメンバーは、増殖において、重要な調節の役割を果たす。哺乳動物のCDKの中で特有な、CDK7は、細胞周期と転写の両方を調節するキナーゼ活性を強化してきた。細胞質ゾルでは、CDK7は、ヘテロ三量体複合体として存在し、CDK1/2活性化キナーゼ(CAK)として機能し、それによって、CDK7によるCDK1/2の保存残基のリン酸化が、十分な触媒CDK活性と細胞周期進行に必要とされると考えられる。核において、CDK7は、RNAポリメラーゼ(RNAP)II基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始の必須のステップである、RNAP IIのC末端ドメイン(CTD)のリン酸化を受ける。CDK7の2つの機能、すなわち、CAKおよびCTDのリン酸化は、一緒に、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。
本発明は、1つまたは複数のファミリーのキナーゼ、例えば、1つまたは複数のファミリーのCDKタンパク質などのセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤を提供する。本発明は、CDK7阻害剤、特に式(I)の選択的CDK7阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体により標識された誘導体、および組成物をさらに提供する。本発明は、セリン/トレオニンキナーゼファミリーメンバーなどの1つまたは複数のキナーゼ、例えば、1つまたは複数のCDKファミリーメンバー、例えば、CDK7および/またはCDK12および/またはCDK13の過剰発現および/または異常活性と関連する疾患の予防および/または処置のための治療薬としての、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および組成物を使用する方法を追加で提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体の増殖性疾患(例えば、がん(例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を予防および/または処置するために使用される。
よびそのサブ変数が本明細書で定義されている、式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、および同位体により標識された誘導体を提供する。
特定の官能基および化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って特定され、特定の官能基は、概して、本明細書で記載されるように定義される。追加として、有機化学の一般原理、ならびに特定の機能性部分および反応性は、Thomas Sorrell、Organic Chemistry、University Science Books、Sausalito、1999年;SmithおよびMarch、March's Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年;およびCarruthers、Some Modern Methods
of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、19
87年に記載されている。
of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);Wilen, S.H. Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions 268頁(1972年のE.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame)を参照のこと。
ジニル;(ii)少なくとも1つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも1つの他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;(iii)少なくとも1つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも1つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、例えば、3,4-ジヒドロ-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン、および1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジンが挙げられる。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式または二環式の環であり、前記環はそれぞれ、3~7個の環原子を含有し、前記環原子のうちの1、2、3、または4個は、N、O、およびSから独立して選択されるヘテロ原子である。
るように任意選択で置換され、独立して、水素、重水素、C1~6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環であるか、または、上の定義にもかかわらず、2つの独立したR○の出現は、これらの介在する原子(単数または複数)と一緒に、窒素、酸素、硫黄もしくはリンから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員のヘテロ環式環を形成してもよい)から独立して選択される。
他の定義
本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1~19頁で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適切な無機および有機酸および塩基から導出されるものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成したアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から導出される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1~4アルキル)4 -塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適宜、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
プの水和物を形成してもよい。
常な位置からの細胞の病的移動(例えば、新生細胞の転移);マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ)などのタンパク質分解酵素の病的発現;または4)増殖性網膜症および腫瘍転移のような病的血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患として、がん(すなわち、「悪性新生物」)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
);軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);皮脂腺癌;小腸がん;汗腺癌;滑膜腫;精巣がん(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌);甲状腺がん(例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様がん);尿道がん;膣がん;ならびに外陰がん(例えば、外陰部パジェット病)。
所における特定の組織に関与してもよい(例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病)。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低下させる医薬による。例示的な自己免疫疾患としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる:糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎(rheumatoid, arthritis)、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連血管炎(例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎)、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
化合物
環Aは、
Xは、N、およびC(R6)から選択され、ここで、R6は、水素、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択され;
各Yは、独立して、NおよびC(R7)から選択され、ここで、R7は、水素およびR5から選択され;
Zは、NおよびC(R8)から選択され、ここで、R8は、水素およびフルオロから選択され;
R1は、水素、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C1~C6アルキレン)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、および-(C1~C6アルキレン-S(O)2-N(R1’)2から選択され、ここで、R1の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され:
各R1’は、独立して、水素、および任意選択で置換されるC1~C6アルキルから選択されるか、または
2つのR1’は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、N、O、およびSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を含む4~6員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ここで:
各R2は、存在する場合、独立して、=O、ハロ、-OH、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル);-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル);-O-(C1~C4-アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリール、および-O-(C1~C6-アルキレン)-アリールから選択されるか、または
R1および任意のR2は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成するか、または
2つのR2は、それらが結合する原子(単数または複数)および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、R2の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分、R1をR2と一緒にすることによって形成される任意の環、または2つのR2を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され:
R3は、水素、ハロ、-CN、任意選択で置換される-C1~C6アルキル、または任意選択で置換されるC3~C8シクロアルキルから選択され;
R4は、ハロ、-CN、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、およびC3~C8シクロアルキルから選択され、ここで、R4の任意のアルキル、アルケニル、またはアル
キニル部分は、任意選択で置換され;
各R5は、独立して、ハロ、-OH、-C1~C6アルキル、-CN、-(C0~C6アルキレン)-C(O)OH、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-O-(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-(C1~C4アルキル)(O-C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-O-(C0~C6-アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、および-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリールから選択され、ここで、R5の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか;または
2つのビシナルR5は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるシクロアルキルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、環Aに縮合し;
R5’は、水素、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-(C3~C8シクロアルキル)、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C3アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C3~C8シクロアルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-ヘテロアリール、-(C1~C6アルキレン)-O-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、および-(C1~C6アルキレン)-C(O)OHから選択され、ここで、R5’の任意のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換され;
nは、0、1、2、3、または4である)
が提供される。
されるか、または、R1は、1つのR2およびそれぞれが結合する環原子と一緒になって、R1およびR2が結合する環と一緒に、
)N(C1~C4アルキル)2;-S(O)2-C1~C4-アルキル;-S(O)2-NH2;-S(O)2-NH(C1~C4アルキル);および-S(O)2-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で、任意選択で置換され、2つのR1’から形成される任意のヘテロシクリルおよびヘテロアリール環における置換基の任意のアルキル部分は、フッ素、OHおよびCNから独立して選択される1つまたは複数のさらなる置換基で、任意選択で置換される。
R1および任意のR2は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの環を形成するか、または
2つのR2は、それらが結合する原子(単数または複数)および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールの環を形成し、
ここで、R2の任意のアルキルもしくはアルキレン部分、R1をR2と一緒にすることによって形成される任意の環、または2つのR2を一緒にすることによって形成される任意の環は、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換される。
ラゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、1-(2-メチル-2-ヒドロキシプロパン-1-イル)ピラゾール-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、1H-ピラゾール-2-イル、3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-メトキシピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノピロリジン-1-イルカルボニル、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン(piperindin)-1-イルカルボニル、3-オキソピロリジン-1-イルカルボニル、3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル、3-フェノキシフェニル、チアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-5-イル、3-メチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルスルホニル、5-フルオロピリジン-3-イル、2-ヒドロキシピリジン(hydroxpyridin)-3-イル、3,3-ジフルオロ-4-ヒ
ドロキシ、3,5-ジメチルオキサゾール-4-イル、3-フルオロフェニル、4-メチルピリジン-3-イル、2-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル、4-アミノスルホニルフェニル、3-アミノスルホニルフェニル、3-ヒドロキシ-3-エチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル、ベンゾ[d]チアゾール-6-イル、2H-インダゾール-6-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2-オキソ-3-シアノ-4-メチルピリジン-5-イル、2-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル、3-アミノカルボニルフェニル、6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、2-アミノキナゾリン-8-イル、スチリル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル、2-エトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル、3-(メチルカルボニルアミノメチル)フェニル、1-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、キノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-7-イル、および2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-7-イルから独立して選択される。
Y3は、NおよびC(R7e)から選択され;
R2aおよびR2bのそれぞれは、独立して、水素およびC1~C3アルキルから選択されるか;または
R2aおよびR2bは、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、1つもしくは複数の独立して選択されるC1~C4アルキルもしくはC1~C4ハロアルキルで、任意選択で置換され;
R7dは、水素、-C(O)-(C1~C4アルキル)、-CN、および1つまたは複数の独立して選択されるC1~C4アルキルまたはC1~C4ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R7eは、存在する場合、水素、ハロ、-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-P(O)(C1~C4アルキル)2、-C(O)NH-(C1~C4アルキル)、-C(O)N(C1~C4アルキル)2、-S(O)2NH-(C1~C4アルキル)、-S(O)2N-(C1~C4アルキル)2、および1つまたは複数の独立して選択されるC1~C4アルキルまたはC1~C4ハロアルキルで、任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R14は、C1~C3アルキルおよびC1~C3ハロアルキルから選択される。
である
R2aは、水素および-CH3から選択され;
R2bは、水素、-CH3、-CH2CH3、および-CH(CH3)2から選択され;
R2aおよびR2bは、一緒になって、オキセタン-3-イルを形成し、
R7dは、水素、-C(O)CH3、-CN、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1-メチル-5-シアノピロール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、1,5-ジメチルピラゾール-4-イル、1,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、イミダゾール-1-イル、1-ジフルオロメチルピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチルピラゾール-4-イル、およびチアゾール-2-イルから選択され;
R7eは、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、ピリジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル、6-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、イソキノリン-7-イル、イソキノリン-5-イル、ピラジン-2-イル、2H-インダゾール-6-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、4-メチルピリジン-3-イル、1-メチルインダゾール-6-イル、キノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-6-イル、および1,3-ジメチルピラゾール-4-イルから選択され;
R14は、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、および-CH(CH3)2から選択される。
R2aは、水素および-CH3から選択され;
R2bは、水素、および-CH3から選択され;
R7dは、水素、-CN、ピラジン-2-イル、チアゾール-2-イル、および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルから選択され;
R7eは、存在する場合、水素、フルオロ、-C(O)NHCH3、-P(O)(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、およびピリダジン-4-イルから選択され;
R14は、-CH2CH3、および-CF3から選択される。
医薬組成物、キット、および投与
において、有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
含む様々なファクターに応じて変わる。
処置方法および使用
のタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、BCL-2抗アポトーシスタンパク質(例えば、MCL-1および/またはXIAP)に関する依存性と関連するがんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、MYC(転写因子についてコードする遺伝子)の過剰発現と関連するがんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液がんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、白血病である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性リンパ性白血病(CLL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病(CML)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病(AML)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨がんである。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨肉腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、三種陰性乳がん(TNBC)である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、脳がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、神経芽腫である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、肺がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、小細胞肺がん(SCLC)である。一部の実施形態では、増殖性疾患は、肺大細胞がんである。一部の実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書で開示されるかまたは当技術分野で公知の良性新生物のすべてのタイプは、本発明の範囲内であることが企図される。
を、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこのような化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と組み合わせて投与する追加のステップを含む。このような追加の医薬品は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤が挙げられる。追加の医薬品(単数または複数)は、生体試料または被験体における、本発明の化合物またはこの発明の組成物によって誘導されるCDK7またはCDK12および/またはCDK13の阻害を相乗的に増大させる場合がある。したがって、本発明の化合物または組成物と追加の医薬品(単数または複数)との組合せは、本発明の化合物または組成物を用いない場合に追加の医薬品(単数または複数)を使用する処置に抵抗性の増殖性疾患を処置するのに有用であり得る。
Groups in Organic Synthesis、第2版、Wiley、New York、1991年、およびこれに引用されている参考文献に記載されている。
(S)-5-クロロ-4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミンの合成。
(S)-N-(5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)キヌクリジン-3-アミン(化合物131)の合成。
3-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールの合成。
間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(330μL、2.59mmol)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで50mLの水に滴下添加し、30分間撹拌した。反応混合物から褐色固体が沈殿し、これを濾過により収集した。得られた固体をヘキサン(30mL)、最小限のエーテル(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(666mg、1.48mmol、収率69%)を褐色がかった固体として得た。
(S)-tert-ブチル3-((5-シクロプロピル-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
配)により精製して、表題化合物(105mg、0.183mmol、収率73%)を黄色泡状物として得た。
(S)-5-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの合成。
(S)-tert-ブチル3-((5-エチル-4-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-5-クロロ-N-(1-イソプロピルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの合成。
添加し、混合物を6時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(150mL)、NaHCO3の飽和水溶液(30mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。次いで、相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(109mg、0.21mmol、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
(S)-5-クロロ-N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミンの合成。
(S)-tert-ブチル-3-((5-シアノ-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(ピリジン-4-イル)-1H-インドー
ル-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
の(S)-tert-ブチル3-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(PCT国際出願第2014124230号、2014年8月14日)(1.56g、4.10mmol)およびtert-ブチル7-ブロモ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.65g、3.91mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をN2下、95℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。相を分離し、水性物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18、H2O/ACN+0.1%HCO2H、0~80%勾配)により精製して、表題化合物(343mg、0.635mmol、収率16%)を薄黄色泡状物として得た。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(28mg、0.052mmol)の撹拌溶液に添加した。次いで、得られた混合物をマイクロ波(MW)反応器内、100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をSiO2クロマトグラフィー(DCM中EtOAc、0~85%勾配)により精製して、表題化合物(24.0mg、0.044mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(ジエトキシホスホリル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(エトキシ(メチル)ホスホリル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-(2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-5,
6-ジフルオロ-1H-インドール-1-カルボキシレートの合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
[4.5]デカン-8-イル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
ol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.0mg、0.14mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これをメタノール(1mL)、水(1mL)でクエンチし、濃縮して、有機揮発物を除去した。NaHCO3の飽和水溶液(50mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。相を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物(50.0mg、0.09mmol、収率100%)をオフホワイトの固体として得た。
(S)-tert-ブチル3-((5-メトキシ-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
(S)-N-(6,6-ジメチルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンの合成。
g、0.28mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を蒸発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー(DCM中EtOAc、0~50%勾配)により精製して、表題化合物(46mg、0.074mmol、収率27%)を薄黄色油状物として得た。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-((1r,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(A)および(S)-tert-ブチル3-((4-(7-((1s,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(B)の合成。
(S)-tert-ブチル3-((4-(7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
オロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル3-((5-エチニル-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(A)および(S)-tert-ブチル3-((5-エチニル-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(B)の合成。
て、褐色油状物を得た。油状物をDCM(2.0mL)に溶解し、TFA(0.87mL、11.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeTHF(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20mL)で2回洗浄した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(C18、H2O/ACN[H2O中10mMギ酸アンモニウム]、0~100%勾配)により精製して、凍結乾燥後に表題化合物A(18mg、0.057mmol、収率25%)を黄色がかった固体として、および凍結乾燥後に表題化合物B(10mg、0.030mmol、収率13%)を黄色がかった固体として得た。
(S)-5-エチル-4-(7-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物143)の合成。
物を140℃で24時間撹拌し、次いで水(20mL)に注ぎ入れ、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=50/1、20/1)により精製して、tert-ブチル(3S)-3-[[5-エチル-4-[7-フルオロ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(350mg、49.85%)を黄色油状物として得た。TLC:Rf=0.11(PE:EA=3:1)
H), 3.13-2.98 (m, 4 H), 2.27-2.18 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.96-1.73 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
合成するのに有用な3-(2-クロロ-5-(2-フルオロエチル)ピリミジン-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール中間体(化合物206)の合成
0g)を褐色半固体として得た。得られた化合物をTHF(9mL)で希釈し、2N HCl水溶液(1mL)を添加した。得られた褐色溶液を70℃で終夜撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、pHを5N NaOHで中和し、生成物をMeTHFで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(DCM/ヘキサン(1:1)中EtOAc、0~100%勾配)により精製して、表題化合物(2ステップにわたって300mg、0.728mmol、収率65%)を黄色がかった半固体として得た。
合成するのに有用な(S)-tert-ブチル3-((4-(7-((1s,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体(化合物207)の合成。
(S)-N-(4,4-ジメチルピペリジン-3-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物210)および(R)-N-(4,4-ジメチルピペリジン-3-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物209)の合成
した。-78℃で20分間撹拌し、次いで亜硝酸イソアミル(2.08mL、15.66mmol)を15分間かけてゆっくりと添加して、マンゴー黄色懸濁液を形成した。反応混合物をさらに30分間撹拌した後、1時間かけて25℃まで加温し、次いでNH4Clの飽和溶液でクエンチし、16時間撹拌した。水を添加し、MeTHF(3×60mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×40mL)、ブライン(2×40mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物に、ヘキサン中10%EtOAc(10mL)を添加すると、溶液から白色固体がゆっくりと沈殿した。氷浴中で冷却し、次いで濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体(526.1mg、2.02mmol、16%)として得た。
1((S)-エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、A):淡黄色固体として109.1mg(純度>96%、99.7%ee)、およびピーク2((R)-エナンチオマーとして暫定的に割り当てた、B):淡黄色固体として98.0mg(純度>93%、90.0%ee)。
化合物211および化合物217の合成に有用なN-((3S,6R)-6-エチルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(A)およびN-((3S,6S)-6-エチルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-
インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(B)中間体の合成
合成するのに有用な(S)-4-アザスピロ[2.5]オクタン-6-アミン中間体(化合物212)の合成
化合物215および化合物216の合成に有用な2-ベンジル-N-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-アミン中間体の合成
l3(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤紫色固体(1.66g、6.70mmol、収率97%)として得、これをさらに精製することなく使用した。
化合物228を合成するのに有用な(2R,5S)-tert-ブチル5-アミノ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(219mg、0.61mmol、収率84%)として得、これをさらに精製することなく使用した。
ol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(16uL、0.253mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ブライン(50mL)を添加し、反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、0~100%勾配)により精製して、表題化合物を透明油状物(55mg、0.146mmol、収率61%)として得た。
化合物234ならびにそのエナンチオマー化合物238および化合物239の合成で使用するための(3S)-tert-ブチル3-((5-(1-ヒドロキシエチル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
化合物240および化合物241の合成で使用するためのN-((3S)-1-ベンジル-6-ペンチルピペリジン-3-イル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミンおよび(S)-1-ベンジル-N-(4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-アミン中間体の合成
-(マグネシウムブロミド)(4.14mL、2.07mmol)を滴下添加し、25℃まで加温しながら3時間撹拌し、次いで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、LiAlH4(135mg、3.55mmol)を添加し、続いて1時間撹拌し、室温まで加温した。湿潤Na2SO4(150mg)を添加し、反応混合物を1時間撹拌し、続いて真空下で濾過した。減圧下で濃縮した後、緑褐色油状残留物をMeTHF(10mL)に溶かし、水(5mL)で洗浄し、水層からMeTHF(2×15mL)で抽出した。収集した有機物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(A)および(B)の混合物780mgを得た。
化合物244および化合物250の合成に有用な(2R,5S)-tert-ブチル5-アミノ-2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
で1M HClを慎重に添加した。反応混合物をMeTHF(3×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(90mg、0.330mmol、定量的収率)を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
化合物246の合成に有用な3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-6-カルボニトリル中間体の合成。
)の懸濁液に、KOH(1.58g、28.1mmol)およびヨウ素(3.61g、14.2mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をNa2S2O3の飽和溶液(100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.73g、13.9mmol、収率99%)を薄褐橙色固体として得た。
化合物247の合成に有用な5-(1-メトキシエチル)-4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-N-((S)-ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン中間体の合成。
化合物252、化合物253、化合物255、および化合物256の合成に有用な(3R,5S)-tert-ブチル3-(メチルカルバモイル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(A)、(3S,5R)-tert-ブチル3-(メチルカルバモイル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(B)、(3R,5R)-tert-ブチル3-(メチルカルバモイル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(C)、および(3S,5S)-tert-ブチル3-(メチルカルバモイル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(D)中間体の合成。
セライトのパッドに通して濾過し、EtOHおよびMeTHFですすぎ、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物(338mg、1.31mmol、定量的収率)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
化合物266の合成に有用なcis-1-tert-ブチル3-メチル5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート中間体の合成。
時間撹拌した。反応混合物をpH3になるまで1M HClの添加によりクエンチし、次いで減圧下でTHFから濃縮した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、次いで有機相を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(394mg、0.610mmol、収率97%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
5-クロロ-4-[7-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物196)。
5-フルオロ-3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物197)。
。
リル
4-(6-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物199)。
90mg、5.74mmol、313.90uL、1.60当量)を添加した。添加後、混合物を90℃で30分間撹拌し、次いで6-メチルスルホニル-1H-インドール(700.00mg、3.59mmol、1.00当量)を90℃で添加した。得られた混合物を90℃で15.5時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を水30mLで希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物(500mg)を得た。残留物を分取HPLC(TFA条件)により精製して、所望の化合物を得た。溶離溶液のpHを飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(300.00mg、758.48umol、収率21.13%、純度95%)を黄色固体として得た。
N-メチル-3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-スルホンアミド(化合物200)。
物を90℃で30分間撹拌し、次いでN-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド(420.00mg、2.00mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を90℃で15.5時間撹拌した。反応を停止させた。反応混合物を濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10:1~1:1)により精製して、所望の生成物を赤色固体(330mg)として得、次いでこれを分取HPLC(TFA条件)により精製した。分取HPLC後の溶液のpHを飽和NaHCO3水溶液により8に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(140mg)を黄色固体として得た(注記:同じ条件における50mgスケールでの他の2つのバッチと合わせた精製)。
mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(FA条件)により精製して、表題化合物(20.30mg、40.56umol、収率4.17%、純度100%、FA)を黄色固体として得た。
5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)-N-[(3S,5R)-5-メチル-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物201)。
として得た。
4-[6-(1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物202)。
5-クロロ-4-[7-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物203)。
01.32mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下、60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物(16.00g、粗製)を得た。
留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=5/1~3:1)により精製して、表題化合物(22.00g、86.1%)を得た。
ン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10/1~5/1)により精製して、表題化合物(600mg、60.69%)を得た。
[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物204)。
)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.80g、3.20mmol、収率75.57%、純度90%)を黄色固体として得た。
[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物205)。
ロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物213)。
2-メチル-1-[4-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール(化合物214)。
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(800mg、4.12mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.01g、6.18mmol)を20℃で添加した。混合物を、N2下、マイクロ波照射を使用して120℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、DCMにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(970mg、79.62%)を白色固体として得た。
ステップ3:tert-ブチル(3S)-3-[[4-[6-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
ミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、202.75umol)の溶液に、H2O(1mL)中のNaOH(40mg、1.01mmol)の溶液を20℃で添加した。混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、粗製)を黄色油状物として得た。
ステップ4:2-メチル-1-[4-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール
4-[6-(メチルスルホニルメチル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物219)。
(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=20:1~10:1)により精製して、表題化合物(860.00mg、1.63mmol、収率57.94%、純度92%)を白色固体として得た。
00mg、251.81umol、収率47.41%、純度82%)を黄色固体として得た。
[(3S)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1Hインドール-6-イル]メタノン(化合物220)および[(3R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1Hインドール-6-イル]メタノン(化合物221)。
l、1.00当量)、HATU(225.66mg、593.48umol、1.00当量)、DIEA(230.10mg、1.78mmol、310.95uL、3.00当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水50mLに注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(500.00mg、粗製)を黄色油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。
純度98%)を白色固体(P1、暫定的に割り当てた)として得、[(3R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1Hインドール-6-イル]メタノン(18.00mg、35.37umol、収率21.60%、純度96%)(P2、暫定的に割り当てた)を得た。
N-[4-(1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(化合物222)。
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-[6-(3-ピリジル)-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物223)。
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-[6-(4-ピリジル)-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物224)。
00g、15.93mmol、1.00当量)の溶液に、NaH(956.02mg、23.90mmol、純度60%、1.50当量)を0℃にてバッチ式で(bathwise)添加した。添加後、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(4.22g、23.90mmol、3.06mL、1.50当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃での水200mLの添加によりクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10:1~5:1)により精製して、表題生成物(5.3g)を黄色固体として得た。
間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、粗製)を白色固体として得た。
1-メチル-4-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]ピロール-2-カルボニトリル(化合物225)。
mg、1.88mmol、1.00当量)の溶液に、NBS(335.40mg、1.88mmol、1.00当量)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水50mLに注ぎ入れ、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PEr/EtOAc=50:1~20:1)により精製して、表題化合物(190.00mg、1.03mmol、収率54.62%)を褐色固体として得た。
5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=5:1~1:1)により精製して、表題化合物(160mg)を黄色固体として得た。
4-[6-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物226)。
/1)により精製して、表題化合物(150mg、粗製)を得た。
4-[6-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物227)。
4-[6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物229)の合成。
mg、310.56umol、1.00当量)の溶液に、NaH(13.66mg、341.61umol、1.10当量)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(54.37mg、326.09umol、57.84uL、1.05当量)を添加し、次いで混合物を25℃で4時間撹拌した。残留物を水(100mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(50.00mg、44.22%)を得た。
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-(6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物230)。
5-エチル-2-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-4-アミン(化合物231)。
ホニルクロリド(6.23g、35.26mmol、4.51mL、1.50当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O20mLの添加によりクエンチした。固体が形成され、濾過して、表題化合物(6.20g、21.99mmol、収率93.55%、純度98%)を白色固体として得た。
7-メチルスルホニル-3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物232)。
ステップ4:7-メチルスルホニル-1H-インドール-6-カルボニトリル
-シアノ-7-メチルスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドール-1-カルボキシレート(95.00mg、212.85umol、1.00当量)およびtert-ブチル(3S)-3-[[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(121.58mg、319.27umol、1.50当量)の混合物に、Pd(PPh3)4(24.60mg、21.29umol、0.10当量)およびNa2CO3(45.12mg、425.70umol、2.00当量)をN2下、15℃で一度に添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。残留物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1、2/1)により精製して、表題化合物(80.00mg、粗製)を黄色固体として得た。
4-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]-1H-ピロール-2-カルボニトリル(化合物233)。
)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=20:1~10:1)により精製して、表題化合物(550mg)を黄色油状物として得た。
ルボキシレート
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物235)。
N-[(3S)-5,5-ジフルオロ-3-ピペリジル]-4-(1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物236)。
ル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-アミン;[(2R,4R)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピロリジン-2-イル]メタンアミン(15.00g、粗製)の溶液に、Et3N(4.74g、46.80mmol、6.49mL、2.00当量)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(7.66g、35.10mmol、8.06mL、1.50当量)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。残留物を水(300mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=100/1~80/1)により精製して、表題化合物(17.00g、直接使用した)を得た。
ン-1-カルボキシレート
2-メチル-4-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]ブタン-2-オール(化合物242)。
aOH(72.70mg、1.82mmol)の溶液を混合物中に20℃で添加した。混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)によりクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(170.00mg、76.01%)を黄色固体として得た。
ベンジル(5S)-5-[[4-(1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物243)
9.81g、213.03mmol、12.42mL、11.03当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150mL)で希釈し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(6.46g、粗製)を黄色油状物として得た。
4-[6-(1,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物245)。
4-(6-イミダゾール-1-イル-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物248)。
量)、L-プロリン(3.79g、32.93mmol、1.50当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物をN2雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水500mLに注ぎ入れ、次いでEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(700mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=5:1~1:3)により精製して、表題化合物(700.00mg、3.82mmol、収率17.40%)をオフホワイトの固体として得た。
褐色油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。
3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル(化合物251)。
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(200mg、粗製)を得た。これを次のステップに直接使用した。
N-[(3R,5S)-5-[[4-(7-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピペリジル]プロパンアミド(化合物254)およびN-[(3S,5R)-5-[[4-(7-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピペリジル]プロパンアミド(化合物259)。
生成物1:可能性のある配置N-[(3R,5S)-5-[[4-(7-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピペリジル]プロパンアミド(8.40mg、収率18.22%)を白色固体、指定化合物254として得た。
生成物2:可能性のある配置N-[(3S,5R)-5-[[4-(7-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピペリジル]プロパンアミド(6.00mg、収率12.75%)を白色固体、指定化合物259として得た。
3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6,7-ジカルボニトリル(化合物258)。
g、697.26umol、1.00当量)の溶液に、NaH(27.89mg、697.26umol、純度60%、1.00当量)を0℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いで2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(116.25mg、697.26umol、123.67uL、1.00当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を20℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を水20mLの添加によりクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=20:1~3:1)により精製して、表題化合物(100mg)を黄色油状物として得た。
mol、収率75.88%)を黄色固体として得た。
3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-7-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物261)。
OAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10:1~0:1)により精製して、表題化合物(50mg)を黄色固体として得た。
5-エチル-N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物262)。
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(600.00mg、粗製)を褐色油状物として得た。
3-[5-エチル-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-7-メチルスルホニル-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物263)。
77g、147.73mmol、47.06mL、純度20%、1.30当量)をN2下、0℃で少量ずつ添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。氷水(w/w=1/1)(500mL)を添加し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(20.00g、80.61mmol、収率70.94%)を黄色固体として得た。
CuCN(170.61mg、1.91mmol、416.12uL、1.50当量)をN2下、20℃で一度に添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を氷水(w/w=1/1)(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1、1/1)により精製して、表題化合物(400.00mg、804.07umol、収率63.31%)を黄色固体として得た。
=10/1~3:1)により精製して、表題化合物(100.00mg、91.90umol、収率43.41%、純度60%)を黄色固体として得た。
1-[4-[[(3R,5S)-5-[[4-(7-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]アミノ]-3-ピペ
リジル]オキシメチル]-1-ピペリジル]プロパ-2-エン-1-オン(化合物264)。
IEA(601.92mg、4.66mmol、813.41uL、5.00当量)を添加した。混合物を140℃で1時間撹拌した。残留物を水(50mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1~50:1)により精製して、表題化合物(500.00mg、648.66umol、収率69.64%)を黄色固体として得た。
4-(1H-インドール-3-イル)-N-[(1R,3S)-3-(8-メチルスルホニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物265)。
てTEA(112.60mg、1.11mmol、154.25uL、3.00当量)を添加した。混合物を10℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1~80:1~10:1)により精製して、表題化合物(120mg)を黄色固体として得た。
(S)-3-(5-エチル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル(化合物287)の合成
(S)-5-エチル-4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物270)の合成
カゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、1:1)により精製して、3-(2-クロロ-5-エチルピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(450mg、1.04mmol、収率51.19%)を白色固体として得た。
150×25 5u;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:5%~35%、12分およびカラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:
25%~45%、12分)により精製して、(S)-5-エチル-4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン (S)-5-エチル-4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン(30mg、88.1umol、6.5%)を得た。
(S)-5-エチル-4-(7-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物269)の合成
をさらに精製することなく直接使用した。
(S)-3-(5-エチル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(化合物275)の合成
(S)-3-(5-イソプロピル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(化合物276)の合成
、1.10当量)を滴下添加した。反応混合物を100℃にゆっくりと加熱し、12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1、Rf=0.6)は、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を45℃未満のヘプタン(200mL)および温水(200mL)の混合物に滴下添加した。次いで分離し、水相をヘプタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロ-5-イソプロピルピリミジン(15.0g、78.5mmol、収率89.1%)を黄色油状物として得た。
色固体として得た。
リミジン-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリルが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:EtOAc=100:1~1:1)により精製して、tert-ブチル(3S)-3-((4-(6-シアノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-イソプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、208umol、収率25.6%)を黄色固体として得た。
5u;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:15%~55%、10分)により精製して、(S)-3-(5-イソプロピル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(38mg、102umol、収率22%、純度97.024%)を白色固体として得た。
(S)-3-(5-エチル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(化合物277)の合成
10u;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:15%~45%、20分)により精製して、(S)-3-(5-エチル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(50mg、137.00umol、収率10%、純度95.4%)を薄黄色固体として得た。
化合物267および268の合成に有用な(3R,5S)-tert-ブチル3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(A)および(3S,5R)-tert-ブチル3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-5-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(B)中間体の合成。
化合物271の合成に有用な(S)-tert-ブチル3-((5-エチル-4-(6-
(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
化合物231のための化合物273の合成に有用な3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル中間体(SY-4464)の合成。
0mL)およびブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(189mg、0.93mmol、収率87%)を暗褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
化合物284および285の合成に有用な(S)-4-(6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン中間体の合成。
化合物304の合成に有用な(S)-tert-ブチル3-((4-(1-(メトキシメチル)-7-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
化合物305の合成に有用な4-(1H-インドール-3-イル)-N-(ピペリジン-
3-イル)-5-((トリフルオロメチル)チオ)ピリミジン-2-アミン中間体の合成。
せ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物350の合成に有用な(S)-3-(2-((6,6-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル中間体の合成。
化合物351の合成に有用な(3R,4R)-tert-ブチル3-((4-(6-シア
ノ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
化合物358の合成に有用な(2R,5S)-tert-ブチル5-((4-(6-シアノ-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル
)アミノ)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体の合成。
化合物371の合成に有用なN,N-ジメチル-1H-インドール-7-スルホンアミド中間体の合成。
化合物372および373の合成に有用な(3S,4R)-tert-ブチル4-メチル-3-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(A)および(3R,4S)-tert-ブチル4-メチル-3-((4-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(B)中間体の合成。
(R)-3-(2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(A;化合物377)および(S)-3-(2-(5-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-
6-カルボニトリル(B;化合物378)の合成。
l)およびナフタレン(160mg、1.245mmol)をDME(1mL)中、室温で30分間撹拌することにより調製した]を-78℃で添加し、混合物をこの温度で20分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温でしばらくの間撹拌した。水層をMeTHF(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18、10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH3.8中MeCN、0~100%勾配)により精製して、表題ラセミ化合物(25mg、0.059mmol、収率71%)を淡黄色固体として得た。エナンチオマーをキラル半分取SFC:AS 10×250mm、5um、定組成35%ACN+EtOH 1:1、10mL/分、100Bar、35℃、10分により分離した。ピーク1(A)(Rt=4.54分):7mg、白色固体、ee=99.937%;ピーク2(B)(Rt=6.59分):8mg、白色固体、ee=99.872%;AおよびBについての立体化学は暫定的に割り当てた。
3-[5-メチルスルファニル-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物272)。
当量)、tert-ブチル(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(133.18mg、664.97umol、1当量)、DIEA(429.70mg、3.32mmol、579.11uL、5当量)の混合物を、140℃で1時間撹拌した。反応混合物を水20mLに注ぎ入れ、次いでEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=5/1~1:1)により精製して、表題化合物(60mg)を褐色固体として得た(注記:20mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン(化合物278)。
トグラフィー DCM:MeOH=100:1~80:1~50:1により精製して、表題化合物(35mg)を黄色固体として得た(20mgスケールでの別のバッチと合わせた精製)。
(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物280)および[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物281)。
PLC(TFA)により精製した。残留物を飽和NaHCO3でpH=9に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(30mg、純度95%)を黄色固体として得た。
(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物282)。
2当量)を混合物に添加した。混合物を15℃で3時間撹拌した。残留物を水(20mL)に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー DCM:MeOH=100:2~100:3~100:4により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(別の20mgスケールバッチと合わせた精製)。
[意図的に省略]
4-[6-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-3-イル]-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物289)。
4-[6-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
-2-アミン(化合物290)。
N-[(3S)-3-ピペリジル]-4-[6-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物291)。
(3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニル]ピロリジン-3-カルボニトリル(化合物292)。
(3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニル]ピロリジン-3-カルボニトリル(化合物293)。
ピロリジン-1-カルボニル]-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
3-[5-クロロ-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-7-メチルスルホニル-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物294)。
[(3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1Hインドール-6-イル]メタノン(化合物299)および[(3S)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1Hインドール-6-イル]メタノン(化合物300)。
0mL)に注ぎ入れた。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(TFA)により精製した。水相を、飽和NaHCO3でpHを9に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、0.1gの生成物を得た。次いで、残留物を(SFC(カラム:AD(250mm×30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:35%~35%、分)により分離して、(30mg、46.69umol、収率11.80%、ピーク1:RT=2.48分、30mg)としての表題化合物1を白色固体として、表題化合物2(35mg、55.33umol、収率13.98%、ピーク2、RT=2.78分、35mg)を白色固体として得た(反応物を精製のために20mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
3-[5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物301)。
入れた。反応混合物を140℃に1時間加熱した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(35mL)を使用して生成物を抽出した。有機層をブライン(25mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物(60mg、粗製)を赤色固体として得た。これを次のステップで直接使用する。
1-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニル]ピロリジン-3-オン(化合物302)。
4-[6-(1-メチルピラゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物303)。
3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボン酸(化合物306)。
[(4S)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物308)および[(4R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物349)。
で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(300mg、TFA)を白色固体として得た。
[(4R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン
[(3R)-3-エチル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物309)および[(3S)-3-エチル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]メタノン(化合物347)。
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(0.11g、粗製)を黄色油状物として得、次のステップで直接使用した。
4-(30,30-ジオキソ-30チア-24-アザトリシクロドデカ-,2(12),4(14),11(15)-テトラエン-14-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物348)。
添加した。混合物を20℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(14.5g)を得、これを次のステップで直接使用した。
DCM(30mL)で希釈し、濾過した。濾液をHCl(2M、30mL)で2回洗浄し、NaOHの水溶液(2M、30mL)で洗浄した。有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1)により精製して、表題化合物(500mg)を白色固体として得た。
4-(6-イソプロピルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物346)。
.25g、459.59umol、1当量)、tert-ブチル(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(110.45mg、551.51umol、1.2当量)、DIEA(178.19mg、1.38mmol、240.15uL、3当量)の混合物を、140℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃でのH2O(50mL)の添加により希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.6g、粗製)を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
5-クロロ-4-[7-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物357)。
0.23g、純度82%、バッチ1)を褐色固体として得た。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(1gの粗製物、バッチ2)を桃色固体として得た。
1-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]エタノン(化合物359)。
-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]インドール-6-イル]エタノン(50mg、86.20umol、1当量、HCl)の溶液に、NaOH(5M、172.41uL、10当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(FA)により精製して、表題化合物(10.42mg、21.89umol、収率25.39%、純度94.4%、FA)を白色固体として得た。
5-クロロ-4-[7-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物360)。
反応物と合わせた)。
リミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-5-エチル-ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.05g、107.63umol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、5.00mL、185.81当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(FA条件)により精製して、表題化合物(6.9mg、FA)を白色固体として得た(反応物を精製のために20mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
5-クロロ-4-[7-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]ピリミジン-2-アミン(化合物361)。
得た(反応物を精製のために200mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
メチルシリルエトキシメチル)インドール-3-イル]-5-スルファニル-ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
3-[5-エチル-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-7-スルホン酸(化合物362)および3-[5-エチル-2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-7-スルフィン酸(化合物363)。
式で0.5時間添加した。添加後、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(1.02g、6.11mmol、1.08mL、1.5当量)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、濾過した。濾液をEtOAc(60mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を褐色固体として得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=20:1~10:1)により精製して、表題化合物(1.65g)を褐色油状物として得た。
50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=5:1~3:1)により精製して、表題化合物(600mg)を黄色固体として得た。
エチルヘキソキシ)-3-オキソ-プロピル]スルファニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-3-イル]-5-ビニル-ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.14g、182.74umol、1当量)の溶液に、Pd/C(10%、湿潤、300mg)、TEA(36.98mg、365.48umol、50.87uL、2当量)をN2下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2(15psi)下、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(0.11g、粗製)を黄色固体として得た。
ホン酸(100mg、158.26umol、1当量)およびH2SO4(155.22mg、1.58mmol、84.36uL、10当量)の混合物を、40℃で2時間撹拌した。混合物を、飽和NaOH水溶液でpHを8に調整し、EtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(30mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(FA条件)により精製して、表題化合物1(4.45mg、FA)を黄色固体として、表題化合物2(2.35mg、FA)を黄色固体として得た。
N-[(3S)-1-メチル-3-ピペリジル]-4-(6-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物364)。
4-[6-(フルオロメチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物365)。
3-メチル-1-[[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]スルホニル]ピロリジン-3-オール(化合物196)。
縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(800mg)を白色固体として得た(反応物を精製のために100mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製して、表題化合物(300mg)を無色油状物として得た。
7-メチルスルホニル-3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-プロピル-ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物367
)。
3-[2-[[(3S,5S)-5-フルオロ-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物368)。
PE:EtOAc=20:1~10:1~8:1により精製して、表題化合物(0.7g、1.53mmol、収率49.37%、純度99%)を白色固体として得た。
ジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-6-カルボニトリル(50mg、93.52umol、1当量)の溶液に、H2SO4(183.45mg、1.87mmol、99.70uL、20当量)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を廃棄した。水相を、飽和NaOHでpHを9に調整し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。残留物を分取HPLC(FA)により精製して、表題化合物(6.8mg、14.65umol、純度97%、FA)を白色固体として得た。
N-[(3S)-1-エチル-5,5-ジメチル-3-ピペリジル]-4-(6-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物369)。
3-[2-[[(3S,5R)-5-ヒドロキシ-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物370)。
/1)により精製して、表題化合物(0.3g、979.12umol、収率82.38%)を白色固体として得た。
4-[6-(ジフルオロメチルスルファニル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物374)。
4-[6-(ジフルオロメチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物375)。
、収率31.47%、純度99.46%、FA)を白色固体として得た。
N-[(3S)-5,5-ジメチル-3-ピペリジル]-4-(6-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物376)。
燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物(6.06gの粗製物)を無色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
E:EtOAc=3:1~1:1)により精製して、表題化合物(4.17g、純度61%)を暗黄色固体として得た(別の2gスケール反応物と合わせた精製)。
ン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
4-[6-(ジフルオロメチルスルフィニル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物380)。
3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチルスルフィニル)インドール-1-カルボキシレート(15mg、22.74umol、1当量)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(FA)により精製して、表題化合物(3.5mg、6.84umol、収率30.07%、純度98.75%、FA)を白色固体として得た。
N-[(3S)-1-シクロプロピル-3-ピペリジル]-4-(6-メチルスルホニル-1H-インドール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物381)。
3-[5-クロロ-2-[[(3S)-5,5-ジメチル-3-ピペリジル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-7-メチルスルホニル-1H-インドール-6-カルボニトリル(化合物382)。
]アミノ]-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.04g、71.55umol、1当量)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、2mL、111.82当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC(HCl条件)により精製して、表題化合物(6.90mg、13.31umol、収率18.61%、純度95.58%、HCl)を白色固体として得た(反応物を精製のために10mgスケールでの別の反応物と合わせた)。
3-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]ピリジン-2-オール(化合物310)
4-メチル-2-オキソ-5-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]-1H-ピリジン-3-カルボニトリル(化合物311)
ル-6-オキソ-1H-ピリジン-3-イル)-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
5-[3-[2-[[(3S)-3-ピペリジル]アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-インドール-6-イル]-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(化合物333)
tert-ブチル(3S)-3-[[4-[6-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-インドール-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物340)
4-[6-(3-フェノキシフェニル)-1H-インドール-3-イル]-N-[(3S)-3-ピペリジル]-5(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(化合物341)
CDKキナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、Caliper/LabChip EZリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)で開発した各CDKについてのキナーゼアッセイを使用して、Biortus Biosciences(Jiangyin、Jiangsu Province、P.R.of China)でCDK7、CDK9、CDK12、およびCDK2の活性の阻害についてアッセイした。これらのアッセイでは、27℃でのインキュベーション期間後、以下の緩衝液:2-(N-モルホリノ)エタンスルホネート(MES緩衝液、20mM)、pH6.75、0.01%(v/v)Tween20界面活性剤、0.05mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)中の、以下の成分:試験化合物(一連の3倍連続希釈液中10μMから0.508nMまでの可変的濃度)、活性C
DKキナーゼタンパク質(各CDKについて以下に列挙した、指定のサイクリンを有する)、ATP(2mM)、および基質ペプチド(以下に列挙する)を含む全ペプチドの画分として生成したリン酸化ペプチド基質の量が測定される。
kitで供給された試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。アッセイの結果
を以下の表2に示すが、表2では、「A」は、100nM未満のIC50の計算値を表し、「B」は、100nMから1000nM未満の間のIC50の計算値を表し、「C」は、1000nMから5μM未満の間のIC50の計算値を表し、「D」は、5μMより大きいIC50の計算値を表す。
(実施例144)
本発明の化合物の構造類似体との比較
均等および範囲
(項1)
式Iの化合物:
、またはその薬学的に許容される塩(式中、
環Aは、
から選択される二環式6,5-環系であり、4つ以下の環窒素原子を含み;
Xは、NおよびC(R 6 )から選択され;
各Yは、独立して、NおよびC(R 7 )から選択され;
Zは、NおよびC(R 8 )から選択され;
R 1 は、水素、-C 1 ~C 6 アルキル、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 -アルキル)、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-カルボシクリル、-C(O)-O-(C 1 ~C 6 アルキレン)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-ヘテロアリール、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-N(R 1’ ) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-NR 1’ -S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-NR 1’ -SO 2 -N(R 1’ ) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、および-(C 1 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -N(R 1’ ) 2 から選択され、ここで、R 1 の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され、R 1 の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され:
各R 1’ は、独立して、水素、および任意選択で置換されるC 1 ~C 6 アルキルから選択されるか、または
2つのR 1’ は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、N、O、およびSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を含む4~6員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、ここで:
各R 2 は、存在する場合、独立して、=O、ハロ、-OH、-CN、-C 1 ~C 6 アルキル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-カルボシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロアリール、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-アリール、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C 1 ~C 6 -アルキル)、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 -アルキル)、-O-(C 1 ~C 4 -アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-ヘテロアリール、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-アリール、-NH-C(O)-C 1 ~C 4 アルキル、および-C(O)-NH-(非置換のC 1 ~C 4 アルキル)
から選択されるか、または
R 1 および任意のR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成するか、または
2つのR 2 は、それらが結合する原子(単数または複数)および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、R 2 の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分、R 1 をR 2 と一緒にすることによって形成される任意の環、または2つのR 2 を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され、R 2 の任意のアルキルまたはアルキレン部分は、別段特定されていない限り、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され;
R 3 は、水素、ハロ、-CN、任意選択で置換される-C 1 ~C 6 アルキル、または任意選択で置換されるカルボシクリルから選択され;
R 4 は、ハロ、-CN、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、-O-C 1 ~C 6 アルキル、-S-C 1 ~C 6 アルキル、およびカルボシクリルから選択され、ここで、R 4 の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル部分は、任意選択で置換され;
各R 5 は、独立して、ハロ、-OH、-C 1 ~C 6 アルキル、-CN、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)OH、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-N(R 1’ ) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -N(R 1’ ) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-P(O)-O-(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-P(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)(O-C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-カルボシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロアリール、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C 1 ~C 6 -アルキル)、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 -アルキル)、-O-(C 0 ~C 6 -アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C 1 ~C 6 -アルキレン)-ヘテロアリール、フェニル、-(C 2 ~C 4 アルケニレン)-フェニル、-S(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S(O)-OH、および-S(O) 2 -OHから選択され、ここで、R 5 の任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか;または
2つのビシナルR 5 は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるカルボシクリルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、環Aに縮合し;
R 5’ は、水素、-CN、-C 1 ~C 6 アルキル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -N(R 1’ ) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-カルボシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-C(O)-N(R 1’ ) 2 、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-アリール、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-ヘテロアリール、-(C 0 ~C 6 アルキレン)-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 3 アルキレン)-C(O)-N(R 1’ ) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキレン)-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキレン)-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル)-O-(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキレン)-P(O)-(O-C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキレン)-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキレン)-S(O) 2 -N(R 1’ )
2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-カルボシクリル、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-ヘテロアリール、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-O-ヘテロシクリル、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル)-O-(C 1 ~C 4 アルキル)、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-P(O)-(O-C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-(C 1 ~C 6 アルキレン)-C(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、および-(C 1 ~C 6 アルキレン)-C(O)OHから選択され、ここで、R 5’ の任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、任意選択で置換され;
R 5’ および任意のR 5 は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各ヘテロシクリルは、環Aに縮合し、
R 6 は、水素、-CN、-CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 から選択され;
各R 7 は、水素およびR 5 から独立して選択され;
R 8 は、水素およびフルオロから選択され;
nは、0、1、2、3、または4であり、前記化合物は、
、または前述のもののうちのいずれかの立体異性体もしくは薬学的塩以外である)。
(項2)
環Aが、
から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
環Aが、
から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、水素、シクロプロピル、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、もしくは-CH 2 CH(CH 3 ) 2 から選択されるか、または、R 1 が、1つのR 2 およびそれぞれが結合する環原子と一緒になって、R 1 およびR 2 が結合する前記環と一緒に、
である環を形成する、上記項1から3のいずれかに記載の化合物。
(項5)
R 1 が、水素である、上記項4に記載の化合物。
(項6)
各R 2 が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、-OH、-C 1 ~C 4 アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-C(O)-C 1 ~C 4 アルキル、および-C(O)-NH-(非置換のC 1 ~C 4 アルキル)から選択され、ここで、R 2 の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分が、任意選択で置換され、R 2 の任意のC 1 ~C 4 アルキルまたはフェニル部分が、別段特定されていない限り、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され、
a.異なる環原子に結合した2つのR 2 が、それらが結合する原子および任意の介在する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環に縮合もしくは架橋した、任意選択で置
換されるアリールもしくはシクロアルキルを形成するか、または
b.同一の環原子に結合した2つのR 2 が、それらが結合する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合した、任意選択で置換されるシクロアルキルを形成する、
のいずれかである、上記項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
nが、0、1、2、または3であり、各R 2 が、存在する場合、独立して、フルオロ、=O、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-CH(CH 3 ) 2 、-C(O)NHCH 3 、-NHC(O)CH 2 CH 3 、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、8-メチルスルホニル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、および非置換のフェニルから選択されるか、または
異なる原子における2つのR 2 が、それらが結合する原子および任意の介在する環原子と一緒になって、両方のR 2 が結合するピペリジン環と一緒になって、
である環を形成するか;または
同一の環原子に結合した2つのR 2 が、それらが結合する原子と一緒になって、両方のR 2 が結合するピペリジン環と一緒になって、
である環を形成する、上記項6に記載の化合物。
(項8)
nが0である、上記項7に記載の化合物。
(項9)
R 3 が水素である、上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項10)
R 4 が、水素、ハロ、-CN、任意選択で置換されるC 1 ~C 4 アルキル、任意選択で置換されるC 2 ~C 4 アルキニル、任意選択で置換される-O-C 1 ~C 4 アルキル、任意選択で置換されるC 3 ~C 6 シクロアルキル、および-C(O)-任意選択で置換されるC 1 ~C 4 アルキルから選択される、上記項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
R 4 が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロプロピル、-CN、-CF 3 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-OCH 3 、-CH(OH)CH 3 、-CH=CH 2 、-C(O)CH 3 、-OCHF 2 、S-CH 3 、-S-CHF 2 、-S-CF 3 、および-C≡CHから選択される、上記項10に記載の化合物。
(項12)
R 4 が、-CF 3 、-CH 2 CH 3 、および-CH 2 CH 2 Fから選択される、上記項
11に記載の化合物。
(項13)
各R 7 が、独立して、水素、ハロ、-C 1 ~C 6 アルキル、-CN、-C(O)OH、-C(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-C(O)-N(R 1’ ) 2 、-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-CH 2 -S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-S(O) 2 -N(R 1’ ) 2 、-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル)-O-C 1 ~C 4 アルキル、-P(O)(O-(C 1 ~C 4 アルキル)) 2 、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、-(C 1 ~C 4 アルキレン)-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-O-(C 0 ~C 6 -アルキレン)-カルボシクリル、フェニル、-(C 2 ~C 4 アルケニレン)-フェニル、-S(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S(O)-OH、および-S(O) 2 -OHから選択され、任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、任意選択で置換される、上記項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
R 7 が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、-CH 3 、-CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、-C(O)-CH 3 、-C(O)OH、-C(O)-NH-CH 3 、-P(=O)(OCH 2 CH 3 ) 2 、-P(=O)(OCH 2 CH 3 )CH 3 、-S(O) 2 CH 3 、-P(O)-(CH 3 ) 2 、-P(O)-(CH 2 CH 3 ) 2 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、-S(O) 2 CH(CH 3 ) 2 、-S(O) 2 CH 2 F、-S(O) 2 CHF 2 、-SCHF 2 、-S(O)CHF 2 、-S(O)OH、-S(O) 2 OH、-S(O) 2 NHCH 3 、-(CH 2 ) 4 CH 3 、-CH 2 S(O) 2 CH 3 、-S(O) 2 -CH 2 CH 3 、1H-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-ピラゾール-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-3-イル、4-メチルイミダゾール-1-イル、モルホリン-4-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、5-メチル,1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3-ジメチルピリダジン-4-イル、1,5-ジメチルピリダジン-4-イル、3-メチル-1H-ピリダジン-4-イル、1-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピル)ピリダジン-4-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-5-シアノピロール-3-イル、5-シアノ-1H-ピロール-3-イル、およびピリダジン-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチル-ピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチル-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エニル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル、2,3-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、1-(2-メチル-2-ヒドロキシプロパン-1-イル)ピラゾール-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、1H-ピラゾール-2-イル、3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-メトキシピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノピロリジン-1-イルカルボニル、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル、3-オキソピロリジン-1-イルカルボニル、3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル、3-フェノキシフェニル、チアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-5-イル、3-メチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルスルホニル、5-フルオロピリジン-3-イル、2-ヒドロキシピリジン-3-イル、3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ、3,5-ジメチルオキサゾール-4-イル、3-フルオロフェニル、4-メチルピリジン-3-イル、2-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、6-ヒドロキシメチルピリ
ジン-2-イル、5-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル、4-アミノスルホニルフェニル、3-アミノスルホニルフェニル、3-ヒドロキシ-3-エチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル、ベンゾ[d]チアゾール-6-イル、2H-インダゾール-6-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2-オキソ-3-シアノ-4-メチルピリジン-5-イル、2-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル、3-アミノカルボニルフェニル、6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、2-アミノキナゾリン-8-イル、スチリル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル、2-エトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル、3-(メチルカルボニルアミノメチル)フェニル、1-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、キノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-7-イル、および2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-7-イルから選択される、上記項13に記載の化合物。
(項15)
R 7 が、水素、フルオロ、-CN、-S(O) 2 CH 3 、-S(O) 2 NHCH 3 、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イルカルボニル、および1H-イミダゾール-2-イルから選択される、上記項14に記載の化合物。
(項16)
R 5’ が、水素、C 1 ~C 4 アルキル、-(C 0 ~C 3 アルキレン)-アリールおよび-(C 1 ~C 3 アルキレン)-O-(C 1 ~C 4 アルキル)から選択される、上記項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
R 5’ が、水素、メチル、イソプロピル、-CH 2 -O-CH 3 、-(CH 2 ) 2 -O-CH 3 、およびフェニルから選択される、上記項16に記載の化合物。
(項18)
R 6 が、水素およびメチルから選択される、上記項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
R 6 が水素である、上記項18に記載の化合物。
(項20)
前記化合物が、式(II)の化合物:
、またはその薬学的に許容される塩(式中、
Y 3 は、NおよびC(R 7e )から選択され;
R 2a およびR 2b のそれぞれは、独立して、水素およびC 1 ~C 3 アルキルから選択されるか;または
R 2a およびR 2b は、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、1つもしくは複数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルもしくはC 1 ~C 4 ハロアルキルで、任意選択で置換され;
R 7d は、水素、-C(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-CN、および1つまたは複
数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルまたはC 1 ~C 4 ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R 7e は、存在する場合、水素、ハロ、-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-C(O)NH-(C 1 ~C 4 アルキル)、-C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-S(O) 2 NH-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S(O) 2 N-(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、および1つもしくは複数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルまたはC 1 ~C 4 ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R 14 は、C 1 ~C 3 アルキルおよびC 1 ~C 3 ハロアルキルから選択される)
である、上記項1に記載の化合物。
(項21)
前記化合物が、式(III)の化合物:
、またはその薬学的に許容される塩(式中、
Y 3 は、NおよびC(R 7e )から選択され;
R 2a およびR 2b のそれぞれは、独立して、水素およびC 1 ~C 3 アルキルから選択されるか;または
R 2a およびR 2b は、一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合したシクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記シクロアルキルもしくは複素環は、1つもしくは複数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルもしくはC 1 ~C 4 ハロアルキルで、任意選択で置換され;
R 7d は、水素、-C(O)-(C 1 ~C 4 アルキル)、-CN、および1つまたは複数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルまたはC 1 ~C 4 ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R 7e は、存在する場合、水素、ハロ、-S(O) 2 -(C 1 ~C 4 アルキル)、-P(O)(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-C(O)NH-(C 1 ~C 4 アルキル)、-C(O)N(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、-S(O) 2 NH-(C 1 ~C 4 アルキル)、-S(O) 2 N-(C 1 ~C 4 アルキル) 2 、および1つもしくは複数の独立して選択されるC 1 ~C 4 アルキルまたはC 1 ~C 4 ハロアルキルで任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され;
R 14 は、C 1 ~C 3 アルキルおよびC 1 ~C 3 ハロアルキルから選択される)
である、上記項1に記載の化合物。
(項22)
R 2a が、水素および-CH 3 から選択され;
R 2b が、水素、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、および-CH(CH 3 ) 2 から選択されるか;または
R 2a およびR 2b が、一緒になって、オキセタン-3-イルを形成し;
R 7d が、水素、-C(O)CH 3 、-CN、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、1-メチル-5-シアノピロール-3-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、1,5-ジメチルピラゾール-4-イル、1,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-
イル、イミダゾール-1-イル、1-ジフルオロメチルピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチルピラゾール-4-イルおよびチアゾール-2-イルから選択され;
R 7e が、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、-P(O)(CH 3 ) 2 、-S(O) 2 CH(CH 3 ) 2 、-S(O) 2 CH 2 CH 3 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、-C(O)NHCH 3 、ピリジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル、6-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、イソキノリン-7-イル、イソキノリン-5-イル、ピラジン-2-イル、2H-インダゾール-6-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、4-メチルピリジン-3-イル、1-メチルインダゾール-6-イル、キノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-6-イル、および1,3-ジメチルピラゾール-4-イルから選択され;
R 14 が、-CH 3 、-CF 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 F、および-CH(CH 3 ) 2 から選択される、上記項20もしくは21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項23)
R 2a が、水素および-CH 3 から選択され;
R 2b が、水素、および-CH 3 から選択され;
R 7d が、水素、-CN、ピラジン-2-イル、チアゾール-2-イル、および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルから選択され;
R 7e が、存在する場合、水素、フルオロ、-C(O)NHCH 3 、-P(O)(CH 3 ) 2 、-S(O) 2 CH 3 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、1,3-ジメチルピラゾール-4-イル、およびピリダジン-4-イルから選択され;
R 14 が、-CH 2 CH 3 、および-CF 3 から選択される、上記項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項24)
上記項1から23のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項25)
上記項24に記載の組成物または上記項1から23のいずれか一項に記載の化合物を含む、セリン/トレオニンキナーゼの異常活性と関連する疾患または状態に罹患している被験体を処置する際に使用するための組成物。
(項26)
前記被験体が、CDK7の異常活性と関連する疾患または状態に罹患している、上記項25に記載の組成物。
(項27)
前記疾患または状態が、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患から選択される、上記項25または26に記載の組成物。
(項28)
前記被験体が哺乳動物である、上記項25から27のいずれか一項に記載の組成物。
(項29)
前記疾患ががんである、上記項25から28のいずれか一項に記載の組成物。
(項30)
前記がんが、血液がん、黒色腫、骨がん、乳がん、脳がん、または肺がんから選択される、上記項29に記載の組成物。
(項31)
前記がんが、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T
細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫、および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、上記項30に記載の組成物。
(項32)
前記疾患が、骨肉腫およびユーイング肉腫から選択される骨がんである、上記項30に記載の組成物。
(項33)
前記疾患が、三種陰性乳がん(TNBC)である、上記項30に記載の組成物。
(項34)
前記疾患が、神経芽腫である、上記項30に記載の組成物。
(項35)
前記疾患が、小細胞肺がん(SCLC)である、上記項30に記載の組成物。
(項36)
前記組成物が、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤から独立して選択される、1種または複数種の追加の薬剤を含む、上記項25から36のいずれか一項に記載の組成物。
Claims (34)
- 式Iの化合物:
環Aは、
Xは、Nであり;
各Yは、独立して、NまたはC(R7)であり;
Zは、NまたはC(R8)であり;
R1は、水素、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-C(O)-O-(C1~C6アルキレン)、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C1~C6アルキレン)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、または-(C1~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2であり、ここで、R1の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、ハロ、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、-OH、=O、-CN、-C(O)N(R1’)2、S(O)2-(C1~C4アルキル)、および-S(O)2-N(R1’)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換され、R1の任意のシクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、フッ素、-OH、-CN、および-(CH 2 ) 0~4 OR°から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換され、ここで、R°は、C 1~6 脂肪族であり:
各R1’は、独立して、水素、または任意選択で置換されるC1~C6アルキルであり、または
2つのR1’は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、N、O、およびSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を含む4~6員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し:
各R2は、存在する場合、独立して、=O、ハロ、-OH、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-O-(C1~C4-アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキレン)-アリール、-NH-C(O)-C1~C4アルキル、または-C(O)-NH-(非置換のC1~C4アルキル)であるか、または
R1および任意のR2は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成するか、または
2つのR2は、それらが結合する原子(単数または複数)および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、R2の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分、R1をR2と一緒にすることによって形成される任意の環、または2つのR2を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され、R2の任意のアルキル、アリールまたはアルキレン部分は、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され;
R3は、水素、ハロ、-CN、任意選択で置換される-C1~C6アルキル、または任意選択で置換されるカルボシクリルであり;
R4は、ハロ、-CN、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、R4の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル部分は、任意選択で置換され;
各R5は、独立して、ハロ、-OH、-C1~C6アルキル、-CN、-(C0~C6アルキレン)-C(O)OH、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-O-(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-(C1~C4アルキル)(O-C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~
C4-アルキル)、-O-(C0~C6-アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリール、フェニル、-(C2~C4アルケニレン)-フェニル、-S(O)-(C1~C4アルキル)、-S-(C1~C4アルキル)、-S(O)-OH、または-S(O)2-OHであり、ここで、R5の任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか;または
2つのビシナルR5は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるカルボシクリルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、環Aに縮合し;
R5’は、水素、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C3アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-カルボシクリル、-(C1~C6アルキレン)-O-ヘテロアリール、-(C1~C6アルキレン)-O-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、または-(C1~C6アルキレン)-C(O)OHであり、ここで、R5’の任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され;
R5’および任意のR5は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各ヘテロシクリルは、環Aに縮合し、
各R7は、水素またはR5であり;
R8は、水素またはフルオロであり;そして
nは、0、1、2、3、または4である)である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体。 - 式Iの化合物:
環Aは、
Xは、Nであり;
各Yは、独立して、NまたはC(R7)であり;
Zは、NまたはC(R8)であり;
R1は、水素、-C1~C6アルキル、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-C(O)-O-(C1~C6アルキレン)、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C1~C6アルキレン)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-NR1’-SO2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、または-(C1~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2であり、ここで、R1の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、ハロ、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、-OH、=O、-CN、-C(O)N(R1’)2、S(O)2-(C1~C4アルキル)、および-S(O)2-N(R1’)2から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換され、R1の任意のシクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、フッ素、-OH、-CN、および-(CH 2 ) 0~4 OR°から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換され、ここで、R°は、C 1~6 脂肪族であり:
各R1’は、独立して、水素、または任意選択で置換されるC1~C6アルキルであり、または
2つのR1’は、それらが結合する窒素原子と任意選択で一緒になって、N、O、およびSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を含む4~6員の、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し:
各R2は、存在する場合、独立して、=O、ハロ、-OH、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-O-(C1~C4-アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキレン)-アリール、-NH-C(O)-C1~C4アルキル、または-C(O)-NH-(非置換のC1~C4アルキル)であるか、または
R1および任意のR2は、それらが結合する原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるヘテロシクリルもしくはヘテロア
リール環を形成するか、または
2つのR2は、それらが結合する原子(単数または複数)および任意の介在する環原子と一緒になって、ピペリジン環に縮合、スピロ縮合もしくは架橋する、任意選択で置換されるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、
ここで、R2の任意のカルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール部分、R1をR2と一緒にすることによって形成される任意の環、または2つのR2を一緒にすることによって形成される任意の環は、任意選択で置換され、R2の任意のアルキル、アリールまたはアルキレン部分は、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され;
R3は、水素、ハロ、-CN、任意選択で置換される-C1~C6アルキル、または任意選択で置換されるカルボシクリルであり;
R4は、ハロ、-CN、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-S-C1~C6アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、R4の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル部分は、任意選択で置換され;
各R5は、独立して、ハロ、-OH、-C1~C6アルキル、-CN、-(C0~C6アルキレン)-C(O)OH、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-O-(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-P(O)-(C1~C4アルキル)(O-C1~C4アルキル)、-(C0~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-ヘテロアリール、-O-(C1~C6-アルキル)、-O-(C1~C6-アルキレン)-O-(C1~C4-アルキル)、-O-(C0~C6-アルキレン)-カルボシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロシクリル、-O-(C1~C6-アルキレン)-ヘテロアリール、フェニル、-(C2~C4アルケニレン)-フェニル、-S(O)-(C1~C4アルキル)、-S-(C1~C4アルキル)、-S(O)-OH、または-S(O)2-OHであり、ここで、R5の任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリール部分は、任意選択で置換されるか;または
2つのビシナルR5は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるカルボシクリルもしくは任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、環Aに縮合し;
R5’は、水素、-CN、-C1~C6アルキル、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-カルボシクリル、-(C0~C6アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C0~C6アルキレン)-アリール、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロシクリル、-(C0~C6アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~C6アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C3アルキレン)-C(O)-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-N(R1’)2、-(C1~C6アルキレン)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-O-カルボシクリル、-(C1~C6アルキレン)-O-ヘテロアリール、-(
C1~C6アルキレン)-O-ヘテロシクリル、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-P(O)(C1~C4アルキル)-O-(C1~C4アルキル)、-(C1~C6アルキレン)-P(O)-(O-C1~C4アルキル)2、-(C1~C6アルキレン)-C(O)-(C1~C4アルキル)、または-(C1~C6アルキレン)-C(O)OHであり、ここで、R5’の任意のアルキル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、任意選択で置換され;
R5’および任意のR5は、それらが結合する環原子と一緒になって、任意選択で置換されるヘテロシクリルを形成し、ここで、各ヘテロシクリルは、環Aに縮合し、
各R7は、水素またはR5であり;
R8は、水素またはフルオロであり;そして
nは、0、1、2、3、または4である)である、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。 - R1が、水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体。
- R1が、水素である、請求項2に記載の化合物の薬学的に許容される溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- 各R2が、存在する場合、独立して、ハロ、=O、-OH、-C1~C4アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-C(O)-C1~C4アルキル、および-C(O)-NH-(非置換のC1~C4アルキル)から選択され、ここで、R2の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分が、任意選択で置換され、R2の任意のC1~C4アルキルまたはフェニル部分が、別段特定されていない限り、1つまたは複数の独立して選択される一価の置換基で、任意選択で置換され、
(a)異なる環原子に結合した2つのR2が、それらが結合する原子および任意の介在する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環に縮合もしくは架橋した、任意選択で置換されるアリールもしくはシクロアルキルを形成するか、または
(b)同一の環原子に結合した2つのR2が、それらが結合する原子と任意選択で一緒になって、ピペリジン環にスピロ縮合した、任意選択で置換されるシクロアルキルを形成する、
のいずれかである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。 - nが、0、1、2、または3であり、各R2が、存在する場合、独立して、フルオロ、=O、-CH3、-CH2CH3、-OH、-CH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH2CH3、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、8-メチルスルホニル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、および非置換のフェニルから選択されるか、または
異なる原子における2つのR2が、それらが結合する原子および任意の介在する環原子と一緒になって、両方のR2が結合するピペリジン環と一緒になって、
同一の環原子に結合した2つのR2が、それらが結合する原子と一緒になって、両方のR2が結合するピペリジン環と一緒になって、
- nが0である、請求項9に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- nが2でありそして/またはR3が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R4が、ハロ、-CN、任意選択で置換されるC1~C4アルキル、任意選択で置換されるC2~C6アルケニル、任意選択で置換されるC2~C4アルキニル、任意選択で置換される-S-C1~C6アルキル、任意選択で置換される-O-C1~C4アルキル、任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキル、または-C(O)-任意選択で置換されるC1~C4アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R4が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロプロピル、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH=CH2、-C(O)CH3、-OCHF2、S-CH3、-S-CHF2、-S-CF3、または-C≡CHである、請求項12に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R4が、-CF3、-CH2CH3、または-CH2CH2Fである、請求項13に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- 各R7が、独立して、水素、ハロ、-C1~C6アルキル、-CN、-C(O)OH、-C(O)-(C1~C4アルキル)、-C(O)-N(R1’)2、-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-CH2-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-S(O)2-N(R1’)2、-P(O)(C1~C4アルキル)-O-C1~C4アルキル、-P(O)(O-(C1~C4アルキル))2、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、-(C1~C4アルキレン)-S(O)2-(C1~C4アルキル)、-O-(C0~C6-アルキレン)-カルボシクリル、フェニル、-(C2~C4アルケニレン)-フェニル、-S(O)-(C1~C4アルキル)、-S-(C1~C4アルキル)、-S(O)-OH、または-S(O)2-OHであり、任意のアルキル、アルキレン、アルケニレン、カルボシクリル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、任意選択で置換される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R7が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、-CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-C(O)-CH3、-C(O)OH、-C(O)-NH-CH3、-P(=O)(OCH2CH3)2、-P(=O)(OCH2CH3)CH3、-S(O)2CH3、-P(O)-(CH3)2、-P(O)-(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2CH2F、-S(O)2CHF2、-SCHF2、-S(O)CHF2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)2NHCH3、-(CH2)4CH3、-CH2S(O)2CH3、-S(O)2-CH2CH3、1H-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-ピラゾール-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-3-イル、4-メチルイミダゾール-1-イル、モルホリン-4-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、5-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、5-メチル,1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3-ジメチルピリダジン-4-イル、1,5-ジメチルピリダジン-4-イル、3-メチル-1H-ピリダジン-4-イル、1-(2-メチル-2-ヒドロキシプロピル)ピリダジン-4-イル、イミダゾール-1-イル、1-メチル-5-シアノピロール-3-イル、5-シアノ-1H-ピロール-3-イル、およびピリダジン-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチル-ピラゾール-3-イル、1-ジフルオロメチル-ピラゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エニル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、4-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル、2,3-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,5-ジメチル-ピラゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、1-(2-メチル-2-ヒドロキシプロパン-1-イル)ピラゾール-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、1H-ピラゾール-2-イル、3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-メトキシピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノピロリジン-1-イルカルボニル、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル、3-オキソピロリジン-1-イルカルボニル、3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル、3-フェノキシフェニル、チアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-5-イル、3-メチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルスルホニル、5-フルオロピリジン-3-イル、2-ヒドロキシピリジン-3-イル、3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ、3,5-ジメチルオキサゾール-4-イル、3-フルオロフェニル、4-メチルピリジン-3-イル、2-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル、5-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル、1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル、4-アミノスルホニルフェニル、3-アミノスルホニルフェニル、3-ヒドロキシ-3-エチルピロリジン-1-イルカルボニル、3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル、ベンゾ[d]チアゾール-6-イル、2H-インダゾール-6-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2-オキソ-3-シアノ-4-メチルピリジン-5-イル、2-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル、3-アミノカルボニルフェニル、6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、2-アミノキナゾリン-8-イル、スチリル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル、2-エトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル、3-(メチルカルボニルアミノメチル)フェニル、1-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル、キノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-7-イル、または2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-7-イルである、請求項15に記載の化合物または
前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。 - R7が、水素、フルオロ、-CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルカルボニル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イルカルボニル、または1H-イミダゾール-2-イルである、請求項15に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R5’が、水素、水素、メチル、イソプロピル、-CH2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH3、またはフェニルである、請求項17に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- R5’が、水素である、請求項18に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは同位体により標識された誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項21に記載の組成物または請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む、セリン/トレオニンキナーゼの異常活性と関連する疾患または状態に罹患している被験体を処置する際に使用するための組成物。
- 前記被験体が、CDK7の異常活性と関連する疾患または状態に罹患している、請求項22に記載の使用するための組成物。
- 前記疾患または状態が、がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患から選択される、請求項23に記載の使用するための組成物。
- 前記被験体が哺乳動物である、請求項22から24のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
- 前記疾患ががんである、請求項24に記載の使用するための組成物。
- 前記がんが、血液がん、黒色腫、骨がん、乳がん、脳がん、膵臓がん、または肺がんである、請求項26に記載の使用するための組成物。
- 前記がんが、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫、および多発性骨髄腫から選択される血液がんである、請求項27に記載の使用するための組成物。
- 前記がんが、骨肉腫およびユーイング肉腫から選択される骨がんである、請求項27に記載の使用するための組成物。
- 前記乳がんが、三種陰性乳がん(TNBC)である、請求項27に記載の使用するための組成物。
- 前記疾患が、神経芽腫である、請求項23に記載の使用するための組成物。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん(SCLC)である、請求項27に記載の使用するための組成物。
- 前記がんが、膵臓がんである、請求項27に記載の使用するための組成物。
- 前記使用が、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、および鎮痛剤から独立して選択される、1種または複数種の追加の薬剤の投与を含む、請求項22から33のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
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