JP7086395B2 - 置換インドールMcl-1阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月4日に出願された米国仮特許出願第62/304,124号明細書、および2016年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/402,903号明細書の利益を主張するものであり、それぞれの全内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、政府支援により、National Institutes of Healthにより助成された助成金DP1OD006933/DP1CA174419;NCI Experimental Therapeutics(NExT)Programにより助成された契約番号HHSN261200800001E;および乳癌におけるNCI SPORE補助金により助成された補助金番号P50CA098131のもとで作製された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
一態様において、本開示は、Mcl-1の阻害剤を提供する。一部の実施形態において、このような化合物としては、式I:
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本開示の化合物としては上記で概説されたものが挙げられ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例示される。本明細書において使用される場合、特に示されない限り、下記の定義が当てはまるものとする。本開示の目的のため、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載され、それらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
AおよびBは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~C4-アルキル、C1~C4-ハロアルキル、C1~C4-アルコキシ、C1~C4-ハロアルコキシ、ハロゲン、-ORc、-CH2ORd、
Xは、C(H)、C(C1~C4-アルキル)、C(C1~C4-ハロアルキル)、またはNであり;
Yは、水素、C1~C4-アルキル、
Zは、
R20およびR21は、それぞれ独立して、水素もしくはC1~C4-アルキルであり、またはR20およびR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている4~8員複素環を形成し得;
Rcは、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、
Rdは、C1~C4-アルキルであり;Reは、C1~C4-アルキルであり;Rfは、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、またはシアノであり;Rgは、C1~C4-アルキルであり;Rhは、C1~C4-アルキルであり;Riは、C1~C4-アルキル、
AおよびBは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1~C4-アルキル、C1~C4-ハロアルキル、C1~C4-アルコキシ、C1~C4-ハロアルコキシ、ハロゲン、-ORc、-CH2ORc、CH2CH2OC1-C4アルキル、-NHC(O)Ri、-N(C1~C4アルキル)C(O)Ri、-NRcRc、CH2N(Rc)2、CH2CH2N(Rc)2、COOH、
Xは、C(H)、C(C1~C4-アルキル)、C(C1~C4-ハロアルキル)、またはNであり;
Yは、水素、C1~C4-アルキル、
RY1は、それぞれの存在において、独立して、ハロゲンであり;
Zは、C1~C4-アルキル、
R20およびR21は、それぞれ独立して、水素もしくはC1~C4-アルキルであり、またはR20およびR21は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている4~8員複素環を形成し得;
Rcは、それぞれの存在において、独立して、水素、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、
Rdは、C1~C4-アルキル、
Reは、C1~C4-アルキル、-OC1~C4-アルキル、
Rfは、水素、C1~C4-アルキル、C2~C4-アルケニル、シアノ、
Rgは、水素またはC1~C4-アルキルであり;
Rhは、水素またはC1~C4-アルキルであり;
Riは、水素、C1~C4-アルキル、
Ri1は、水素、C1~C4-アルキル、CH2-O-C1~C4アルキルであり;
Rjは、水素、C1~C4-アルキル、またはC1~C4-アルコキシであり;
Rkは、C1~C4-アルキルであり;
Rmは、水素またはC1~C4アルキルであり;
Rnは、水素またはC1~C4アルキルであり;
Roは、水素またはC1~C4アルキルであり;および
Rpは、水素、C1~C4アルキル、CH2OC1~C4アルキル、または
本開示の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多数の手法で調製することができる。本開示の化合物は、下記の方法を使用して合成有機化学の分野において公知の合成方法または当業者により認識されるその変法と一緒に合成することができる。好ましい方法としては、限定されるものではないが、以下に記載されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参照文献は、本明細書に言及される主題に関して参照により全体として本明細書に組み込まれる。
以下の略号を実施例および本明細書の他箇所で用いる。
Dt-BuAD=アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル
DCM=ジクロロメタン
EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
TEA=トリエチルアミン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール
DBU=1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
K2CO3=炭酸カリウム
Cs2CO3=炭酸セシウム
DME=1,2-ジメトキシエタン
t-BuONa=ナトリウムtert-ブトキシド
LDA=リチウムジ-イソプロピルアミド
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド
LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド
n-BuLi=n-ブチルリチウム
エーテル=ジエチルエーテル
NaOH=水酸化ナトリウム
KOH=水酸化カリウム
EtOAc=酢酸エチル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
MgSO4=硫酸マグネシウム
SiO2=二酸化ケイ素
CH2Cl2=塩化メチレン
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
Hex=ヘキサン
HCl=塩酸
Pd(dppf)Cl2=[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA=トリフルオロ酢酸
Et3N=トリエチルアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
SnCl2=塩化スズ(II)
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
TBAD=アゾジカルボン酸ジt-ブチル
NaH=水素化ナトリウム
NaNO2=亜硝酸ナトリウム
CH3COONa=酢酸ナトリウム
NaN3=アジ化ナトリウム
MsCl=塩化メタンスルホニル
TBAI=ヨウ化テトラブチルアンモニウム
EtI=ヨウ化エチル
EtBr=臭化エチル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
NMM=N-メチルモルホリン
NMO=N-メチルモルホリンN-オキシド
DBU=1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
BOP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
MsCl=塩化メシル
PPA=ポリリン酸
min=分
hまたはhr=時間
mLまたはml=ミリリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mmol=ミリモル
RTまたはrt=室温
LRMS=低分解能質量分析
NMR=核磁気共鳴
ラクタム(1.0当量)、臭化物(2.0当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、キサントホス(0.2当量)、およびCs2CO3(2.5当量)の1,4-ジオキサン(1mL)中混合物をArガスにより5分間スパージした。反応混合物を密封し、110℃に18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM/水(10mL、1:1)に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を逆相HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ラクタム(1.0当量)、臭化物(2.0当量)、CuI(0.5当量)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(1.0当量)、およびK2CO3(2.5当量)のトルエン(1mL)中混合物をArガスにより5分間スパージした。反応混合物を密封し、110℃に18時間加熱した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の同一の後処理および精製プロトコルを行って所望の生成物を得た。
ラクタム(1.0当量)、臭化物(2.0当量)、CuI(0.5当量)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(1.0当量)、およびK3PO4(2.5当量)のDMF(1mL)中混合物をArガスにより5分間スパージした。反応混合物を密封し、120℃に18時間加熱した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の同一の後処理および精製プロトコルを行って所望の生成物を得た。
エステルのTHF、MeOH、およびH2O(3mL、0.5mL、0.5mL)の混合物中溶液にLiOH(5mg)を添加した。反応物を50℃に3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製した。
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびHATU(8mg、0.021mmol)のDMF(1mL)中溶液にジイソプロピルエチルアミン(5mg、0.039mmol)を添加し、反応物を室温において15分間撹拌した。適切なアミンを添加し、反応物をLCMSによる完了まで室温において撹拌した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の同一の後処理および精製プロトコルを行って所望の生成物を得た。
インドールまたはインダゾール(0.28mmol)のDMF(2mL)中溶液にNBS(51mg、0.28mmol)を0℃において添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物をDCM/H2O(20mL、1:1)中に希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機層を10%の水性Na2S2O3(10mL)により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をDMF(2mL)中で溶解させ、水素化ナトリウムを添加し(14mg、0.34mmol)、反応物を室温において5分間撹拌しておいた。ヨウ化アルキル(0.34mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌しておいた。反応物をDCM(10mL)により希釈し、H2O(10mL)によりクエンチし、層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
置換インドール/インダゾールまたはナフトエ酸/キノロンカルボン酸(0.20mmol)のDMF(2mL)中溶液にNaH(10mg、0.24mmol)を室温において添加し、室温において5分間撹拌した。ヨウ化アルキル(0.24mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行った。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ヒドロキシル-インドール(1.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)および適切な求電子試薬のDMF(0.05M)中混合物をLCMSによる完了まで60~90℃に加熱した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行った。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
NH-インドール(1.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)および適切な求電子試薬のDMF(0.05M)中混合物をLCMSによる完了まで60~90℃に加熱した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行った。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ヒドロキシメチル-ピリミジン(1.0当量)のDCM(0.03M)中溶液にDIPEA(5.0当量)、次いで塩化メシル(3.0当量)を添加した。反応混合物をRTにおいて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDMF(0.05M)、およびDIPEA(5.0当量)中で溶解させ、適切なアミン(5~10当量)を順次添加した。反応混合物をLCMSによる完了まで25~50℃で撹拌した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行った。粗製反応混合物をさらに精製せずに後続の鹸化に使用した。
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
ステップA.5-(2-(2-ブロモ-3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)-6-エトキシ-6-オキサヘキサン酸の調製
0℃における2-ブロモ-3-クロロアニリン(20mmol)の1MのHCl(25mL)および水(5mL)中撹拌混合物に水(20mL)中のNaNO2(1.38g、20mmol)、水(25mL)中のCH3COONa(9.23g、112mmol)およびエチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(3.0mL、20mmol)を順次添加した。反応混合物を0℃において15分間撹拌し、次いで20℃に2時間にわたり加温し、CH2Cl2により抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を赤色油状物として7.1g(90%の粗製物)で得た。
5-(2-(2-ブロモ-3-クロロフェニル)ヒドラゾノ)-6-エトキシ-6-オキサヘキサン酸(7.1g、18mmol)のEtOH(30mL)中溶液に濃H2SO4(7.5mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を1.5時間還流させた。反応物を氷中に注ぐことによりクエンチし、次いでCH2Cl2により抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、水、ブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf Hex/EtOAc 25%の勾配)により精製して表題化合物をオフホワイト色固体として4.4g(11mmol)で得た。MS(ES)402.0(M+H).
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.9g、4.8mmol)のTHF(20mmol)中溶液にTHF中のBH3(20mL、20mmol)を20℃において添加した。反応混合物を20℃において15時間撹拌し、MeOHの添加によりクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf ヘキサン/EtOAc 勾配0~50%)により精製して表題化合物を白色固体(1.4g、3.9mmol)として得た。MS(ES)360.1(M+H).
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(101mg、0.28mmol)、PPh3(110mg、0.51mmol)および3,5-ジMe-4-Cl-フェノール(81mg、0.52mmol)のTHF(3.5mL)中溶液にDt-BuAD(99mg、0.51mmol)を20℃において添加した。反応混合物を20℃において15時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf ヘキサン/EtOAc 勾配0~10%)により精製して表題化合物(105mg、0.21mmol)を無色油状物として得た。MS(ES)498.0(M+H).
20におけるエチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(319mg、0.64mmol)のジオキサン(3.0ml)および水(2.0ml)中溶液に1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(168mg、0.71mmol)、Pd(PPh3)4(37mg、0.032mmol)およびK2CO3(267mg、1.94mmol)を添加した。次いで、混合物を脱気し、Biotage Initiator中で125℃に40分間加熱した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAcにより抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf ヘキサン/EtOAc 勾配0~15%)により精製して表題化合物(238mg、0.45mmol)を白色固体として得た。MS(ES)528.2(M+H).
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(360mg、0.68mmol)の無水DMF(2mL)中溶液にNaH(60%)(25mg、0.70mmol)を0℃において添加し、3分間撹拌した。tert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(0.70mmol)を添加した。反応混合物を氷浴中で20分間撹拌し、次いで一晩RTにおいて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、ブライン(2×30mL)により洗浄し、無水MgSO4により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/アセトン=80:20)により精製して表題化合物(305mg、65%)を得た。MS(ES)686.3(M+H),Rf=1.29.
0℃におけるエチル(R)-1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(218mg、0.32mol)の無水DCM(5.0mL)中溶液にTFA(1.5mL)を滴加した。反応混合物をRTに加温し、2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を無水エタノール(10mL)中で溶解させ、次いで無水K2CO3(829mg、1.92mmols)を添加した。反応混合物をRTにおいて一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(60mL)により希釈し、ブライン(2×30mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/メタノール=0~10%勾配)により精製して表題化合物(150mg、87%)を得た。MS(ES)539.5(M+H),Rf=0.95.
表題化合物(210mg、52%)を、一般的カップリングBに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(300mg、0.55mmol)、エチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、1.10mmol)、ヨウ化銅(50mg、0.26mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(80mg、0.56mmol)、およびK2CO3(250mg、1.81mmol)を使用して調製した。MS(ES)726.3(M+H).
3-ブロモ-6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.エチル1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(360mg、0.683mol)の無水DMF(2mL)中溶液にNaH(60%)(25mg、0.62mol)を0℃において添加し、3分間撹拌した。tert-ブチル2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-カルボキシレートを添加した。反応混合物を氷浴中で20分間撹拌し、次いでRTにおいて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、ブライン(2×30mL)により洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、溶出剤ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して表題化合物(305mg、65%)を得た。1H NMR:δ 7.58(d,J=10.7Hz,1H),7.23(d,J=10.7Hz,1H),6.64(s,2H),4.42-4.35(m,3H),4.32-4.24(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.98(t,J=7.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.24(t,J=9.0Hz,2H),2.76(q,J=7.0Hz,2H),2.34(s,6H),2.13(t,J=7.0Hz,2H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.48(t,J=7.0Hz,2H),1.43(t,J=9.0Hz,3H),1.42(s,9H);13C NMR:(CDCl3において125MHz)δ 162.3,156.7,155.6,146.4,138.0,137.2,136.9,134.2,126.8,126.1,126.0,125.0,121.7,120.9,116.4,114.4,113.5,78.9,67.4,60.7,42.8,37.9,36.2,31.2,30.5,28.3,21.8,20.9,14.3,12.3,10.3;LCMS:RT=2.320min;215nmおよび254nmにおいて>98%の純度;MS(ES)685.0(M+H).
0℃におけるエチル1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(218mg、0.32mol)の無水CH2Cl2中溶液にTFA(1.5mL)を滴加した。反応混合物をRTに加温し、2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を無水エタノール(10mL)中で溶解させ、次いで無水K2CO3(829mg、1.92mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)により希釈し、ブライン(2×30mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO4により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、CH2Cl2/メタノール=0~10%勾配)により精製して表題化合物(150mg、87%)を得た。1H NMR:(CDCl3において500MHz)δ 7.62(d,J=10.7Hz,2H),7.25(d,J=10.7Hz,2H),6.65(s,2H),6.23(t,J=7.5Hz,1H),4.06-3.93(m,4H),3.90(s,3H),3.22-3.15(m,4H),2.35(s,6H),2.20(quint.,J=8.7Hz,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.82-1.66(m,2H);13C NMR:(CDCl3において125MHz)δ 166.4,156.8,145.8,138.1,136.9,135.8,132.9,131.6,126.7,125.9,121.7,121.2,120.8,115.1,114.5,113.5,67.4,41.0,38.5 36.1,30.2,30.1,20.9,20.4,12.1,10.0;LCMS:RT=1.896min,215nmおよび254nmにおいて>98%の純度;MS(ES)539.0(M+H).
表題化合物(66mg、76%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(70mg、0.13mmol、1.0当量)、メチル3-ブロモベンゾエート(55mg、0.26mmol、2.0当量)、CuI(10mg、0.052mmol、0.40当量)、rac-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(15mg、0.105mmol、0.81当量)、およびK2CO3(55mg、0.40mmol、3.0当量)を使用して調製した。1H NMR:(CDCl3において500MHz)δ 7.98-7.94(m,H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),6.61(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.96(t,J=6.0,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.76-3.67(m,2H),3.16(oct,J=7.5Hz,2H),2.29(s,6H),2.23-2.16(m,2H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.92-1.80(m,2H);13C NMR:(CDCl3において125MHz)δ 166.2,164.0,156.8,146.0,142.3,137.7,136.9,135.2,133.0,132.0,131.4,130.7,129.3,127.8,126.7,126.6,125.9,121.5,121.2,120.7,115.5,114.5,113.2,67.3,52.2,48.2,40.7,36.2,30.2,29.5,20.8,20.6,12.3,10.0;LCMS:RT=2.092min,215nmおよび254nmにおける>98%の純度;MS(ES)673.0(M+H).
メチル6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(40mg、0.055mmol)のTHF(0.5mL)中溶液にNBS(10mg、0.058mmol)を添加し、次いでRTにおいて15時間撹拌した。LiOH(0.14ml、0.28mmol、2N)を添加し、混合物を70℃にさらに6時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、粗製残留物をDMSO(1mL)中で溶解させ、濾過した。DMSO溶液を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~90%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(28mg、65%)をオフホワイト色固体として生じさせた。MS(ES)790.2(M+H).
3-クロロ-6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物を、実施例2ステップDに記載の手順に従ってNBSをNCS(7.4mg、0.055mmol)に置き換えて白色固体として調製した(22mg、0.029mmol)。MS(ES)746.2(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸
表題化合物(6.2mg、16%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-カルボキシレート(19mg、0.070mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.288min,MS(ES)714.1(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-3-メチル-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸
表題化合物(3.7mg、9.3%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-7-カルボキシレート(25mg、0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.360min,MS(ES)714.1(M+H).
7-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-3-カルボニトリル
表題化合物(13mg、34%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(30mg、0.14mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.555min,MS(ES)693.1(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレートの調製
0℃における6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボン酸(200mg、0.84mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(1mL)中溶液にEt2O中のトリメチルシリルジアゾメタン(2.0M、0.63mL、1.3mmol)を添加した。反応物を0℃において1時間撹拌し、次いでRTに加温した。反応物をAcOHの滴加によりクエンチし、真空中で濃縮した。粗製残留物をDCM(20mL)により希釈し、ブライン(10mL)により洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物のDMF(2mL)中溶液にNaH(30mg、1.25mmol)をRTにおいて添加し、30分間撹拌した。ヨウ化メチル(120mg、0.84mmol)を添加し、反応物をRTにおいて4時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、MeOHによりクエンチした。混合物をDCM/H2O(20mL、1:1)中に希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18、20~80%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(83mg、37%)を得た。
表題化合物(3mg、8%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレート(35mg、0.13mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.048min,MS(ES)713.0(M+H).
2-(4-(Tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-6-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)イソニコチン酸
表題化合物(67mg、76%)を、一般的カップリング手順Aに従ってメチル2-クロロ-6-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)イソニコチネート(72mg、0.1mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(22mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.002mmol)、キサントホス(3.5mg、0.006mmol)、およびCs2CO3(49mg、0.15mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.025min,MS(ES)858.3(M+H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
ステップA.メチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネートの調製
tert-ブチル4-(6-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートのCH2Cl2(1mL)中溶液にTFA(0.5mL)を添加し、混合物を室温において12時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(3×15mL)中で抽出し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空中で濃縮して粗製表題化合物を得た。MS(ES)772.2(M+H).
室温におけるメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液にトリエチルアミン(6μL、0.04mmol)、次いでフラン-2-カルボニルクロリド(4μL、0.04mmol)を添加し、混合物を室温において1時間撹拌した。混合物を水(2mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)中で抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をTHF、MeOH、およびH2O(3mL、0.5mL、0.5mL)中で溶解させ、LiOH(5mg)を添加し、反応物を50℃に3時間加熱した。粗製物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(16mg、94%)を得た。LCMS:RT=1.785min,MS(ES)852.4(M+H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
表題化合物(54mg、63%)を、一般的鹸化手順Dに従ってメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(87mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.605min,MS(ES)758.3(M+H).
4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル4-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
メチル4-アミノ-1H-インドール-6-カルボキシレート(100mg、0.526mmol)のDMF(3mL)中溶液にNaH(63mg、1.6mmol)を添加し、RTにおいて15分間撹拌した。2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(96mg、0.631mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌し、次いでTFA(0.081mL、1.0mmol)によりクエンチした。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、0~50%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(50mg、36%)生成物を得た。MS(ES)262.3(M+H).
6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(70mg、0.14mmol)、メチル4-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(40mg、0.15mmol)およびDMAP(34mg、0.28mmol)のDCM(2mL)中溶液にEDC(54mg、0.28mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、0~50%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(24mg、23%)を得た。LCMS:RT=1.695min,MS(ES)742.8(M+H).
メチル4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(24mg、0.032mmol)および1,3-ジブロモプロパン(9.8μl、0.097mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にCs2CO3(53mg、0.16mmol)を添加し、次いでrtにおいて20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をTHF(1mL)およびLiOH(0.2mL、2N)中で溶解させ、60℃において一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~80%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(9mg、36%)を得た。LCMS:RT=1.671min,MS(ES)768.7(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-(2-モルホリノエチル)インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-2-(2-モルホリノエチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
メチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)のDMF(5mL)中溶液にNaH(30mg、1.25mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで4-(2-ブロモエチル)モルホリン(120mg、0.619mmol)を添加した。4時間後、反応物を水によりクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18、20~75%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して位置異性体インダゾール中間体を分離した。所望の位置異性体をTHF(5mL)およびMeOH(1mL)中で溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M、0.25mL、0.50mmol)を添加した。反応物をRTにおいて30分間撹拌し、次いでAcOHの滴加によりクエンチし、真空中で濃縮して表題化合物(21mg、15%)を得た。
表題化合物(4.6mg、10%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-2-(2-モルホリノエチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.054mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.048min,MS(ES)812.1(M+H).
7-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(2.7mg、7%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(12mg、0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.843min,MS(ES)712.7(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-モルホリノエチル)インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(34mg、24%)を実施例12、ステップAと同一の手順に従って調製した。
表題化合物(7.4mg、17%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(34mg、0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.661min,MS(ES)811.8(M+H).
8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-2-[1-メチル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)インドール-7-イル]-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(10mg、0.014mmol)のDMF(1mL)中溶液にNaN3(10mg、0.15mmol)および塩化アンモニウム(10mg、0.19mmol)を添加した。反応物をキャッピングし、130℃に72時間加熱し、次いでRTに冷却した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行い、次いで逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2mg、19%)を得た。LCMS:RT=1.980min,MS(ES)735.9(M+H).
7-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-メチル-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(6.1mg、16%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキシレート(12mg、0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(29mg、0.11mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.463min,MS(ES)713.0(M+H).
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)イソニコチン酸
RTにおけるメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液にトリエチルアミン(6μL、0.04mmol)、次いで塩化アセチル(3μL、0.04mmol)を添加し、混合物を室温において1時間撹拌した。混合物を水(2mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)中で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、次いで逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(14mg、88%)を得た。LCMS:RT=1.721min,MS(ES)800.4(M+H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸
表題化合物(2mg、5%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキシレート(30mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(29mg、0.11mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.825min,MS(ES)700.8(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-8-カルボン酸
表題化合物(53%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-ブロモキノリン-8-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)724.3(M+H).
(R)-6-((7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)メチル)ニコチン酸
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、46mmol)の無水DMF(2mL)中溶液にNaH(60%)(3mg、78mmol)を0℃においてN2雰囲気下で添加し、10分間撹拌した。メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート(1.7当量)を反応混合物に添加し、0℃において10分間およびRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、ブライン(2×10mL)により洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、次いで逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、50~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(68%の収率)を得た。MS(ES)688.3(M+H)Rf=0.79.
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)安息香酸
表題化合物(52%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモベンゾエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)673.2(M+H).
2-(5-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸
表題化合物(56mg、77%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(54mg、0.1mmol)、メチル2-(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アセテート(34mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.002mmol)、キサントホス(3.5mg、0.006mmol)、およびCs2CO3(49mg、0.15mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.756min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)安息香酸
表題化合物(85%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモベンゾエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)673.2(M+H);1H-NMR(CDCl3)δ 8.14(d,2H,J=8Hz),8.10(m,1H),7.47(d,1H,J=8Hz)7.75(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.65(s,2H),4.11(tr,2H,J=8Hz),3.97(多重線s,m,5H),3.52-3.34(m,2H),2.33(s,6H),2.30-2.09(重複多重線s,tr,10H),1.64(m,2H),0.57(tr,3H,J=8Hz).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.25g、2.37mmol)の無水アセトニトリル(20mL)中溶液に炭酸セシウム(1.5g、4.74mmol)、次いでtert-ブチル(R)-4-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(3.8mmol)を添加した。反応混合物を80℃において一晩撹拌した。追加の炭酸セシウム(0.5当量)およびtert-ブチル(R)-4-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(0.5当量)を混合物に添加し、反応物を80℃においてさらに6時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(100mL)により希釈した。溶液をブライン(3×50mL)により洗浄し、無水MgSO4により乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を無水DCM(30mL)中で溶解させ、0℃に冷却し、次いでTFA(10当量)を滴加した。反応混合物を室温において4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで無水EtOH(20mL)中で再溶解させた。無水K2CO3(15当量)を添加し、反応混合物をRTにおいて2時間撹拌し、次いで元の容量の1/3に濃縮し、酢酸エチル(100mL)により希釈した。溶液をブライン(3×50mL)により洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/メタノール=0~5%勾配)により精製して表題化合物(3ステップについて80%)を得た。MS(ES)553.2(M+H),Rf=0.84;1H-NMR(CDCl3)δ 7.66(d,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),6.65(s,2H),5.77(m,1H),4.03(tr,2H,J=8Hz),3.99(s,3H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.35(s,6H),2.19(tr,2H,J=8Hz),2.09(2s,6H),1.59(m,2H),1.26(tr,3H,J=8Hz).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよびメチル7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)717.2(M+H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボン酸
表題化合物(45%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル8-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)717.2(M+H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(4-((5-メチルフラン-2-イル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
RTにおけるメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液にEt3N(6μL、0.04mmol)、次いで5-メチルフラン-2-スルホニルクロリド(6μL、0.04mmol)を添加し、混合物を室温において1時間撹拌した。混合物を水(2mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(13mg、69%)を得た。LCMS:RT=2.019min,MS(ES)902.3(M+H).
4-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]インダゾール-6-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(28mg、22%)を、一般的手順Gに従ってメチル4-ブロモ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(100mg、0.393mmol)、NaH(15mg、0.625mmol)、および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(120mg、0.515mmol)を使用して調製した。
表題化合物(22mg、51%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル4-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用してLiOH(5mg、0.21mmol)を使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.631min,MS(ES)770.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.24(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=1.1Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.98(t,J=6.7Hz,2H),4.13(t,J=6.8Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.76-3.74(m,4H),3.09-3.00(m,2H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),2.24(s,6H),2.13-1.99(m,5H),1.93(s,3H),1.75(quint,J=8.0Hz,2H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(45%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)727.2(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(39mg、30%)を、実施例12、ステップAに記載の手順に従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)、NaH(30mg、1.25mmol)、2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンHBr塩(130mg、0.56mmol)、およびトリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M、0.1mL、0.2mmol)を使用して調製した。
表題化合物(17mg、40%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用してLiOH(5mg、0.21mmol)を使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.656min,MS(ES)770.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=0.8Hz,1H),8.25(t,J=1.3Hz,1H),7.90(d,J=1.7Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.74(s,2H),4.97(t,J=6.7Hz,2H),4.08(t,J=8.0Hz,2H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.83-3.70(m,5H),3.62-3.59(m,2H),3.06(t,J=8.0Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.22(s,6H),2.15-2.00(m,5H),1.96-1.83(m,5H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレートの調製
メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)のDMF(5mL)中溶液にNaH(38mg、0.95mmol)を添加し、rtにおいて15分間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(197mg、1.2mmol)を添加し、得られた混合物をさらに30分間撹拌した。反応物をMeOH(1mL)の添加によりクエンチし、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~25%の勾配)により精製して表題化合物(270mg、89%)を無色油状物として得た。LCMS:RT=1.939min,MS(ES)384.1(M+H)
表題化合物(187mg、80%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(150mg、0.278mmol)、メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(128mg、0.334mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(181mg、0.556mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.461min,MS(ES)842.3(M+H).
メチル6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(170mg、0.202mmol)、TBAF(2.0mL、2.0mmol)の混合物をBiotage Initiator中においてマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。反応物をH2O(5mL)の添加によりクエンチし、次いでDCM(10mL×2)により抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(80mg、56%)を得た。LCMS:RT=2.065min,MS(ES)712.3(M+H).
メチル6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にNaH(4.5mg、0.11mmol)を添加し、次いで20分間撹拌した。4-(2-ブロモエチル)モルホリン(16mg、0.084mmol)を添加し、得られた混合物をrtにおいて20時間撹拌した。反応物をMeOH(0.5mL)によりクエンチし、TFAにより酸性化し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~80%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(9.8mg、43%)を得た。LCMS:RT=1.670min,MS(ES)811.3(M+H).
4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物を、実施例31ステップAに記載の手順に従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)384.1(M+H).
表題化合物を、実施例31ステップBの手順に従ってメチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレートをメチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートに置き換えて調製した。MS(ES)842.3(M+H).
表題化合物(50mg、59%)を、実施例31ステップCの手順に従ってメチル4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(100mg、0.12mmol)およびTBAF(0.593mL、0.593mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.056min,MS(ES)712.2(M+H).
メチル4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(25mg、0.035mmol)のDMF(1mL)中溶液にNaH(4.21mg、0.105mmol)を添加し、15分間撹拌した。MsCl(8.20μl、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をTHF(0.3mL)およびLiOH(0.2mL、2N)中で溶解させ、次いで60℃において4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~90%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(4mg、15%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS:RT=1.979min,MS(ES)775.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸
表題化合物(42%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)703.2(M+H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
室温におけるメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液にトリエチルアミン(6μL、0.04mmol)、次いでジメチルカルバミン酸クロリド(4μL、0.04mmol)を添加し、次いで混合物をRTにおいて1時間撹拌した。混合物を水(2mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(11mg、66%)を得た。LCMS:RT=1.761min,MS(ES)829.3(M+H).
(R)-2-クロロ-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)安息香酸
表題化合物(88%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-2-クロロベンゾエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)693.2(M+H).
4-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-メチル-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(26mg、65%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル4-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用してLiOH(5mg、0.21mmol)を使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.873min,MS(ES)713.1(M+H).
5-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中溶液にメチル5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート(15mg、0.1mmol)、HBTU(76mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)を添加し、混合物をRTにおいて10時間撹拌した。水(5mL)を混合物に添加し、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮した。粗製物のDMF(3mL)中溶液に1,3-ジブロモプロパン(42μL、0.4mmol)およびCs2CO3(130mg、0.4mmol)を添加した。混合物を40℃において6時間撹拌し、濾過し、水(5mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製材料を、一般的手順Dを使用して鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(34mg、52%)を得た。LCMS:RT=2.088min,MS(ES)650.2(M+H).L
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(4-(フェネチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
室温におけるメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液にトリエチルアミン(6μL、0.04mmol)、次いで、2-フェニルエタン-1-スルホニルクロリド(8mg、0.04mmol)を添加し、混合物をRTにおいて1時間撹拌した。混合物を水(2mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)により抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(17mg、92%)を得た。LCMS:RT=1.959min,MS(ES)926.3(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-エチル-インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(44mg、39%)を、実施例12ステップAに記載の手順に従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)および臭化エチル(85mg、0.78mmoL)を使用して調製した。
表題化合物(6mg、18%)を、一般的手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.977min,MS(ES)727.2(M+H).
4-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]インダゾール-6-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(70mg、55%)を、実施例12ステップAに記載の手順に従ってメチル4-ブロモ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(100mg、0.393mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(120mg、0.515mmol)を使用して調製した。
表題化合物(26mg、60%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル4-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.666min,MS(ES)770.3(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
表題化合物(48%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3-エチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)726.2(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(13mg、10%)を、実施例12ステップAに記載の手順に従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)、水素化ナトリウム(30mg、1.25mmol)、2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンHBr塩(130mg、0.56mmol)を使用して調製した。
表題化合物(12mg、28%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレート(13mg、0.039mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.662min,MS(ES)770.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.73(s,2H),5.03(t,J=6.6Hz,2H),4.04(t,J=7.1Hz,2H),3.96(t,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.69(dt,J=25.3,6.3Hz,4H),3.06(t,J=7.4Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.22(s,6H),2.08(q,J=6.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.79(q,J=7.9,7.3Hz,2H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)イソニコチン酸
8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(54mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中溶液にNaH(5mg、0.12mmol)を添加し、混合物をRTにおいて10分間撹拌した。メチル2-(ブロモメチル)イソニコチネート(28mg、0.12mmol、1.2当量)を混合物に添加し、次いでTBAI(37mg、0.1mmol)を添加し、さらに2時間撹拌した。混合物を水(5mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、一般的手順Dに従って2MのLiOH(1mL)を使用して鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(59mg、88%)を得た。LCMS:RT=1.849min,MS(ES)674.2(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1H-インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(154mg、93%)を、実施例39ステップAに記載の手順に従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(110mg、0.43mmol)、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(110mg、0.65mmol)、および水素化ナトリウム(10mg、0.43mmol)を使用して調製し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製した。
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(32mg、0.083mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.0087mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.15mmol)を使用して調製した。
メチル6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートをTBAF(THF中1.0M、3mL)中で溶解させた。反応物をマイクロ波中で100℃において1時間照射した。水(0.5mL)およびLiOH(5mg、0.21mmol)を添加し、反応物を50℃にさらに1時間加熱した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行い、次いで逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(8mg、20%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.837min,MS(ES)699.3(M+H).
4-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(21mg、52%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0054mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.849min,MS(ES)713.2(M+H),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.58(d,J=1.1Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.15(s,3H),4.12(t,J=6.0Hz,2H)3.97(t,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(t,J=3.8Hz,2H),3.04(d,J=8.0Hz,2H),2.23(s,6H),2.13-2.00(m,5H),1.93(s,3H),1.75(m,2H).
2-(6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)酢酸
6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(50mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中溶液にtert-ブチル6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(25mg、0.1mmol)、HBTU(76mg、0.2mmol)、トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)を添加し、混合物をRTにおいて10時間撹拌した。水(5mL)を混合物に添加し、それをCH2Cl2(3×5mL)中で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物のDMF(3mL)中溶液に1,3-ジブロモプロパン(42μL、0.4mmol)、Cs2CO3(130mg、0.4mmol)を添加し、混合物を40℃において6時間撹拌した。混合物を濾過し、水(5mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をCH2Cl2(2mL)中で溶解させ、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温において6時間撹拌した。飽和水性NaHCO3(8mL)を混合物に添加し、DCM(3×5mL)により抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物のDMF(1mL)中溶液にNaH(5mg、0.12mmol)を添加し、混合物を室温において10分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(14μL、0.12mmol)を混合物に添加し、RTにおいて2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)によりクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を一般的手順Dに従って鹸化条件に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(15mg、21%)を得た。LCMS:RT=2.023min,MS(ES)728.2(M+H).
2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
表題化合物(10mg、58%)を、実施例38に記載の手順に従ってメチル2-((8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)メチル)-6-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(15mg、0.02mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(6μL、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化条件により調製した。LCMS:RT=1.931min,MS(ES)862.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(40%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)713.2(M+H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレートの調製
メチル3-ブロモ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(0.27mmol)のDMF(3mL)中溶液に水素化ナトリウム(10mg、0.69mmol)を添加し、反応物をRTにおいて5分間撹拌した。4-(2-クロロエチル)モルホリン(1.1mmol)を添加し、反応物をさらに1時間撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)により希釈し、H2O(3×10mL)により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~40%の勾配)により精製して表題化合物(76mg、75%)を得た。
火炎乾燥フラスコにPd2(dba)3(1mg、0.5mol%)、キサントホス(2mg、1mol%)、炭酸セシウム(27mg、0.084mmol)、8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(30mg、0.056mmol)、メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(24mg、0.067mmol)、および1,4-ジオキサン(1mL)を入れた。反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、110℃において16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH(3/1)によりシリカパッドに通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。粗製メチル3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(0.056mmol)の、メタノールおよびジオキサン(1mL/2mL)の混合物中溶液に水酸化ナトリウム(0.2mL、2M溶液)を添加した。反応混合物を室温において3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18、5~95%のCH3CN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(17mg、36%)を得た。LCMS:RT=0.669min(非極性法,>99%,ELSD);MS(ES)812.2[M+H];1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.71(s,2H),4.92-4.79(m,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.99-3.95(m,4H),3.85(t,J=6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.71-3.55(m,6H),3.26-3.10(m,2H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.21(s,6H),2.12-2.01(m,2H),2.02(s,3H),1.92(s,3H),1.85-1.62(m,2H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(40mg、87%)を、実施例49ステップBに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンを(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)に置き換えて調製した。LCMS:RT=0.697min(非極性法,>99%,ELSD);MS(ES)812.3[M+H];1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.91-4.85(m,2H),4.48-4.43(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.02-3.99(m,4H),3.96-3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.75-3.51(m,4H),3.39-3.16(m,4H),3.23(s,6H),2.10(s,1.5H),2.10(s,1.5H),2.10-1.97(m,2H),1.89(s,1.5H),1.02(d,J=6.0Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
表題化合物(84%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)712.3(M+H);1H-NMR(CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8Hz),7.79(d,1H,J=8Hz),7.34(d,1H,J=8Hz)7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.62(s,2H),6.40(m,1H),4.5(m,1H),4.18(tr,2H,J=8Hz),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.33(s,6H),2.30-2.09(重複多重線s,tr,8H),1.28(二重線d,3H,J=8Hz).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(84%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)712.3(M+H);1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(d,1H,J=8Hz),7.75(d,1H,J=8Hz),7.35(d,1H,J=8Hz)7.13(m,1H),7.02(m,1H),6.99(m,1H),6.62(s,2H),4.02(s,3H),4.00(tr,2H,J=8Hz),3.78(s,3H),3.90-3.88(m,1H),3.52-3.35(m,2H),2.33(s,6H),2.30-2.18(重複多重線s,tr,m,10H),1.28(二重線d,3H,J=8Hz).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(6.0mg、18%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.014min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(7.3mg、22%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.066min,MS(ES)713.2(M+H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(25mg、62%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよびメチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)712.3(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.73(s,2H),4.20-4.08(m,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.75-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.25(s,6H),2.15-2.03(m,2H),2.05(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.8-1.6(m,2H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(74mg、26%)を、一般的手順Gに従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.784mmol)、NaH(36mg、1.5mmol)、および4-(2-ブロモエチル)モルホリン(225mg、1.16mmol)を使用して調製した。
表題化合物(7.1mg、19%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(30mg、0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.783min,MS(ES)811.9(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-(2-モルホリノエチル)-2H-インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-2-(2-モルホリノエチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(42mg、15%)を、一般的手順Gに従ってメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.784mmol)、NaH(36mg、1.5mmol)、および4-(2-ブロモエチル)モルホリン(225mg、1.16mmol)を使用して調製した。
表題化合物(5.4mg、14%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-2-(2-モルホリノエチル)-2H-インダゾール-4-カルボキシレート(30mg、0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.726min,MS(ES)812.3(M+H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾールの調製
3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(6.456g、28.67mmol)のDMF(57mL)中溶液にNaH(1.72g、43.0mmol)を添加し、15分間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(6.59ml、37.28mmol)を反応混合物に添加し、RTにおいてさらに2時間撹拌した。反応物をDCM(50mL)により希釈し、次いでH2O(50mL)によりクエンチした。層を分離し、水相をDCM(2×50mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(5.23g、52%)を得た。LCMS:RT=1.318min,MS(ES)353.2(M+H).
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.76g、3.55mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール(1.50g、4.26mmol)、Pd(PPh3)4(0.250g、0.178mmol)およびK2CO3(1.47g、10.65mmol)の1,4-ジオキサン(12mL)および水(4mL)中溶液をマイクロ波下で140℃において45分間照射した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~70%の勾配)により精製して表題のものを白色固体(1.60g、70%)として得た。LCMS:RT=1.30min,MS(ES)644.2(M+H).
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.233mmol)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(66.2mg、0.279mmol)のDMF(2ml)中溶液にNaH(12mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて2時間撹拌した。水性飽和NH4Cl(20mL)を添加して反応物をクエンチした。混合物をDCM(20mL×3)により抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~30%の勾配)により精製して表題生成物を得た。LCMS:RT=2.232min,MS(ES)801.4(M+H).
エチル1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(115mg、0.143mmol)のDCM(3mL)中撹拌溶液にTFA(0.055mL、0.717mmol)を添加し、得られた溶液を40℃において一晩撹拌した。反応物を飽和水性NaHCO3(5mL)によりクエンチし、混合物をDCM(10mL×3)により抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得、それをさらに精製せずに次にステップに使用した。LCMS:RT=1.288min,MS(ES)701.4(M+H).
エチル1-(3-アミノプロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.142mmol)のMeOH(2mL)中溶液にK2CO3(98mg、0.712mmol)を添加し、混合物を50℃において2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、MeOH/DCM=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(74mg、79%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.617min,MS(ES)655.3(M+H).
表題化合物(38mg、34%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(74mg、0.113mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(36.3mg、0.135mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.0023mmol)、キサントホス(3.9mg、0.0068mmol)、およびCs2CO3(74mg、0.23mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.807min,MS(ES)842.4(M+H).
メチル6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(32mg、0.038mmol)およびTBAF(380μl、0.380mmol)の混合物をBiotage Initiator中においてマイクロ波照射下で100℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~85%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(16mg、60%)を得た。LCMS:RT=1.852min,MS(ES)698.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(6.2mg、18%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.984,2.014min,MS(ES)713.2(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.22-8.11(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.34-7.23(m,2H),7.19-7.07(m,1H),6.53(s,1.3H),6.50(s,0.7H),4.50-4.32(m,1H),4.28-4.17(m,1H),4.14(d,J=3.0Hz,1H),4.06(s,1H),4.01(s,1H),3.96-3.82(m,5H),3.58-3.20(m,3H),2.24(s,6H),2.19-2.15(m,3H),2.14-2.07(m,2H),2.03(s,0.7H),2.02(s,0.3H),1.98(s,2H),1.25(d,J=6.4Hz,0.6H),1.19(d,J=6.4Hz,1.4H),1.14(d,J=6.4Hz,0.3H),1.08(d,J=6.4Hz 0.7H).
メチル8-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシレート
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン,メチル8-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)731.3(M+H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-7-カルボン酸
ステップA.メチル5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレートの調製
メチル4-アミノ-3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾエート(250mg、1.02mmol)のDMF(5mL)中溶液にジブロモエタン(350mg、1.9mmol)およびK2CO3(300mg、2.2mmol)を添加した。反応物を80℃に20時間加熱し、次いでRTに冷却した。反応物をDCM/H2O(40mL、1:1)により希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(90mg、32%)を得た。
表題化合物(35mg、74%)を、一般的手順Gに従ってメチル5-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(45mg、0.17mmol)、水素化ナトリウム(9mg、0.38mmol)、およびヨウ化メチル(40mg、0.28mmol)を使用して調製した。
表題化合物(2.3mg、7%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(25mg、0.087mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0044mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.953min,MS(ES)729.9(M+H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-メトキシ-安息香酸
ステップA.メチル3-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-メトキシベンゾエートの調製
表題化合物(43mg、27%)を、実施例66ステップAに記載のものと同一の手順に従ってメチル3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート(100mg、0.381mmol)、Cs2CO3(200mg、0.615mmol)および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(130mg、0.543mmol)を使用して調製した。
粗製メチル4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-5-メトキシベンゾエートを、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル3-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-メトキシベンゾエート(30mg、0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(50m、0.153mmol)を使用して調製した。粗製生成物のTHF(3mL)中溶液にTBAF(1.0M、0.05mL、0.05mmol)を添加した。反応物を40℃において1時間撹拌し、次いでDCM/H2O(10mL、1:1)中に希釈し、DCM(2×5mL)により抽出し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を一般的手順Dに供して表題化合物(2mg、7%)を得た。LCMS:RT=1.858min,MS(ES)749.2(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-ナフトエ酸
表題化合物(31mg、87%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモ-1-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.083min,MS(ES)709.2(M+H).
2-(1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル)-8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン
表題化合物(13mg、53%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.078mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(50m、0.153mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.995min,MS(ES)656.2(M+H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-[2-(2-フルオロフェノキシ)エトキシ]-5-メトキシ-安息香酸
ステップA.メチル3-ブロモ-4-(2-(2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-5-メトキシベンゾエートの調製
表題化合物(101mg、66%)を、実施例66ステップ1に記載の手順に従ってメチル3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート(100mg、0.381mmol)、1-(2-ブロモエトキシ)-2-フルオロベンゼン(120mg、0.547mmol)、およびCs2CO3(200mg、0.615mmol)を使用して調製した。
表題化合物(4mg、13%)を、一般的手順Aに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル3-ブロモ-4-(2-(2-フルオロフェノキシ)エトキシ)-5-メトキシベンゾエート(30mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(50m、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って得た。LCMS:RT=2.051min,MS(ES)842.8(M+H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-5-メトキシ-4-(2-フェニルエトキシ)安息香酸
ステップA.メチル3-ブロモ-5-メトキシ-4-フェネトキシベンゾエートの調製
メチル3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート(100mg、0.381mmol)のDMF(3mL)中溶液にCs2CO3(200mg、0.615mmol)、次いで(2-ブロモエチル)ベンゼン(100mg、0.541mmol)を添加した。反応物をLCMSにより決定される完了まで50℃において撹拌した。次いで、反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(20mL、1:1)中に希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(80mg、57%)を得た。
表題化合物(8mg、27%)を、一般的手順Aに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル3-ブロモ-5-メトキシ-4-フェネトキシベンゾエート(25mg、0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(50m、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して得た。LCMS:RT=2.230min,MS(ES)809.2(M+H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-5-メトキシ-安息香酸
ステップA.メチル3-ブロモ-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-メトキシベンゾエートの調製
表題化合物(107mg、64%)を、実施例66ステップAに記載の手順に従って(2-ブロモエチル)ベンゼンを(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(130mg、0.514mmol)に置き換えて調製した。
表題化合物(4mg、14%)を、実施例62ステップBに記載のものと同一の手順に従ってメチル3-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-5-メトキシベンゾエートをメチル3-ブロモ-4-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-メトキシベンゾエート(30mg、0.069mmol)に置き換えて調製した。LCMS:RT=1.847min,MS(ES)763.3(M+H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(32mg、90%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.992min,MS(ES)712.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(22mg、31%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(54mg、0.1mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(32mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.002mmol)、キサントホス(3.5mg、0.006mmol)、およびCs2CO3(49mg、0.15mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.043min,MS(ES)712.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物を、実施例58ステップC~Eに記載の手順に従ってエチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート、およびtert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドを使用して調製した。MS(ES)656.2(M+H).
表題化合物(30mg、47%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.076mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(25mg、0.092mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg、0.0015mmol)、キサントホス(2.7mg、0.0046mmol)、およびCs2CO3(49mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.011min,MS(ES)842.3(M+H).
表題化合物(16mg、66%)を、実施例58ステップGに記載の手順に従ってメチル(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(30mg、0.036mmol)およびTBAF(356μl、0.356mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.893min,MS(ES)698.2(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(29mg、59%、2ステップ)を、実施例70B~Cに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.076mmol)およびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(25mg、0.092mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.895min,MS(ES)698.2(M+H).
4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物を、実施例58ステップF~Gに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.843min,MS(ES)698.2(M+H).
5-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-3-ヒドロキシ-1,4-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸
表題化合物(28mg、82%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(10mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.841min,MS(ES)679.2(M+H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレートの調製
表題化合物(73mg、96%)を、一般的手順Fに従ってメチル-インドール-7-カルボキシレート(50mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(14mg、0.34mmol)およびMeI(21μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.646min,MS(ES)268.1(M+H).
表題化合物(23mg、65%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.038min,MS(ES)712.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
表題化合物(31mg、87%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.092min,MS(ES)712.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.09(td,J=7.7,2.2Hz,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J=13.0,3.8Hz,1H),4.23-4.08(m,1H),3.98(dt,J=6.4,3.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.40-3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J=12.0Hz,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.003min,MS(ES)712.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(dd,J=3.5,1.5Hz,1H),7.87-7.71(m,2H),7.57(dd,J=9.4,1.9Hz,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dd,J=13.0,3.8Hz,1H),4.24-4.09(m,1H)3.99(tt,J=6.4,3.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.79(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.72-3.59(m,1H),3.23(dt,J=13.4,7.4Hz,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(dd,J=12.7,6.0Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19-0.93(m,3H).
(P,R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(分離アトロプ異性体A)
実施例91を、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配、10分間の勾配)を使用して分離して表題化合物を第1の溶出アトロプ異性体(13mg、37%)として得た。LCMS:RT=1.970min,MS(ES)712.0(M+H).
(M,R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(分離アトロプ異性体B)
実施例91を、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配、10分間の勾配)を使用して分離して表題化合物を第2の溶出アトロプ異性体(11mg、31%)を得た。LCMS:RT=1.989min,MS(ES)712.0(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(32mg、90%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.041min,MS(ES)712.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J=1.3Hz,1H),8.00(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.56(t,J=2.5Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dt,J=8.5,2.2Hz,1H),6.74(s,2H),4.49(dd,J=13.0,3.8Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.40-3.13(m,3H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(d,J=6.9Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.05(d,J=6.4Hz,3H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.942min,MS(ES)712.3(M+H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(20mg、70%)を、一般的カップリング手順Aに従って(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.968min,MS(ES)712.3(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-メトキシエチル)インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
メチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.79mmol)のDMF(5mL)中溶液にNaH(40mg、1.63mmol)を添加し、反応物をRTにおいて30分間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン(165mg、1.18mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をMeOHにより-78℃においてクエンチし、次いでDCM/H2O(60mL、1:1)により希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)により抽出し、有機分画を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(39mg、16%)を得た。
表題化合物(4mg、11%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.064mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.948min,MS(ES)757.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インドール-7-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-7-カルボキシレートの調製
表題化合物(70mg、62%)を、一般的手順Fに従ってメチル-インドール-7-カルボキシレート(70mg、0.40mmol)、NBS(71mg、0.40mmol)、NaH(20mg、0.48mmol)およびヨウ化エチル(38μL、0.48mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.731min,MS(ES)282.1(M+H).
表題化合物(34mg、96%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-7-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.135min,MS(ES)726.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.65-7.44(m,3H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J=13.0,3.8Hz,1H),4.43-4.26(m,2H),4.24-4.09(m,2H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.68-3.57(m,2H),3.41-3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.26(td,J=7.1,1.4Hz,3H),1.08(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(13mg、39%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.014mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.018min,MS(ES)713.2(M+H).L
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-7-カルボン酸
表題化合物(4mg、12%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.014mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.934min,MS(ES)713.2(M+H).
8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン
ステップA.エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.050mmol)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(10mg、0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、ジシクロヘキシル(2-(フェナントレン-9-イル)フェニル)ホスファン(6mg、0.014mmol)、およびリン酸カリウム(30mg、0.142mmol)の混合物をArにより5分間パージし、次いでトルエン(1mL)を添加した。反応物を110℃に16時間加熱し、次いでRTに冷却した。反応物をDCM/H2O(10mL、1:1)中に希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(22mg、88%)を得た。
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(96mg、0.18mmol)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(50mg、0.21mmol)のDMF(4mL)中溶液にNaH(6mg、0.25mmol)を添加し、反応物をRTにおいて16時間撹拌した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行い、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(72mg、57%)を得た。
エチル1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(72mg、0.11mmol)のジオキサン(3mL)中溶液にHCl(ジオキサン中4.0M、0.5mL、2.0mmol)を添加した。反応物をRTにおいて16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)中で溶解させ、K2CO3(50mg、0.30mmol)を添加した。反応物を50℃において20時間撹拌しておいた。次いで、一般的カップリング手順Aに記載の後処理を行い、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(33mg、59%)を得た。LCMS:RT=2.317min,MS(ES)535.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(10mg、30%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.070mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、および炭酸セシウム(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.036min,MS(ES)727.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(30mg、84%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.031min,MS(ES)712.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.48(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J=12.9,3.8Hz,1H),4.25-4.07(m,1H),3.99(td,J=6.4,2.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.39-3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11-2.05(m,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J=6.4Hz,3H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(36mg、49%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート(51mg、0.20mmol)、水素化ナトリウム(10mg、0.24mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(36mg、0.24mmol)およびKI(40mg、0.24mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.515min,MS(ES)367.1(M+H).
表題化合物(8mg、20%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.719および1.745min,MS(ES)810.9(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸
ステップA.メチル5-ブロモ-4-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレートの調製
メチル4-アミノ-3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾエート(250mg、1.02mmol)のTHF(10mL)中溶液にNaHCO3(150mg、1.8mmol)および塩化クロロアセチル(170mg、1.5mmol)を0℃において添加した。反応物を2時間撹拌し、RTに加温した。K2CO3(150mg、1.1mmol)を添加し、反応物を65℃に加熱し、次いでRTに冷却した。混合物をDCM/H2O(40mL、1:1)により希釈し、DCM(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製してメチル5-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(86mg、30%)を得た。生成物(40mg、0.14mmol)をDMF(3mL)中で溶解させ、NaH(7mg、0.30mmol)を添加した。反応物をRTにおいて30分間撹拌し、EtBr(30mg、0.28mmol)を添加した。反応物をRTにおいて3時間撹拌し、次いでDCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(28mg、65%)を得た。
表題化合物(1mg、4%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル5-ブロモ-4-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート(20mg、0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(35mg、0.107mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.034min,MS(ES)757.8(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(2,6-ジメチルフェニル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(3mg、9%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.037mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(20mg、0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(35mg、0.107mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.531min,MS(ES)708.3(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-イソプロピル-インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(43mg、18%)を、実施例82ステップAに記載の手順に従って1-ブロモ-2-メトキシエタンを2-ブロモプロパン(190mg、1.54mmol)に置き換えて調製した。
表題化合物(5mg、15%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.048min,MS(ES)741.3(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(19mg、38%、2ステップ)を、実施例70B~Cに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.076mmol)およびメチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(23mg、0.084mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.859min,MS(ES)699.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(138mg、88%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.184mmol)、メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(78mg、0.20mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(121mg、0.37mmol)を使用して調製した。MS(ES)842.3(M+H).
メチル(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(138mg、0.164mmol)、TBAF(0.819mL、0.819mmol)のTHF(1mL)中混合物をBiotage Initiator中においてマイクロ波照射下で100℃において20分間加熱した。反応物をH2O(5mL)によりクエンチし、次いでDCM(10mL×2)により抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、MeOH/DCM=0~5%の勾配)により精製して表題化合物(80mg、69%)を白色固体として得た。LCMS:RT=2.115min,MS(ES)712.2(M+H).
メチル(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-4-カルボキシレート(40mg、0.056mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にNaH(4.5mg、0.11mmol)を添加し、20分間撹拌した。4-(2-ブロモエチル)モルホリン(22mg、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を50℃に2日間加熱した。反応物をMeOH(0.5mL)によりクエンチし、TFAにより酸性化し、次いで真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~85%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(14mg、30%)を得た。LCMS:RT=1.714min,MS(ES)811.3(M+H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(25mg、56%、2ステップ)を、実施例70B~Cに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(50mg、0.076mmol)およびメチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(23mg、0.084mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.859min,MS(ES)699.2(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(58%の収率)を、実施例94ステップA~Cに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.735min,MS(ES)811.3(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-6-カルボン酸
表題化合物(6mg、18%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.014mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.949min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸
表題化合物(3mg、9%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(8mg、0.014mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.991min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(12mg、38%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(40mg、0.074mmol)、メチル6-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(25mg、0.089mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg、0.0015mmol)、キサントホス(2.6mg、0.0045mmol)、およびCs2CO3(48mg、0.15mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.220min,MS(ES)740.3(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物を実施例96とともに副生物として調製した。MS(ES)698.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物を実施例94とともに副生物として調製した。MS(ES)698.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-2-カルボン酸
表題化合物(21mg、59%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモキノリン-2-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.025min,MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.14(t,J=8.6Hz,2H),8.09-8.00(m,1H),7.96(ddd,J=9.0,2.4,1.0Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.68-4.46(m,2H),4.26-4.14(m,3H),4.00(s,3H),3.79(s,3H),3.44-3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11-2.05(m,2H),2.03(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(58mg、68%)を、一般的手順Gに従って7-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(70mg、0.29mmol)、NaH(26mg、0.64mmol)およびEtI(51μL、0.64mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.803min,MS(ES)296.1(M+H)
表題化合物(8mg、22%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、エチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.042min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(76mg、95%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート(72mg、0.28mmol)、水素化ナトリウム(14mg、0.34mmol)およびEtI(28μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.682min,MS(ES)282.1(M+H).
表題化合物(35mg、96%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.064min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-3-カルボン酸
表題化合物(34mg、96%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル8-ブロモキノリン-3-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.010min,MS(ES)710.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシレートの調製
表題化合物(39mg、51%)を、一般的手順Fに従ってメチル1H-インドール-4-カルボキシレート(50mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(14mg、0.34mmol)、およびMeI(21μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.414min,MS(ES)268.1(M+H).
表題化合物(16mg、45%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.936および1.963min,MS(ES)712.3(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-ヒドロキシエチル)インダゾール-4-カルボン酸
ステップA.メチル6-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレートの調製
表題化合物(73mg、23%)を、実施例82ステップAに記載の手順に従って1-ブロモ-2-メトキシエタンを(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(375mg、1.57mmol)に置き換えて調製した。
表題化合物(3mg、9%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(30mg、0.073mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用して調製した。カップリング生成物の単離後、粗製残留物をTHF(3mL)中で溶解させ、TBAF(1.0M、0.1mL、0.1mmol)を添加し、反応物をRTにおいて一晩撹拌しておいた。粗製反応混合物を濃縮し、一般的手順Dに従って鹸化に用いた。LCMS:RT=1.786min,MS(ES)742.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、実施例70B~Cに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)699.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(88mg、69%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.15mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(41mg、0.15mmol)、CuI(1.5mg、0.0078mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(2.2mg、0.015mmol)、およびK2CO3(42mg、0.31mmol)を使用して調製した。MS(ES)842.3(M+H).
表題化合物を、実施例70Cに記載の手順に従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.900min,MS(ES)698.2(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.091および2.114min,MS(ES)712.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸
表題化合物(89%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)701.3(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.08(t,J=10.0Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.93(t,J=6.8Hz,1H),6.71(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.30-4.25(m,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.33-3.15(m,2H),2.23(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-2.01(m,2H),2.02(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J=5.6Hz,3H).
(R)-2-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸
表題化合物(49%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)701.4(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(26mg、73%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.076min,MS(ES)712.2(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=3.1Hz,0.5H),7.72(d,J=3.1Hz,0.5H),7.49-7.37(m,2H),7.31(dd,J=9.7,5.1Hz,2H),7.13-7.05(m,1H),6.70-6.55(m,2H),4.57-4.40(m,1H),4.37-4.17(m,2H),4.10(s,3H),3.97(s,1.5H),3.96(s,1.5H),3.62(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),3.40(ddt,J=42.4,13.8,7.3Hz,3H),2.32(s,6H),2.26(s,1.5H),2.25(s,1.5H),2.22(d,J=7.0Hz,2H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.27(d,J=6.4Hz,1.5H),1.20(d,J=6.5Hz,1.5H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.084min,MS(ES)712.3(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.36-7.26(m,2H),7.23(t,J=0.9Hz,1H),6.73(s,2H),4.44(dd,J=13.0,3.8Hz,1H),4.05(s,3H),3.98(tt,J=6.3,2.9Hz,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.63(t,J=13.5Hz,1H),3.22(dt,J=13.2,7.2Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(41%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾールを使用して調製した。MS(ES)656.4(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.72(s,2H),4.45-4.41(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.32-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.08(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.85(s,1.5H),0.94(d,J=6.4Hz,3H)
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(25mg、70%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.998min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(54mg、48%)を、実施例82ステップAに記載の手順に従ってメチル7-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)、水素化ナトリウム(18mg、0.75mmol)、およびEtBr(80mg、0.74mmol)を使用して調製した。
表題化合物(9.5mg、29%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.138min,MS(ES)727.3(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.86(ddd,J=8.4,3.9,0.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.35-7.24(m,2H),6.68-6.62(m,2H),4.84(q,J=7.2Hz,2H),4.64-4.49(m,1H),4.36-4.20(m,1H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),3.96(d,J=2.7Hz,3H),3.79(t,J=13.5Hz,1H),3.44(ddt,J=17.8,11.7,6.3Hz,2H),2.33(s,6H),2.28-2.19(m,5H),2.12(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.49(td,J=7.2,5.8Hz,3H),1.34(d,J=6.3Hz,1.5H),1.26(d,J=6.4Hz,1.5H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(22mg、20%)を実施例117ステップAに記載のものと同一の反応において調製した。
表題化合物(3mg、9%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.058min,MS(ES)727.2(M+H).
7-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(1mg、3%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.032min,MS(ES)710.2(M+H).
8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン
ステップA.エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.647g、3.30mmol)を30mLの1:1のTHF/トルエン中で(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(1.2g、7.90mmol)、Pd2(dba)3(0.30g、0.33mmol)、およびジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(SPhos)(0.406g、0.990mmol)と圧力チューブ中で合わせた。混合物をK3PO4(1.16mL、11.6mmol)により処理し、Arフラッシュ下でRTにおいて10分間撹拌した。反応物を110℃に加熱し、24時間撹拌した。混合物を冷却し、混合物を冷却し、150mLのEtOAc中に注ぎ、50mLの飽和塩化アンモニウムと撹拌した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/DCM=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(970mg、56%)を琥珀色泡状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.09(s,1H),8.93(s,1H),7.68(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),6.62(s,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),3.97(t,J=6.1Hz,2H),3.28(dd,J=8.1,6.8Hz,2H),2.32(s,6H),2.20(s,6H),2.21-2.10(m,2H),1.36-1.20(m,3H);13C NMR(101MHz,cdcl3)δ 165.98,161.85,157.76,156.71,137.03,134.32,130.42,127.16,127.11,126.11,124.93,124.67,121.97,118.44,114.45,67.35,61.10,30.24,22.26,21.21,20.96,14.32.
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(500mg、0.952mmol)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(300mg、1.26mmol)のDMF(20mL)中溶液にNaH(60mg、1.50mmol)を添加し、反応物をRTにおいて3時間撹拌した。反応物をDCM/H2O(60mL、1:1)により希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×30mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(525mg、81%)を得た。
エチル1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートのジオキサン(20mL)中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、3.0mL、12mmol)を添加し、反応物をRTにおいて72時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製残留物をMeOH(30mL)中に取った。K2CO3(300mg、2.17mmol)を添加し、反応物を50℃において6時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(3×30mL)により抽出し、H2O(30mL)により洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、CH2Cl2/メタノール=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(243mg、58%)を得た。LCMS:RT=1.947min,MS(ES)537.3(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(19mg、53%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.024min,MS(ES)713.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57-7.98(m,1H),7.82-7.69(m,1H),7.63(dd,J=12.1,7.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,4.6Hz,2H),6.74(s,2H),4.74-4.45(m,1H),4.45-4.32(m,1H),4.25-4.08(m,2H),4.01(s,3H),4.00-3.95(m,1H),3.79(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.74-3.60(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.06-2.00(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.76(s,1.5H),1.05(d,J=6.3Hz,3H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(42mg、37%)を、実施例82ステップAに記載の手順に従ってメチル7-ブロモ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)、NaH(18mg、0.75mmol)、およびEtBr(80mg、0.74mmol)を使用して調製した。
表題化合物(3mg、9%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.033min,MS(ES)727.2(M+H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(64mg、61%)を、実施例82ステップAに記載の手順に従ってメチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(100mg、0.392mmol)、NaH(18mg、0.75mmol)、およびMeI(75mg、0.52mmol)を使用して調製した。
表題化合物(5mg、15%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.926min,MS(ES)712.9(M+H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(29mg、26%)を実施例122ステップAに記載のものと同一の反応において調製した。
表題化合物(3.9mg、12%)を、一般的手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.895min,MS(ES)726.9(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(4mg、11%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.050mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0055mmol)、キサントホス(7mg、0.012mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.944min,MS(ES)713.2(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-3-カルボン酸(分離立体異性体A)
表題化合物(8mg、20%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.052mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0055mmol)、キサントホス(7mg、0.012mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.944min,MS(ES)713.2(M+H).表題化合物を、最終精製ステップ中に逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18 30~90%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CNの勾配)を使用して分離して分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として得た。MS(ES)713.2(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-3-カルボン酸(分離立体異性体B)
表題化合物を実施例141とともに分離アトロプ異性体(第2の分画)として分離した。MS(ES)713.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にNaH(1.4mg、0.034mmol)を添加し、RTにおいて15分間撹拌した。4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(5.5mg、0.031mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~70%の勾配)により精製して表題化合物(20mg、88%)を白色泡状物として得た。LCMS:RT=2.107min,MS(ES)810.3(M+H).
表題化合物(10mg、51%)を、一般的手順Dに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.025mmol)を使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.124min,MS(ES)796.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例109ステップAおよびBに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.872min,MS(ES)698.2(M+H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(2mg、6%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(20mg、0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.012min,MS(ES)710.2(M+H).
6-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-イソプロピル-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(8mg、23%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.119min,MS(ES)741.3(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-メチル-インダゾール-3-カルボン酸
表題化合物(12mg、34%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.050mmol)、メチル4-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキシレート(25mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.0055mmol)、キサントホス(7mg、0.012mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.940,1.971min,MS(ES)713.2(M+H)
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2-メチル-インダゾール-3-カルボン酸(分離立体異性体A)
表題化合物を、最終精製ステップ中に逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~90%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)を使用して分離して分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として得た。LCMS:RT=1972min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-2-(4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸
ステップA.tert-ブチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
表題化合物(35mg、93%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、tert-ブチル4-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシレート(18mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.453min,MS(ES)754.30(M+H).
tert-ブチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(35mg、0.046mmol)のDCM(2mL)中溶液にTFA(2mL)を添加し、混合物を室温において6時間撹拌した。飽和水性NaHCO3(8mL)を混合物に添加し、DCM(3×5mL)中で抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、蒸発させた。残留物をDMF(1mL)中で溶解させ、NaH(5mg、0.12mmol、1.2当量)を添加し、次いでRTにおいて10分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(14μL、0.12mmol、1.2当量)を混合物に添加し、RTにおいて2時間撹拌した。反応物を水(5mL)によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮した。残留物を、一般的手順Dを使用して鹸化に供し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(16mg、45%)を得た。LCMS:RT=1.748min,MS(ES)712.2(M+H).
(R)-2-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボン酸
表題化合物(43%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)700.4(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)9.00(dd,J=7.2,3.6Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),7.29(d,J=8.8,1.2Hz,1H),6.73(s,2H),4.37-4.19(m,3H),4.13-3.95(m,2H),3.76(d,J=8.8Hz,3H),3.36-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.09-2.05(m,2H),2.08(s,1.5H),1.99(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.87(s,1.5H),0.95(dd,J=9.2,6.8Hz,3H).
2-(4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-7-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
ステップA.8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンの調製
表題化合物を、実施例58ステップF~Gに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよびアニリンを使用して調製した。MS(ES)601.2(M+H)
8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(0.05mmol)のDMF(1mL)中溶液にNaH(0.08mmol)をRTにおいて添加し、反応物を30分間撹拌した。2-クロロ酢酸メチル(0.1mmol)を添加し、反応物をRTにおいて5時間撹拌し、次いでDCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。次いで、粗製反応生成物を一般的手順Dに記載の手順に従って鹸化し、精製して表題化合物(71%の収率)を得た。MS(ES)659.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)および(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(7.25mg、0.056mmol)のトルエン(932μl)中溶液に2-(トリブチル-l5-ホスファニリデン)アセトニトリル(140μl、0.056mmol)を添加し、50℃において20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(15mg、65%)を得た。LCMS:RT=1.901min,MS(ES)823.3(M+H).
表題化合物(5mg、34%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.018)およびメチル6-(ブロモメチル)ニコチネートを使用して調製した。LCMS:RT=1.740min,MS(ES)809.4(M+H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-8-カルボン酸
表題化合物(66%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル6-ブロモキノリン-8-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)710.2(M+H);1H-NMR(MeOH-d3)δ 9.12(dd,1H,J1=2Hz,,J1=5Hz),9.90(dd,1H,J1=2Hz,,J1=5Hz),8.81(m,1H),8.33(m,1H)7.93(m,1H),7.78(d,1H,,J=8Hz),7.32(d,1H,,J=8Hz),6.63(s,2H),4.46(m,2H),4.35(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.87(多重線s,3H),3.77-3.74(m,1H),3.49-3.38(m,2H),3.11-3.08(m,1H),2.27(s,6H),2.23-2.02(多重線sおよびm,8H),1.18および1.16(二重線d,3H,J=8Hz).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
表題化合物(78%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)699.2(M+H).
(3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(74%の収率)を、実施例24に記載のものと同一の手順に従ってtert-ブチル(R)-4-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドをtert-ブチル(4R,5S)-4,5-ジメチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドに置き換えて調製した。MS(ES)553.4(M+H);1H-NMR(CDCl3)δ 7.70(d,1H,J=8Hz),7.29(d,1H,J=8Hz),6.64(s,2H),5.82(m,1H),4.05-3.90(m,6H),3.52-3.50(m,1H),3.47-3.31(m,3H),2.35(s,6H),2.17(重複trおよび多重線s,8H),1.21(d,0.75H,J=8Hz),1.19(d,0.75H,J=8Hz),1.05(d,1.5H,J=8Hz),1.03(d,1.5H,J=8Hz),0.88(d,0.75H,J=8Hz),0.82(d,0.75H,J=8Hz)
3-((3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)安息香酸
表題化合物(62%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモベンゾエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)673.2(M+H).
4-((3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)安息香酸
表題化合物(73%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモベンゾエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)673.3(M+H).
6-((3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(8%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(3R,4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-3,4-ジメチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)726.3(M+H).
2-(4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-2-(キノリン-8-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-7-イル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
表題化合物(55%の収率)を、実施例136ステップAおよびBに記載の手順に従ってアニリンを8-ブロモキノリンに置き換えて調製した。MS(ES)710.2(M+H)
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.エチル1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
エチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(200mg、0.71mmol)、メチルボロン酸(57.9mg、0.97mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(79mg、0.193mmol)、K3PO4(253mg、1.29mmol)およびPdOAc2(22mg、0.097mmol)の混合物をAr下で10分間脱気した。トルエン(1.5ml)を添加し、得られた混合物を100℃において3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(140mg、99%)を得た。LCMS:RT=1.558min,MS(ES)218.2(M+H).
エチル1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(140mg、0.64mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液にNBS(115mg、0.64mmol)を0℃において添加した。1時間後、反応物をH2O(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をDCM(10mL×2)により抽出した。合わせた有機溶液をH2O(20mL)により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(176mg、92%)を黄色固体として得た。
表題化合物(33mg、50%)を、一般的カップリング手順Bに従ってR)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.093mmol)、エチル3-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(33mg、0.11mmol)、CuI(0.9mg、0.005mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(1.3mg、0.0093mmol)、およびK2CO3(26mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.018min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(14mg、60%)を、実施例137ステップAおよびBに記載の手順に従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)および(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(18mg、0.14mmol)を使用して調製した。MS(ES)698.2(M+H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]キノリン-8-カルボン酸
表題化合物(12.7mg、38%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモキノリン-8-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.008min,MS(ES)708.3(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 9.20(s,1H),9.00(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.87(d,J=7.8Hz,1H),8.32(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),6.61(s,2H),3.99(h,J=6.4Hz,5H),3.77(dt,J=14.2,5.7Hz,1H),3.20(dt,J=12.5,7.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.21(quint,J=6.0Hz,2H),1.95-1.92(m,1H),1.83-1.78(m,1H).
5-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]ナフタレン-1-カルボン酸
表題化合物(8.3mg、25%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモ-1-ナフトエート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.107min,MS(ES)707.2(M+H);1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.14(s,1H),9.05(t,J=9.7Hz,1H),8.33(dd,J=7.3,4.3Hz,1H),8.17(d,J=10.0Hz,0.5H),7.91(d,J=10.0Hz,0.5H),7.81(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.63(dt,J=15.9,8.0Hz,1H),7.52(q,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=10.0Hz,0.5H),7.36(dd,J=11.5,8.0Hz,1.5H),6.60(d,J=9.0Hz,2H),4.42(dd,J=12.9,3.8Hz,1H),4.01(q,J=6.0Hz,2H),3.83-3.75(m,1H),3.49-3.33(m,3H),2.48(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.31(s,9H),2.22(h,J=7.5Hz,2H),1.31(d,J=3.9Hz,1.5H),1.29(d,J=3.9Hz,1.5H).
8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(キノリン-8-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン
表題化合物を、実施例109ステップAおよびBに記載の手順に従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよび8-ブロモキノリンを使用して調製した。MS(ES)698.2(M+H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]ナフタレン-1-カルボン酸
表題化合物(6.3mg、19%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル5-ブロモ-1-ナフトエート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.079min,MS(ES)707.2(M+H).
6-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-4-カルボン酸
表題化合物(8.1mg、25%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.075min,MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.15(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=3.1Hz,1H),7.14(d,J=3.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.41(dd,J=13.0,3.6Hz,1H),4.00(t,J=6.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(d,J=6.0Hz,1H),3.60(d,J=12.7Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),2.46(s,3H),2.31(s,6H),2.28(s,3H),2.22(q,J=6.9Hz,2H),1.20(d,J=6.4Hz,3H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(16.3mg、49%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.061min,MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 9.25(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35-4.30(m,4H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),2.23(dd,J=10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-カルボン酸
表題化合物(5.7mg、17%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル8-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.975min,MS(ES)715.2(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 9.25(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35-4.30(m,4H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),2.23(dd,J=10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H).
6-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(9mg、27%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.960min,MS(ES)711.3(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 9.22(s,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J=6.1Hz,2H),3.89(t,J=6.4Hz,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),3.22(dd,J=8.3,6.5Hz,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.20(s,2H),1.90-1.85(m,2H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(7.5mg、23%)を、一般的カップリング手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(25mg、0.046mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg、0.0043mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、およびCs2CO3(50mg、0.153mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.964min,MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 9.21(s,1H),8.25(s,1H),8.02(ddd,J=8.8,4.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,6.2Hz,1H),7.37(dd,J=24.7,8.6Hz,2H),7.16(s,1H),6.65(d,J=4.6Hz,2H),4.01(t,J=6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.84(s,3H),3.79(t,J=6.0Hz,2H),3.21(t,J=9.0Hz,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.25(quint,J=6.0Hz,2H),1.84-1.80(m,2H).
(R)-2-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-5-カルボン酸
表題化合物(22mg、62%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル2-クロロキノリン-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.323min,MS(ES)710.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.プロピル3-ブロモ-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(56mg、61%)を、一般的手順Fに従って1H-インドール-5-カルボン酸(46mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(25mg、0.62mmol)および1-ヨードプロパン(61μL、0.48mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.761min,MS(ES)324.2(M+H).
表題化合物(29mg、78%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、プロピル3-ブロモ-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.104min,MS(ES)740.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(d,J=1.6Hz,1H),7.84-7.69(m,2H),7.62(dd,J=8.2,1.7Hz,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dt,J=12.7,3.2Hz,1H),4.28-4.10(m,4H),3.98(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.71-3.56(m,2H),3.44-3.10(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.80(h,J=7.4Hz,2H),1.09(d,J=6.4Hz,3H),0.88(td,J=7.4,2.7Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸(分離立体異性体A)
ステップA.7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸の調製
7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール(300mg、1.43mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液にTFAA(0.24mL、1.71mmol)を0℃において滴加した。反応溶液をrtまで加温し、一晩撹拌した。反応物をH2O(10mL)によりクエンチし、次いでDCM(10mL×2)により抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をH2O(1mL)中で溶解させ、NaOH(200mg、5.00mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流させ、次いでHCl(6N)により中和した。得られた混合物をEtOAc(20mL×2)により中和した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、20~80%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(100mg、30%)を得た。LCMS:RT=1.252min,MS(ES)254.1(M+H).
7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(100mg、0.394mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液にNaH(38mg、1.57mmol)を0℃において添加した。15分後、MeI(0.098mL、1.574mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。反応物をH2O(3mL)によりクエンチし、次いでDCM(10mL×2)により抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。それをさらに精製せずに次のステップに使用した。MS(ES)282.1(M+H)
表題化合物(70mg、60%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.37mmol)、メチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(115mg、0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、キサントホス(43mg、0.074mmol)、およびCs2CO3(242mg、0.74mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。最終精製ステップ中に表題化合物を分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として単離した。LCMS:RT=2.044min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例109ステップAおよびBに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびエチル3-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)712.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(25mg、74%)を、実施例137ステップAおよびBに記載の手順に従ってエチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(34mg、0.046mmol)および(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(30mg、0.23mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.767min,MS(ES)823.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸(分離立体異性体B)
表題化合物を実施例159とともに分離アトロプ異性体(第2の分画、絶対立体化学は未決定)として単離した。LCMS:RT=2.074min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸
表題化合物(20mg、56%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(17mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.994min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-エチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.エチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(51mg、61%)を、一般的手順Fに従って1H-インドール-5-カルボン酸(46mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(25mg、0.62mmol)およびEtI(53μL、0.62mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.756min,MS(ES)296.1(M+H).
表題化合物(34mg、94%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、エチル3-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.155min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸
表題化合物(27mg、76%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.058min,MS(ES)713.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.イソプロピル3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(28mg、30%)を、一般的手順Fに従って1H-インドール-5-カルボン酸(46mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(25mg、0.62mmol)および2-ヨードプロパン(61μL、0.62mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.765min,MS(ES)324.2(M+H).
表題化合物(13mg、37%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、イソプロピル3-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.087min,MS(ES)740.2(M+H)
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
表題化合物(87%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)713.3(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.83(d,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=3.2Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.70(s,2H),6.44(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),3.33-3.20(m,2H),2.23(s,6H),2.09(s,1.5H),2.09-2.03(m,2H),2.00(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.00(dd,J=6.4,3.6Hz,3H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(3.8mg、12%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.056min,MS(ES)710.1(M+H);1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.12(s,1H),8.25(d,J=7.9Hz,0.7H),8.21(d,J=7.9Hz,0.3H),7.79(s,0.7H),7.77(s,1.3H),7.36(d,J=8.9Hz,1.3H),7.32(d,J=7.8Hz,0.7H),7.05(d,J=7.6Hz,1.3H),7.00(d,J=7.6Hz,0.7H),6.62(s,1.3H),6.57(s,0.7H),4.16(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.93(s,1H),3.84-3.71(m,3H)3.54(dd,J=23.0,13.2Hz,1H),3.37(dq,J=14.4,7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.34-2.28(m,6H),2.26(s,3H),2.23-2.16(m,2H),1.30(d,J=6.5Hz,2H),1.19(d,J=6.5Hz,1H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
表題化合物(90%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)713.3(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.70(s,2H),4.68-4.63(m,1H),4.18-4.09(m,2H),4.06(s,3H),4.02-3.95(m,2H),3.76(s,3H),3.37-3.16(m,2H),2.25(s,3H),2.22(s,6H),2.06(s,1.5H),2.03-1.99(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),0.99(d,J=6.4Hz,3H).
2-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-4-カルボン酸
ステップA.メチル2-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレートの調製
メチル2-オキソインドリン-4-カルボキシレート(100mg、0.523mmol)のDCE(5mL)中溶液にPOBr3(880mg、3.05mmol)およびイミダゾール(140mg、2.06mmol)を添加した。反応物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、H2O(20mL)によりクエンチし、DCM(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(27mg、20%)を得た。
表題化合物(21mg、75%)を、一般的手順Fに従ってメチル2-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート、NaH(6mg、0.25mmol)およびMeI(30mg、0.211mmol)を使用して調製した。
表題化合物(9.7mg、29%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル2-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.116min,MS(ES)712.1(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 7.84(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.88(s,1H),6.46(d,J=1.5Hz,2H),4.29-4.09(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.52(s,1.5H),3.51(s,1.5H),3.47-3.37(m,1H),3.27(dtd,J=12.5,7.3,5.0Hz,1H),3.19(dt,J=13.6,7.4Hz,1H),2.17(s,6H),2.10(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.05-2.02(m,2H),1.93(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.07(br.s,1.5H),1.03(br.S,1.5H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(30mg、84%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.018min,MS(ES)712.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=0.9Hz,1H),7.94(t,J=2.1Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.23(td,J=8.9,2.1Hz,1H),6.74(s,2H),4.49(dd,J=12.9,3.8Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),4.01-3.94(m,3H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.23(h,J=6.9Hz,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(q,J=7.1,6.5Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.05(dd,J=6.5,3.8Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-6-カルボン酸
表題化合物(26mg、73%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモキノリン-6-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.816min,MS(ES)710.2(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-エチル-インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(700mg、2.92mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(1mL)中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2.0M溶液、1.6mL、3.2mmol)を0℃において添加し、反応混合物を2時間撹拌し、次いでRTに加温した。反応物をAcOHによりクエンチし、真空中で濃縮し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製してメチル4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(513mg、69%の収率)を得た。表題化合物(52mg、93%)を、一般的手順Fに従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸(50mg、0.20mmol)、NaH(9mg、0.375mmol)およびEtBr(40mg、0.367mmol)を使用して調製した。
表題化合物(11.6mg、35%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.071mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.996,2.029min,MS(ES)726.1(M+H).
2-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル2-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(33mg、23%)を、実施例170ステップAに記載の手順に従ってメチル2-オキソインドリン-5-カルボキシレート(100mg、0.52mmol)、POBr3(400mg、1.4mmol)、イミダゾール(100mg、1.47mmol)を使用し、ステップBに記載の手順に従ってNaH(6mg、0.25mmol)およびMeI(30mg、0.21mmol)を使用して調製した。
表題化合物(8.9mg、27%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル2-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.097min,MS(ES)712.2(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 8.38(s,1H),8.00(ddd,J=8.6,3.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),6.62(s,2H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.96(s,3H),3.69(s,1.5H),3.68(s 1.5H),3.62-3.53(m,1H),3.44(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),3.35(dt,J=13.1,7.5Hz,1H),2.33(d,J=1.3Hz,6H),2.26(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.23-2.18(m,2H),2.09(s,1.5H),2.08(s,1.5H),1.23(d,J=6.2Hz,1.5H),1.22(d,J=6.2Hz,1.5H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(9mg、25%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(17mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.948min,MS(ES)713.2(M+H).
3-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(5.4mg、20%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(40mg、0.29mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.020min,MS(ES)710.2(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(11.2mg、43%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(40mg、0.29mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.018min,MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.16(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J=10.0Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=5.0Hz,1H),7.35(d,J=10.0Hz,1H),6.62(s,2H),4.38(dd,J=13.1,3.7Hz,1H),4.00(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,1H),3.62(d,J=12.7Hz,1H),3.39(m,2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H),2.29(s,3H),2.25-2.18(m,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(45mg、80%)を、一般的手順Gに従ってエチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(54mg、0.20mmol)、NaH(10mg、0.24mmol)およびMeI(15μL、0.24mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.882min,MS(ES)282.1(M+H).
表題化合物(16mg、45%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、エチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.059min,MS(ES)712.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(絶対配置は不明、6mg、17%)を、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配 10分間の勾配)を使用して実施例175から第2の溶出立体異性体として単離した。LCMS:RT=1.961min,MS(ES)713.2(M+H).
2-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル2-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(74mg、53%)を、実施例170ステップAに記載の手順に従ってメチル2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(100mg、0.52mmol)、POBr3(400mg、1.39mmol)、およびイミダゾール(100mg、1.47mmol)を使用し、ステップBに記載の手順に従ってNaH(15mg、0.63mmol)およびMeI(60mg、0.42mmol)を使用して調製した。
表題化合物(11.9mg、36%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル2-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.096min,MS(ES)712.2(M+H);1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ 7.96(d,J=3.0Hz,1H),7.66(dt,J=8.3,1.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,6.0Hz,1H),6.42(d,J=2.2Hz,2H),6.16(s,1H),4.28-4.02(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.51(s,1.5H),3.50(s,1.5H),3.41-3.31(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.14(m,1H),2.13(s,6H),2.05(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.02-1.97(m,2H),1.88(d,J=6.2Hz,3H),1.03(d,J=3.9Hz,1.5H),0.97(d,J=5.6Hz,1.5H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-メトキシエチル)インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(58mg、94%)を、実施例173ステップAに記載の手順に従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(50mg、0.20mmol)、NaH(9mg、0.38mmol)、および1-ブロモ-2-メトキシエタン(50mg、0.36mmol)を使用して調製した。
表題化合物(13.7mg、39%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(25mg、0.080mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.956,1.908min,MS(ES)756.1(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(51mg、97%の収率)を、実施例173ステップAに記載の手順に従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(50mg、0.20mmol)、NaH(9mg、0.38mmol)、およびMeI(50mg、0.35mmol)を使用して調製した。
表題化合物(11mg、34%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.952,1.988min,MS(ES)712.00(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)726.3(M+H)
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-ブロモキノリン-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)710.2(M+H);1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.08(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),6.70(s,2H),4.33-4.29(m,1H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.72-3.62(m,2H),3.51-3.31(m,2H),2.28(s,6H),2.24(s,1.5H),2.22-2.15(m,2H),2.17(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.02(s,1.5H),1.31(s,3H).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル6-ブロモ-2-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.120min,MS(ES)709.0(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモ-2-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物を第1の溶出立体異性体(絶対配置は不明)を得た。LCMS:RT=2.047min,MS(ES)709.0(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84-8.65(m,1H),8.16-7.94(m,2H),7.86-7.67(m,2H),7.68-7.56(m,1H),7.49(td,J=21.2,7.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),6.71-6.49(m,2H),4.50(qd,J=12.8,4.0Hz,1H),4.42-4.20(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.93(s,0.75H),3.92(s,1.5H),3.91(s,0.75H),3.54-3.35(m,3H),2.32(s,6H),2.29-2.24(m,2H),2.21(s,0.75H),2.20(s,1.5H),2.19(s,0.75H),2.11(s,0.75H),2.10(s,0.75H),2.09(s,1.5H),1.40-1.21(m,3H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物を実施例186とともに第2の溶出立体異性体(絶対配置は不明)として単離した。MS(ES)709.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-ナフトエ酸
表題化合物(29mg、82%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.123および2.140min,MS(ES)709.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.25(t,J=1.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.05-7.94(m,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.71-7.56(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.11(s,0.5H),6.98(s,0.5H),6.74(s,2H),4.68-4.48(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.08-3.92(m,2H),3.79(s,3H),3.29(ddt,J=41.8,13.5,6.4Hz,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.08-2.03(m,2H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(dd,J=6.5,1.6Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-ナフトエ酸
表題化合物(21mg、59%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモ-1-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.091min,MS(ES)709.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(dd,J=8.9,3.3Hz,1H),8.27-8.12(m,1H),7.92(t,J=9.3Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.75-7.47(m,3H),7.40-7.27(m,1H),6.70(d,J=4.6Hz,2H),4.77-4.52(m,1H),4.36-4.09(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.67-3.54(m,2H),3.26-3.10(m,1H),2.24(s,6H),2.14(s,1.5H),2.12-2.06(m,2H),2.05(s,1.5H),2.01(s,1.5H),1.92(s,1.5H),1.24-1.08(m,3H).
(R)-1-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸
表題化合物(18mg、51%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル1-ブロモ-2-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.065および2.092min,MS(ES)709.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.05(m,2.5H),8.01(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.91-7.85(m,0.5),7.78(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.74-7.60(m,1.5H),7.58(d,J=7.6Hz,0.5H),7.33(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.70(d,J=4.8Hz,2H),4.40(dq,J=10.5,6.2,5.2Hz,1H),4.29-4.14(m,1H),3.95(t,J=6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.30-3.14(m,3H),2.22(s,6H),2.16(s,1H),2.13(s,0.5H),2.10(s,0.5H),2.07(s,1H),2.05(s,0.5H),2.04-1.98(m,2H),1.96(s,1H),1.92(s,0.5H),1.87(s,1H),1.32-1.10(m,3H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-ナフトエ酸
表題化合物(7mg、20%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル8-ブロモ-1-ナフトエート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.012min,MS(ES)709.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),8.04(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.75(s,2H),4.49(dd,J=13.8,3.9Hz,1H),4.29-4.10(m,1H),3.95(q,J=6.4Hz,2H),3.80(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.26-3.04(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(11mg、30%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(18mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.094min,MS(ES)742.0(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)インドール-3-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
ステップA.3-ブロモ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドールの調製
表題化合物(61mg、51%)を、一般的手順Fに記載の手順に従って5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(80mg、0.43mmol)、NBS(100mg、0.561mmol)、NaH(18mg、0.75mmol)、およびMeI(90mg、0.63mmol)を使用して調製した。
表題化合物(7.6mg、29%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(20mg、0.072mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を、最終精製ステップ中に逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~90%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)を使用して分離して分離アトロプ異性体(第2の分画、絶対立体化学は未決定)として得た。LCMS:RT=2.293.min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸
表題化合物(19mg、54%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル7-ブロモベンゾフラン-2-カルボキシレート(13mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.103min,MS(ES)699.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(8mg、24%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(11mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.069min,MS(ES)669.1(M+H).
(R)-5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸
表題化合物(29mg、83%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキシレート(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.130min,MS(ES)699.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76(d,J=2.2Hz,2H),7.74(d,J=2.5Hz,1H),7.68(d,J=1.0Hz,1H),7.49(ddd,J=8.9,3.6,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.47(d,J=11.4Hz,2H),4.19-4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74-3.61(m,2H),3.22(dt,J=13.4,7.4Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J=13.1Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(35mg、59%)を、一般的カップリング手順Gに従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(51mg、0.20mmol)、NaH(10mg、0.24mmol)および2-ヨードプロパン(15μL、0.44mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.901min,MS(ES)296.0(M+H).
表題化合物(21mg、57%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.192および1.257min,MS(ES)740.1(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(53mg、75%)を、一般的手順Gに従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(51mg、0.20mmol)、NaH(10mg、0.24mmol)および4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(32μL、0.24mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.776min,MS(ES)352.0(M+H).L
表題化合物(31mg、78%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(21mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.079min,MS(ES)796.0(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-6-(トリフルオロメチル)インドール-3-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
ステップA.3-ブロモ-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドールの調製
表題化合物(115mg、38%)を、一般的手順Fに従って6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(200mg、1.08mmol)、NBS(240mg、1.35mmol)、NaH(70mg、2.92mmol)、およびMeI(220mg、1.55mmol)を使用して調製した。
表題化合物(7.4mg、28%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(20mg、0.072mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を、最終精製ステップ中に逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~90%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)を使用して分離して分離アトロプ異性体(第2の分画、絶対立体化学は未決定)を得た。LCMS:RT=2.312min,MS(ES)736.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.74(dd,J=8.6,3.5Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.61(s,2H),4.41(d,J=11.9Hz,1H),4.22(s,1H),4.05(s,3H),4.00(tt,J=6.2,3.1Hz,2H),3.88(s,2H),3.85(s,1H),3.64(d,J=12.6Hz,1H),3.39(m,2H),2.31(d,J=2.0Hz,6H),2.27(s,3H),2.22(m,5H),1.23(d,J=5.5Hz,1H),1.19(d,J=5.5Hz,2H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)インドール-3-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(6.9mg、26%)を実施例193とともに第1の溶出アトロプ異性体として分離した。LCMS:RT=2.267min,MS(ES)736.0(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(24mg、43%)を、一般的手順Gに従って7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(51mg、0.20mmol)、NaH(16mg、0.40mmol)およびMeI(26μL、0.40mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.761min,MS(ES)282.1(M+H).
表題化合物(22mg、61%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.163min,MS(ES)726.1(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-6-(トリフルオロメチル)インドール-3-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(6.5mg、24%)を実施例199とともに第1の溶出アトロプ異性体として分離した。LCMS:RT=2.285min,MS(ES)736.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=9.1Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,3.8Hz,2H),6.61(s,2H),4.40(s,1H),4.09(s,4H),4.03-3.93(m,2H),3.89(s,2H),3.86(s,1H),3.66(s,1H),3.52-3.27(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,6H),2.23-2.11(m,5H),1.26(s,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(24mg、72%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(11mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.104min,MS(ES)669.1(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(12mg、33%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。表題化合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)から第1の溶出立体異性体として単離した。LCMS:RT=2.146min,MS(ES)726.1(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(dd,J=1.6,0.6Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),6.64(s,2H),4.47(dd,J=12.6,3.8Hz,1H),4.13(s,1H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.71(dd,J=12.5,1.7Hz,1H),3.41(ddt,J=37.4,13.2,7.4Hz,2H),2.33(s,6H),2.26(s,3H),2.25-2.17(m,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J=6.5Hz,3H).
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート
表題化合物(26mg、36%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(54mg、0.1mmol)、メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(32mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg、0.002mmol)、キサントホス(3.5mg、0.006mmol)、およびCs2CO3(49mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.162および2.193min,MS(ES)726.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル
表題化合物(34mg、98%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.165min,MS(ES)693.1(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(10mg、27%)を第2の溶出立体異性体として実施例204とともに逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)から単離した。LCMS:RT=2.167min,MS(ES)726.1(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=1.5Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),6.64(s,2H),4.43(dd,J=12.8,3.8Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),4.02(tt,J=6.2,3.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.70(dd,J=12.8,1.6Hz,1H),3.54-3.23(m,2H),2.33(s,6H),2.24(s,3H),2.23-2.15(m,2H),2.09(s,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
表題化合物(33mg、95%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.214min,MS(ES)693.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボニトリル
表題化合物(26mg、75%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボニトリル(14mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。MS(ES)693.2(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2mg、8%)を、一般的カップリング手順Bに従って((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.074mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.071min,MS(ES)710.1(M+H).L
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
メチル4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート(125mg、0.49mmol)、1-(トリフルオロメチル)-1λ3-ベンゾ[d][1,2]ヨーダオキソール-3(1H)-オン(100mg、0.54mmol)、および酢酸銅(I)(5mg、0.04mmol)の混合物をMeOH(5mL)中で溶解させた。反応混合物をArにより5分間パージし、RTにおいて4時間撹拌した。次いで、反応物を40℃に36時間加熱した。反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(20mL、1:1)により希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製してメチル4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(44mg、28%の収率)を得た。得られた生成物を、一般的カップリング手順Gに従ってNaH(6mg、0.25mmol)およびMeI(40mg、0.28mmol)を使用してメチル化して表題化合物(28mg、61%、2ステップ)を得た。
表題化合物(3mg、8%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(28mg、0.083mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.187min,MS(ES)780.0(M+H).
(S)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(8%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従って(S)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)712.2(M+H).
5-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
表題化合物(4.8mg、18%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル5-ブロモ-2-ナフトエート(15mg、0.056mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.065min,MS(ES)707.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物を分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)としてアトロプ異性体の混合物から単離した。MS(ES)712.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物を分離アトロプ異性体(第2の分画、絶対立体化学は未決定)としてアトロプ異性体の混合物から単離した。MS(ES)712.2(M+H).
(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物を、ジアステレオマー(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンから逆相HPLCを使用して分離した。絶対立体化学を単結晶X線構造により決定した。[α]d 25=-138.7.
(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物を、ジアステレオマー(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンから逆相HPLCを使用して実施例216とともに分離した。絶対立体化学を単結晶X線構造により決定した。[α]d 25=-182.4.
5-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
表題化合物(5.8mg、22%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル5-ブロモ-2-ナフトエート(15mg、0.057mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.037min,MS(ES)706.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.10(s,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.00(dt,J=8.9,1.1Hz,1H),7.89(dt,J=17.6,8.8Hz,1.5H),7.74(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,0.5Hz),7.52(ddd,J=13.5,8.3,7.3Hz,1H),7.44(dd,J=7.3,1.2Hz,0.5H),7.34(dd,J=7.4,1.1Hz,0.5H),7.30(s,1H),7.19(s,1H),6.53(s,1H),6.51(s,1H),4.39(dd,J=26.2,11.3Hz,1H),3.92(q,J=5.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.32(dtt,J=27.9,13.5,7.1Hz,3H),2.43(s,1.5H),2.42(s,1.5H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.13(q,J=6.9Hz,2H),1.23(d,J=6.8Hz,1.5H),1.21(d,J=6.8Hz,1.5H).
7-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.5mg、9%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、エチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.053mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.039min,MS(ES)710.1(M+H).
4-[8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]キノリン-6-カルボン酸
表題化合物(4.5mg、17%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(20mg、0.037mmol)、メチル4-ブロモキノリン-6-カルボキシレート(10mg、0.037mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.786min,MS(ES)708.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.19(s,1H),9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.41(q,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=4.5Hz,1H),6.62(s,2H),4.11-3.96(m,4H),3.90(s,2H),3.22(t,J=7.4Hz,2H),2.36(s,6H),2.30(s,6H),2.24(quint,J=7.1,6.6Hz,2H),1.86(br s,2H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(5.2mg、52%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10mg、0.078mmol)、およびMeOH中7Mのアンモニア(0.05mL、0.35mmol)を用いて調製した。LCMS:RT=1.924min,MS(ES)711.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ブロモ-1-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドールの調製
6-(メチルスルホニル)-1H-インドール(50mg、0.26mmol)のDMF(3mL)溶液にNaH(14mg、0.58mmol)を添加し、RTにおいて30分間撹拌した。MeI(70mg、0.49mmol)を添加し、反応物をRTにおいて3時間撹拌し、DCM(10mL)中に希釈し、H2O(10mL)によりクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して1-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドールを得た。生成物をDMF(3mL)中で溶解させ、0℃に冷却し、NBS(60mg、0.34mmol)を添加した。30分後、反応物をDCM(20mL)中に希釈し、10%の水性Na2S2O3により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(52mg、70%)を得た。
表題化合物(18.3mg、65%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-1-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール(20mg、0.069mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.015,2.034min,MS(ES)745.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.04(t,J=1.0Hz,1H),7.75-7.60(m,3H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.62(d,J=1.6Hz,2H),4.42(dt,J=12.2,4.2Hz,1H),4.35-4.18(m,1H),4.01(td,J=5.4,4.5,2.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.51-3.29(m,2H),3.10(s,3H),2.33(s,6H),2.28-2.14(m,5H),2.09(s,1.5H),2.07(s,1.5H),1.26(d,J=6.4Hz,1.5H),1.19(d,J=6.4Hz,1.5H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-(1-メチル-5-ニトロ-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン
表題化合物(17.4mg、67%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(20mg、0.078mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.136,2.159min,MS(ES)712.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.50(dd,J=6.2,2.2Hz,1H),8.18(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H),7.37(s,0.5H),7.32-7.29(m,1.5H),6.66-6.61(m,2H),4.49-4.23(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.65(dd,J=12.3,7.2Hz,1H),3.53-3.29(m,2H),2.33(s,6H),2.28-2.16(m,5H),2.08(d,J=1.4Hz,3H),1.26(d,J=6.4Hz,1.5H),1.24(d,J=6.4Hz,1.5H).
8-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]キノリン-5-カルボン酸
表題化合物(11.8mg、45%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル8-ブロモキノリン-5-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.990min,MS(ES)707.8(M+H).
8-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]キノリン-4-カルボン酸
表題化合物(13.9mg、52%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル8-ブロモキノリン-4-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.012min,MS(ES)707.8(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-(2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-6-イル)-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン
ステップA.6-ブロモ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物(71mg、70%)を、実施例86ステップBおよびCに記載の手順に従ってエチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.56mmol)、tert-ブチル1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(180mg、0.81mmol)、NaH(24mg、1.0mmol)、HCl(ジオキサン中4.0M、2mL、8.0mmol)、およびK2CO3(150mg、1.09mmol)を使用して調製した。
表題化合物(18mg、86%)を、一般的手順Gに従って6-ブロモ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.075mmol)、NaH(3mg、0.13mmol)、およびMeI(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。
表題化合物(6.1mg、18%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、6-ブロモ-2-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(18mg、0.064mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(20mg、0.15mmol)を使用して調製した。MS(ES)736.9(M+H).
8-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]キノリン-3-カルボン酸
表題化合物(15.4mg、58%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル8-ブロモキノリン-3-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.002min,MS(ES)707.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.39(d,J=1.9Hz,1H),9.22(s,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.72(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),6.62(s,2H),4.71(s,1H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.39(m,2H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,6H),2.23(quint,J=7.0,6.3Hz,2H),1.33(d,J=5.9Hz,3H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジンの調製
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(1.0g、7.0mmol)、1-メチルピペラジン(750mg、7.5mmol)、およびK2CO3(1.5g、10.9mmol)のMeCN(10mL)中混合物を50℃に72時間加熱した。反応物をDCM/H2O(60mL、1:1)により希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×30mL)により抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物(1.39g、96%)を得た。
4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(1.39g、6.75mmol)のCHCl3(10mL)中溶液にNBS(1.25g、7.02mmol)を添加した。反応物を65℃に10分間加熱し、次いでRTに冷却した。反応混合物をDCM/H2O(60mL、1:1)により希釈し、DCM(2×30mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(1.66g、86%)を得た。
5-ブロモ-4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(250mg、0.88mmol)のトルエン/THF(4mL/1mL)中溶液にホウ酸トリイソプロピル(250mg、1.33mmol)を添加し、反応物を-40℃に冷却した。n-ブチルリチウム(2.5M、0.48mL、1.20mmol)を1時間にわたり添加し、30分間撹拌し、次いで1時間にわたり-20℃に加温した。反応物を1MのHClによりクエンチし、有機層を除去し、水層を1MのNaOHによりpH7に調整した。水層をCHCl3中10%のiPrOH(3×30mL)により抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物(140mg、56%)を得た。
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.20mmol)、(4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸(75mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)、S-Phos(25mg、0.061mmol)、およびリン酸カリウム(130mg、0.61mmol)のTHF(3mL)およびトルエン(3mL)中混合物をArにより5分間スパージした。反応物を110℃に24時間加熱し、次いでRTに冷却し、DCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(52mg、42%)を得た。
表題化合物(31mg、58%)を、実施例120ステップBおよびCに記載の手順に従ってエチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(52mg、0.083mmol)、tert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(30mg、0.13mmol)、NaH(8mg、0.20mmol)、ジオキサン中HCl(4.0M、0.5mL、2.0mmol)、およびK2CO3(30mg、0.22mmol)を使用して調製した。
表題化合物(13mg、33%)を、一般的カップリング手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(31mg、0.049mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.760min,MS(ES)808.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.28(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.64(s,2H),5.04(d,J=11.2Hz,2H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.77(t,J=6.2Hz,4H),3.56(s,2H),3.21(t,J=7.4Hz,2H),2.92(s,5H),2.31(s,6H),2.28-2.19(m,2H),2.12(s,6H),1.91(d,J=6.0Hz,2H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-2-(2-イソペンチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-6-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン
ステップA.6-ブロモ-2-イソペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物(15mg、59%)を、一般的カップリング手順Gに従って6-ブロモ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.075mmol)、NaH(3mg、0.13mmol)、および臭化イソバレリル(25mg、0.17mmol)を使用して調製した。
表題化合物(4.7mg、13%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、6-ブロモ-2-イソペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(15mg、0.045mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.177min,MS(ES)793.0(M+H).
(R)-4-クロロ-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-2-カルボン酸
表題化合物(11mg、30%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル8-ブロモ-4-クロロキノリン-2-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.089min,MS(ES)743.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.04-7.90(m,2H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.77-4.55(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.96(t,J=6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.35-3.12(m,3H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.37-1.16(m,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(96mg、88%)を、一般的手順Fに従ってメチル1H-インドール-5-カルボキシレート(50mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(14mg、0.34mmol)および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(60μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.979min,MS(ES)384.0(M+H).
表題化合物(30mg、72%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(23mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.257min,MS(ES)828.0(M+H).
(R)-5-クロロ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(11mg、30%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル7-ブロモ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=2.138min,MS(ES)732.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(210mg、52%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(300mg、0.55mmol)、エチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、1.10mmol)、CuI(50mg、0.26mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(80mg、0.56mmol)、およびK2CO3(250mg、1.81mmol)を使用して調製した。
表題化合物(6.8mg、35%)を、一般的手順Dに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.0 27mmol)を使用して得、分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~90%のCH3CN,0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=1.954min,MS(ES)697.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-7-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1H-インドール-7-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、7-ブロモ-1H-インドール(12mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。
表題化合物(17mg、51%)を、一般的手順Gに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1H-インドール-7-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン、NaH(5mg、0.12mmol)およびMeI(8μL、0.12mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.169および2.194min,MS(ES)667.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル(69mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中溶液にアジ化ナトリウム(33mg、0.5mmol)、塩化アンモニウム(27mg、0.5mmol)を添加し、混合物を120℃において12時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をH2O(5mL)によりクエンチし、CH2Cl2(3×15mL)により抽出し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(25mg、34%)を第2の溶出アトロプ異性体(絶対配置は未決定)として得た。LCMS:RT=2.007min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(13mg、80%)を、実施例235についての手順に従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル(15mg、0.022mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.045min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-2-(ベンゾフラン-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(9mg、27%)を、一般的カップリング手順Bに従って第1の溶出アトロプ異性体(絶対配置は未決定)として(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、3-ブロモベンゾフラン(13mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.260min,MS(ES)655.0(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(23mg、58%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、エチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.011mmol)、キサントホス(15mg、0.026mmol)、およびCs2CO3(80mg、0.246mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.957min,MS(ES)709.9(M+H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸
表題化合物(16mg、44%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル8-ブロモ-4-クロロキノリン-2-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.019および2.034min,MS(ES)739.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.83(ddd,J=7.4,3.1,1.5Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.88-4.49(m,1H),4.31-4.18(m,1H),4.15(s,3H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.34-3.15(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.36-1.15(m,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.019mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(1mL)を添加し、混合物をRTにおいて6時間撹拌した。飽和水性NaHCO3(8mL)を混合物に添加し、DCM(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗製生成物を、一般的手順Gに従ってNaH(5mg、0.12mmol)および4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(6mg、0.031mmol)を使用してアルキル化し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して表題化合物(8mg、52%)を得た。LCMS:RT=2.168min,MS(ES)810.3(M+H).
1-ベンジル-7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)のDMF(1mL)中溶液にNaH(2mg、0.08mmol)を添加し、反応物をRTにおいて30分間撹拌した。臭化ベンジル(5mg、0.029mmol)を添加し、反応物をRTにおいて16時間撹拌し、次いでDCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。混合物をDCM(2×5mL)により抽出し、相分離器に通すことにより乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、粗製反応生成物を一般的手順Dに従って鹸化し、精製して表題化合物(6.9mg、64%の収率)を得た。LCMS:RT=2.084min,MS(ES)787.8(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(8.1、42%の収率)を実施例233のものと同一の手順において第2の分画として調製した。LCMS:RT=1.953min,MS(ES)697.9(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
表題化合物(37mg、88%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(23mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.451min,MS(ES)841.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.エチル3-ブロモ-7-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
エチル7-ブロモ-1H-インドール-5-カルボキシレート(97mg、0.36mmol)のDMF(2mL)中溶液にNaH(17mg、0.43mmol)を添加し、混合物をRTにおいて10分間撹拌した。ヨウ化メチル(27μL、0.43mmol)を混合物に添加し、周囲温度において2時間撹拌した。混合物を水(5mL)により希釈し、CH2Cl2(3×5mL)中で抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮した。粗製物を一般的手順Bに供してシアン化ナトリウム(22mg、0.43mmol)、CuI(7mg、0.04mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(57μL、0.36mmol)、およびK2CO3(120mg、0.72mmol)を使用し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製した。得られたエチル7-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートのDMF(2mL)中溶液にNBS(51mg、0.28mmol)を0℃において添加し、1時間撹拌した。次いで、一般的カップリング手順Aに記載のものと同一の後処理および精製プロトコルを行って表題化合物(52mg、47%)を得た。LCMS:RT=1.672min,MS(ES)307.0(M+H).
表題化合物(25mg、68%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、エチル3-ブロモ-7-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(19mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.006min,MS(ES)736.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(3-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.3mg、84%)を、実施例241に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)、NaH(2mg、0.05mmol)および3-クロロメチルピリジンHCl塩(5mg、0.031mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.760,1.786min,MS(ES)789.0(M+H).
(R)-2-(ベンゾフラン-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(11mg、33%)を、一般的カップリング手順Bに従って第2の溶出アトロプ異性体(絶対配置は未決定)として実施例237とともに調製した。LCMS:RT=2.238min,MS(ES)655.0(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4mg、37%)を、実施例241に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)NaH(2mg、0.05mmol)および2-ブロモメチルピリジンHBr塩(5mg、0.020mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.839min(major),1.867min(minor),MS(ES)789.0(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(4-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.7mg、53%)を、実施例247について記載のものと同一の手順に従って3-ブロモメチルピリジンHBrを4-ブロモメチルピリジンHBr塩(5mg、0.020mmol)に置き換えて調製した。LCMS:RT=1.817min,MS(ES)788.8(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(2.1mg、19%)を、実施例247から逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により第1の溶出アトロプ異性体(絶対立体化学は未決定)として分離した。LCMS:RT=1.839min,MS(ES)789.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,7-ジメチル-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(65mg、81%)を、一般的手順Fに従ってメチル7-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(50mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、NaH(14mg、0.34mmol)およびMeI(22μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.602min,MS(ES)282.1(M+H).
表題化合物(27mg、74%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル3-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(15mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.043min,MS(ES)726.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=3.3Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),6.72(s,2H),4.44(dd,J=13.0,3.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.98(tt,J=6.4,2.7Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.58(t,J=11.2Hz,1H),3.39-3.16(m,2H),2.95(s,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11-2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.07(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(分離立体異性体、第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(28mg、38%)を実施例235とともに第1の溶出アトロプ異性体(絶対配置は未決定)として単離した。LCMS:RT=1.981min,MS(ES)736.0(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(11.5mg、42%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.954min,MS(ES)709.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.13(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.30(m,3H),7.16(dd,J=5.4,3.0Hz,1H),7.06(d,J=4.4Hz,1H),6.56(s,2H),4.38(dd,J=12.3,4.0Hz,1H),3.92(qd,J=7.8,6.3,4.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),3.49-3.17(m,3H),2.52(s,3H),2.33(d,J=8.0Hz,1H),2.29-2.19(m,8H),2.17-2.04(m,2H),1.28(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-8-カルボン酸
表題化合物(20mg、56%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、メチル4-ブロモキノリン-8-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、キサントホス(2mg、0.003mmol)、およびCs2CO3(25mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.030min,MS(ES)709.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=5.0Hz,1H),8.70-8.48(m,1H),8.19(dt,J=8.5,1.8Hz,1H),7.83(ddd,J=15.6,8.6,4.4Hz,3H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.70(d,J=5.4Hz,2H),4.92-4.62(m,1H),4.40-4.12(m,2H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.39-3.13(m,2H),2.23(s,6H),2.14(s,1.5H),2.04(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.92(s,1.5H),1.15(dd,J=6.5,3.1Hz,3H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(シクロプロピルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.6mg、92%)を、実施例241に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)、NaH(2mg、0.08mmol)およびブロモメチルシクロプロパン(5mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.096min,MS(ES)751.9(M+H).
8-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]ナフタレン-1-カルボン酸
表題化合物(1.3mg、5%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル8-ブロモ-1-ナフトエート(20mg、0.075mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化し、精製して調製した。LCMS:RT=1.976min,MS(ES)706.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(2-メトキシエチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.6mg、25%の収率)を、実施例245に記載のものと同一の手順に従って3-クロロメチルピリジンHClを1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)に置き換えて調製した。LCMS:RT=2.016min,MS(ES)755.8(M+H).
N-[3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-イル]アセトアミド
ステップA.N-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)アセトアミドの調製
1-メチル-1H-インドール-5-アミン(60mg、0.41mmol)のDCM(3mL)中溶液にDIPEA(100mg、0.78mmol)を添加し、次いで塩化アセチル(40mg、0.513mmol)をRTにおいて添加し、反応物を10分間撹拌した。反応物をMeOHの添加によりクエンチし、DCM/H2O(20mL、1:1)中に希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物をDMF(3mL)中で溶解させ、NBS(75mg、0.42mmol)を添加した。反応物をRTにおいて1時間撹拌し、LCMSにより完了したことを決定した。反応物をDCM(20mL)中に希釈し、10%の水性Na2S2O3溶液により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(40mg、36%)を得た。
表題化合物(15.2mg、75%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(15mg、0.028mmol)、N-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)アセトアミド(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(30mg、0.22mmol)を使用して調製した。MS(ES)724.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(15mg、93%)を、実施例235についての手順に従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-7-カルボニトリル(15mg、0.022mmol)およびアジ化ナトリウム(7mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.004および2.028min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-5-クロロ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンゾフラン-2-カルボン酸(分離立体異性体、第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(12mg、33%)を実施例232とともに第2の溶出アトロプ異性体(絶対配置は未決定)として単離した。LCMS:RT=2.245min,MS(ES)732.9(M+H).
(R)-2-(5-アセチル-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(21mg、59%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)、1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)エタン-1-オン(13mg、0.06mmol)、CuI(5mg、0.025mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8μL、0.05mmol)、およびK2CO3(25mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.078および2.099min,MS(ES)710.0(M+H).
3-((4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.12mmol)のTHF(2mL)中溶液にTBAF(0.59mL、0.59mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波下で100℃に20分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物を褐色油状物(75mg、88%)として得た。LCMS:RT=0.984min,MS(ES)712.2(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(41mg、0.057mmol)のDMF(1.5mL)中溶液にNaH(5mg、0.11mmol)を添加した。15分後、3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン(20mg、0.11mmol)を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をDCM/MeOH(3/1)によりシリカパッドに通して濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をメタノールおよびジオキサン(1mL/2mL)の混合物中で再溶解させ、水酸化ナトリウム(0.2mL、2M溶液)を添加した。反応混合物を室温において3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(18mg、49%)を得た。LCMS:RT=非極性法:0.712min,MS(ES)795.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(15mg、41%)を、実施例261ステップBにおいて使用される手順に従って3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジンを4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピランの代わりに用いて調製した。LCMS:RT=非極性法:0.976min,MS(ES)796.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(13mg、40%)を、実施例261ステップBにおいて使用される手順に従って3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジンを1-(2-ブロモエチル)ピロリジンの代わりに用いて調製した。LCMS:RT=非極性法:0.766min,MS(ES)795.3(M+H);1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.27(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,2H),4.62-4.47(m,3H),4.32-4.30(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.89(s,2H),3.78-3.68(m,4H),3.52-3.30(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.68(s,2H),2.29(s,6H),2.25-2.03(m,4H),2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.25(t,J=6.0Hz,3H).
1-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]イソキノリン-6-カルボン酸
表題化合物(14mg、53%)を、一般的カップリング手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、メチル1-クロロイソキノリン-6-カルボキシレート(20mg、0.90mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK3PO4(30mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.299min,MS(ES)709.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.tert-ブチル4-((3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル4-((1-メチル-1H-インドール-5-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(65mg、0.17mmol)のDMF(2mL)中溶液にNBS(35mg、0.20mmol)を添加し、反応物をLCMSにより決定される完了までRTにおいて撹拌した。反応物をDCM(20mL)中に希釈し、10%の水性Na2S2O3(10mL)により洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物(66mg、85%)を得た。
表題化合物(25mg、49%の粗製物)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、tert-ブチル4-((3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)スルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.066mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3を使用して調製した。
ステップBからの粗製反応生成物のジオキサン(2mL)中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、0.5mL、2.0mmol)を添加し、反応物をRTにおいて16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、材料の半分を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(7.3mg、48%の収率、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.848min,MS(ES)816.0(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(4.8mg、48%)を、一般的手順Eに従って(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10mg、0.078mmol)、およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.05mL、0.35mmol)を用いて調製した。LCMS:RT=2.061min,MS(ES)711.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-5-スルホンアミド
ステップA.3-ブロモ-N,1-ジメチル-1H-インドール-5-スルホンアミドの調製
1-メチル-1H-インドール-5-スルホニルクロリド(40mg、0.17mmol)のDCM(2mL)中溶液にDIPEA(40mg、0.31mmol)を添加した。メチルアミン塩酸塩(30mg、0.45mmol)を添加し、反応物をLCMSによる完了までRTにおいて撹拌し、次いで真空中で濃縮した。次いで、粗製残留物を、実施例265ステップAに記載の手順に従ってNBS(35mg、0.20mmol)を使用して臭素化して表題化合物(37mg、71%)を得た。
表題化合物(9mg、32%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-N,1-ジメチル-1H-インドール-5-スルホンアミド(25mg、0.083mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.059min,MS(ES)760.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.09(d,J=11.2Hz,1H),7.73(ddd,J=9.3,7.6,1.8Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),6.63(s,2H),4.51(dd,J=40.0,11.5Hz,1H),4.20(d,J=21.5Hz,1H),4.08(s,1.5H),4.05(s,1.5H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(t,J=12.6Hz,1H),3.51-3.28(m,2H),2.62(s,1.5H),2.60(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,6H),2.28(s,1.5H),2.24-2.09(m,5H),1.23(d,J=5.9Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(107mg、71%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.39mmol)、NaH(24mg、0.59mmol)、および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.11mL、98.5mg、0.59mmol)を使用して調製した。
表題化合物(93mg、82%)を、一般的手順Bに従ってメチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(78mg、0.20mmol)、(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(61mg、0.11mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(14mg、0.098mmol)、CuI(9.4mg、0.049mmol)およびK2CO3(54.7mg、0.40mmol)を使用して調製した。MS(ES)842.3(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(110mg、0.13mmol)のTHF(0.5mL)中溶液にTBAF(1.18mL、1.17mmol、THF中1.0M)を添加し、反応混合物を40℃で24時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配、次いでDCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(40mg、43%)を得た。MS(ES)712.3(M+H).
表題化合物(5.1mg、21%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(23mg、0.032mmol)、NaH(1.9mg、0.048mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(30mg、0.275mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化および精製して調製した。LCMS:RT=1.947min,MS(ES)756.3(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(5.6mg、55%)を、一般的手順Eに従って((R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10mg、0.078mmol)、およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.05mL、0.35mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.015min,MS(ES)708.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(6.8mg、68%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10mg、0.078mmol)、およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.05mL、0.35mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.001min,MS(ES)711.0(M+H).
(R)-7-(10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4,7-ジメチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(部分分離された第1の溶出アトロプ異性体)
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(14mg、13%)を、一般的手順Bに従ってエチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(80mg、0.30mmol)、(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(80mg、0.15mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(47μL、42.4mg、0.30mmol)、CuI(28.4mg、0.15mmol)およびK2CO3(61.8mg、0.45mmol)を使用して調製した。MS(ES)704.3(M+H).
表題化合物を、一般的手順Gに従ってエチル(R)-7-(10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4,7-ジメチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(14mg、0.019mmol)、NaH(4.6mg、0.11mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(14.4mg、0.058mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を、部分分離された第1の溶出異性体(2.2mg、15%、絶対配置は未決定)として単離した。LCMS:RT=1.877min,MS(ES)767.3(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1,5-ジメチル-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(14.9mg、37%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.089mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.0065mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、およびCs2CO3(60mg、0.19mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.092,2.119min,MS(ES)723.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.19(s,1H),7.82(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),7.48(s,0.7H),7.44(s,0.3H)7.39-7.34(m,2H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),6.63(s,1.3H),6.61(s,0.7H),4.20(d,J=21.5Hz,2H),4.06-3.93(m,4H),3.85-3.71(m,1H),3.53(dd,J=12.6,5.4Hz,1H),3.45-3.32(m,2H),2.52(s,1H),2.50(s,2H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),2.34(s,1H),2.33(s,2H),2.32(s,6H),2.25-2.18(m,2H),1.32(d,J=6.4Hz,2H),1.22(d,J=6.5Hz,1H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インダゾール-4-カルボン酸
表題化合物(13.2mg、39%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート(20mg、0.075mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(30mg、0.22mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.935min,MS(ES)711.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.17(s,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.34(dd,J=7.8,5.4Hz,3H),6.51(s,2H),4.36(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,2H),3.74(s,2H),3.36(s,1H),3.21(dt,J=13.7,7.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(s,6H),2.24-2.10(m,5H),1.27(d,J=5.7Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ブロモ-1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-インドールの調製
表題化合物(49mg、75%)を、実施例265ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-インドール(80mg、0.17mmol)およびNBS(35mg、0.20mmol)を使用して調製した。
表題化合物(22.6mg、73%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)、3-ブロモ-1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1H-インドール(30mg、0.081mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(25mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.868min,MS(ES)829.9(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.97(d,J=1.6Hz,0.5H),7.90(d,J=2.0Hz,0.5H)7.75(dd,J=8.6,5.5Hz,1H),7.63(ddd,J=13.7,8.7,1.7Hz,1H),7.51(s,0.5H),7.49(s,0.5H),7.37(s,1H),7.32(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.64(s,1H),4.50(dd,J=12.8,4.0Hz,0.5H),4.28(d,J=12.4Hz,1.5H),4.11-3.96(m,5H),3.94-3.70(m,7H),3.64-3.27(m,3H),3.15-2.87(m,4H),2.82(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),2.32(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.25-2.19(m,2H),2.14(d,J=2.6Hz,3H),1.32(d,J=6.1Hz,1.5H),1.18(d,J=6.3Hz,1.5H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1,2-ジメチル-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(98mg、81%)を、一般的手順Fに従って2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(75mg、0.43mmol)、NBS(90mg、0.51mmol)、NaH(42mg、1.75mmol)、およびMeI(200mg、1.41mmol)を使用して調製した。
表題化合物(12.5mg、35%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、メチル3-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.056mmol)、およびK2CO3(30mg、0.22mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.109min,MS(ES)726.0(M+H).
(R)-7-(10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4,7-ジメチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(部分分離された第2の溶出アトロプ異性体)
表題化合物を、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配、10分間の勾配)により部分分離された第2の溶出異性体(絶対配置は未決定)として単離した。LCMS:RT=1.897min,MS(ES)767.3(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-6-カルボキサミド
表題化合物(3.2mg、32%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10mg、0.078mmol)、およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.05mL、0.35mmol)を用いて調製した。LCMS:RT=2.011min,MS(ES)711.0(M+H).
(R)-2-(5-((4-アセチルピペラジン-1-イル)スルホニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イルスルホニル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(15mg、0.018mmol)のDCM(3mL)中溶液にDIPEA(10mg、0.078mmol)を添加し、次いで塩化アセチル(5mg、0.037mmol)を添加した。反応物をRTにおいて10分間撹拌した。反応物をMeOHによりクエンチし、DCM/H2O(10mL、1:1)により希釈し、DCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(12.1mg、77%)を得た。LCMS:RT=2.245,2.262min,MS(ES)858.0(M+H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(21mg、20%の収率)を、一般的手順Bに従ってエチル7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(79.8mg、0.30mmol)、8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(80mg、0.15mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(47μL、42.4mg、0.30mmol)、CuI(28.4mg、0.15mmol)およびK2CO3(61.8mg、0.45mmol)を使用して調製した。MS(ES)724.3(M+H).
表題化合物(5.7mg、32%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってエチル7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.023mmol)、NaH(2.8mg、0.069mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(8.9mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.845min,MS(ES)787.1(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(s,1H),8.59(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.59(s,2H),6.41(d,J=17.8Hz,1H),6.12(d,J=17.0Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.84-3.79(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.38-3.36(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.42(s,3H),2.32(s,6H),2.28(s,3H),2.16-2.12(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.64-1.57(m,1H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(2-ピリジル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(3.5mg、31%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、および2-アミノピリジン(5mg、0.053mmol)を用いて調製した。反応物を室温において16時間撹拌し、次いで50℃において8時間撹拌した。LCMS:RT=1.994min,MS(ES)787.9(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(2-ピリジルメチル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(6.6mg、58%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(5mg、0.046mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=1.861min,MS(ES)802.0(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-N,1-ジメチル-N-(3-ピリジルメチル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(8.5mg、75%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびN-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン(5mg、0.041mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=1.860min,MS(ES)816.0(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(4-ピリジル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(6.6mg、58%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、および4-アミノピリジン(5mg、0.053mmol)を用いて調製した。反応物を室温において16時間撹拌し、次いで50℃において8時間撹拌した。LCMS:RT=1.875min,MS(ES)787.9(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(4-ピリジルメチル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(8.3mg、73%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびピリジン-4-イルメタンアミン(5mg、0.046mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=1.825min,MS(ES)802.0(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-フェニル-インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(6.3mg、57%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、アニリン(5mg、0.053mmol)を用いて調製した。反応物を室温において16時間撹拌し、次いで50℃において8時間撹拌した。LCMS:RT=2.234min,MS(ES)787.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2a]インドール-2(1H)-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(6.8mg、67%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびメチルアミン塩酸塩(5mg、0.074mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=2.029min,MS(ES)725.0(M+H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(3-ピリジルメチル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(8.8mg、78%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびピリジン-3-イルメタンアミン(5mg、0.046mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=1.841min,MS(ES)802.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(14.6mg、78%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(15mg、0.028mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(11.7mg、0.056mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8.9μL、8.0mg、0.056mmol)、CuI(5.3mg、0.028mmol)およびK2CO3(11.6mg、0.084mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.151min,MS(ES)667.9(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.40(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.54(s,2H),4.31-4.26(m,1H),4.24-4.10(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.80(d,J=3.2Hz,3H),3.73(s,3H),3.56(ddd,J=12.5,7.9,1.5Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.31-3.24(m 1H),2.24(s,6H),2.12(s,3H),1.95(d,J=2.9Hz,3H),1.19-1.15(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,3H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-N,N,1-トリメチル-インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(8.0mg、76%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびジメチルアミン塩酸塩(5mg、0.061mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=2.085min,MS(ES)739.0(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-5-(ピロリジン-1-カルボニル)インドール-3-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン
表題化合物(7.8、72%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、およびピロリジン(5mg、0.070mmol)を用いて調製した。16時間後に反応が完了した。LCMS:RT=2.193min,MS(ES)765.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.85-7.69(m,2H),7.48-7.28(m,4H),6.62(d,J=1.8Hz,2H),4.53-4.36(m,1H),4.15-4.09(m,4H),3.99(t,J=6.1Hz,2H),3.88-3.79(m,3H),3.74-3.49(s,4H),3.37(ddt,J=34.7,13.6,7.1Hz,2H),2.34(s,1.5H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.28(s,1.5H),2.22-2.13(m,6H),2.05-1.81(br.s,4H),1.24(m,3H).
3-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-N-(3-ピリジル)インドール-5-カルボキサミド
表題化合物(6.7mg、60%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(20mg、0.155mmol)、および3-アミノピリジン(5mg、0.053mmol)を用いて調製した。反応物を室温において16時間撹拌し、次いで50℃において8時間撹拌した。LCMS:RT=1.882min,MS(ES)787.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(分離された第2の溶出アトロプ異性体)
ステップA.メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(27mg、19%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート(100mg、0.39mmol)、NaH(94.6mg、2.36mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(220mg、1.2mmol)を使用して調製した。MS(ES)367.0(M+H).
表題化合物(2.5mg、6%、2ステップ)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、メチル3-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボキシレート(27mg、0.074mmol)、(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0μL、6.4mg、0.044mmol)、CuI(4.3mg、0.022mmol)およびK2CO3(27.0mg、0.21mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第2の溶出異性体として最終精製から逆相HPLCにより単離した(絶対配置は未決定)。LCMS:RT=1.837min,MS(ES)811.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(分離された第1の溶出アトロプ異性体)
表題化合物(11.5mg、25%、2ステップ)を第1の溶出異性体として最終逆相HPLCから実施例292とともに単離した。LCMS:RT=1.815min,MS(ES)811.3(M+H).
3-[7-[2-(ベンジルオキシメチル)-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-イル]-8-クロロ-11-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-5-カルボン酸
ステップA.エチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(180mg、0.278mmol)、tert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(100mg、0.42mmol)、およびCs2CO3(200mg、0.61mmol)のMeCN(10mL)中混合物を80℃において16時間加熱した。その時間後、追加分のtert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(30mg、0.0.13mmol)を添加した。反応物をさらに6時間加熱し、RTに冷却し、次いでEtOAc/H2O(40mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(194mg、87%)を得た。
エチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(194mg、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液に4MのHClのジオキサン中溶液(1mL、4mmol)を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製残留物をMeOH(10mL)中に取り、次いでK2CO3(300mg、2.17mmol)を添加した。反応物を50℃に5時間加熱し、濃縮し、次いでDCM/H2O(60mL、1:1)中で溶解させた。有機層を分離し、水層をDCM(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(117mg、74% 2ステップ)を得た。
表題化合物(78mg、53%)を、一般的カップリング手順Bに従って7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(115mg、0.17mmol)、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.37mmol)、CuI(10mg、0.052mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(15mg、0.10mmol)、およびK2CO3(75mg、0.54mmol)を使用して調製した。
表題化合物(4mg、80%)を、一般的手順Dに従ってメチル3-(7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(5mg、0.0059mmol)およびLiOH(2mg、0.083mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.155min,MS(ES)829.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-5-メチル-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.055mmol)、メチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.112mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(40mg、0.19mmol)を使用して調製した。
表題化合物(9.3mg、21%、2ステップ)を、実施例247について記載のものと同一の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートNaH(6mg、0.25mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(30mg、0.119mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.096,2.121min,MS(ES)802.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-5-メチル-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.112mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(40mg、0.19mmol)を使用して調製した。
表題化合物(5.7mg、13%、2ステップ)を、実施例247について記載のものと同一の手順に従ってメチルメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート、NaH(6mg、0.25mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(30mg、0.119mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.956min,MS(ES)801.0(M+H).
(P,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的カップリング手順Bに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン,メチル6-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート、CuI、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン、およびK2CO3を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化して調製した。LCMS:RT=2.337min,MS(ES)818.2(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(チアゾール-2-イルメチル)インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)のDMF(2mL)中溶液にCs2CO3(40mg、0.123mmol)、KI(20mg、0.12mmol)、および2-(クロロメチル)チアゾール(25mg、0.19mmol)を添加し、反応物を90℃に4時間加熱した。次いで、反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、一般的手順Dに記載の手順に従って鹸化し、精製して表題化合物(2.2mg、10%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=2.067min,MS(ES)795.0(M+H).
(P,R)-7-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的カップリング手順Bに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン,メチル7-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート、CuI、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン、およびK2CO3を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化し、精製して調製した。LCMS:RT=2.329min,MS(ES)817.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボニトリル
表題化合物(11.7mg、32%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)、7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル(17mg、0.068mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(30mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.221min,MS(ES)693.0(M+H).
4-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボニトリル
ステップA.4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
表題化合物(47mg、47%)を、一般的手順Eに従って4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(100mg、0.39mmol)、HATU(200mg、0.526mmol)、DIPEA(200mg、1.55mmol)、およびメタノール中アンモニア(7.0M、0.25mL、1.75mmol)を使用して調製した。
4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(47mg、0.17mmol)のPOCl3(2mL)中溶液を100℃に2時間加熱した。反応物をRTに冷却し、氷/水性NaHCO3中に注いだ。水層をDCM(3×10mL)により抽出し、合わせた有機反応物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%)により精製して表題化合物(32mg、73%の収率)を得た。
表題化合物(25mg、65%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル(26mg、0.11mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(50mg、0.24mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.276min,MS(ES)693.0(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.74(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.40-7.27(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.65-6.60(m,2H),4.48(d,J=11.6Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),4.05-4.00(m,4H),3.95(s,3H),3.59(d,J=12.4Hz,1H),3.46(dt,J=14.2,7.5Hz,1H),3.33(dt,J=14.0,7.5Hz,1H),2.33(s,5H),2.29(s,1.5H),2.26(1.5H),2.22-2.17(m,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H),1.24(d,J=4.8Hz,1.5H),1.18(d,J=6.4Hz,1.5H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-メトキシ-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(15mg、36%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(40mg、0.19mmol)を使用して調製した。
表題化合物(7.2mg、43%)を、実施例247に記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート、NaH(6mg、0.25mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(30mg、0.12mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.061min,MS(ES)816.9(M+H).
(P,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
(P,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(6mg、0.0072mmol)のMeOH(3mL)中溶液にPd/C(10wt%、2mg、0.0018mmol)を添加した。反応物を水素によりフラッシュし、次いでRTにおいてH2下で6時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(4mg、72%の収率)を得た。LCMS:RT=2.007min,MS(ES)727.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(チアゾール-4-イルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.3mg、58%)を、実施例247に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)、NaH(5mg、0.12mmol)および4-(クロロメチル)チアゾール(10mg、0.075mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.099,2.129min,MS(ES)794.9(M+H).
(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(単一アトロプ異性体)
表題化合物(3.3mg、59%)を、実施例303と同一の手順に従って(M,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(6mg、0.0072mmol)およびPd/C(10wt%、2mg、0.0019mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.020min,MS(ES)727.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物を、実施例261ステップBにおいて使用される手順に従って3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジンを1-(2-ブロモエチル)ピロリジンに置き換えて調製した。LCMS:RT=非極性法:0.976min,MS(ES)795.3(M+H).
(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-2-[1-メチル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)インドール-4-イル]-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン
表題化合物(4mg、21%)を、実施例235についての手順に従って(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル(18mg、0.026mmol)およびアジ化ナトリウム(10mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.145,2.172min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物を、実施例261ステップBにおいて使用される手順に従って3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジンを4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピランに置き換えて調製した。MS(ES)796.3(M+H);1H-NMR(MeOH-d3)δ 8.19(d,1H,J=8Hz),7.79-7.75(m,2H),7.487.47(m,2H)7.31(d,1H,J=8Hz),6.62(s,2H),4.50-4.47(m,1H),4.30-4.28(m,1H)4.06(tr,2H,J=8Hz),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.36-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,4H),2.33(s,6H),2.29-2.16(多重線s(3H),tr(2H),合計5H),2.08(s,1.5H),2.01(s,1.5H),1.54-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.31(m,1H),1.23-1.19(多重線d,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物を、実施例261ステップBにおいて使用される手順に従って3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジンを2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンに置き換えて調製した。MS(ES)769.3(M+H)
(M,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.5mg、92%)を、一般的手順Dに従ってメチル(M,R)-6-ベンジルオキシ-4-[7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボキシレート(6mg、0.0072mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.349min,MS(ES)817.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-(ピリミジン-5-イルメチル)インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2mg、31%)を、実施例298において使用される手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(6mg、0.0083mmol)、Cs2CO3炭酸セシウム(20mg、0.061mmol)、KI(10mg、0.0.060mmol)、および5-(クロロメチル)ピリミジン(20mg、0.15mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.006min,MS(ES)790.0(M+H).
(M,R)-7-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4mg、81%)を、一般的手順Dに従ってメチル(M,R)-7-ベンジルオキシ-4-[7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-メチル-インドール-2-カルボキシレート(5mg、0.0060mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.192min,MS(ES)817.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-4-メトキシ-1-(2-ピリジルメチル)インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)、メチル7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)、CuI(5mg、0.026mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(8mg、0.056mmol)、K3PO4(40mg、0.19mmol)を使用して調製した。
表題化合物(12.8mg、28% 3ステップ)を、実施例241に記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(ステップAから)、NaH(6mg、0.25mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(30mg、0.12mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.941,1.965min,MS(ES)819.0(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-[(5-メチル-1,2,4-dd-3-イル)メチル]インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.2mg、19%)を、実施例298に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)、Cs2CO3(40mg、0.123mmol)、KI(20mg、0.12mmol)、および3-(クロロメチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(25mg、0.186mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製して表題化合物を得た。LCMS:RT=2.063min,MS(ES)793.9(M+H).
7-[(4R)-7-クロロ-10-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル]-1-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.9mg、45%)を、実施例241に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)、NaH(3mg、0.12mmol)、および2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(10mg、0.076mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.072min,MS(ES)793.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
(2-ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(223mg、1.0mmol)のMeOH(5mL)中溶液にピルビン酸エチル(0.1mL、116mg 1.0mmol)を添加し、次いで濃HCl(5mL)を添加した。反応混合物を70℃において4時間撹拌し、次いでRTに冷却し、飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(227mg、85%の収率)を得た。LCMS:RT=1.618min,MS(ES)268.0(M+H).
表題化合物(38mg、37%の収率)を、一般的手順Gに従ってメチル7-ブロモ-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.37mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.828min,MS(ES)282.0(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),6.87(t,J=7.8Hz,1H),4.25(s,3H),3.87(s,3H),2.44(s,3H).
表題化合物(20mg、33%)を、一般的手順Bに従ってメチル7-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(35mg、0.124mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(44.6mg、0.083mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.244,2.267min,MS(ES)739.9(M+H).
表題化合物(3.1mg、15%)を、一般的手順Dに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.027mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.096min,MS(ES)726.0(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.10(m,2H),6.64-6.59(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.13-4.11(m,4H),4.01-3.97(m,4H),3.42-3.36(m,2H),2.63-2.61(m,3H),2.39-2.32(m,9H),2.24-2.15(m,5H),1.31-1.28(m,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.71min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),6.92(s,1H),6.60(s,2H),4.40(dd,J=12.4,3.6Hz,1H),4.19(d,J=4.8Hz,1H),4.03-3.96(m,5H),3.90(s,3H),3.58(d,J=12.4Hz,1H),3.49-3.31(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,6H),2.21-2.17(m,5H),2.04(s,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)842.3(M+H).
表題化合物(77mg、90%)を、実施例261ステップAに記載の手順に従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.12mmol)およびTBAF(0.59mL、0.59mmol)を使用して調製した。MS(ES)712.2(M+H).
表題化合物(17mg、38% 2ステップ)を、実施例261ステップBに記載の手順に従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(41mg、0.057mmol)、NaH(5mg、0.113mmol)および1-(2-ブロモエチル)ピロリジン(20mg、0.113mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=0.863min(LC方法IV),MS(ES)795.8(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.38(t,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,2H),6.70(s,2H),4.59-4.40(m,2H),4.20-4.11(m,1H),4.04(s,3H),3.97-3.93(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.12-2.90(m,2H),2.53(s,3H),2.22(s,6H),2.18(s,2H),2.05(d,J=4.0Hz,3H),2.03-1.90(m,2H),2.05(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.08-1.05(m,4H).
4-((M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-7-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(M,R)-7-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.772min,MS(ES)831.8(M+H)(LC方法II).
メチル(R)-7-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.030mmol)のMeOH(5mL)中溶液にPd/C(10wt%、5mg、0.0046mmol)を添加し、反応物をH2雰囲気下でRTにおいて18時間撹拌した。反応混合物をceliteに通して濾過し、濃縮して表題化合物(21mg、94%)を得た。LCMS:RT=2.090min,MS(ES)742.0(M+H).
表題化合物(4.0mg、36%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.825min,MS(ES)825.0(M+H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.0mg、27%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Kを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.876min,MS(ES)795.0(M+H).
(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(M,R)-4-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)832.2(M+H).
表題化合物(17mg、45%)を、実施例319ステップBに記載の手順に従ってメチル(M,R)-4-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(42mg、0.051mmol)およびPd/C(10wt%、20mg、0.019mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.944min,MS(ES)727.9(M+H).
表題化合物(4.4mg、64%)を、一般的手順Dに従ってメチル(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(7mg、0.0094mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.946min,MS(ES)727.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.9mg、27%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(10mg、0.066mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.861,1.882min,MS(ES)769.0(M+H).
(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.3mg、41%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.044min,MS(ES)786.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(44mg、61%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(54mg、0.1mmol)およびメチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(80mg、0.3mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.221min,MS(ES)726.0(M+H).
表題化合物(6mg、53%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(5mg、0.028mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.217 MS(ES)809.8(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,0.75H),7.44(s,0.25H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.69(s,1.5H),6.68(s,0.5H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,0.5H),3.75(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.33-3.13(m,3H),3.06-2.91(m,3H),2.37(s,2H),2.35(s,1H),2.23(s,6H),2.14(s,0.5H),2.13(s,1H),2.08(s,1.5H),2.06-1.96(m,4H),1.93(s,1H),1.90(s,0.5H),1.83(s,1.5H),1.17-1.08(m,3H),1.05-0.96(m,2H),0.93-0.75(m,3H).
(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.6mg、33%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.047min,MS(ES)786.0(M+H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.7mg、25%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(10mg、0.061mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.105min,MS(ES)781.9(M+H).
(P,R)-7-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.99min,MS(ES)818.0(M+H)(LC方法III).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.22(m,7H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.60(s,2H),5.20(s,2H),4.48-4.26(m,5H),3.97-3.94(m,5H),3.78-3.27(m,3H),2.29(s,6H),2.20-2.16(m,5H),2.03(s,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H).
(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(M,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル6-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Kを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.823min,MS(ES)831.8(M+H)(LC方法II).
表題化合物(34mg、77%)を、実施例319ステップBに記載の手順に従ってメチル(M,R)-6-(ベンジルオキシ)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.060mmol)およびPd/C(10wt%、7mg、0.0065mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.067min,MS(ES)742.0(M+H).
表題化合物(5.1mg、60%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、一般的手順Kを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.029min,MS(ES)786.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.6mg、17%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)ピリミジン(20mg、0.16mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.026min,MS(ES)790.0(M+H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7mg、62%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン臭化水素酸塩(7mg、0.028mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.962 MS(ES)808.9(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.69(bs,1H),7.90-7.73(m,1H),7.60-7.47(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,0.5H),7.09-6.98(m,0.5H),6.71(s,2H),4.58-4.49(m,3H),4.42-4.09(m,3H),4.08-4.01(m,1H),3.99(s,3H),3.77(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.30-3.13(m,3H),2.75-2.62(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.06-2.04(m,2H),2.04-2.03(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.99(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17-1.05(m,3H).
4-((M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-6-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.1mg、46%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)および3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.795min,MS(ES)825.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(7mg、70%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.25mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.017,2.043min,MS(ES)724.9(M+H).
(M,R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.30(m,7H),7.14(s,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.59(s,0.5H),5.07(s,2H),4.24-4.17(m,3H),4.03-3.88(m,7H),3.41-3.29(m,3H),2.29(s,6H),2.22-2.18(m,5H),2.03(s,3H),1.25(d,J=6.0Hz,2H),1.18(d,J=6.0Hz,1H).
(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.8mg、48%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.0138mmol)およびMeI(5mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.034min,MS(ES)742.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.80-6.72(m,2H),6.63(s,2H),4.46-4.36(m,1H),4.18(s,1H),4.05(s,3H),4.02-3.94(m,5H),3.93(s,3H),3.59(d,J=12.4Hz,1H),3.48-3.30(m,2H),2.32(s,6H),2.27-2.17(m,5H),2.08(s,3H),1.25(d,J=6.2Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシイミドアミド
RTにおける(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル(15mg、0.02mmol)のEtOH(1mL)中溶液にNH2OH.HCl(6mg、0.088mmol)、次いでK2CO3(9mg、0.066mmol)を添加した。混合物を80℃において8時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。粗製材料を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(12mg、75%)を得た。LCMS:RT=1.791min,MS(ES)726.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,3,5-トリメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(52mg、88%)を、一般的手順Gに従って7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(51mg、0.20mmol)およびMeI(39μL、0.80mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.783min,MS(ES)296.2(M+H).
表題化合物(11mg、30%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(18mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.137 MS(ES)739.9(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.83-7.68(m,1H),7.48(s,0.5H),7.43(s,0.5H),7.33-7.24(m,1H),7.16(s,0.5H),6.94(s,0.25H),6.93(s,0.25H),6.69(s,1H),6.68(s,1H),4.36-4.27(m,1H),4.26-4.09(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.91(s,1.5H),3.92(s,1.5H),3.80(s,0.75H),3.77(s,0.75H),3.76(0.75H),3.75(s,0.75H),3.71-3.61(m,2H),3.21-3.11(m,1H),2.39(s,1.5H),2.36(s,1.5H),2.22(s,6H),2.10(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.06-2.03(m,2H),1.96(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.91(s,3H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J=6.2Hz,1.5H),1.04(d,J=6.2Hz,1.5H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-N’-アセチル-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジドの調製
表題化合物(32mg、74%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(40mg、0.056mmol)およびアセトヒドラジド(15mg、0.20mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.098min,MS(ES)768.0(M+H).
(R)-N’-アセチル-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(10mg、0.013mmol)をPOCl3(1mL)中で溶解させ、95℃に1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、氷/水性NaHCO3(50mL)中に注ぎ、次いで混合物を15分間撹拌した。水層をDCM(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(5.3mg、54%)を得た。LCMS:RT=2.051min,MS(ES)750.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(107mg、71%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.39mmol)および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.11mL、98.5mg、0.59mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.977min,MS(ES)384.0(M+H)
表題化合物(93mg、82%)を、一般的手順Bに従ってメチル3-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(78mg、0.20mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60.8mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.393min,MS(ES)842.0(M+H).
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(110mg、0.13mmol)のTHF(0.5mL)中溶液にTBAF(1.18mL、1.17mmol、THF中1.0M)を添加し、反応混合物を40℃において24時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(40mg、43%)を得た。LCMS:RT=2.077min,MS(ES)711.9(M+H).
表題化合物(7mg、81%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(4.2mg、0.017mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを行って調製した。LCMS:RT=1.887min,MS(ES)789.0(M+H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,2H),8.11(s,2H),7.85(s,2H),7.82(t,J=7.3Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.37-7.34(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.16(t,J=7.1Hz,2H),6.71(s,4H),5.63(s,4H),4.50-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.97(m,4H),3.77-3.76(m,6H),3.70(d,J=13.0Hz,1H),3.66(d,J=13.1Hz,1H),3.32-3.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.23(s,12H),2.11(s,3H),2.07-2.04(m,4H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.87(s,3H),1.07(d,J=6.2Hz,6H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,3,5-トリメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(13mg、35%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(18mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.191 MS(ES)738.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸
表題化合物(4.3mg、37%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレートおよび2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン臭化水素酸塩(5.4mg、0.023mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.824min,MS(ES)769.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-7-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびN-イソシアノ-1,1,1-トリフェニルλ5-ホスファンイミン(20mg、0.066mmol)のDCM(2mL)中溶液を40℃において7日間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(10mL)により希釈し、H2O(5mL)により洗浄し、相分離器に通すことにより乾燥させ、濃縮した。粗製反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(4.4mg、43%)を得た。LCMS:RT=2.083min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(252mg、94%)を、実施例319ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、0.35mmol)およびPd/C(10wt%、40mg、0.037mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.093min,MS(ES)755.8(M+H).
表題化合物(13.6mg、69%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.026mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.028min,MS(ES)742.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.10(d,J=2.3Hz,0.66H),7.06(d,J=2.3Hz,0.34H),6.88-6.83(m,1H),6.63(s,1.3H),6.61(s,0.7H),4.47-4.18(m,2H),4.06-3.95(m,7H),3.91(s,0.7H),3.90(s,0.3H),3.87(s,2H),3.86(s,1H),3.58(d,J=12.2Hz,0.3H),3.53(d,J=12.2Hz,0.7H),3.45-3.30(m,2H),2.32(s,6H),2.28(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.10(s,1H),2.08(s,2H),1.30(d,J=6.5Hz,2H),1.22(d,J=6.6Hz,1H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(2.8mg、26%)を、実施例341に記載の手順に従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびN-イソシアノ1,1,1-トリフェニルλ5-ホスファンイミン(20mg、0.066mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.115min,MS(ES)736.0(M+H).
(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.1mg、71%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-7-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)およびMeI(5mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.044min,MS(ES)742.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.37(s,4H),4.17(s,1H),4.04-3.94(m,8H),3.54(d,J=12.5Hz,1H),3.46-3.27(m,2H),2.32(s,6H),2.26(s,3H),2.24-2.14(m,2H),2.08(s,3H),1.27(d,J=6.4Hz,3H).
(P,R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(2.2mg、21%)を、実施例341に記載の手順に従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびN-イソシアノ1,1,1-トリフェニルλ5-ホスファンイミン(20mg、0.066mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.043min,MS(ES)736.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-4-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(1.8mg、17%)を、実施例341に記載の手順に従って(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.014mmol)およびN-イソシアノ1,1,1-トリフェニルλ5-ホスファンイミン(20mg、0.066mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.089min,MS(ES)735.9(M+H).
(P,R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.176min,MS(ES)729.9(M+H).
(M,R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル8-ブロモ-2-ナフトエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.233min,MS(ES)708.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(12mg、60%)を、一般的手順Gに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.03mmol)およびMeI(4μL、0.05mmol)を使用して調製し、第1の溶出異性体として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~90%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=2.033min,MS(ES)750.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(35mg、94%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(43mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.116min,MS(ES)742.0(M+H).51.
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(115mg、76%)を、一般的手順Gに従ってメチル4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.39mmol)および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.11mL、98.5mg、0.59mmol)を使用して調製した。
表題化合物(125mg、99%)を、一般的手順Bに従ってメチル4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(96mg、0.25mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(85mg、0.139mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.466min,MS(ES)842.0(M+H).
メチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(125mg、0.148mmol)のTHF(0.5mL)中溶液にTBAF(3.7mL、3.7mmol、THF中1.0M)を添加し、反応混合物をマイクロ波下で120℃において10時間照射した。反応物をRTに冷却し、飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をTHF(6mL)およびMeOH(0.6mL)中で再溶解させ、次いでトリメチルシリルジアゾメタン(0.114mL、0.228mmol、Et2O中2.0M)を添加した。RTにおいて1時間撹拌した後、反応物を氷酢酸によりクエンチし、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)(57mg、54%の収率、2ステップ)により精製した。LCMS:RT=2.090min,MS(ES)712.0(M+H).
表題化合物(8mg、53%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.019mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(6.2mg、0.025mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.869min,MS(ES)788.9(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(11mg、75%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.019mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(3μL、4.4mg、0.032mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.040min,MS(ES)756.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(4.5mg、45%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.013mmol)およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.25mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.012min,MS(ES)754.9(M+H).
(M,R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.74min,MS(ES)730.0(M+H)(LC方法III).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(22mg、58%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-5-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(45mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.295min,MS(ES)754.0(M+H).
表題化合物(12mg、80%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)およびMeI(5μL、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.186 MS(ES)754.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(20mg、0.028mmol)のDCM(1mL)中溶液にDMF(1μL)および塩化オキサリル(3.8μL)を順次添加した。反応混合物をRTにおいて30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を乾燥DCM(1mL)中で溶解させ、アンモニア(10μL、1,4-ジオキサン中0.5M)を添加した。反応混合物をRTにおいて15分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をHPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配、5分間の50%~100%のCH3CN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物(16mg、80%)を得た。MS(ES)712.1(M+H),Rf=0.88
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(4mg、20%)を第2の溶出異性体として実施例350とともに単離した。LCMS:RT=2.110min,MS(ES)749.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(16mg、96%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(7.6mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.971 MS(ES)831.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.2mg、64%の収率)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-6-メトキシピリジン(10mg、0.064mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.105min,MS(ES)819.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(115mg、0.16mmol)のDCM(3mL)中溶液にNMM(18mg、0.18mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13mg、0.18mmol)およびDMAP(2mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて12時間撹拌し、次いで水(5mL)によりクエンチした。混合物をDCM(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(49mg、42%)を得た。LCMS:RT=1.897min,MS(ES)726.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-7-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(11mg、54%)を、一般的手順Gに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.03mmol)およびヨウ化メチル(4μL、0.05mmol)を使用して調製し、第1の溶出異性体として単離した。LCMS:RT=2.074min,MS(ES)750.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(8.9mg、80%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.885min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(12mg、75%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(4.2mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.208 MS(ES)798.0(M+H).
(R)-6-クロロ-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.81min,MS(ES)745.9(M+H).(LC方法III).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)のDMF(1mL)中溶液にヒドラジン水和物(0.5mL、2.4mmol、50%溶液)を添加し、混合物を60℃において6時間加熱した。反応物を水(5mL)によりクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(13mg、89%)を得た。LCMS:RT=1.768min,MS(ES)726.0(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.5mg、16%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.019mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(5.1mg、0.027mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.843min,MS(ES)811.0(M+H).
(P,R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ナフトエ酸
表題化合物を、一般的手順Iに従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル8-ブロモ-2-ナフトエートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.237min,MS(ES)708.9(M+H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3mg、20%、2ステップ)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.019mmol)および1-(2-ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩(10.2mg、0.039mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.855min,MS(ES)795.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(14mg、69%)を、一般的手順Gに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.03mmol)およびMeI(4μL、0.05mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.125min,MS(ES)750.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.6mg、60%の収率)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジン(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.842,1.862min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(6mg、30%)を第2の溶出異性体として実施例362とともに単離した。LCMS:RT=2.119min,MS(ES)749.9(M+H).
3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチル-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンの調製
2-((ベンジルオキシ)メチル)-5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン(800mg、2.26mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(864mg、3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg、0.23mmol)およびKOAc(353mg、4.5mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物をN2ガスにより1分間スパージした。反応混合物を100℃において15時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、H2Oによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~25%の勾配)により精製して表題化合物(560mg、70%)を得た。
2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(2.2g、6.2mmol)のMeOH(30mL)中溶液に水性KH2F(4.5M、15mL)を添加した。混合物をRTにおいて15分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を高温アセトン中で溶解させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を高温アセトンおよびEt2O中で再結晶させて表題化合物を白色固体(1.6g、77%)として得た。
2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチル-5-(トリフルオロ-l4-ボラニル)ピリミジンカリウム塩(1.4g、4.2mmol)のMeCN(20mL)中溶液にH2O(13μM、12.6mmol)およびTMSCl(1.35g、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温において1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(790mg、69%)を得た。
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(260mg、0.52mmol)、(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(214mg、0.78mmol)、ジシクロヘキシル(2-(フェナントレン-9-イル)フェニル)ホスファン(25mg、0.055mmol)、Pd2(dba)3(19mg、0.018mmol)、およびK2CO3(136mg、1.0mmol)のPhMe(2.0mL)/THF(2.0mL)/H2O(0.2mL)中混合物を脱気し、110℃において24時間加熱した。反応混合物をH2Oによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(210mg、62%)を得た。MS(ES)646.2(M+H)
エチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(180mg、0.28mmol)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(150mg、0.63mmol)のMeCN(10mL)中溶液にCs2CO3(200mg、0.62mmol)を添加した。反応物を80℃において24時間加熱し、次いでRTに冷却した。反応混合物をDCM/H2O(50mL、1:1)により希釈し、次いで層を分離した。水層をDCM(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(194mg、87%)を得た。LCMS:RT=1.724min,MS(ES)803.0(M+H)(LC方法II).
エチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(194mg、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、1.0mL、4.0mmol)を添加し、反応混合物をRTにおいて一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をMeOH(20mL)中で溶解させた。K2CO3(300mg、2.2mmol)を添加し、反応混合物を50℃において5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM/H2O(40mL、1:1)中で溶解させた。層を分離し、水層をDCM(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(117mg、74%)を得た。LCMS:RT=2.219min,MS(ES)657.0(M+H).
表題化合物(78mg、53%)を、一般的手順Bに従って7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5ジメチルフェノキシ)プロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(115mg、0.17mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.37mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.439min,MS(ES)843.9(M+H).
メチル3-(7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(78mg、0.092mmol)のEtOH/MeOH/EtOAc(2mL/1mL/1mL)の混合物中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、0.25mL、1.0mmol)、次いでPd/C(10wt%、20mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下でRTにおいて96時間撹拌した。反応混合物をceliteに通して濾過し、DCMによりリンスし、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(34mg、49%)を得た。LCMS:RT=2.023min,MS(ES)753.9.0(M+H).
表題化合物(5.2mg、15%)を、一般的手順Jに従ってメチル3-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(34mg、0.045mmol)およびピロリジン(15mg、0.21mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.778min,MS(ES)793.0(M+H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2mg、18%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(ブロモメチル)オキセタン(10mg、0.066mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.034min,MS(ES)767.9(M+H).
(R)-1-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド
表題化合物(4.3mg、72%の収率)を、一般的手順Lに従って(R)-1-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イソキノリン-6-カルボン酸(6mg、0.0085mmol)およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.25mL)を使用して調製した。LCMS:RT=1.940min,MS(ES)708.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(2.4mg、48%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5mg、0.0069mmol)およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.25mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.064min,MS(ES)723.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.19(s,1H),7.82(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.52-7.34(m,3H),7.02-6.90(m,1H),6.64(s,1.5H),6.61(s,0.5H),4.30-4.10(m,2H),4.07-03.93(m,4H),3.85-3.70(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.54(s,0.75H),2.52(s,2.25H),2.47(s,0.75H),2.44(s,2.25H),2.40-2.35(m,2H),2.34(s,6H),2.24-2.17(m,3H),1.36-1.20(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸およびMeOH中アンモニアを使用して調製した。LCMS:RT=2.004min,MS(ES)711.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.8mg、69%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-4-メトキシピリジン塩酸塩(5mg、0.026mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.835,1.858min,MS(ES)819.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
(10mg、0.012mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にNH4OH(1mL)を添加した。反応混合物を90℃において72時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2.0mg、20%)を得た。LCMS:RT=1.869min,MS(ES)799.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.4mg、69%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および3-(ブロモメチル)-3-メチルオキセタン(10mg、0.061mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.035min,MS(ES)781.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.9mg、72%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(5mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.850min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(10.2mg、90%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(10mg、0.053mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.911min,MS(ES)819.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.3mg、91%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および3-(ブロモメチル)オキセタン(10mg、0.066mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.009min,MS(ES)768.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(7.2mg、72%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.0069mmol)およびMeOH中アンモニア(7.0M、0.25mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.018min,MS(ES)708.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(2.5mg、17%)を、実施例379に記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.019mmol)およびNH4OH(1mL)を使用して調製した。LCMS:RT=1.809,1.831min,MS(ES)787.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.18(s,1H),7.82(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,0.75H),7.62(d,J=7.9Hz,0.25H),7.38(d,J=8.6Hz,0.25H),7.37(d,J=8.6Hz,0.75H),7.25-6.95(m,3H),6.64(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.46-4.13(m,2H),4.05-3.97(m,4H),3.85-3.71(m,1H),3.55-3.32(m,3H),2.51(s,0.75H),2.49(s,2.25H),2.33(s,9H),2.25-2.17(m,2H),1.31(d,J=6.5Hz,2.25H),1.22(d,J=6.5Hz,0.75H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.7mg、33%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(1-クロロエチル)ピリジン塩酸塩(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.862min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((3-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.3mg、21%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)および2-(クロロメチル)-3-メチルピリジン塩酸塩(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.850min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg、0.62mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(25mg、0.03mmol)、K2CO3(745μL、1.86mmol、2.5M水溶液)を1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(196mg、0.76mmol)のMeCN(2.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を、Arを使用して脱気し、次いで95℃において13時間撹拌した。反応混合物RTに冷却し、Celiteパッドに通して濾過し、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~25%の勾配)により精製して表題化合物(120mg、91%)を提供した。LCMS:RT=1.237min,MS(ES)212.2(M+H).
NIS(134mg、0.60mmol)を1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール(120mg、0.57mmol)のDMF(5.7mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTに加温し、2時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(95mg、50%)を得た。LCMS:RT=1.491min,MS(ES)337.9(M+H).
表題化合物(23mg、66%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.057min,MS(ES)748.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(110mg、83%)を、実施例388、ステップAに記載の手順に従って2-ブロモピリジン(60μL、0.63mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(200mg、0.78mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.973min,MS(ES)209.1(M+H).
表題化合物(160mg、91%)を、実施例388、ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール(110mg、0.53mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.146min,MS(ES)334.9(M+H).
表題化合物(37mg、88%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール(36mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.895min,MS(ES)745.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(259mg、84%)を、実施例373、ステップEに記載の手順に従ってエチル7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(250mg、0.39mmol)、tert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(150mg、0.63mmol)およびCs2CO3(250mg、0.77mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.737min,MS(ES)803.0(M+H).
表題化合物(143mg、68%)を、実施例373、ステップFに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(259mg、0.32mmol)、ジオキサン中HCl(4.0M、1.0mL、4.0mmol)およびK2CO3(250mg、1.8mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.270min,MS(ES)657.0(M+H).
表題化合物(123mg、67%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(143mg、0.22mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(120mg、0.45mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.336min,MS(ES)843.9(M+H).
メチル(R)-3-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(123mg、0.15mmol)のMeOH(5mL)およびEtOAc(1mL)中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、0.25mL、1.0mmol)、次いでPd/C(10wt%、10mg、0.0093mmol)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下で35℃において24時間撹拌した。反応物をceliteに通して濾過し、DCMによりリンスし、濃縮して表題化合物(92mg、84%)を得た。LCMS:RT=2.066min,MS(ES)754.0(M+H).
表題化合物(8.2mg、60%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(13mg、0.017mmol)およびピロリジン(50mg、0.70mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.841min,MS(ES)793.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.27(s,1H),7.95(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.7,4.7Hz,2H),6.64(s,2H),4.61(s,2H),4.43-4.11(m,3H),4.01(t,J=6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.67(d,J=13.0Hz,1H),3.50-3.26(m,2H),3.23-3.08(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.28-2.14(m,9H),1.23(d,J=6.3Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-2-(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物(50mg、72%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.090mmol)および5-ブロモ-3-ヨード-1-メチル-1H-インドール(60mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.277min,MS(ES)746.8(M+H).
1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(20mg、0.094mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(2mg、0.002mmol)、K2CO3(56μL、0.14mmol、2.5M水溶液)を(R)-2-(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(35mg、0.047mmol)のMeCN(1mL)中溶液に添加した。反応混合物を、Arを使用して脱気し、95℃において1時間撹拌した。冷却した反応混合物をCeliteに通して濾過し、次いでシリカゲルにより濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/MeCN勾配)により精製して表題化合物(25mg、71%)を得た。LCMS:RT=2.071min,MS(ES)748.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(9mg、0.0113mmol)のDCM(1mL)中溶液に塩化オキサリル(2.2μL、0.026mmol)、次いで触媒量のDMFを添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を乾燥DCM(1mL)中で再溶解させ、アンモニア(10uL、1-4-ジオキサン中0.5M)を添加した。反応混合物をRTにおいて15分間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、25~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(3.2mg、36%)を得た。LCMS:RT=0.783min(LC方法IV),MS(ES)794.1(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-N-((3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミドの調製
表題化合物を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(25mg、0.035mmol)およびN-ヒドロキシアセトイミドアミド(10mg、0.135mmol)を使用して調製した。粗製生成物をさらに精製せずにステップBに用いた。LCMS:RT=1.916min,MS(ES)768.0(M+H).
ステップAからの(R)-N-((3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミドのEtOH/H2O(3:1、4mL)中溶液に酢酸ナトリウム(10mg、0.121mmol)を添加し、混合物を70℃において16時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(10mL、1:1)中に希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(8.1mg、31%)を得た。LCMS:RT=2.138min,MS(ES)749.8(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),6.63(s,2H),4.56-4.36(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.08-3.96(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J=12.3Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.49(s,1.5H),2.47(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,6H),2.31(s,1.5H),2.24-2.18(m,5H),1.30-1.23(m,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(61mg、58%)を、実施例388、ステップAに記載の手順に従って2-ブロモピリミジン(80mg、0.50mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(159mg、0.62mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.103min,MS(ES)210.1(M+H).
表題化合物(82mg、84%)を、実施例388、ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(61mg、0.29mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.456min,MS(ES)335.9(M+H).
表題化合物(15mg、43%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.086min,MS(ES)746.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.77(d,J=4.8Hz,1H),8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.63(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.38(dt,J=9.0,1.5Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.44(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.12(dt,J=8.5,4.8Hz,1H),6.61(s,2H),4.53-4.46(m,1H),4.35-4.20(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.75(ddd,J=16.3,12.7,1.5Hz,1H),3.47-3.31(m,2H),2.29(s,6H),2.24-2.19(m,5H),2.06(d,J=2.1Hz,3H),1.29(d,J=6.8Hz,1.4H),1.22(d,J=6.4Hz,1.5H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-N-((3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミドの調製
表題化合物を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(20mg、0.028mmol)およびN-ヒドロキシアセトイミドアミド(10mg、0.135mmol)を使用して調製した。粗製生成物をさらに精製せずにステップ2に用いた。LCMS:RT=1.930min,MS(ES)766.0(M+H).
表題化合物(8.1mg、31%)を、実施例393ステップBに記載の手順に従って(R)-N-((3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)オキシ)アセトイミドアミドおよび酢酸ナトリウム(10mg、0.121mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.187min,MS(ES)747.8(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.23(s,1H),8.31-8.18(m,1H),8.03(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.25(s,1H),6.64(s,2H),4.42(dd,J=24.4,9.9Hz,1H),4.02(t,J=6.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.85(d,J=2.5Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),3.61(d,J=12.6Hz,1H),3.52-3.30(m,2H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.32(s,6H),2.23(t,J=6.9Hz,2H),1.27(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(9.5mg、48%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシルメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(18mg、0.024mmol)およびN-メチルピペラジン(100mg、1.0mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.799min,MS(ES)821.8(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.25(s,1H),7.92(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.57(s,2H),4.33(dd,J=13.3,3.2Hz,1H),4.06-3.87(m,6H),3.81(s,3H),3.81-3.68(m,6H),3.51-3.30(m,2H),2.95(s,3H),2.40(s,3H),2.33(s,6H),2.25-2.17(m,5H),1.24(d,J=6.4Hz,3H).
3-((4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(5.5mg、29%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(18mg、0.024mmol)および3-ヒドロキシピロリジン(100mg、1.4mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.787min,MS(ES)808.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.26(s,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.70(s,2H),4.38-3.89(m,6H),3.82(s,3H),3.81-3.59(m,4H),3.50-3.30(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.26-2.17(m,7H),1.24(d,J=4.4Hz,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(モルホリノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(9mg、46%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(18mg、0.024mmol)およびモルホリン(100mg、1.4mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.809,min,MS(ES)808.9(M+H).
7-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンおよびメチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)724.2(M+H).
4-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、実施例318ステップAおよびBに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)726.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Dに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=0.873min(LC方法IV),MS(ES)712.6(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,2H),4.37-4.16(m,1H),4.03(s,3H),3.98(t,J=6.0Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.43(s,3H),2.28(s,6H),2.22(s,3H),2.17(t,J=6.4Hz,2H),2.08-2.03(m,2H),2.04(s,3H),1.29(d,J=6.0Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(ピロリジン-1―イルメチル)-1H-インドール-2―カルボン酸
ステップA.1-(tert-ブチル)2-メチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートの調製
7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.5g、5.9mmol)のTHF(50mL)およびMeOH(6mL)中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(4.4mL、8.9mmol、Et2O中2.0M)を添加し、反応混合物をRTにおいて1時間撹拌した。反応物を氷酢酸によりクエンチし、次いで濃縮した。残留物をDCM(30mL)中で溶解させ、Et3N(2.94mL、2.15g、21.1mmol)、DMAP(0.144g、1.18mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(1.76mL、1.67g、7.67mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCM(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(1.7g、78%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.900min,MS(ES)390.0(M+Na);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=3.2Hz,2H),7.21(s,1H),3.92(s,3H),2.41(s,3H),1.69(s,9H).
1-(tert-ブチル)2-メチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(1.7g、4.6mmol)のCCl4(46mL)中溶液にAIBN(189mg、1.15mmol)およびNBS(822mg、4.6mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流させ、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製した。得られた生成物の粗製混合物をMeCN(25mL)中で溶解させ、次いでNMO(1.77g、15.2mmol)およびモレキュラーシーブ(4Å、6g)を添加した。反応混合物をRTにおいて4時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(500mg、29%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.699min,MS(ES)403.8(M+Na);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.99(d,J=1.2Hz,1H),7.28(s,1H),3.85(s,3H),1.63(s,9H).
1-(tert-ブチル)2-メチル7-ブロモ-5-ホルミル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(220mg、0.58mmol)のDCM(3.5mL)中溶液にTFA(0.6mL、0.894g、7.8mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(5.5mL)中で再溶解させ、次いでK2CO3(0.56g、4.1mmol)およびMeI(72μL、163mg、1.15mmol)を添加し、60℃において4時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(5.6mL)およびEt3N(1mL)中で再溶解させた。ピロリジン(52μL、44mg、0.624mmol)およびNa(OAc)3BH(220mg、1.04mmol)を添加し、RTにおいて4時間撹拌した。反応混合物を水性飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(118mg、58%、3ステップ)を得た。LCMSS:RT=1.246min,MS(ES)351.0(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.13(s,1H),4.37(s,3H),3.83(s,3H),3.57(s,2H),2.47-2.43(m,4H),1.73-1.70(m,4H).
表題化合物(1.1mg、3%、2ステップ)を、一般的手順Bに従ってメチル7-ブロモ-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.057mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.057mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.851min,MS(ES)794.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボキサミド
表題化合物(1.5mg、74%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸(2.0mg、2.5μmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.782min,MS(ES)810.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(48mg、43%)を、実施例388、ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(85mg、0.525mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(165mg、0.65mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.077min,MS(ES)213.1(M+H).
表題化合物(46mg、61%)を、実施例388、ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(48mg、0.23mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.306min,MS(ES)338.7(M+H).
表題化合物(15mg、43%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.953min,MS(ES)749.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.23(s,1H),8.86(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),6.61(s,2H),4.47(dt,J=12.6,3.0Hz,1H),4.34-4.19(m,1H),4.01-3.97(m,2H),3.95(d,J=3.2Hz,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.72-3.65(m,1H),3.45-3.30(m,2H),2.29(s,6H),2.23-2.16(m,5H),2.04(s,3H),1.25(d,J=6.7Hz,1.5H),1.20(d,J=6.5Hz,1.5H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(シクロプロピルメトキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸の調製
0℃におけるメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(225mg、0.31mmol)のDCM(20mL)中溶液にBBr3(1.0M、1.0mL、1.0mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)により希釈し、H2O(10mL)によりクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(20mL)により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して濾過し、濃縮して粗製表題化合物(122mg、62%の収率)を得、それをさらに精製せずに後続の反応において使用した。LCMS:RT=1.687min,MS(ES)637.9(M+H).
シクロプロピルメタノール(50mg、0.69mmol)のDMF(2mL)中溶液にNaH(60wt%、25mg、0.625mmol)をRTにおいて添加し、混合物を30分間撹拌した。(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)を混合物に添加し、反応物を50℃において15時間撹拌した。反応物をDCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(7.8mg、53%)を得た。LCMS:RT=1.666min,MS(ES)628.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(s,1H),7.97(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),4.41(d,J=11.5Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),3.68(d,J=12.0Hz,1H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.37-3.20(m,4H),2.25(d,J=10.1Hz,3H),2.13-1.97(m,5H),1.28-1.18(m,3H),1.11-1.01(m,1H),0.56-0.46(m,2H),0.22-0.16(m,2H).
(R)-3-(7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-10-(3-(m-トリルオキシ)プロピル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)のDMF(2mL)中溶液に3-ヒドロキシトルエン(20mg、0.19mmol)およびCs2CO3(30mg、0.092mmol)を添加した。反応物を50℃において15時間撹拌し、次いでDCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18,H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(5.8mg、37%)を得た。LCMS:RT=1.822min,MS(ES)664.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(s,1H),7.98(d,J=8.8,1.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.76-6.66(m,3H),4.45-4.37(m,1H),4.26-4.13(m,1H),4.07-3.93(m,5H),3.84(s,3H),3.68(d,J=12.8Hz,1H),3.49-3.31(m,2H),2.31-2.18(m,8H),2.12(s,1.5H),2.08(s,1.5H),1.28-1.20(m,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-メトキシプロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(5.0mg、36%)を、実施例404ステップBに記載の手順に従ってメタノール(50mg、1.56mmol)、NaH(60wt%、25mg、0.625mmol)および(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.525min,MS(ES)588.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3-メチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.5mg、27%)を、実施例405に記載の手順に従って(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)および4-クロロ-3-メチルフェノール(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.909min,MS(ES)697.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.71(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),4.41(d,J=12.6Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),4.05-3.95(m,5H),3.83(s,3H),3.68(d,J=13.9Hz,1H),3.45-3.29(m,2H),2.29(s,4.5H),2.25(s,1.5H),2.20(t,J=6.5Hz,2H),2.13(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.18-1.07(m,3H).
(R)-3-(7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-10-(3-フェノキシプロピル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.3mg、28%)を、実施例405に記載の手順に従って(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)およびフェノール(20mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.765min,MS(ES)649.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.33(s,1H),8.00(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.35-7.24(m,4H),6.96-6.85(m,3H),4.46-4.18(m,2H),4.09-3.99(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J=12.7Hz,1H),3.56-3.31(m,2H),2.31(s,1H),2.26(s,2H),2.25-2.22(m,2H),2.14(s,2H),2.11(s,1H),1.27(d,J=5.8Hz,1H),1.24(d,J=5.1Hz,2H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.7mg、29%)を、実施例405に記載の手順に従って(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)および4-クロロフェノール(20mg、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.845min,MS(ES)684.0(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.30(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.84-6.75(m,2H),4.41(d,J=12.6Hz,1H),4.26-4.11(m,1H),4.04-3.94(m,5H),3.84(s,3H),3.68(d,J=10.4Hz,1H),3.50-3.31(m,2H),2.31-2.16(m,5H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.25(d,J=5.2Hz,1.5H),1.22(d,J=5.2Hz,1.5H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.8mg、31%)を、実施例405に記載の手順に従って(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)および4-フルオロフェノール(20mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.776min,MS(ES)667.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.32(s,1H),8.00(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.88-6.75(m,2H),4.44-4.19(m,2H),4.05-3.96(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J=12.6Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.30(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.22(p,J=6.8Hz,2H),2.13(s,1.5H),2.11(s,1.5H).1.27(d,J=5.1Hz,1.5H),1.24(d,J=5.1Hz,1.5H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(8mg、80%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.013mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.752min,MS(ES)754.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(6.3mg、62%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.013mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.002min,MS(ES)741.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(5-シクロヘキシル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
実施例A.3-ブロモ-N’-(シクロヘキサンカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジドの調製
3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(75mg、0.30mmol)およびDIPEA(100mg、0.78mmol)のDMF(2mL)中溶液にHATU(120mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて10分間撹拌し、次いでシクロヘキサンカルボヒドラジド(50mg、0.35mmol)を添加した。反応物をRTにおいて2時間撹拌しておいた。反応物をDCM/H2O(20mL、1:1)中に希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×10mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(66mg、59%)を得た。LCMS:RT=1.361min,MS(ES)379.9(M+H).
3-ブロモ-N’-(シクロヘキサンカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(66mg、0.17mmol)のPOCl3(2mL)中溶液を95℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物を氷/飽和水性NaHCO3(50mL)中に注ぐことによりクエンチし、得られた混合物を15分間撹拌し、次いでDCM(3×15mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(32mg、51%)を得た。LCMS:RT=1.814min,MS(ES)360.0(M+H).
表題化合物(12.4mg、41%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.038mmol)および2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-シクロヘキシル-1,3,4-オキサジアゾール(21mg、0.61mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.674,1.706min,MS(ES)817.9(M+H)(超水性法(Ultra aqueous method)).
(R)-2-(6-(2H-テトラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-6-カルボニトリルの調製
表題化合物(31mg、90%)を、一般的手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)および4-ブロモキノリン-6-カルボニトリル(16mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.039min,MS(ES)691.0(M+H).
表題化合物(26mg、80%)を、実施例235についての手順に従って(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-6-カルボニトリル(30mg、0.04mmol)、アジ化ナトリウム(14mg、0.22mmol)および塩化アンモニウム(12mg、0.22mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.844min,MS(ES)733.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(2.9mg、29%)を、実施例379に記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.012mmol)およびNH4OH(1mL)を使用して調製した。LCMS:RT=1.900,1.934min,MS(ES)801.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(モルホリノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(279mg、72%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(300mg、0.46mmol)およびメチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、0.952mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.387min,MS(ES)843.9(M+H).
表題化合物を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(48mg、0.057mmol)およびMeI(14mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.464min,MS(ES)857.9(M+H).
表題化合物(33mg、73%、ステップBおよびC)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(0.057mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.175,2.208min,MS(ES)767.9(M+H).
表題化合物(7.6mg、44%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(16mg、0.021mmol)およびモルホリン(50mg、0.57mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.959,2.022min,MS(ES)822.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.79(d,J=8.6Hz,0.25H),7.78(d,J=8.6Hz,0.75H),7.38-7.25(m,3H),6.95-6.83(s,1H),6.63(s,1.5H),6.61(s,0.5H),4.64(d,J=14.7Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.25-4.03(m,4H),4.02-3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.88-3.78(s,2H),3.45-3.31(m,3H),2.48(s,3H),2.41(s,2.25H),2.40(s,0.75H),2.33(s,6H),2.26-2.17(m,5H),1.31-1.14(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.87min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.58(s,0.5H),4.51-4.20(m,2H),3.99-3.81(m,6H),3.71-3.32(m,5H),2.77(s,2H),2.76(s,1H),2.31(s,6H),2.21-2.17(m,5H),2.07-2.03(m,3H),1.25(d,J=6.0Hz,2H),1.13(d,J=6.0Hz,1H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(110mg、95%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-4-メチルピリミジン(90mg、0.52mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.901min,MS(ES)224.1(M+H).
表題化合物(110mg、64%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール(110mg、0.49mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.489min,MS(ES)349.9(M+H).
表題化合物(22mg、62%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール(31mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.060min,MS(ES)760.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾl-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾl-2-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
表題化合物(60mg、39%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(120mg、0.64mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(203mg、0.79mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.925min,MS(ES)238.2(M+H).
表題化合物(75mg、82%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾl-2-イル)-1-メチル-1H-インドール(60mg、0.25mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.240min,MS(ES)363.9(M+H).
表題化合物(20mg、56%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾl-2-イル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インドール(32mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.932min,MS(ES)774.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(80mg、39%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(170mg、0.73mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(245mg、0.95mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.339min,MS(ES)283.0(M+H).
表題化合物(100mg、72%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(80mg、0.28mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.561min,MS(ES)408.9(M+H).
表題化合物(20mg、38%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(35mg、0.065mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(51mg、0.13mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.104min,MS(ES)818.9(M+H).
TFA(1mL)を(4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.020mmol)のDCM(2mL)中溶液に0℃において添加した。反応混合物をRTにおいて18時間撹拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、水により洗浄した。飽和水性NaHCO3を0℃において添加し、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~2%の勾配)により精製して表題化合物(17mg、95%)を得た。LCMS:RT=1.906min,MS(ES)735.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-フェニル-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
実施例A.N’-ベンゾイル-3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジドの調製
表題化合物(49mg、45%)を、一般的カップリング手順Eに従って3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(75mg、0.30mmol)、DIPEA(100mg、0.78mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)およびベンゾヒドラジド(50mg、0.37mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.278min,MS(ES)373.9(M+H).
表題化合物(22mg、47%)を、実施例413ステップBに記載の手順に従ってN’-ベンゾイル-3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(49mg、0.13mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.742min,MS(ES)353.9(M+H).
表題化合物(17.8mg、59%の収率)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.038mmol)および2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(22mg、0.062mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.470,2.503min,MS(ES)811.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.40-8.32(m,1H),8.18-8.10(m,2H),8.03(ddd,J=8.7,4.9,1.5Hz,2H),7.78(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.62-7.49(m,3H),7.39-7.27(m,2H),6.63(s,2H),4.61-4.45(m,1H),4.28-4.15(m,1H),4.07-3.95(m,5H),3.90(s,3H),3.73(d,J=12.5Hz,1H),3.52-3.31(m,2H),2.38-2.29(m,9H),2.29-2.13(m,5H),1.29(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(5.2mg、52%)を、一般的手順Eに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(10mg、0.013mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.111min,MS(ES)753.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.N’-(シクロプロパンカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジドの調製
表題化合物(41mg、43%)を、実施例413ステップAに記載の手順に従って1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(70mg、0.37mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(110mg、1.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.907min,MS(ES)258.1(M+H).
表題化合物(11mg、28%の収率)を、実施例413ステップBに記載の手順に従ってN’-(シクロプロパンカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(41mg、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.341min,MS(ES)240.1(M+H).
表題化合物(12mg、82%の収率)を、一般的手順Fに従って2-シクロプロピル-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(11mg、0.046mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.538min,MS(ES)318.0(M+H).
表題化合物(11.2mg、39%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.037mmol)および2-(3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール(12mg、0.038mmol)を使用し、次いで一般的手順Bを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.314,2.342min,MS(ES)775.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.26-8.16(m,1H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),7.34(d,J=2.6Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),6.63(s,2H),4.55-4.45(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.08-3.96(m,5H),3.87(s,3H),3.70(d,J=12.5Hz,1H),3.50-3.29(m,2H),2.38-2.27(m,9H),2.27-2.12(m,5H),1.25(m,8H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(143mg、91%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って3-ブロモピリダジン(120mg、0.76mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(239mg、0.93mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.005min,MS(ES)210.1(M+H).
表題化合物(160mg、80%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール(143mg、0.60mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.251min,MS(ES)335.8(M+H).
表題化合物(20mg、59%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピリダジン-3-イル)-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.938min,MS(ES)746.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(14mg、69%)を、一般的手順N、一般的手順Gに従って(R)-2-(6-(2H-テトラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.03mmol)およびヨウ化メチル(4μL、0.05mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.909min,MS(ES)747.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(12.7mg、73%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(16mg、0.021mmol)およびN-メチルピペラジン(50mg、0.20mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.841,1.871min,MS(ES)835.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),6.92-6.76(m,1H),6.62(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.62(d,J=15.5Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),4.09(s,1H),4.03-3.61(m,13H),3.34(t,J=7.5Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),2.92(s,2.25H),2.89(s,0.75H),2.44(s,2.25H),2.42(s,0.75H),2.41(s,2.25H),2.39(s,0.75H),2.28-2.16(m,5H),1.23(d,J=6.4Hz,2.25H),1.13(d,J=6.4Hz,0.75H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-N’-フェニル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド
表題化合物(7.6mg、73%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(10mg、0.013mmol)およびフェニルヒドラジン塩酸塩(4mg、0.026mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.079min,MS(ES)802.0(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾールの調製
アミノエタノール(193μL、3.20mmol)およびZnCl2(6μL、0.13mmol)を1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル(100mg、0.64mmol)のトルエン(3mL)中溶液に添加した。反応混合物を135℃において4日間撹拌した。反応溶液を冷却し、濃縮した。残留物を水により希釈し、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~5%の勾配)により精製して表題化合物(30mg、23%)を得た。LCMS:RT=0.775min,MS(ES)201.1(M+H).
表題化合物を、実施例388、ステップBに記載の手順に従って2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール(15mg、0.070mmol)を使用して調製した。粗製化合物(25mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.142min,MS(ES)326.9(M+H).
表題化合物(25mg、73%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール(24mg、0.074mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.883min,MS(ES)737.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-メチル-3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩(116mg、1.66mmol)およびK3PO4(408mg、1.92mmol)を1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル(200mg、1.28mmol)のDMF(4mL)中溶液に添加した。反応混合物を95℃において16時間撹拌し、次いで塩化アセチル(137μL、1.92mmol)をRTにおいて添加した。溶液を105℃においてさらに36時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~3%の勾配)により精製して表題化合物(21mg、64%)を得た。LCMS:RT=1.304min,MS(ES)214.1(M+H).
表題化合物を、実施例388、ステップBに記載の手順に従って5-メチル-3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(21mg、0.10mmol)を使用して調製した。粗製化合物(55mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.594min,MS(ES)339.9(M+H).
表題化合物(22mg、63%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(25mg、0.074mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.121min,MS(ES)750.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(90mg、98%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って2-ブロモピラジン(70mg、0.44mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(170mg、0.66mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.296min,MS(ES)210.1(M+H).
表題化合物を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール(90mg、0.43mmol)を使用して調製した。粗製化合物(120mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.530min,MS(ES)335.8(M+H).
表題化合物(28mg、67%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピラジン-2-イル)-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.096min,MS(ES)746.9(M+H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸(分離アトロプ異性体1、絶対立体化学は不明)
ステップA.8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンの分離
アトロプ異性体8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オンのラセミ混合物を、キラルADカラムを使用する分取順相HPLCにより分離した。光学的に純粋なアトロプ異性体を単離し、絶対配置は決定しなかった。第1の溶出異性体[α]D 25=+9.9°、第2の溶出異性体[α]D 25=+6.1°
表題化合物を、一般的手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(第1の溶出異性体)および6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.163min,MS(ES)711.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.2mg、38%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および1-メチルピペラジン-2-オン(10mg、0.088mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.782min,MS(ES)835.9(M+H).
(R)-3-(6-(2-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(8mg、0.0098mmol)のDCM(1mL)中溶液にDIPEA(5mg、0.038mmol)、次いでDCM(0.5mL)中の塩化アセチル(3mg、0.038mmol)を0℃において添加した。反応混合物を0℃において15分間撹拌し、次いでMeOHによりクエンチした。クエンチした混合物をDCM(5mL)により希釈し、H2O(5mL)により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2.1mg、25%)を得た。LCMS:RT=1.789min,MS(ES)849.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,3’,4,4’-テトラヒドロ-1H-[2,6’-ビピラジノ[1,2-a]インドール]-1,1’(2’H)-ジオン
ステップA.エチル(R)-1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.021mmol)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(10mg、0.045mmol)のMeCN(1mL)中溶液にCs2CO3(15mg、0.0416mmol)を添加し、反応混合物を80℃において18時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(10mL、1:1)中に希釈した。層を分離し、DCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS:RT=2.289min,MS(ES)890.9(M+Na).
粗製エチル(R)-1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートのDCM(3mL)中溶液にTFA(0.5mL)を添加し、反応混合物をRTにおいて6時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をMeOH(3mL)中で溶解させ、K2CO3(10mg、0.072mmol)を添加した。反応混合物を50℃において4時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDCM/H2O(10mL、1:1)中で溶解させた。層を分離し、DCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(5.3mg、35%)を得た。LCMS:RT=2.116,2.153min,MS(ES)723.0(M+H).
(R)-4-クロロ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.212,2.254min,MS(ES)745.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.182,2.217min,MS(ES)741.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(6.9mg、62%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および1-メチルピペリジン-4-アミン(20mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.762min,MS(ES)835.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.70,2.73min,MS(ES)716.2(M+H)(LC方法III).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(8.9mg、77%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(40mg、0.28mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.850min,MS(ES)865.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.26(s,1H),7.92(dd,J=8.8,1.4Hz,1H).7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),6.64(s,2H),4.51-4.38(m,2H),4.30(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),4.01(dt,J=6.2,3.0Hz,2H),3.91-3.71(m,14H),3.44-3.29(m,8H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.29-2.19(m,5H),1.25(d,J=6.4Hz,3H).
6-(8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-2(3H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸(分離アトロプ異性体2、絶対立体化学は不明)
表題化合物を、一般的手順Aに従って8-クロロ-11-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,2-a]インドール-1-オン(第2の溶出異性体)および6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.163min,MS(ES)711.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(17mg、79%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.039mmol)およびピペラジン(50mg、0.58mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.727min,MS(ES)807.9(M+H).
(R)-3-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
メチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)のDMF(1mL)中溶液に酢酸ナトリウム(14mg、0.16mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(11mg、0.16mmol)を添加し、混合物をRTにおいて15時間撹拌した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、次いでDCM(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をTHF(1mL)中で溶解させ、1,1’-カルボニルジイミダゾール(17mg、0.08mmol)およびDBU(18μL、12mmol)を添加した。混合物をBiotageのマイクロ波中で120℃において20分間照射し、次いで濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(7.8mg、26%)を得た。LCMS:RT=2.033min,MS(ES)751.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(10.6mg、89%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン(50mg、0.29mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.848min,MS(ES)891.9(M+H).
(R)-5-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボヒドラジド(15mg、0.02mmol)のDMF(1mL)中溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(7mg、0.04mmol)、次いでEt3N(6μL、0.04mmol)を添加し、混合物をRTにおいて6時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(6.1mg、40%)を得た。LCMS:RT=1.982min,MS(ES)751.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.76,2.81min,MS(ES)742.2(M+H)(LC方法III).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.80-6.77(m,1H),6.60(s,2H),4.23-4.18(m,2H),4.13(s,3H),3.98-3.87(m,5H),3.71-3.32(m,5H),3.77(s,3H),3.56-3.52(m,1H),3.35-3.31(m,2H),2.31(s,6H),2.21-2.15(m,5H),2.03(s,3H),1.23-1.17(m,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(4-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび7-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドールを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=3.04min,MS(ES)672.0(M+H)(LC方法III).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび7-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.77min,MS(ES)730.1(M+H)(LC方法III).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(5.3mg、48%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)およびN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(30mg、0.29mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.788min,MS(ES)823.9(M+H).
(R)-5-クロロ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.284min,MS(ES)745.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(70mg、78%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-5-メチルピリミジン(70mg、0.44mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(156mg、0.61mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.156min,MS(ES)224.1(M+H).
表題化合物を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール(70mg、0.31mmol)を使用して調製した。粗製化合物(100mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.507min,MS(ES)350.8(M+H).
表題化合物(29mg、69%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-インドール(31mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.132min,MS(ES)760.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(5.9mg、58%)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(20mg、0.25mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.811min,MS(ES)766.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、実施例318ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートおよび4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピランを使用して調製した。LCMS:RT=1.63min,MS(ES)810.7(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.76(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.70(s,2H),4.39-4.31(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.91(s,3H),3.86-3.80(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.22(s,6H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.95-1.95(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.43-1.29(m,1H),1.17-1.03(m,4H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)、PPh3(10mg、0.038mmol)および2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(8mg、0.055mmol)のTHF(1mL)中溶液にジ-tert-ブチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(10mg、0.044mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物をRTにおいて18時間撹拌し、次いで60℃においてさらに5時間加熱した。反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を一般的手順Dに従って鹸化した。粗製反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2.2mg、19%)を得た。LCMS:RT=1.779min,MS(ES)853.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
2NのHCl(2mL)を3-ヨード-1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(150mg、0.37mmol)のMeOH(1mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTに加温し、4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、飽和水性NaHCO3により0℃においてクエンチし、EtOAc(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物(80mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=0.211min,MS(ES)324.9(M+H).
NaH(4mg、0.15mmol)を3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(40mg、0.12mmol)のDMF(1mL)中溶液に0℃において添加した。10分後、1-ブロモ-2-メチルプロパン(16.1μL、0.15mmol)をゆっくりと添加した。反応物をRTに加温し、15時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(35mg、74%)を提供した。LCMS:RT=1.564min,MS(ES)380.8(M+H).
表題化合物(40mg、91%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-5-(1-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(34mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.132min,MS(ES)791.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.31(d,J=24.5Hz,1H),8.20(d,J=11.2Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.61(s,2H),4.50-4.41(m,1H),4.31-4.20(m,1H),4.00-3.95(m,4H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.74-3.67(m,1H),3.46-3.30(m,2H),2.34-2.27(m,7H),2.22-2.18(m,5H),2.06(s,3H),1.26(d,J=6.4Hz,1.5H),1.23(d,J=6.9Hz,1.5H),0.97(d,J=6.9Hz,6H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.6mg、24%)を、実施例453に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール(5mg、0.056mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.810min,MS(ES)798.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(30mg、45%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.09mmol)およびメチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(58mg、0.19mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.16min,MS(ES)726(M+H).
表題化合物(25mg、34%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(60mg、0.08mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(29mg、0.17mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.38min,MS(ES)817(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.ペンチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.75mmol)、次いでCuI(7mg、0.04mmol)およびNaI(224mg、1.5mmol)の混合物に(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(11mg、0.07mmol)の1-ペンタノール(1mL)中溶液を添加した。反応混合物を密封し、120℃において24時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、水(20mL)中30%のNH4OH(5mL)により希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~5%の勾配)により精製して表題化合物(205mg、74%)を得た。LCMS:RT=2.04min,MS(ES)372(M+H).
表題化合物(80mg、73%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(75mg、0.14mmol)およびペンチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(103mg、0.28mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.42min,MS(ES)782(M+H).
表題化合物(45mg、68%)を、一般的手順Iに従ってペンチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(80mg、0.10mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(36mg、0.26mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化してTFA塩として調製した。LCMS:RT=1.40min,MS(ES)817(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.01(m,1H),6.87(s,0.5H),6.86(s,0.5H),6.74(s,1H),6.70(s,1H),6.11-6.24(m,2H),5.74(s,2H),4.01(m,2H),3.88(m,1H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.24-3.28(m,1H),3.08(m,1H),2.32-2.38(m,5H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.08(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.95-1.99(m,2H),1.91(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.85(s,1.5H),1.75(s,1.5H),1.03(t,J=6.8Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.7mg、42%)を、実施例453に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および2-モルホリノエタン-1-ol(8mg、0.061mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.794min,MS(ES)840.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.7mg、35%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および3-(ブロモメチル)オキセタン(5mg、0.033mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.990min,MS(ES)797.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.1mg、19%)を、実施例453に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および2-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オール(8mg、0.069mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.799min,MS(ES)824.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.2mg、50%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.009min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インドールの調製
表題化合物(35mg、75%)を、実施例454ステップBに記載の手順に従って3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(40mg、0.12mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(14.4μL、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.498min,MS(ES)378.9(M+H).
表題化合物(38mg、87%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インドール(34mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.034min,MS(ES)789.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、実施例318ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレートおよび1-(2-ブロモエチル)ピロリジンを使用して調製した。LCMS:RT=1.37min,MS(ES)809.7(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.31(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=10.0Hz,1H),6.69(s,2H),4.46-4.36(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.92(s,3H),3.65-3.60(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),2.32-2.31(m,2H),2.22(s,6H),2.05(d,J=4.0Hz,3H),2.06-1.95(m,2H),1.93(s,3H),1.90-1.84(m,2H),1.22-1.05(m,4H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
2-クロロ-4-メトキシピリミジン(80mg、0.55mmol)、Pd[P(t-Bu)3]2(28mg、0.060mmol)、Cs2CO3(270mg、0.83mmol)を1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(185mg、0.72mmol)のジオキサン(2.2mL)中溶液に添加した。反応混合物を、Arを使用して脱気した。反応物を90℃において5時間撹拌し、水によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(19mg、14%)を提供した。LCMS:RT=0.163min,MS(ES)240.1(M+H).
表題化合物を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール(19mg、0.080mmol)を使用して調製した。粗製化合物(30mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.248min,MS(ES)365.8(M+H).
表題化合物(35mg、80%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール(30mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.106min,MS(ES)776.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
表題化合物(63mg、48%)を、実施例464ステップAに記載の手順に従って2-クロロ-5-メトキシピリミジン(80mg、0.55mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(185mg、0.72mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.086min,MS(ES)240.1(M+H).
表題化合物を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール(63mg、0.26mmol)を使用して調製した。粗製化合物(85mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.601min,MS(ES)365.8(M+H).
表題化合物(35mg、80%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.056mmol)および3-ヨード-5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール(32mg、0.089mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.106min,MS(ES)776.8(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.51(d,J=8.1Hz,2H),8.47(dd,J=6.6,1.4Hz,1H),8.26(ddd,J=8.7,3.6,1.7Hz,1H),7.70(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.60(s,2H),7.48(td,J=13.4,3.7Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),4.02-3.98(m,2H),3.95-3.93(m,6H),3.83-3.73(m,4H),3.47-3.30(m,2H),2.28(s,6H),2.25-2.18(m,5H),2.09(d,J=5.3Hz,3H),1.30(d,J=6.5Hz,1.5H),1.22(d,J=6.6Hz,1.5H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
表題化合物(6mg、37%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(7.6mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Eを使用して第1級カルボキサミドを形成させて調製した。LCMS:RT=1.859 MS(ES)817.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(32mg、90%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(39mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.070min,MS(ES)711.9(M+H).
表題化合物(10.1mg、63%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(7mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.806 MS(ES)788.8(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47-8.39(m,1H),8.20-8.14(m,2H),8.00-7.91(m,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.72(s,2H),5.65-5.58(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.74(s,1.5H),3.72(s,1.5H),3.42-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.23(s,6H),2.07(s,1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.80(s,1.5H),1.06-1.00(m,3H)..
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(8.7mg、55%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(10mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.923 MS(ES)788.8(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.72(s,2H),6.50-6.42(m,1H),5.71-5.58(m,1H),4.04-3.99(m,3H),3.83-3.78(m,2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.42-3.31(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.15-2.09(m,2H),2.22(s,6H),2.08(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.84(s,1.5H),1.74(s,1.5H),1.06-0.94(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(20mg、57%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(75mg、0.14mmol)およびエチル7-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(98mg、0.28mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化して調製した。LCMS:RT=2.07min,MS(ES)782(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.68(bs,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.16(bs,1H),6.72(s,2H),4.66-4.69(m,1H),4.11-4.18(m,1H),3.98(m,2H),3.77(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.45-3.53(m,1H),3.18-3.36(m,2H),2.22(s,6H),2.03-2.12(m,5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.11(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(35mg、61%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(70mg、0.10mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(20mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.06min,MS(ES)770(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),7.33(m,1H),7.27(m,1H),6.96(s,0.5H),6.94(s,0.5H),6.71(s,1H),6.70(s,1H),4.94(m,1H),4.68(m,2H),4.43(m,2H),4.18(m,1H),3.99(t,J=5.5Hz,2H),3.79(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.71(m,1H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),3.00(s,1.5H),2.95(s,1.5H),2.39(s,1.5H),2.36(s,1.5H),2.24(s,6H),2.14(m,1H),1.88-2.07(m,5H),1.17(d,J=6.4Hz,1.5H),1.06(d,J=6.4Hz,1.5H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドールの調製
表題化合物(310mg、77%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(200mg、1.23mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール(567mg、1.52mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.488min,MS(ES)329.1(M+H).
表題化合物(380mg、89%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール(310mg、0.94mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.740min,MS(ES)454.9(M+H).
表題化合物(150mg、63%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(150mg、0.28mmol)および3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール(202mg、0.45mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.209min,MS(ES)865.9(M+H).
TBAF(2mL、THF中1M溶液)を(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(150mg、0.17mmol)のTHF(1.7mL)中溶液に添加した。反応物をマイクロ波下で70℃において30分間(3回)照射した。追加のTBAF(1mL)を反応物に添加し、次いでマイクロ波下で75℃において1時間(3回)照射した。反応物を水によりクエンチし、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~3%の勾配)により精製して表題化合物(95mg、75%)を提供した。LCMS:RT=1.864min,MS(ES)735.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(12.6mg、80%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(10mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.751 MS(ES)788.8(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.55-8.47(m,1H),8.40-8.32(m,1H),8.28-8.21(m,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.37-7.23(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.96(t,J=8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.68(s,1H),5.75-5.61(m,1H),4.06-3.95(m,3H),3.89-3.85(m,2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.39-3.27(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.23(s,6H),2.08(s,1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.87(s,1.5H),1.75(s,1.5H),1.05-0.96(m,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸
表題化合物(30mg、43%)を、一般的カップリング手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60mg、0.111mmol)およびメチル3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート(40mg、0.156mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=0.858min(LC方法IV),MS(ES)699.5(M+H);1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.81(s,1H),7.92(d,J=10.0Hz,2H),7.82(d,J=10.0Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.67-4.63(m,1H),4.20-4.18(m,2H),3.97-3.95(m,2H),3.78(s,3H),2.49(s,6H),2.22-2.15(m,2H),2.06(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(34mg、0.04mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(22mg、0.13mmol)のDMF(0.7mL)中溶液にCs2CO3(68mg、0.21mmol)を添加した。混合物をAr下で80℃において一晩撹拌し、次いで追加の2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(22mg、0.13mmol)およびCs2CO3(100mg)を添加した。反応物をAr下で100℃において24時間撹拌した。表題化合物(21mg、50%)を一般的カップリング手順Aに記載の後処理および精製プロトコルに従い、次いで一般的手順Dに従ってTFA塩として鹸化して単離した。LCMS:RT=2.00min,MS(ES)887(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ヨード-1-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(39mg、32%)を、実施例454ステップBに記載の手順に従って3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(100mg、0.31mmol)および3-(クロロメチル)オキセタン(30μL、0.090mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.339min,MS(ES)395.8(M+H).LCMS:RT=1.498min,MS(ES)378.9(M+H).
表題化合物(22mg、59%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.046mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(37mg、0.093mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.963min,MS(ES)805.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.6mg、38%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および2-(クロロメチル)-4-メトキシピリジンHCl塩(10mg、0.052mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.883min,MS(ES)846.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.5mg、45%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(10mg、0.071mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.895min,MS(ES)830.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.2mg、31%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および2-(クロロメチル)-5-メチルピリジンHCl塩(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.909min,MS(ES)830.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(45mg、0.06mmol)およびMeI(16mg、0.11mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.12min,MS(ES)796(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第2の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(7.2mg、45%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(7mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第2の溶出立体異性体として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~90%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=1.888min,MS(ES)802.9(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=5.6Hz,0.5H),8.38(d,J=5.6Hz,0.5H),8.28(t,J=8.0Hz,1H),7.90(s,0.5H),7.84(s,0.5H),7.68-7.61(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),5.80-5.75(m,1H),4.51-4.34(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.98(s,1.5H),3.97(s,1.5H),3.94-3.75(m,3H),3.58-3.49(m,0.5H),3.47-3.39(m,0.5H),3.20-2.86(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.10(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.04-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,1.5H),1.19(d,J=6.8Hz,1.5H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(3.6mg、33%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(10mg、0.040mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.859min,MS(ES)818.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ヨード-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メチル4-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.71mmol)、CuI(10mg、0.052mmol)、(トランス)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(15mg、0.11mmol)、およびNaI(250mg、1.67mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液をArにより5分間スパージし、次いで密封し、110℃に48時間加熱した。反応物をRTに冷却し、DCM(20mL)により希釈した。有機溶液を10%の水性NH4OH(20mL)により洗浄し、水層をDCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(196mg、84%)を得た。LCMS:RT=1.433min,MS(ES)331.8(M+H).
表題化合物(156mg、61%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.30mmol)およびメチル7-ヨード-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(196mg、0.59mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.293min,MS(ES)859.8(M+H).
表題化合物(26mg、47%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.058mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr塩(40mg、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.175min,MS(ES)950.8(M+H).
表題化合物を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(26mg、0.027mmol)を使用して調製し、さらに精製せずに用いた。LCMS:RT=0.864min,MS(ES)860.8(M+H)(LC方法II).
表題化合物(4.0mg、33% 2ステップ)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(12mg、0.014mmol)およびジメチルアミンHCl塩(25mg、0.31mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.754min,MS(ES)873.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(11mg、19%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.058mmol)およびMeI(25mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.386min,MS(ES)873.9(M+H).
粗製表題化合物を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.013mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.101min,MS(ES)783.9(M+H).
表題化合物(3.0mg、29% 2ステップ)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)およびジメチルアミンHCl塩(25mg、0.31mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.860min,MS(ES)796.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第1の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(5.6mg、35%)を第1の溶出立体異性体として実施例480とともに単離した。LCMS:RT=1.870min,MS(ES)802.9(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56-8.42(m,0.75H),8.40-8.35(m,0.25H),8.33-8.21(m,1H),7.90(s,0.25H),7.84(s,0.75H),7.72-7.57(m,1H),7.43-7.29(m,2H),7.16-7.06(m,2H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),5.84-5.66(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.96(s,2H),3.94(s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.63-3.51(m,1H),3.48-3.34(m,1H),3.25-2.87(m,2H),2.43(s,2H),2.41(s,1H),2.34(s,6H),2.31(s,1H),2.26(s,2H),2.23(s,2H),2.12-2.06(m,2H),2.05(s,1H),1.28-1.16(m,1H),1.23-1.04(m,2H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.3mg、71%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(8mg、0.059mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.337,2.378min,MS(ES)781.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸。
ステップA.1-(7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの調製
7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール(1g、4.1mmol)のDMF(12mL)中溶液に無水トリフルオロ酢酸(3.3mL、16.4mmol)を0℃において添加した。反応混合物をRTに加温し、一晩撹拌し、次いでブライン中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(1.30g、94%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.98(d,1H,J=4Hz),8.7(s,1H),8.43(d,1H,J=4Hz),19F NMR -75.2(s)
1-(7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(1.30g、3.9mmol)をNaOH水溶液(30mL、20%)中で2時間還流させた。反応混合物をRTに冷却し、濃HClにより中和した。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.9g、98%)を生じさせた。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.90(d,1H,J=4Hz),8.30(s,1H),8.27(d,1H,J=4Hz).
7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸(0.9g、3.8mmol)のMeOH(30mL)中懸濁液にH2SO4(0.3mL)を添加した。反応混合物を一晩還流させ、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中で溶解させ、飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を生じさせた(0.8g、84%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.82(d,1H,J=4Hz),8.31(s,1H),8.20(d,1H,J=4Hz),3.85(s,3H).
表題化合物(0.75g、89%)を、一般的手順Gに従ってDMF(10mL)中のメチル7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.8g、2.7mol)およびMeI(340μL、5.4mmol)を使用して調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.87(d,1H,J=4Hz),8.48(s,1H),8.27(d,1H,J=4Hz),4.24(s,3H),3.88(s,3H).
メチル7-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.75g、2.4mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)中溶液にHCl水溶液(30mL、1.2N)、次いで塩化スズ(2.7g、1.2mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流させ、RTに冷却し、NaOHにより中和し、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~15%の勾配)により精製して表題化合物(0.55g、82%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(d,1H,J=4Hz),7.22(s,1H),6.81(d,1H,J=4Hz),5.0(ブロードs,2H),4.00(s,3H),3.76(s,3H).
メチル5-アミノ-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.55g、2.0mmol)のTHF(5mL)中溶液に1.2Nの水性NaOH水溶液(5mL、6.0mM)および(Boc)2O(920mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて一晩撹拌し、次いでMeOHおよび水(50mL)によりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、hex/EtO=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(0.60g、81%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(ブロードs,1H),8.23(d,1H,J=4Hz),8.12(s,1H),7.60(d,1H,J=4Hz),4.11(s,3H),3.79(s,3H),1.49(s,9H).
表題化合物(400mg、78%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(330mg、0.6mmol)およびメチル7-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(350mg、0.9mmol)を使用して調製した。MS(ES)841.2(M+H).
メチル(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(40mg、0.047mol)のDMF(2mL)中溶液にNaH(60%、3.8mg、0.094mol)をN2下で0℃において添加し、10分間撹拌した。1-(2-ブロモエチル)ピロリジン(14.5mg、0.080mmol)を添加し、混合物を0℃において10分間撹拌し、次いでRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)により希釈し、ブライン(2×10mL)により洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製した。精製した中間体を1,4-ジオキサン中4NのHCl中で溶解させ、反応混合物を60℃において5時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を1,4-ジオキサンおよびMeOHの混合物(4mL、1:1)中で溶解させ、水性NaOH溶液(2M、1mL)を添加した。反応物をRTにおいて3時間撹拌し、次いで水性HCl(1.2M)により中和した。混合物を濃縮し、HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配、4分間の50%~95%のCH3CN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物を得た。MS(ES)824.2(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.1mg、66%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および3-(クロロメチル)ピリジンHCl塩(8mg、0.049mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.913,1.944min,MS(ES)818.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.エチル-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-((4-クロロ-3,5-ジメチルヘキサ-2,4-ジエン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.6g、3.0mmol)、Pd2(dba)3(550g、0.6mmol)、Sphos(0.62g、1.5mmol)、K2CO3(1.24g、9mmol)および(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.26g、6.0mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中で溶解させた。混合物をArにより5分間スパージし、次いでマイクロ波下で110℃においてBiotage Initiator中で1時間照射した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc/水(80mL、1:1)により希釈した。水層をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、 Hex/EtOAc=0~60%の勾配)により精製して表題化合物(1.5g、85%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.62(d,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),6.91(s,2H),6.64(s,1H),6.55(s,1H),5.27(s,2H)5.27(q,2H,J1=12Hz,J2=8Hz),4.01(tr,1H,J=8Hz),3.58(s,3H),3.29(tr,2H,J=4Hz),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.19(tr,2H,J=4Hz),1.98(s,6H),1.41(tr,3H,J=8Hz).
エチル-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.45g、0.0025mol)のMeCN(30mL)中溶液にCs2CO3(1.2g、0.0037mol)およびtert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(0.88グラム、0.0037mol)を添加し、混合物を80℃において一晩撹拌した。追加のCs2CO3(0.5当量)およびtert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(0.5当量)を反応物に添加し、80℃においてさらに6時間撹拌した。反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、次いでEtOAc(150mL)により希釈した。溶液をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得た。それを精製せずに次のステップに使用した。1H-NMR(CDCl3)δ 7.59(d,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),6.92(s,2H),6.53(s,2H),5.27(s,2H)4.41(q,2H,J1=12Hz,J2=8Hz),4.12-4.10(m,1H),4.01(tr,1H,J=8Hz),3.83-3.81(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.54(s,3H),3.17(m,1H),2.34(s,6H),2.16(tr,2H,J=4Hz),2.06(s,3H),2.00(s,3H),2.19(tr,2H,J=4Hz),1.46(tr,3H,J=8Hz),1.38(s,9H),1.20(d,3H,J=8Hz).
エチル(R)-1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-1H-インドール-2-カルボキシレートを1,4-ジオキサン(10mL)およびTFA(1.9mL、0.025mol)中で溶解させ、反応混合物を70℃において一晩加熱し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(1.1グラム、2ステップについて74%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ 7.66(d,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),6.90(d,1H,J=4Hz),6.86(d,1H,J=4Hz),6.65(s,2H),5.84(ブロードs,1H)5.25(s,2H),3.79(tr,2H,J=4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.56(s,3H),3.42-3.38(m,2H),3.34-3.11(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J=4Hz),2.11(s,3H),2.06(s,3H),1.02(d,3H,J=8Hz).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンを1,4-ジオキサン(2mL)および1,4-ジオキサン中4NのHCl(20μL)中で溶解させ、50℃において一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配、4分間の50%~95%のCH3CN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物を得た。1H-NMR(CDCl3)δ 7.65(d,1H,J=8Hz),7.24(d,1H,J=8Hz),6.73(d,1H,J=4Hz),6.69(d,1H,J=4Hz),6.68(d,1H,J=4Hz)6.65(s,2H),5.79(ブロードs,1H),4.04(tr,2H,J=4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.45-3.35(m,2H),3.13-3.10(m,1H),3.09(s,6H),2.23(tr,2H,J=4Hz),2.23(s,3H),1.87(s,3H),1.02(d,3H,J=8Hz);MS(ES)551.3(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(72mg、95%)を、一般的手順Fに従って1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸(46mg、0.28mmol)およびMeI(53μL、0.85mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.704min,MS(ES)268.3(M+H).
表題化合物(18mg、50%)を、一般的手順Iに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(16.1mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.894 MS(ES)712.9(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,J=8.1Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),6.73(s,2H),4.51(d,J=13.1Hz,1H),4.47(d,J=13.1Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.40-3.30(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.96(s,1.5H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J=6.3Hz,1.5H),1.12(d,J=6.3Hz,1.5H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール(100mg、0.45mmol)のDMF(3mL)中溶液にK2CO3(435mg、3.15mmol)およびMeI(60μL、135mg、0.90mmol)を添加した。反応混合物を60℃において4時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン(0.4mL)中で溶解させ、エチルクロロホルメート(46μL、52.3mg、0.48mmol)およびMe2AlCl(0.4mL、0.4mmol、ヘキサン中1.0M溶液)を添加した。反応混合物をRTにおいて15分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(110mg、93% 2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.770min,MS(ES)295.9(M+H).
エチル7-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(110mg、0.37mmol)のCCl4(4mL)中溶液にAIBN(15.2mg、0.093mmol)およびNBS(66mg、0.37mmol)を60℃において添加した。反応混合物を3時間還流させ、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(120mg、90%)を得た。LCMS:RT=1.772min,MS(ES)375.9(M+H).
エチル7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(31mg、0.083mmol)のDMF(0.8mL)中溶液にNaOAc(13.6mg、0.166mmol)を添加し、反応混合物をRTにおいて24時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(25mg、85%)を得た。LCMS:RT=1.620min,MS(ES)375.9(M+Na);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.10(s,3H),2.04(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物(8mg、32%の収率)を、一般的手順Aに従ってエチル5-(アセトキシメチル)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(12mg、0.033mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(18.3mg、0.033mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.031,2.055min,MS(ES)769.9(M+H).
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(20mg、0.026mmol)のDCM(0.2mL)中溶液に4Åモレキュラーシーブ(50mg)およびPCC(12mg、0.052mmol)を添加し、反応混合物をrtにおいて30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をDCM(0.2mL)およびEt3N(0.03mL)中で再溶解させ、次いでN-メチルピペラジン(2μL、1.7mg、0.017mmol)およびNa(OAc)3BH(5.9mg、0.028mmol)を添加した。反応混合物をrtにおいて4時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。後続の鹸化を一般的手順Dに従って実施した。粗製物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2.1mg、10%、3ステップ)を得た。LCMS:RT=1.809min,MS(ES)823.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第2の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(6.8mg、42%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(6mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第2の溶出立体異性体として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~90%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=1.917min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.7mg、34% 2ステップ)を、一般的手順Jに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.015mmol)およびN-メチルピペラジン(30mg、0.30mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.771min,MS(ES)928.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(8.3mg、52%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.048min,MS(ES)783.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第1の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(4.2mg、26%)を実施例491とともに分離アトロプ異性体(第1の分画、絶対立体化学は未決定)として単離した。LCMS:RT=1.888min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-ブロモ-5-((7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(4.6mg、10%、2ステップ)をエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートとともに実施例ステップDから副生物として単離し、一般的手順Dに従って鹸化した。LCMS:RT=2.173,2.227min,MS(ES)805.7(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル-(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(160mg、86%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(120mg、2.0mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(110mg、4.0mol)を使用して調製した。MS(ES)782.4(M+H)..
表題化合物(16mg、86%)を、実施例488ステップDに記載の手順に従ってメチル-(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.026mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに従って鹸化して調製した。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.45(ブロードs,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H,J=8Hz),7.75(d,1H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=8Hz),7.50(s,1H),7.30(d,1H,J=8Hz),6.72(s,2H),6.65(d,1H,J=8Hz),4.38(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.97(tr,2H,J=4Hz),3.82(s,3H),3.62(m,1H),3.68(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.27(s,6H),2.06(tr,2H,J=4Hz),1.96(s,3H),1.82(s,3H),1.01(d,3H,J=8Hz);MS(ES)724.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2,6-ジメチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(140mg、93%)を、実施例488ステップDに記載の手順に従ってメチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシレート(160mg、0.2mmol)を使用して調製した。1H-NMR(CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.95(d,1H,J=8Hz),7.67(d,1H,J=8Hz),7.37(d,1H,J=8Hz),6.73(d,1H,J=4Hz),6.69(d,1H,J=4Hz)6.63(s,2H),4.34(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),4.00(tr,2H,J=4Hz),3.79(s,3H),3.80(m,2H),3.62(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J=4Hz),2.09(s,3H),1.95(s,3H),1.22(d,3H,J=8Hz).
メチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.027mol)の無水DMF(2mL)中溶液にNaH(60%、3.8mg、0.094mol)を0℃においてN2雰囲気下で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-(ブロモメチル)ピリジン(7.9mg、0.046mmol)を添加した。反応混合物を0℃において10分間撹拌し、次いでRTに加温し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を1,4-ジオキサンおよびMeOHの混合物(4mL、1:1)中で溶解させ、水性NaOH(2M、1mL)溶液を添加した。反応物をRTにおいて5時間撹拌し、次いで水性HCl(1.2M)により中和した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、45~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.10(d,1H,J=2Hz),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.77(d,1H,J=8Hz),7.63(m,1H),7.56(d,1H,J=8Hz),7.51(s,1H),7.39(m,1H),7.32(d,1H,J=8Hz),7.29(s,1H),6.97(s,1H),6.72(s,2H),5.52(s,2H),4.39(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),4.03(tr,2H,J=4Hz),3.82(s,3H),3.75(m,2H),3.48(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.24(s,6H),2.07(tr,2H,J=4Hz),1.89(s,3H),1.82(s,3H),1.08(d,3H,J=8Hz);MS(ES)815.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、実施例486ステップHに記載の手順に従ってメチル(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(40mg、0.047mol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(12.3mg、0.080mmol)を使用して調製した。MS(ES)798.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(167mg、91%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.20mmol)および2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン(102mg、0.41mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.37min,MS(ES)909(M+H).
エチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.03mmol)のモルホリン(0.5mL)中溶液を110℃において一晩撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcにより希釈した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を一般的手順Dに従って鹸化して表題化合物(15mg、56%)をTFA塩として得た。LCMS:RT=2.05min,MS(ES)888(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),7.29-7.34(m,2H),6.83(m,1H),6.77(s,2H),6.50(m,1H),6.22(m,1H),5.58(m,1H),5.25(m,1H),4.59(m,1H),4.05(m,2H),3.8(m,1H),3.72(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.37-3.40(m,1H),3.13-3.26(m,4H),2.98-3.08(m,2H),2.90-2.96(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),1.77-1.94(m,5H),1.02(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(104mg、85%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.20mmol)および4-ブロモ-2-(クロロメチル)ピリジンを使用して調製した。LCMS:RT=2.33min,MS(ES)909(M+H).
表題化合物(18mg、66%)を、実施例499ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.03mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.96min,MS(ES)888(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第1の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(5.9mg、37%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン塩酸塩(3.5mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第1の溶出立体異性体として逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~90%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により単離した。LCMS:RT=2.047min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物(60mg、76%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60mg、0.090mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(62mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.166min,MS(ES)867.9(M+H).
(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60mg、0.070mmol)のMeOH(4.6mL)中溶液にHCl溶液(1mL)、次いでPd/C(50mg)を添加した。反応混合物をRTにおいてH2雰囲気下で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製表題化合物(45mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.961min,MS(ES)777.9(M+H).
DIPEA(13.1μL、0.080mmol)およびMsCl(5.4μL、0.070mmol)を(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(45mg、0.060mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTに加温し、1時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物(40mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=2.079min,MS(ES)855.8(M+H).
1-メチルピペラジン(15.6μL、0.14mmol)を(R)-(5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-6-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(20mg、0.020mmol)のDMF(1mL)中に添加した。反応物を60℃において1時間撹拌し、水によりクエンチし、次いでDCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、42~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/MeCN勾配)により精製した。単離したTFA塩を、飽和水性NaHCO3を使用して中和して表題化合物(7mg、35%の収率)を得た。LCMS:RT=1.814min,MS(ES)859.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.19(d,J=1.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.61(s,2H),4.40(dd,J=12.5,3.3Hz,1H),4.00-3.97(m,4H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.79-3.66(m,3H),3.51-3.30(m,6H),3.12-2.97(m,3H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,6H),2.26(s,3H),2.24-2.19(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(モルホリノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(12mg、61%)を、実施例502ステップDに記載の手順に従ってモルホリン(12.1μL、0.14mmol)および(R)-(5-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-6-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(20mg、0.020mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.878min,MS(ES)846.8(M+H).L
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(15mg、55%)を、実施例499ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.03mmol)およびピペリジン(0.5mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.08min,MS(ES)886(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(21mg、78%)を、実施例517ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.03mmol)およびピペリジン(0.5mL)を使用して調製した。LCMS:RT=2.09min,MS(ES)886(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),7.22-7.29(m,2H),6.84(s,1H),6.76(s,2H),6.50(bs,1H),6.19-6.22(bs,1H),5.30-5.48(m,2H),4.57(m,1H),4.04(bs,2H),3.83(m,1H),3.73(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.39(m,1H),3.14-3.26(m,3H),2.97(m,2H),2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.75(bs,2H),1.16-1.25(m,6H),1.03(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(1.5mg、25%)を、一般的手順Dに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(6.2mg、0.008mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.041,2.066min,MS(ES)741.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第2の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(6.3mg、39%の収率)を実施例501とともに分離アトロプ異性体(第2の分画、絶対立体化学は未決定)として単離した。LCMS:RT=2.155min,MS(ES)802.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2,6-ジメチル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例497ステップBに記載の手順に従ってメチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.027mol)および1-(2-ブロモエチル)ピロリジン(8.5mg、0.046mmol)を使用して調製した。1H-NMR(MeOH-d4)δ 8.23(d,1H,J=1Hz),7.94(dd,1H,J=1.5Hz,J=10Hz),7.75(d,1H,J=8Hz),7.50(d,1H,J=8Hz),7.34(s,1H),7.30(d,1H,J=8Hz),6.96(s,1H),6.91(s,1H),6.64(s,2H),4.41(tr,2H,J=4Hz),4.39(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.99-3.67(m,2H),3.87(s,3H),3.75(m,2H),3.69(tr,2H,J=4Hz),3.58(dd,1H,J1=2Hz,J2=12Hz),3.49-3.45(m,1H),2.31(s,6H),2.21(tr,2H,J=4Hz),2.20-2.18(m,4H),2.12(s,3H),2.09-2.06(m,4H),1.98(s,3H),1.23(d,3H,J=8Hz);MS(ES)821.3(M+H),
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物を、実施例497、ステップBに記載の手順に従ってメチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-3a,7a-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.027mol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(7.0mg、0.046mmol)を使用して調製した。MS(ES)795.5(M+H),
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(3.6mg、33%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.01mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン臭化水素酸塩(7mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.844min,MS(ES)768.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(7.2mg、65%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.01mmol)および1-(2-ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩(7mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.899min,MS(ES)794.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(11.9mg、79%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(3mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.234min,MS(ES)755.8(M+H).
3-((2-カルボキシ-7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)-1,1-ジメチルピロリジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロアセテート
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.026mmol)のDMF(1mL)中溶液にCs2CO3(25mg、0.77mmol)を添加し、tert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(15mg、0.060mmol)を添加した。反応物を80℃に16時間加熱し、次いでDCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通すことにより乾燥させ、濃縮した。LCMS:RT=2.373min,MS(ES)946.8(M+Na).粗製反応生成物をDCM(3mL)中で溶解させ、TFA(0.5mL)を添加した。反応物をRTにおいて4時間撹拌し、次いで濃縮した。LCMS:RT=2.017,2.088min,MS(ES)824.8(M+H).残留物をMeCN(2mL)中で溶解させ、K2CO3(20mg、0.14mmol)およびMeI(8mg、0.057mmol)を順次添加した。反応物をRTにおいて1時間撹拌し、次いでDCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。層を分離し、水層をDCMにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。LCMS:RT=2.062,2.116min,MS(ES)952.9(M).残留物を一般的手順Dに従って鹸化して表題化合物(3mg、14%の収率)を得た。LCMS:RT=1.868min,MS(ES)824.8(M).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-ビニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.06mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.005mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(4mg、0.011mmol)、K3PO4(23mg、0.11mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.011mL、0.07mmol)の5:1のDME/水(1mL)中溶液をArによりパージし、80℃において一晩撹拌した。溶液をRTに冷却し、EtOAcにより希釈し、Celiteに通して濾過し、EtOAcにより洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製し、次いで一般的手順Dに従って鹸化して表題化合物(28mg、78%)をTFA塩として得た。LCMS:RT=2.09min,MS(ES)829(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(m,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.32(m,2H),6.86(m,1H),6.71(s,2H),6.57(bs,1H),6.40-6.50(m,1H),6.08-6.27(m,1H),5.73-5.81(m,1H),5.45-5.60(m,1H),5.31-5.35(m,1H),3.96(m,2H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.26-3.34(m,1H),3.06(m,1H),2.53(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,6H),2.07(s,3H),1.70-1.97(m,5H),1.02(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(15mg、54%のTFA塩)を、実施例499ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(32mg、0.04mmol)および1-メチルピペラジン(0.5mL、4.6mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.75min,MS(ES)901(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(18mg、55%のTFA塩)を、実施例499ステップBに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.03mmol)および1-メチルピペラジン(0.5mL、4.6mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.02min,MS(ES)901(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-ビニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(21mg、49%)を、実施例514に記載の手順に従ってエチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.24min,MS(ES)829(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリミジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.8mg、29%)を、一般的手順Gに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリミジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(18mg、0.025mmol)およびピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネート(15mg、0.080mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.021min,MS(ES)789.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)、トリフェニルホスフィン(10mg、0.038mmol)および1-メチルピペリジン-4-オール(20mg、0.17mmol)のTHF(1mL)中溶液にジ-tert-ブチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(10mg、0.044mmol)をRTにおいて添加した。反応物をRTにおいて18時間撹拌し、次いで60℃に16時間加熱した。反応物をRTに冷却し、DCM/H2O(10mL、1:1)により希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を一般的手順Dに従って鹸化し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(4.5mg、42%)を得た。LCMS:RT=1.839min,MS(ES)824.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(14mg、83%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl塩(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.022min,MS(ES)830.8(M+H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(8.6mg、41%)を実施例513とともに実施例513に記載の手順に従って単離した。LCMS:RT=1.897,1.929min,MS(ES)810.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(1.5mg、14%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および2-フルオロピリジン(8mg、0.082mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.207,2.246min,MS(ES)804.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、実施例486ステップHに記載の手順に従ってメチル(R)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(40mg、0.047mol)および2-(ブロモメチル)ピリジン(13.8mg、0.080mmol)を使用して調製した。MS(ES)818.2(M+H),
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-メトキシエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
NaH(8.5mg、0.35mmol)を5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(35mg、0.18mmol)のDMF(2mL)中溶液に0℃において添加した。30分後、2-ブロモエチルメチルエーテル(22μL、0.23mmol)をゆっくりと添加した。反応物をRTに加温し、1時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物(34mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.172min,MS(ES)257.1(M+H).
NIS(30mg、0.13mmol)を1-(2-メトキシエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(34mg、0.13mmol)のDMF(1.3mL)中溶液に0℃において添加し、反応混合物を0℃において1時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物(50mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.241min,MS(ES)383.8(M+H).
表題化合物(30mg、68%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.060mmol)および3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(50mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.167min,MS(ES)793.9(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.50-4.44(m,1H),4.36(t,J=4.5Hz,2H),4.19-4.16(m,2H),3.98(t,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.77(d,J=4.8Hz,3H),3.70(d,J=5.2Hz,2H),3.66-3.63(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.25-3.19(m,4H),2.22(s,5H),2.12-2.03(m,5H),1.97-1.88(m,3H),1.10(d,J=6.2Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-モルホリノ-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製
ビス(ピナコラト)ジボロン(434mg、1.71mmol)、KOAc(419mg、4.27mmol)およびPdCl2(dppf)・DCM(58mg、0.07mmol)を2-(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(460mg、1.42mmol)のトルエン(2.9mL)中溶液にAr雰囲気下で添加した。反応物を90℃において18時間撹拌し、次いでCeliteに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~1%の勾配)により精製して表題化合物(520mg、定量的)を提供した。LCMS:RT=1.527min,MS(ES)371.1(M+H).
3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(50mg、0.31mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(13mg、0.020mmol)、K2CO3(370μL、0.93mmol、2.5M水溶液)を1-モルホリノ-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(149mg、0.40mmol)のMeCN(1.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を、Arを使用して脱気し、85℃において16時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~3%の勾配)により精製して表題化合物(100mg、定量的)を提供した。LCMS:RT=1.155min,MS(ES)323.1(M+H).
粗製表題化合物(65mg)を、実施例524ステップBに記載の手順に従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(55mg、0.17mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.245min,MS(ES)451.8(M+H).
表題化合物(15mg、31%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.060mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(50mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.008min,MS(ES)862.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(270mg、82%)を、実施例525ステップBに記載の手順に従って3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(150mg、0.93mmol)および1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(483mg、1.20mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.858min,MS(ES)357.1(M+H).
表題化合物(100mg、27%)を、実施例524ステップBに記載の手順に従って1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(270mg、0.76mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.077min,MS(ES)483.0(M+H).
表題化合物(67mg、67%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60mg、0.11mmol)および1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(99mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.683min,MS(ES)893.0(M+H).
TBAF(75μL、0.070mmol)を(R)-2-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(67mg、0.070mmol)のTHF(1mL)中溶液に0℃において添加した。反応物を0℃において30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~2%の勾配)により精製して表題化合物(34mg、59%)を得た。LCMS:RT=2.005min,MS(ES)779.9(M+H).
粗製表題化合物(37mg)を、実施例502ステップCに記載の手順に従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(34mg、0.060mmol)、DIPEA(9.9μL、0.060mmol)およびMsCl(4.1μL、0.050mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.056min,MS(ES)857.9(M+H).
1-メチルピペラジン(29μL、0.26mmol)を(R)-2-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチルメタンスルホネート(37mg、0.040mmol)のDMF(1mL)中溶液に添加した。反応物を90℃において5日間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、45~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/MeCN勾配)により精製し、次いで飽和水性NaHCO3を使用して中和して表題化合物(9mg、24%)を提供した。LCMS:RT=1.827min,MS(ES)861.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸の調製
LiOH(2.22mL、4.44mmol、2M溶液)をメチル2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセテート(700mg、2.22mmol)のTHF/MeOH/H2O(8.9mL、4:1:1)中溶液に0℃において添加した。反応物を0℃において1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水により希釈し、2NのHClにより酸性化した。混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物(630mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.473min,MS(ES)302.1(M+H).
BOP(441mg、1.00mmol)、ピロリジン(273μL、3.32mmol)およびN-メチルモルホリン(456μL、4.15mmol)を2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸(250mg、0.83mmol)のDMF(5.5mL)中溶液に添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~2%の勾配)により精製して表題化合物(150mg、51%)を得た。LCMS:RT=1.606min,MS(ES)355.0(M+H).
表題化合物(38mg、44%の収率)を、実施例525ステップBに記載の手順に従って3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(45mg、0.28mmol)および1-(ピロリジン-1-イル)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(157mg、0.44mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.087min,MS(ES)310.0(M+H).
粗製表題化合物(45mg)を、実施例524ステップBに記載の手順に従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(38mg、0.12mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.177min,MS(ES)435.9(M+H).
表題化合物(15mg、32%の収率)を、一般的手順Iに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.060mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(48mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.081min,MS(ES)846.9(M+H).
(R)-1-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.05mmol)およびピペラジン(24mg、0.27mmol)のジオキサン(0.5mL)中溶液を密封バイアル中で110℃において一晩撹拌した。溶液をEtOAcおよび水により希釈した。水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機溶液をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~8%の勾配、1%の濃NH4OHを用いる)により精製して表題化合物(30mg、60%)を得た。LCMS:RT=2.20min,MS(ES)915(M+H).
0℃におけるAr下のエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.03mmol)およびEt3N(0.01mL、0.08mmol)のDCM(0.50mL)中溶液に塩化アセチル(5mg、0.07mmol)のDCM(0.2mL)中溶液を滴加した。15分後、氷浴を除去し、溶液をRTにおいて2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよびメタノールにより希釈し、濃縮した。残留物を一般的手順Dに従って鹸化して表題化合物(15mg、44%)をTFA塩として得た。LCMS:RT=2.11min,MS(ES)929(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.25-7.34(m,2H),6.86(m,1H),6.78(s,2H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),6.23(m,1H),5.57(m,1H),5.29(m,1H),4.12-4.45(bm,4H),4.07(m,2H),3.80(m,1H),3.72(s,3H),3.43(m,1H),2.95-3.35(m,5H),2.89(m,3H),2.72(m,1H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04-2.19(m,3H),1.72-1.94(m,6H),1.04(m,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-クロロエチル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(5mg、15%の収率)を実施例526ステップEの反応から副生物として単離した。LCMS:RT=2.209min,MS(ES)797.8(M+H)
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ヨード-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
表題化合物(75mg、53%)を、実施例524ステップAに記載の手順に従って3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(120mg、0.37mmol)、NaH(18mg、0.74mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(45μL、0.48mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.527min,MS(ES)382.9(M+H).
表題化合物(20mg、45%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.060mmol)および3-ヨード-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(43mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.211min,MS(ES)793.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-モルホリノ-2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製
表題化合物(100mg、定量的)を、実施例525ステップBに記載の手順に従って2-ブロモピリミジン(50mg、0.31mmol)および1-モルホリノ-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(151mg、0.41mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.155min,MS(ES)323.1(M+H).
粗製表題化合物(100mg)を、実施例524ステップBに記載の手順に従って1-モルホリノ-2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(100mg、0.31mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.439min,MS(ES)448.8(M+H).
表題化合物(10mg、22%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.060mmol)および2-(3-ヨード-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン(50mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.184min,MS(ES)860.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(5.2mg、47%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.01mmol)および4-(クロロメチル)チアゾールHCl(5mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.085min,MS(ES)794.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(8.6mg、0.06mmol)のDMF(0.5mL)中溶液にHATU(23mg、0.06mmol)およびDIPEA(11μL、0.06mmol)を0℃において添加した。反応混合物を0℃において30分間撹拌し、次いでメチル(R)-5-アミノ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)を0℃において添加した。反応混合物をRTに加温し、10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)により希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を1,4-ジオキサンおよびMeOHの混合物(4mL、1:1)中でNaOH(2M、1mL)を使用して鹸化した。粗製物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配、45%~95%のCH3CN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物を得た。1H-NMR(MeOH-d4)δ 8.35および8.29(二重線d,合計1H,J=8Hz),7.91(s,1H),7.79(d,1H,J=8Hz),7.63および7.61(二重線d,合計1H,J=8Hz),7.73(d,1H,J=8Hz),6.64および6.62(二重線s,合計2H),4.70-7.60(m,1H),4.50-4.34(m,2H),4.14(s,2H),3.98-3.72(多重線s,合計6H),3.80-3.78(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.15-3.10(m,4H),2.28(s,6H),2.16-1.96(多重線sおよびtr,合計8H),1.90-1.87(多重線m,合計4H),1.60(m,2H),1.30および1.19(多重線d,合計3H);MS(ES)852.2(M+H).
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.8mg、43%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.01mmol)および3-(ブロモメチル)-1-メチルピロリジン臭化水素酸塩(7mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.817min,MS(ES)794.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(391mg、53%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(500mg、0.93mmol)およびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(600mg、1.43mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.764min,MS(ES)815.8(M+H).
表題化合物(164mg、90%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(180mg、0.22mmol)およびヨウ化メチル(75mg、0.53mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.959min(LC方法II),MS(ES)829.8(M+H)(超水性法).
メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(164mg、0.20mmol)のMeOH(10mL)中溶液にジオキサン中HCl(4.0M、0.5mL)、次いでPd/C(10wt%、20mg、0.019mmol)を添加した。反応混合物をH2雰囲気下で24時間撹拌し、celiteに通して濾過し、DCMによりリンスし、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(141mg、96%)を得た。LCMS:RT=1.335min(LC方法II),MS(ES)739.9(M+H).
表題化合物(6.1mg、31%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.027mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.212min,MS(ES)739.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(320mg、53%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(400mg、0.74mmol)およびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(400mg、0.98mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.722min,MS(ES)817.9(M+H).
表題化合物(72mg、65%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.12mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(75mg、0.53mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.375min(LC方法II),MS(ES)922.9(M+H).
表題化合物(59mg、91%)を、実施例535、ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(72mg、0.078mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.930min(LC方法II),MS(ES)832.8(M+H).
表題化合物(6.4mg、43%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)およびMeI(5mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.959,1.990min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(88mg、41%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.24mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(200mg、0.80mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.384min(LC方法II),MS(ES)908.8(M+H).
表題化合物(74mg、94%)を、実施例535ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(88mg、0.090mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.926min(LC方法II),MS(ES)818.8(M+H).
表題化合物(7.5mg、48%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.953min,MS(ES)862.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.6mg、44%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)およびMeI(5mg、0.035mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.972min,MS(ES)818.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.1mg、29%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.027mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.181min,MS(ES)783.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18(d,J=2.2Hz,0.7H),7.13-7.08(m,1H),6.98(d,J=2.2Hz,0.3H),6.71(s,1.5H),6.67(s,1.5H),4.69-4.63(m,0.5H),4.36-4.30(m,0.5H),4.08(quart,J=5.6Hz,2H),4.01(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.90(s,2H),3.72-3.59(m,4H),3.29(s,3H),3.27-3.16(m,2H),2.30(s,1H),2.25(s,2H),2.23(s,4H),2.22(s,2H),2.18(s,2H),2.16(s,1H),2.07-2.03(m,2H),1.17(d,J=6.5Hz,2H),1.08(d,J=6.5Hz,1H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.4mg、28%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.944min,MS(ES)876.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、実施例533に記載の手順に従ってメチル(R)-5-アミノ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(7.0mg、0.06mmol)を使用して調製した。MS(ES)826.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物を、実施例533に記載の手順に従ってメチル(R)-5-アミノ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(30mg、0.04mmol)およびジメチルグリシン(6.2mg、0.06mmol)を使用して調製した。MS(ES)812.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(3.6mg、32%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.01mmol)および1-(2-ブロモエチル)ピペリジン臭化水素酸塩(8mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.909min,MS(ES)808.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-メチル7-ブロモ-5-ホルミル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(295mg、0.77mmol)のDCM(7.3mL)中溶液にTFA(0.71mL、1.06g、9.3mmol)を添加し、反応混合物をRTにおいて16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(6mL)/THF(0.9mL)中で再溶解させ、NaBH4(42mg、1.2mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDCM(4mL)中で再溶解させ、MOMCl(92μL、98mg、1.22mmol)およびiPr2EtN(0.56mL、414mg、3.2mmol)を順次添加した。反応混合物をRTにおいて24時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(80mg、32% 3ステップ)を得た。LCMS:RT=1.512min,MS(ES)327.8(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(br s,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),3.98(s,3H),3.45(s,3H).
表題化合物を、一般的手順Aに従ってメチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート.(20mg、0.061mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(32mg、0.061mmol)を使用して調製した。MS(ES)786.2(M+H).
表題化合物を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)800.2(M+H).
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートのTHF(1mL)およびMeOH(0.5mL)中溶液に濃HCl(0.3mL)をRTにおいて添加した。反応混合物をRTにおいて16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製表題化合物を得、それを次のステップに直接使用した。
粗製メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートをDCM(0.15mL)中で溶解させ、デスマーチンペルヨージナン(5mg、0.011mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(9mg、20% 4ステップ)を得た。LCMS:RT=2.445min,MS(ES)753.9(M+H).
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(9mg、0.012mmol)のDCM(0.15mL)およびEt3N(0.03mL)中溶液にN-メチルピペラジン(2μL、1.7mg、0.017mmol)およびNa(OAc)3BH(5.9mg、0.028mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物をRTにおいて4時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。後続の鹸化を一般的手順Dに従って実施し、次いで逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN、0.1%のTFA)により精製して表題化合物(2.3mg、21%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.762min,MS(ES)823.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-4-メチル-10-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
(R)-3-(10-(3-ブロモプロピル)-7-クロロ-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(15mg、0.024mmol)のDMF(2mL)中溶液に1-ナフトール(20mg、0.14mmol)およびCs2CO3(30mg、0.092mmol)を添加した。反応物をLCMSによる完了まで50℃に加熱した。反応物をDCM/H2O(10mL、1:1)により希釈した。有機層を分離し、水層をDCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製して表題化合物(11.6mg、69%)を得た。LCMS:RT=2.066min,MS(ES)699.9(M+H).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d6)δ 8.31(s,1H),8.29-8.25(m,1H),7.98(dt,J=8.7,1.5Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.49-7.29(m,6H),7.26-7.24(m,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.24-4.10(m,3H),4.03-3.94(m,3H),3.83(s,3H),3.71-3.44(m,3H),2.40(quint,J=6.6Hz,2H),2.27(s,1.5H),2.20(s,1.5H),2.11(s,1.5H),2.05(s,1.5H),1.20(d,J=5.0Hz,1.5H),1.16(d,J=5.0Hz,1.5H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オンの調製
BOP試薬(529mg、1.20mmol)、1-メチルピペラジン(442μL、3.98mmol)およびN-メチルモルホリン(548μL、4.98mmol)を2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)酢酸(300mg、1.00mmol)のDMF(6.6mL)中溶液に添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~2%の勾配)により精製して表題化合物(240mg、63%)を得た。LCMS:RT=1.128min,MS(ES)384.1(M+H).
表題化合物(68mg、65%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オン(154mg、0.40mmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(50mg、0.31mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.885min,MS(ES)339.1(M+H).
表題粗製化合物(44mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(68mg、0.20mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.224min,MS(ES)464.8(M+H).
表題化合物(5mg、10%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(44mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.794min,MS(ES)874.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
エチル7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(292mg、0.78mmol)のMeCN(14mL)中溶液にNMO(44mg、0.38mmol)および4Åモレキュラーシーブ(250mg)を添加し、RTにおいて4時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~60%の勾配)により精製してエチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを得た。表題化合物(120mg、43% 3ステップ)を、実施例544ステップAに記載の手順に従ってエチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.850min,MS(ES)377.9(M+Na).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.17(s,3H),3.45(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H).
表題化合物を、一般的カップリング手順Aに従ってエチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(57mg、0.161mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(86mg、0.161mmol)を使用して調製した。
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(ステップBから)のTHF(3mL)およびMeOH(1.5mL)中溶液に濃HCl(0.9mL)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応混合物を水性飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をDCM(1.6mL)中で再溶解させた。デスマーチンペルヨージナン(68mg、0.16mmol)を添加し、RTにおいて1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性飽和Na2S2O3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(57mg、47%、3ステップ)を得た。LCMS:RT=2.386,2.406,2.449min,MS(ES)767.8(M+H).
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(19mg、0.025mmol)のDCM(0.25mL)およびEt3N(0.05mL)中溶液に4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン(2.6mg、0.030mmol)を添加し、次いでNa(OAc)3BH(10.6mg、0.050mmol)を添加した。RTにおいて4時間撹拌した後、反応混合物を水性飽和NH4Cl溶液(2mL)によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。後続の鹸化を、一般的手順Dに従って2MのNaOHを使用して実施した。粗製物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN、0.1%のTFA)により精製し、濃縮して表題化合物(4.3mg、21%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=2.078,2.104min,MS(ES)934.8(M+H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.02-7.95(m,2H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28(d,J=8.9Hz,2H),7.18(d,J=9.6Hz,0.5H),6.98-6.95(m,2.5H),6.70(d,J=14.5Hz,2H),4.24-4.13(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.82(s,1H),3.79-3.77(m,2.2H),3.75-3.73(m,2.6H),3.68(d,J=13.0Hz,0.6H),3.64(d,J=13.0Hz,0.4H),3.62-3.56(m,1.7H),3.54-3.48(m,0.4H),3.30-3.27(m,0.7H),3.27-3.15(m,1.4H),2.69(br s,2H),2.29-2.22(m,7.6H),2.12-2.11(m,2H),2.06-1.99(m,4H),1.96(s,1H),1.94-1.89(m,2.5H),1.88(s,1.5H),1.62-1.54(m,2H),1.19-1.15(m,2H),1.06(dd,J=6.6,2.2Hz,1H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-メトキシエチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(100mg、90%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(172mg、0.57mmol)および2-ブロモピリミジン(70mg、0.44mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.329min,MS(ES)254.1(M+H).
表題化合物(133mg、89%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-(2-メトキシエチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(100mg、0.39mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.658min,MS(ES)379.9(M+H).
表題化合物(40mg、82%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(42mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.243min,MS(ES)790.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(4.3mg、21%、2ステップ)を、実施例547ステップDに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(19mg、0.025mmol)およびモルホリン(2.6mg、2.6μL、0.030mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.886,1.922min,MS(ES)810.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(4.0mg、20%、2ステップ)を、実施例547ステップDに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(19mg、0.025mmol)およびピロリジン(2.1mg、0.030mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.907,1.943min,MS(ES)794.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(60%)を、実施例533に記載の手順に従ってメチル(R)-5-アミノ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ES)881.2(M+H).
(R)-1-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(222mg、72%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(250mg、0.34mmol)および4-ブロモ-2-(クロロメチル)-ピリジン(174mg、0.84mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.43min.,MS(ES)909(M+H).
エチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(85mg、0.09mol)のペンタノール(0.5mL)中溶液にピペラジン(40mg、0.47mmol)を添加した。反応物を密封し、125℃において一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAcおよび水により希釈した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/メタノール=0~6%の勾配)により精製して表題化合物(66mg、74%)を得た。LCMS:RT=1.92min.,MS(ES)957(M+H).
0℃におけるAr下のペンチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(66mg、0.07mol)のDCM(1.0mL)中溶液にEt3N(17mg、0.17mmol)、次いで塩化アセチル(11mg、0.14mmol)を添加し、次いでDCM(0.4mL)により希釈した。反応物をRTに加温し、3時間撹拌した。反応物をDCMおよび水により希釈した。水層を分離し、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製表題化合物(69mg、100%)を得た。LCMS:RT=2.06min.,MS(ES)999(M+H).
表題化合物(40mg、62%、2ステップ)を、一般的手順Dに従ってペンチル(R)-1-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(69mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.87min.,MS(ES)929(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を実施例552ステップDの副生物として得た。LCMS:RT=1.71min.,MS(ES)887(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(62%)を、実施例533に記載の手順に従ってメチル(R)-5-アミノ-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を使用して調製した。MS(ES)867.2(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(9.6mg、61%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および4-(ブロモメチル)ピリジンHBr(10mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.811min,MS(ES)788.80(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=5.7Hz,2H),8.16(s,1H),7.82-7.74(m,3H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.50(t,J=6.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),6.73(s,2H),5.76(s,2H),4.53(t,J=3.4Hz,0.5H),4.50(t,J=3.6Hz,0.5H),4.28-4.11(m,1H),3.99(dt,J=6.2&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.69(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.10(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-シアノピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-シアノピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
エチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(102mg、0.11mol)のDMF(1.0mL)中溶液にZn(CN)2(18mg、0.16mmol)およびPd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、密封し、110℃において3時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAcおよび水により希釈した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/メタノール=0~2.5%の勾配)により精製して表題化合物(74mg、77%)を得た。LCMS:RT=1.65min.,MS(ES)856(M+H).
表題化合物(40mg、62%)を、一般的手順Dに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-シアノピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(74mg、0.09mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.25min.,MS(ES)828(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=5.0Hz,0.5H),8.42(d,J=5.0Hz,0.5H),7.68(m,1H),7.54(m,2H),7.38(m,1H),7.25(m,1H),6.81(m,2H),6.71(s,2H),6.02(m,1H),5.62-5.88(bm,1H),4.54(m,1H),3.87-3.95(bm,3H)3.74(s,1.5H),3.72(s,1.5H),3.39(m,1H),3.03-3.21(bm,3H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.99-2.08(bm,4H),1.86(s,1.5H),1.74(s,1.5H)1.01(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-シアノピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(293mg、95%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(250mg、0.34mmol、1.0当量)および2-ブロモ-6-(ブロモメチル)-ピリジン(119mg、0.47mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.44min.,MS(ES)909(M+H).
表題化合物(53mg、84%)を、実施例556、ステップAに記載の手順に従ってエチル(R)-1-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(67mg、0.07mol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.62min.,MS(ES)856(M+H).
表題化合物(17mg、29%)を、一般的手順Dに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-シアノピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(53mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.23min.,MS(ES)828(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.1mg、27%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.027mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリンHCl(10mg、0.054mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.853min,MS(ES)838.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(94mg、95%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(115mg、0.175mmol)およびPd/C(10wt%、20mg、0.019mmol)を使用してMeOH(5mL)中でHCl(ジオキサン中4.0M、0.5mL)により40℃において6時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=0.946min(方法B),MS(ES)566.9(M+H).
表題化合物(55mg、96%)を、一般的手順Jに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.088mmol)、MsCl(30mg、0.26mmol)、およびN-メチルピペラジン(50mg、0.50mmol)を使用して調製した。粗製反応生成物をさらに精製せずに用いた。LCMS:RT=1.658min,MS(ES)648.9(M+H).
表題化合物(2.4mg、9%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.031mmol)およびメチル3-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(25mg、0.081mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.769min,MS(ES)865.9(M+H).
(R)-2-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
ステップA.N,N-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミドの調製
表題粗製化合物(120mg)を、実施例388ステップAに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(152mg、0.46mmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(50mg、0.31mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.169min,MS(ES)284.1(M+H).
表題化合物(70mg、40%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(120mg、0.42mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.118min,MS(ES)409.9(M+H)
表題化合物(9.5mg、21%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(46mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.971min,MS(ES)819.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(16mg、99%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr(10mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.913min(方法B),MS(ES)788.80(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.34(t,J=5.7Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.73(s,2H),5.57(s,2H),4.59-4.43(m,1H),4.23-4.08(m,1H),3.98(dt,J=6.0&2.7Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74-3.64(m,1H),3.40-3.28(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2’,4-ジメチル-1,1’-ジオキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1’,2’,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-1H-[2,6’-ビピラジノ[1,2-a]インドール]-10’-カルボン酸
ステップA.1,2-ビス(2-ブロモフェニル)ヒドラジンの調製
1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(0.97g、4.8mmol)の50%水性NaOH(0.3mL)中溶液にZn末(0.9g、13.9mmol)を小分けで添加した一方、反応温度を80℃未満に維持した。混合物を水(6mL)および20%の水性NaOH(12mL)により希釈し、次いで亜鉛末(1.2g、18.7mmol)を1回分で添加した。得られた混合物を80℃において1時間加熱し、RTに冷却し、10%の硫酸(20mL)に0℃においてゆっくりと注いだ。混合物を30分間撹拌し、次いでジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~80%の勾配)により精製して表題化合物(165mg、20%)を得た。LCMS:RT=1.818min,MS(ES)340.8(M+H).
1,2-ビス(2-ブロモフェニル)ヒドラジン(165mg、0.5mmol)のMeOH(5mL)中溶液にジメチルブト-2-インジオエート(41μL、92mg、0.65mmol)を添加し、16時間還流させた。反応物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~80%の勾配)により精製して表題化合物(30mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(br s,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.54(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H).
ジメチル7-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジカルボキシレート(30mg、0.10mmol)のMeCN(1mL)中溶液にCs2CO3(78.2mg、0.24mmol)、次いでtert-ブチル1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(26.8mg、0.12mmol)を添加した。反応物を75℃において16時間加熱し、次いで水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDCM(0.6mL)中で再溶解させ、TFA(138mg、1.2mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応物を水性飽和NaHCO3によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をCH3CN(1.6mL)中で再溶解させた。Cs2CO3(78mg、0.24mmol)を添加し、70℃において12時間加熱した。次いで、反応混合物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMF(1mL)中で再溶解させた。NaH(12mg、0.3mmol)、次いでMeI(63μL、142mg、1.0mmol)を添加し、RTにおいて1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(7mg、20%の収率、4ステップ)を得た。LCMS:RT=1.337min,MS(ES)337.0(M+H).
表題化合物(1.5mg、10%、2ステップ)を、一般的カップリング手順Aに従ってメチル6-ブロモ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-カルボキシレート(7mg、0.02mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(11mg、0.02mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.154,2.186min,MS(ES)780.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(12mg、76%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および3-(ブロモメチル)ピリジンHBr(10mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.804min(方法B),MS(ES)788.80(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72-8.65(m,1H),8.64-8.57(m,1H),8.12(s,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),6.73(s,2H),5.59(s,2H),4.50(t,J=3.5Hz,0.5H),4.47(t,J=3.6Hz,0.5H),4.25-4.09(m,1H),3.98(dt,J=6.3&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.65(m,1H),3.39-3.28(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
メチル7-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(450mg、1.17moml)のDMF(5mL)中溶液にNaH(95mg、2.4mmol)を0℃においてN2下で添加し、10分間撹拌した。MeI(2.0mmol)を反応混合物に添加し、0℃において10分間撹拌し、次いでRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(440mg、94%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.0(s,1H),7.73(s,1H),7.34(s,1H),4.20(s,3H),3.91(s,3H),3.31(s,1H),1.49(s,9H).
表題化合物(78%)を、一般的カップリング手順Aに従ってメチル7-ブロモ-5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンを使用して調製した。MS(ES)855.3(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートをDCM/TFA(5/1)中で溶解させ、RTにおいて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して表題化合物(95%)を得、それをさらに精製せずに次のステップに用いた。
表題化合物(65%)を、一般的手順Gに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび2-(ブロモメチル)ピリジンを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)832.1(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(84mg、93%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(80mg、0.098mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(30mg、0.17mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.299min(方法B),MS(ES)920.8(M+H).
表題化合物(73mg、96%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(84mg、0.092mmol)およびPd/C(10wt%、10mg、0.0092mmol)を使用してMeOH(5mL)中でHClによりRTにおいて5時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=0.839,0.864min(方法B),MS(ES)830.8(M+H).
表題化合物(5.9mg、39%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.979min,MS(ES)830.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(86mg、96%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(80mg、0.098mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(30mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.319,1.354min(方法B),MS(ES)920.8(M+H).
表題化合物(51mg、66%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(86mg、0.093mmol)およびPd/C(10wt%、10mg、0.0092mmol)を使用してMeOH(5mL)中でHClによりRTにおいて5時間水素化することにより使用した。LCMS:RT=0.888min(方法B),MS(ES)830.8(M+H).
表題化合物(7.1mg、39%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.020mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(10mg、0.043mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=0.476min(方法B),MS(ES)887.8(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.18(s,0.34H),9.14(s,0.66H),7.85-7.81(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.87-6.65(m,3H),6.58(s,1.34H),6.54(s,0.66H),6.24-6.11(m,1.34H),5.88-5.65(m,0.66H),4.59-4.55(m,1H),4.43(dd,J=13.0,4.0Hz,0.66H),4.28-4.22(m,1.34H),3.92-3.56(m,4H),3.41-3.30(m,2H),3.01(s,1H),2.98(s,2H),2.92(s,3H),2.89-2.81(m,1H),2.66(s,1H),2.64(s,1H),2.50(s,2H),2.47(s,1H),2.40(s,2H),2.35(s,2H),2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.86-1.72(m,2H),1.45(d,J=5.8Hz,1H),1.21(d,J=6.8Hz,2H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(220mg、66%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(492mg、1.23mmol)および2-ブロモピリミジン(150mg、0.94mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.077min,MS(ES)354.1(M+H).
表題化合物(140mg、94%)を、実施例420ステップCに記載の手順に従って1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(220mg、0.62mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.122min,MS(ES)240.1(M+H).
表題化合物(78mg、85%)を、一般的手順Jに従って2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(140mg、0.59mmol)およびピロリジン(233μL、2.84mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.167min,MS(ES)293.1(M+H).
表題化合物(37mg、33%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(ピリミジン-2-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール(78mg、0.27mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.282min,MS(ES)418.9(M+H).
表題化合物(16.5mg、31%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(35mg、0.06mmol)および3-ヨード-5-(ピリミジン-2-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール(37mg、0.09mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.959min,MS(ES)828.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(13mg、23%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(35mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(44mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.870min,MS(ES)858.0(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(10.4mg、63%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および1-(2-ブロモエチル)-4-メチルピペラジンジヒドロブロミド(15mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.745min,MS(ES)823.90(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(7.2mg、43%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.021mmol)および4-(ブロモメチル)-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(10mg、0.039mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.165,2.138min,MS(ES)792.8(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.72-7.66(m,2H),7.50(s,0.34H),7.49(s,0.66H),7.30(d,J=8.6Hz,0.34),7.29(d,J=8.6Hz,0.66H),7.23-7.02(m,3H),6.61(s,1.34H),6.58(s,0.66H),6.21(d,J=16.6Hz,1H),6.17(d,J=16.6Hz,1H),5.85-5.55(m,1H),4.48-4.19(m,2H),4.15-3.93(m,4H),3.89(s,4H),3.88-3.83(m,1.5H),3.72-3.64(m,0.5H),3.46-3.24(m,3H),2.30(s,2H),2.29(s,4H),2.23-2.10(m,5H),2.07-2.00(m,3H),1.25(d,J=6.5Hz,1H),1.19(d,J=6.5Hz,2H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(9.8mg、55%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.020mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.959min,MS(ES)874.8(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,0.66H),9.10(s,0.34H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.41(s,0.34H),7.36(s,0.66H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.91(d,J=2.2Hz,0.34H),6.86(d,J=2.2Hz,0.66H),6.78-6.69(m,0.66H),6.65-6.60(m,0.33H),6.57(s,1.3H),6.56(s,0.66H),6.26-5.82(m,2H),4.39-4.08(m,3H),3.83-3.64(m,5H),3.45(s,3H),3.37-3.21(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.60(s,1H),2.48(s,2H),2.43(s,1H),2.38(s,2H),2.35-2.28(m,9H),2.22(s,1H),1.90-1.67(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,2H),1.09-0.98(m,1H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(8.3mg、49%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.020mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.984min,MS(ES)830.8(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.14(s,0.66H),9.13(s,0.34H),7.90-7.84(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31(t,J=8.5Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,0.34H),7.17(d,J=7.8Hz,0.66H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,0.34H),6.80(d,J=2.4Hz,0.66H),6.78-6.64(m,1H),6.57(s,1.34H),6.55(s,0.66H),6.26-6.21(m,1.34H),5.93(d,J=17.8Hz,0.66H),4.49(d,J=12.4Hz,0.66H),4.34(dd,J=13.0,3.9Hz,0.34H),3.86(s,3H),3.82-3.68(m,3H),3.41(d,J=13.3Hz,1H),3.12-2.96(m,1H),2.62(s,1H),2.58-2.54(m,3H),2.45(s,1H),2.41(s,2H),2.35(s,2H),2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.8-1.72(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,2H),1.18-1.11(m,1H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.7mg、42%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.954min,MS(ES)874.9(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,1H),8.39(d,J=5.8Hz,0.34H),8.31(d,J=5.8Hz,0.66H),7.68-7.64(m,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J=8.6Hz,0.34H),7.29(d,J=8.6Hz,0.66H),7.28-7.20(m,1H),7.15(d,J=2.2Hz,0.66H),7.13(d,J=2.2Hz,0.34H),6.91(d,J=2.2Hz,0.34H),6.88(d,J=2.2Hz,0.66H),6.87-6.76(m,1H),6.57(s,2H),6.23-6.13(m,1H),5.84(d,J=16.9Hz,1H),4.32-4.10(m,3H),3.86-3.66(m,5H),3.45(s,3H),3.40-3.33(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.41(s,1H),2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.35-2.31(m,8H),2.29(s,2H),2.21(s,1H),1.89-1.77(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,2H),1.09-1.04(m,1H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(32mg、77%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(38mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.098min,MS(ES)746.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートの調製
表題化合物(88.6mg、88%)を、一般的手順Fに従って1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(46mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、およびMeI(53μL、0.85mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.712min,MS(ES)269.0(M+H).
表題化合物(22mg、62%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(22mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS RT=2.063分(方法B),MS(ES)712.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(t,J=1.6Hz,1H),8.44(t,J=1.6Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.56-4.49(m,2H),4.25-4.10(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.43-3.29(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.06(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(145mg、54%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.37mmol)およびメチル7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.746mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.581min,MS(ES)723.9(M+H).
表題化合物(13.3mg、48%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.034mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(10mg、0.071mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.023min,MS(ES)814.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(13.2mg、47%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.034mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHCl(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.012min,MS(ES)814.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-イソプロポキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(37mg、74%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(28mg、0.17mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.32min,MS(ES)798(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-エトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(40mg、75%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および2-ブロモエチルエチルエーテル(18mg、0.12mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.28min,MS(ES)784(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,0.5H),7.75(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.43(s,0.5H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.67(s,1H),4.94(m,1H),4.88(m,1H),4.63(m,1H),4.41(m,2H),4.15(m,1H),3.94(t,J=6.2Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.07-3.26(bm,4H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),2.11(m,2H),2.00(m,3H),1.91-1.95(m,1H),1.86(s,1H),1.15(d,J=6.5Hz,1.5H),1.04(d,J=6.5Hz,1.5H),0.74(m,3H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート
表題化合物(74mg、58%)を、一般的手順Gに従ってメチル3-ブロモ-1H-インドール-5-カルボキシレート(100mg、0.39mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンHBr(180mg、0.77mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.154min,MS(ES)324.9(M+H).
表題化合物(6.3mg、23%の収率)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.031mmol)およびメチル3-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(20mg、0.062mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=0.476min,MS(ES)887.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(480mg、57%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(934mg、3.10mmol)および3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(600mg、2.59mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.408min,MS(ES)327.1(M+H).
表題化合物(650mg、98%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(480mg、1.47mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.674min,MS(ES)452.8(M+H).
2NのHCl(3mL)を3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(650mg、1.44mmol)のDMF(15mL)中溶液に0℃において添加した。5時間後、反応混合物をEtOAc、iPrOHおよび飽和水性NaHCO3により0℃において希釈した。溶液をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物(500mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=0.188min,MS(ES)368.8(M+H).
表題粗製化合物(73mg)を、一般的手順Gに従って3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(60mg、0.160mmol)および3-(クロロメチル)オキセタン(17.4μL、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.336min,MS(ES)438.9(M+H).
表題化合物(29mg、61%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)およびヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(オキセタン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(49mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.077min,MS(ES)848.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(69mg、28%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(180mg、0.33mmol)およびメチル7-ヨード-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.60mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.386,1.422min,(方法B)MS(ES)741.9(M+H).
表題化合物(12.5mg、44%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(23mg、0.031mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジン塩酸塩(10mg、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.952,1.982min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.4-(2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリンの調製
表題化合物(42mg、41%)を、一般的手順Jに従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-ol(105mg、0.33mmol)およびモルホリン(283μL、3.28mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.163min,MS(ES)312.1(M+H).
表題化合物(55mg、93%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って4-(2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(42mg、0.13mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.168min,MS(ES)437.8(M+H).
表題化合物(30mg、64%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および4-(2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(49mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.825min,MS(ES)847.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.62(t,J=7.2Hz,2H),4.51-4.46(m,1H),4.20-4.18(m,1H),4.00-3.95(m,3H),3.88(s,3H),3.77(d,J=4.8Hz,3H),3.70(dd,J=11.6,7.4Hz,3H),3.62-3.57(m,2H),3.36-3.19(m,4H),2.54(s,3H),2.22(s,6H),2.12-2.04(m,5H),1.98-1.89(m,3H),1.12-1.10(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.1mg、38%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン臭化水素酸塩(10mg、0.043mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.660min,MS(ES)887.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(65.1mg、85%)を、一般的手順Fに従ってメチル5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボキシレート(49mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、およびMeI(53μL、0.85mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.165min,MS(ES)269.9(M+H).
表題化合物(19.5mg、55%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボキシレート(22mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.154min(方法B),MS(ES)713.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1H),8.48(s,0.5H),8.45(s,0.5H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.61-4.52(m,0.5H),4.50-4.44(m,0.5H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.99(d,J=5.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.80(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.30-3.20(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(t,J=6.9Hz,1H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.12(d,J=6.6Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドールの調製
表題化合物(54mg、56%)を、一般的手順Jに従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(105mg、0.33mmol)およびピロリジン(161μL、1.97mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.158min,MS(ES)296.1(M+H).
表題化合物(40mg、52%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール(54mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.122min,MS(ES)421.9(M+H).
表題化合物(40mg、87%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール(40mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.855min,MS(ES)831.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(13.8mg、57%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(23mg、0.031mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.165,2.196min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(39mg、94%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびエチル5-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(22mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.619min,MS(ES)831.9(M+H).
表題化合物(33mg、79%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(39mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr(19mg、0.074mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.502min,MS(ES)895.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドールの調製
粗製表題化合物(65mg)を、一般的手順Gに従って3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(60mg、0.16mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(19μL、0.20mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.605min,MS(ES)422.9(M+H).
表題化合物(28mg、60%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール(47mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.182min,MS(ES)832.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2mg、12%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.019mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンHBr(15mg、0.064mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.717min,MS(ES)875.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(585mg、1.47mmol)のDCM(14mL)中溶液にTFA(1.13mL、14.7mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMF(8mL)中で再溶解させた。K2CO3(1.22g、8.82mmol)およびMeI(275μL、626mg、4.41mmol)を添加し、60℃に4時間加熱した。反応混合物を水性飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~60%の勾配)により精製して表題化合物(360mg、79%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.886min,MS(ES)309.9(M+H).
エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(356mg、1.15mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(10mL)中溶液にNaBH4(65mg、1.72mmol)を添加し、rtにおいて5分間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDCM中で再溶解させた。MOMCl(262μL、278mg、3.45mmol)、次いでiPr2EtN(1mL、742mg、5.75mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(336mg、82%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.971min,MS(ES)355.9(M+H).
カップリング反応を、一般的手順Aに従ってエチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(336mg、0.94mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(509mg、0.94mmol)を使用して実施した。得られたエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートのTHF(10mL)およびMeOH(5mL)中溶液に濃HCl(2.4mL)を添加し、反応混合物をRTにおいて16時間撹拌した。反応物を水性飽和NaHCO3によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物化合物(289mg、40%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=2.274,2.302,2.324min,MS(ES)769.9(M+H).
0℃におけるエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(7.6mg、0.01mmol)のアセトン(0.12mL)中溶液に水(15μL)および濃H2SO4(5μL)を添加した。CrO3(3mg、0.03mmol)を反応物に添加し、rtにゆっくりと加温し、90分間撹拌した。反応物をiPrOH(1mL)によりクエンチし、Celiteパッドに通して濾過し、EtOAcにより洗浄した。濾液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物(1.6mg、20%、3ステップ)を、一般的手順Eに従って粗製(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸およびモルホリン(50μL、50mg、0.58mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.006,2.035,2.088min,MS(ES)824.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(1.8mg、10%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.019mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(15mg、0.064mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.685min,MS(ES)889.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(13.3mg、51%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(23mg、0.031mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.985,1.953min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(13.2mg、47%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.034mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.072mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.288,2.302min,MS(ES)767.8(M+H).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)9.10(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,0.34H),7.91(d,J=8.6Hz,0.66H),7.43(d,J=8.6Hz,0.34H),7.41(d,J=8.6Hz,0.66H),7.23-7.19(m,1H),7.16-6.98(m,2H),6.73(s,1.34H),6.69(s,0.66H),4.71-4.64(m,0.34H),4.35(dd,J=13.4,3.4Hz,0.66H),4.13-4.07(m,2H),4.03(s,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.75-3.59(m,4H),3.39-3.17(m,5H),2.32(s,1H),2.27(s,2H),2.25(s,4H),2.24(s,2H),2.20(s,2H),2.18(s,1H),2.07(quint,J=6.7Hz,2H),1.19(d,J=6 .4Hz,2H),1.10(d,J=6.6Hz,1H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
0℃におけるエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.014mmol)のDMF(0.1mL)中溶液にNaH(0.8mg、0.021mmol)を添加し、10分間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン(2μL、2.9mg、0.021mmol)を添加し、rtに加温し、4時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、後続の鹸化を、一般的手順Dを使用して行った。表題化合物(8.0mg、71%、2ステップ)を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により得た。LCMS:RT=2.147,2.180,2.234min,MS(ES)799.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(29mg、55%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)、および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(10mg、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.21min,MS(ES)797(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(m,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),7.32(m,0.5H),7.30(m,10.5H),7.26(s,0.5H),7.23(s,0.5H),6.86(m,1H),6.70(s,1H),6.69(s,1H),5.84(m,1H),4.92(m,1H),4.55(m,1H),4.10(m,1H),3.97(m,2H),3.75(m,3H),3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.60(m,3H),3.51(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.22(s,6H),2.11(m,2H),1.97(m,3H),1.89(m,1.5H),1.84(s,1.5H),1.11(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(40mg、70%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および4-(2-クロロエチル)-モルホリンHCl(25mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.03min,MS(ES)825(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(20mg、36%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および4-(クロロアセチル)モルホリン(13mg、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.17min,MS(ES)839(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(30mg、47%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および2-(クロロメチル)-4,6-ジメチルピリジン(26mg、0.17mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.05min,MS(ES)831(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(m,1H),7.57(bs,1H),7.41(m,1H),7.27(m,2H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),6.69(m,2H),6.09(m,2H),4.61(m,1H),3.96(m,2H)3.87(m,1H),3.72(m,3H),3.50(m,1H),3.24-3.33(bm,2H),3.02-3.10(bm,2H),2.39(s,1.5H),2.37(s,1.5H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.04-2.10(bm,5H),1.94-2.00(bm,3H),1.87(m,1H),1.78(s,2H),1.03(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(25mg、42%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(40mg、0.05mmol)および2-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール(27mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.14min,MS(ES)872(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジメチルピリミジン(7.17g、66.3mmol)のMeOH(18mL)H2O(66mL)およびH2SO4(5.0mL、濃)中溶液に過硫酸アンモニウム(32.2g、141.2mmol)をRTにおいて添加し、反応物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、水性K2CO3により塩基性化し、DCMにより抽出し、次いでCHCl3中10%のi-PrOHにより抽出した。合わせた有機分画をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製表題化合物(8.69g、95%)を黄色固体として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR:(CDCl3において400MHz)δ 6.96(s,1H),4.77(s,2H),2.51(s,6H);LCMS:RT=0.096min,MS(ES)139.17(M+H).
(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メタノール(3.0g、21.7mmol)のDCM(72mL)中溶液にEt3N(6.06mL、43.4mmol)、次いでMsCl(2.86mL、36.9mL)を0℃において添加した。反応混合物をRTにおいて3時間撹拌し、飽和NH4Cl(50mL)によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~90%の勾配)により精製して表題化合物(4.32g、92%)を得た。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 167.3,162.4,119.4,71.2,38.8,23.8;LCMS:RT=0.344min,MS(ES)217.3(M+H).
(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(4.68g、21.7mmol)のEtOH(108mL)中溶液に臭素(3.34mL、65.13mmol)を0℃において添加した。反応物をRTに加温し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。反応混合物をDCMにより希釈し、水性Na2S2O3,により洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(4.5g、70%)を得た。1H NMR:(CDCl3において400MHz)δ 4.47(s,2H),2.63(6H);LCMS:RT=0.754min,MS(ES)278.9(M+H).
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4,6-ジメチルピリミジン(4.5g、16.4mmol)のTHF(160mL)中溶液にラネーニッケル(30g)を添加した。反応混合物をRTにおいて一晩激しく撹拌し、DCMにより希釈し、次いでCeliteパッドに通して濾過した。濾液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製表題化合物を緑色固体として得、さらに精製せずに用いた。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 2.55(s,6H),2.51(s,3H);LCMS:RT=0.746min,MS(ES)201.07(M+H).
5-ブロモ-2,4,6-トリメチルピリミジン(1.0g、4.97mmol)およびトリイソプロポキシボレート(2.52mL、10.94mmol)のTHF(4.97mL)/トルエン(15.0mL)中混合物をn-BuLi(6.83mL、10.94mmol)に-40℃において添加した。反応混合物を-20℃に加温し、HCl溶液(1N、10mL)によりクエンチし、水により希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 3.58(s,OH),2.46(s,6H),2.42(s,3H);LCMS:RT=0.085min,MS(ES)166.09(M+H).
エチル3-(3-(l1-オキシダニル)プロピル)-7-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(124mg、0.25mmol)、(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)ボロン酸(83mg、0.5mmol)、Sphos(51mg、0.125mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)およびK3PO4(186mg、0.875mmol)のTHF(1.5mL)/トルエン(1.5mL)中溶液を110℃において一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~80%の勾配)により精製して表題化合物(40mg、30%)を得た。LCMS:RT=1.004min,MS(ES)540.21(M+H).
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(156g、0.29mmol)、tert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド(96mg、0.41mmol)、およびCs2CO3(151mg、0.46mmol)のMeCN(3ml)中溶液を60℃において12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)/水(10mL)により希釈し、EtOAcにより抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~30%の勾配)により精製して表題化合物(192mg、95%)を得た。LCMS:RT=1.231min,MS(ES)697.31(M+H).
表題化合物(81mg、50%)を、実施例1ステップGに記載の手順に従って(R)-1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(192mg、0.27mmol)を使用して調製した。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,2H),4.48-4.69(m,1H),3.97(dt,J=6.0,1.6Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.76(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,6H),2.21-2.16(m,2H),2.15(s,3H),1.01(d,J=6.0Hz,3H);LCMS:RT=0.857min,215nmおよび254nmにおいて>98%の純度;MS(ES)551.20(M+H).
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した(29mg、0.07mmol)。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 8.25(d,J=1.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.65(s,2H),4.43(dd,J=12.8,3.6Hz,1H),3.99(dt,J=6.0,2.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.90-3.75(m,1H),3.67(dd,J=12.8,1.2Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.77(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,6H),2.24(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.26(d,J=6.4Hz,3H);LCMS:RT=0.766min,215nmおよび254nmにおいて>98%の純度;MS(ES)724.24(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドールの調製
粗製表題化合物(200mg)を、一般的手順Gに従って3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(150mg、0.41mmol)および(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(105μL、0.49mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.196min,MS(ES)412.9(M+H).
表題化合物(110mg、70%)を、実施例420ステップCに記載の手順に従って5-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール(200mg、0.38mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.317min,MS(ES)412.9(M+H).
粗製表題化合物(46mg)を、一般的手順Jに従って2-(3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタン-1-ol(110mg、0.27mmol)および1-メチルピペラジン(82μL、0.73mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.166min,MS(ES)494.8(M+H).
表題化合物(27mg、54%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(45mg、0.09mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.879min,MS(ES)904.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オールの調製
粗製表題化合物(210mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って2-(5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(160mg、0.66mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.217min,MS(ES)368.8(M+H).
表題化合物(23mg、29%)を、一般的手順Jに従って2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(210mg、0.57mmol)およびピペラジン-2-オン(54mg、0.54mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.099min,MS(ES)450.9(M+H).
粗製表題化合物(200mg)を、一般的手順Gに従って4-(2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペラジン-2-オン(23mg、0.05mmol)およびMeI(4μL、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.123min,MS(ES)464.8(M+H).
表題化合物(2.1mg、5%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.05mmol)および4-(2-(3-ヨード-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-1-メチルピペラジン-2-オン(24mg、0.05mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.855min,MS(ES)874.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(68%)を、一般的手順Eに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。1H-NMR(MeOH-d4),δ 8.16および8.12(s,合計1H),8.00(s,1H),7.79(d,1H,J=12Hz),7.34(d,1H,J=12Hz),7.25および7.09(二重線s,合計1H),6.64および6.63(二重線s,合計2H),4.46-4.37(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.87-3.76(多重線s,合計5H),3.79-3.76(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.24-3.22(m,4H),3.34(s,2H),2.85(s,6H),2.29(s,6H),2.24-2.23(多重線s,合計3H),2.18および2.15(多重線d,合計4H,J=4Hz),2.02(m,2H),2.01および2.99(多重線d,合計4H,J=4Hz),1.29-1.21(多重線d,合計3H,J=8Hz);MS(ES)881.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(37mg、99%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(39mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr(19mg、0.074mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.443 MS(ES)922.90(M+H).
エチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(37mg、0.04mmol)のエタノール(2mL)中溶液にPd/C(18.5mg、10%)を添加し、混合物をH2下で10時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、DCMにより希釈した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(28mg、90%)を得た。LCMS RT=1.988min,MS(ES)833.8(M+H).
表題化合物(11mg、67%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)およびMeI(5μL、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.122min(方法B),MS(ES)818.0(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-イソプロポキシエトキシ)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(13mg、73%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)および1-ブロモ-4-メチルペンタン(12μL、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.153min,MS(ES)890.80(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(140mg、77%、2ステップ)を、実施例595に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(185mg、0.24mmol)およびMeI(22μL、51mg、0.36mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.159,2.193,2.245min,MS(ES)755.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.66(s,0.6H),7.61(s,0.3H),7.35-7.27(m,2.4H),7.08-7.05(m,0.6H),6.74-6.67(m,2H),4.73-4.65(m,0.4H),4.49-4.44(m,2H),4.37(dd,J=13.2,3.6Hz,0.6H),4.29-4.14(m,1H),4.06(s,1H),4.02-3.92(m,4H),3.82-3.75(m,3.2H),3.74-3.63(m,1H),3.29(s,3H),3.27-3.14(m,1.4H),2.23(br s,6H),2.15-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,4.6H),1.94-1.87(m,2H),1.18(d,J=6.4Hz,2H),1.07(d,J=6.1Hz,1.2H).
7-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((S)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルプロパンアミド)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(70%)を、一般的手順Eに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよびジメチル-L-アラニンを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)840.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(16mg、93%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(8μL、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.052min,MS(ES)862.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-エトキシエトキシ)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(11mg、63%の収率)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)および1-ブロモ-2-エトキシエタン(9μL、0.08mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.126min,MS(ES)876.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(47%)を、一般的手順Eに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよびジメチルグリシンを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)826.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(N-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(75%)を、一般的手順Eに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび2-(ピペリジン-1-イル)酢酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。1H-NMR(MeOH-d4),δ 8.18および8.13(s,合計1H),8.03(s,1H),7.80(d,1H,J=12Hz),7.32(d,1H,J=12Hz),7.14および7.13(二重線s,合計1H),6.64および6.63(二重線s,合計2H),4.46-4.42(m,1H),4.04-4.02(m,2H),3.99-3.82(多重線s,合計6H),3.50-3.39(m,4H),3.39(多重線s,合計3H),3.35-3.30(m,4H),2.89-2.86(m,2H),2.29(s,6H),2.24-2.08(多重線s,合計3H),2.02(m,2H),2.08および2.00(二重線s,合計3H),1.84-1.78(m,6H),1.29-1.21(多重線d,合計3H,J=8Hz);MS(ES)865.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(82%)を、一般的手順Eに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-3-カルボキシレートおよび2-(ピロリジン-1-イル)酢酸を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)852.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((2-(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(1.2mg、11%、2ステップ)を、実施例595に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.014mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミンHCl(4.9mg、0.021mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.900,1.931min,MS(ES)812.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.4-(2-(3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル)モルホリンの調製
粗製表題化合物(50mg)を、一般的手順Jに従って2-(3-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オール(110mg、0.27mmol)およびモルホリン(35μL、0.41mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.184min,MS(ES)481.9(M+H).
表題化合物(11mg、22%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および4-(2-(3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル)モルホリン(50mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.920min,MS(ES)891.9(M+H).
((R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(4.6mg、42%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および3-(ブロモメチル)-3-メチルオキセタン(5mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.111min,MS(ES)781.80(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(15mg、91%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(ブロモメチル)ピリジンHBr(10mg、0.04mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.132min,MS(ES)818.8(M+H).
(R)-2-(5-(1-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.tert-ブチル3-((3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製
表題化合物(100mg、69%)を、一般的手順Gに従って3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(100mg、0.27mmol)および1-Boc-3-(ブロモメチル)アゼチジン(136mg、0.54mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.772min,MS(ES)481.8(M+H).
TFA(0.3mL)をtert-ブチル3-((3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、0.19mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTにおいて1時間撹拌し、濃縮し、DCMにより希釈した。溶液を飽和水性NaHCO3により洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物(75mg)を得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=1.258min,MS(ES)437.8(M+H).
塩化アセチル(19μL、0.26mmol)およびDIPEA(48μL、0.27mmol)を5-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール(75mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTに加温し、3時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~3%の勾配)により精製して表題化合物(50mg、60%)を得た。LCMS:RT=1.407min,MS(ES)479.8(M+H).
表題化合物(22mg、44%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および1-(3-((3-(3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(49mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.033min,MS(ES)889.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(8.8mg、53%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジン(10mg、0.04mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.036min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(8.2mg、54%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-ブロモアセトニトリル(5mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.951min,MS(ES)755.80(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第2の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(6.7mg、40%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(10mg、0.04mmol)を使用して第2の溶出異性体として逆相HPLCから調製した。LCMS:RT=2.034min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-3-カルボン酸(第1の溶出アトロプ異性体、絶対配置は未決定)
表題化合物(5.2mg、11%)を実施例621とともに第1の溶出異性体として逆相HPLCから単離した。LCMS:RT=1.998min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(135mg、0.175mmol)のDCM(2mL)中溶液にiPr2EtN(47μL、34mg、0.263mmol)、次いでMsCl(13.3μL、20mg、0.175mmol)を添加した。10分間撹拌した後、モルホリン(46μL、46mg、0.53mmol)を添加し、さらに30分間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。後いて鹸化を一般的手順Dに従って行って表題化合物(100mg、70%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.913,1.963min,MS(ES)810.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79-7.73(m,1H),7.51-7.46(m,0.9H),7.34-7.28(m,1.1H),7.16-7.12(m,0.3H),7.02(br s,0.7H),6.97-6.90(m,0.7H),6.74-6.67(m,2H),4.71-4.64(m,0.3H),4.36-4.29(m,0.7H),4.26-4.14(m,1.1H),4.11(s,0.9H),4.01(s,1.7H),4.00-3.94(m,2.2H),3.81-3.77(m,2.4H),3.76(br s,0.9H),3.73-3.60(m,1.2H),3.59-3.54(m,4H),3.53-3.45(m,2.2H),3.39-3.26(m,2H),3.25-3.15(m,1.2H),2.27-2.19(m,6H),2.15-2.10(m,2H),2.08-2.02(m,2.8H),2.01(s,0.8H),1.97(s,0.8H),1.92(s,0.7H),1.89(s,1.3H),1.75-1.66(m,0.3H),1.63-1.44(m,0.7H),1.20-1.15(m,2.1H),1.09-1.03(m,1.3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
粗製表題化合物(150mg)を、一般的手順Gに従って3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(120mg、0.33mmol)および4-ブロモメチルテトラヒドロピラン(117μL、0.65mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.517min,MS(ES)466.9(M+H).
表題化合物(26mg、53%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(52mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.167min,MS(ES)876.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(14mg、89%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(10mg、0.04mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.029min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.0mg、40%、3ステップ)を、実施例591ステップDに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.018mmol)およびN-メチルピペラジン(50μL、45mg、0.45mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.852,1.879min,MS(ES)837.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-エチルピリジン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(39mg、61%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(50mg、0.07mmol)および2-(クロロメチル)-4-エチルピリジン(21mg、0.14mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.07min,MS(ES)831(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.011mmol)のDCM(0.1mL)中溶液にデスマーチンペルヨージナン試薬(5mg、0.011mmol)を添加し、RTにおいて30分間撹拌した。反応物を水性飽和Na2S2O3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をDCM(0.2mL)およびEt3N(0.04mL)中で再溶解させた。1-メチルピペラジン-2-オン(2.6μL、2.6mg、0.026mmol)およびNa(OAc)3BH(4.7mg、0.022mmol)を反応混合物に添加し、RTにおいて4時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、後続の鹸化を、一般的手順Dを使用して行って表題化合物(1.5mg、17%、3ステップ)を得た。LCMS:RT=1.856,1.895min,MS(ES)837.9(M+H).
(R)-5-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(1.8mg、12%、3ステップ)を、実施例591のステップDに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.018mmol)および1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(50μL、0.39mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.941,1.966min,MS(ES)865.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.1mg、14%、3ステップ)を、実施例591ステップDに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.018mmol)および1-メチルピペラジン-2-オン(50μL、0.44mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.966min,MS(ES)851.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(2.2mg、13%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(10mg、0.054mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.181min,MS(ES)827.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-4-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(105mg、35%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.37mmol)およびメチル4-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.596,1.627min,MS(ES)817.8(M+H).
表題化合物(31mg、78%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-4-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(35mg、0.043mmol)および2-(クロロメチル)-4-メチルピリジンHBr(15mg、0.085mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.314,1.343,1.403min,MS(ES)922.8(M+H).
表題化合物(16.2mg、58%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-4-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(31mg、0.034mmol)およびPd/C(10wt%、10mg、0.0093mmol)を使用してMeOH(5mL)中でRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=0.902,0.860min(方法B),MS(ES)832.9(M+H).
表題化合物(10.8mg、63%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-ヒドロキシ-1-((4-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.013mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(5mg、0.036mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.977,2.005min,MS(ES)876.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(9.6mg、58%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.020mmol)および1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(10mg、0.054mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.132,2.161min,MS(ES)876.9(M+H).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)(7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.88-6.83(m,0.66H),6.74-6.70(m,0.34H),6.60(s,1.34H),6.58(s,0.66H),4.45-4.07(m,8H),4.01-3.92(m,4H),3.91-3.81(m,3H),3.77-3.71(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.40(s,2H),3.39(s,1H),3.37-3.30(m,2H),2.45(s,1H),2.35-2.31(m,2H),2.30(s,6H),2.29-2.25(m,2H),2.20-2.09(m,3H),1.31-1.22(m,2H),1.21-1.11(m,1H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(10.2mg、46%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.028mmol)および1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(10mg、0.054mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.182,2.210min,MS(ES)799.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.4mg、38%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(15mg、0.021mmol)および1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(10mg、0.054mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.292,2.316min,MS(ES)811.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸
表題化合物(6.4mg、18%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.267min,MS(ES)710.8(M+H).
(R)-2-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
ステップA.N,N-ジメチル-2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミドの調製
表題化合物(135mg、96%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(248mg、0.75mmol)および2-ブロモピリミジン(80mg、0.50mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.181min,MS(ES)281.1(M+H).
粗製表題化合物(150mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(135mg、0.48mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.384min,MS(ES)406.8(M+H).
表題化合物(16mg、36%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(45mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.123min,MS(ES)816.9(M+H).
(R)-2-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
ステップA.N,N-ジメチル-2-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミドの調製
表題化合物(66mg、49%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(185mg、0.56mmol)および2-((3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン(90mg、0.38mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.167min,MS(ES)361.0(M+H).
粗製表題化合物(100mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(66mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.199min,MS(ES)486.9(M+H).
表題化合物(14mg、27%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(54mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.943min,MS(ES)896.8(M+H).
(R)-2-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
ステップA.N,N-ジメチル-2-(5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミドの調製
表題化合物(130mg、98%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(175mg、0.53mmol)および2-((3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン(90mg、0.36mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.069min,MS(ES)375.0(M+H).
表題化合物(100mg、58%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従ってN,N-ジメチル-2-(5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)アセトアミド(130mg、0.35mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.231min,MS(ES)500.8(M+H).
表題化合物(35mg、69%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(56mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.895min,MS(ES)910.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(26mg、34%)を、一般的手順Fに従ってメチル1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(49mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、およびMeI(21μL、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.083min,MS(ES)268.9(M+H).
表題化合物(12mg、34%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.131 MS(ES)710.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
メチル(R)-1-((4-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(110mg、0.12mol)の(4:1)ジオキサン/水(1.5mL)中溶液に2-イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(41mg、0.25mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.01mmol)およびK2CO3(34mg、0.25mmol)を添加した。反応物を90℃においてAr下で5時間撹拌し、次いでRTに冷却した。反応混合物をEtOAcおよび水により希釈した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、CH2Cl2/メタノール=0~3%の勾配)により精製して表題化合物(75mg、71%)を得た。LCMS:RT=1.41min.,MS(ES)857(M+H).
表題化合物(63mg、75%)を、一般的手順Dに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-((4-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(75mg、0.09mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.11min.,MS(ES)843(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(40mg、96%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピリミジン-2-イル)-1H-インドール(37mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.301min,MS(ES)743.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
粗製表題化合物(150mg)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(176mg、0.68mmol)および3-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール(100mg、0.57mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.153min,MS(ES)227.1(M+H).
粗製表題化合物(190mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(150mg、0.66mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.189min,MS(ES)352.9(M+H).
表題化合物(28mg、66%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および5-(1,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インドール(39mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.016min,MS(ES)762.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボン酸
表題化合物(22mg、62%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモ-5-メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.200 MS(ES)711.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(7mg、51%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)および4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(5mg、0.03mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.109min(方法B),MS(ES)823.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジンの調製
Cs2CO3(4.40g、13.5mmol)、CuI(257mg、1.35mmol)および2-ブロモピリミジン(1.40g、8.79mmol)を5-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(1.00g、6.76mmol)のDMF(13.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を120℃においてAr下で18時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~70%の勾配)により精製して表題化合物(340mg、22%)を得た。LCMS:RT=0.194min,MS(ES)226.0(M+H).
表題化合物(53mg、43%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(137mg、0.53mmol)および2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン(100mg、0.44mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.373min,MS(ES)227.0(M+H).
粗製表題化合物(35mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(53mg、0.19mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.614min,MS(ES)402.9(M+H).
表題化合物(20mg、43%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(34mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.205min,MS(ES)812.8(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,J=5.0Hz,1H),8.82(dd,J=4.8,2.5Hz,2H),8.43(s,1H),8.28-8.24(m,1H),7.67(dd,J=8.6,2.7Hz 1H),7.43(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.61(s,2H),4.47-4.51(m,1H),4.35-4.23(m,1H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.66(t,J=11.8Hz,1H),3.47-3.30(m,2H),2.29(s,6H),2.24-2.17(m,5H),2.00(s,3H),1.26-1.20(m,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(58mg、14%)を、実施例646ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(300mg、1.51mmol)および2-ブロモピリジン(144μL、1.51mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.205min,MS(ES)812.8(M+H).
表題化合物(58mg、69%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(58mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.854min,MS(ES)401.8(M+H).
表題化合物(30mg、67%の収率)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(67mg、0.17mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.357min,MS(ES)811.8(M+H).
(R)-2-(5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの調製
表題化合物(60mg、96%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(78mg、0.30mmol)および2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50mg、0.25mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.262min,MS(ES)249.1(M+H).
粗製表題化合物(56mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(60mg、0.24mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.605min,MS(ES)374.8(M+H).
表題化合物(40mg、92%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(52mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.182min,MS(ES)784.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=7.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.14(t,J=6.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J=4.5Hz,3H),3.72-3.67(m,1H),3.83-3.22(m,2H),2.19(s,6H),2.13-2.04(m,5H),1.99-1.90(m,3H),1.13-1.11(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.1mg、46%、3ステップ)を、実施例628に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および4-メトキシピペリジン(20μL、18.6mg、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.961,1.988min MS(ES)838.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(6.5mg、57%、3ステップ)を、実施例628に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)および4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン(20μL、約20mg、0.13)を使用して調製した。LCMS:RT=1.953,2.012min,MS(ES)882.9(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸
ステップA.メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレートの調製
表題化合物(61mg、80%)を、一般的手順Fに従ってメチル1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(49mg、0.28mmol)、NBS(51mg、0.28mmol)、およびMeI(53μL、0.85mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.077min,MS(ES)268.9(M+H).
表題化合物(17mg、48%)を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.051 MS(ES)710.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),6.75(s,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.27(s,3H),2.24(s,6H),2.18(s,3H),2.15-2.03(m,2H),1.17(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(8.8mg、49%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、2-(クロロメチル)-4,6-ジメチルピリジン塩酸塩(19mg、0.10mmol)から、次いで実施例605のステップBに記載の水素化手順を行って調製した。粗製材料を、一般的手順Hに1-ブロモ-2-メトキシエタン(8μL、0.08mmol)を使用して供し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化した。LCMS:RT=1.965min,MS(ES)890.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(100mg、95%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(129mg、0.50mmol)および5-ブロモピリミジン(80mg、0.50mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.391min,MS(ES)210.1(M+H).
表題化合物(140mg、88%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール(100mg、0.48mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.618min,MS(ES)335.8(M+H).
表題化合物(30mg、72%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1H-インドール(22mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.231min,MS(ES)745.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(s,2H),9.11(s,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.65(s,2H),7.53(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.71(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J=6.2Hz,4H),3.37-3.18(m,2H),2.21(s,6H),2.11-2.03(m,5H),1.98-1.89(m,3H),1.12(d,J=5.7Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(6.3mg、40%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、MeI(6μL、0.10mmol)から、次いで実施例605のステップBに記載の水素化手順を行って調製した。粗製材料を、一般的手順Hに1-ブロモ-2-メトキシエタン(8μL、0.08mmol)を使用して供し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化した。LCMS:RT=2.172min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
粗製表題化合物(70mg)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(28mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.320min,MS(ES)816.8(M+H).
表題化合物(31mg、49%)を、実施例581ステップCに記載の手順に従って(4R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(70mg、0.09mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.046min,MS(ES)732.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),8.31(br s,1H),7.88(t,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.46(dd,J=13.1,3.5Hz,1H),3.99(t,J=5.7Hz,5H),3.83(s,6H),3.71-3.60(m,2H),3.39-3.22(m,2H),2.28(s,3H),2.23(s,6H),2.18(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.13(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの調製
表題化合物(15mg、94%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(8μL、0.08mmol)から、次いで実施例605のステップBに記載の水素化手順を行って調製した。LCMS:RT=2.131min,MS(ES)799.7(M+H).
表題化合物(12mg、72%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(15mg、0.018mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(8μL、0.08mmol)から、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.178min,MS(ES)829.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(28mg、95%)を、一般的手順Iに従って(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(24mg、0.033mmol)および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(20mg、0.084mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.199,2.232min(方法B),MS(ES)883.9(M+H).
メチル(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(28mg、0.032mmol)のTHF(3mL)中溶液にTBAF(1.0M、200uL、0.20mmol)をRTにおいて添加し、反応混合物を4時間撹拌した。LiOH(10mg、0.42mmol)を反応物に添加し、次いでMeOH(1mL)およびH2O(1mL)を添加した。反応物を35℃に加熱し、18時間撹拌した。粗製反応物をDCM/H2O(20mL、1:1)により希釈した。層を分離し、DCMにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製反応生成物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~95%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配により精製して表題化合物(12.9mg、47%)を生じさせた。LCMS:RT=2.196,2.228min,MS(ES)755.8(M+H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-メチルキノリン-3-カルボン酸
表題化合物(23mg、63%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル8-ブロモ-6-メチルキノリン-3-カルボキシレート(16.8mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.232 MS(ES)723.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.19(dd,J=4.6&1.9Hz,1H),8.98(t,J=1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.49(m,1H),4.28-4.12(m,1H),3.96(t,J=6.3Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.66-3.53(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.03-2.01(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J=5.9Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製
表題化合物(100mg、53%)を、実施例646ステップAに記載の手順Bに従って1H-1,2,3-トリアゾール(71.4μL、1.23mmol)および5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(200mg、0.95mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.183min,MS(ES)200.1(M+H).
表題化合物(106mg、65%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(100mg、0.50mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.512min,MS(ES)325.9(M+H).
表題化合物(38mg、93%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(27mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.297min,MS(ES)735.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=8.3Hz,1H),8.27(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.42-4.34(m,1H),4.27-4.22(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.93(s,3H),3.78(d,J=8.6Hz,3H),3.37-3.21(m,2H),2.23(s,6H),2.12-2.03(m,5H),1.97-1.88(m,3H),1.16(d,J=5.7Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(72mg、47%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.19mmol)およびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.834min,MS(ES)815.8(M+H).
表題化合物(70mg、88%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(75mg、0.092mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(30mg、0.22mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.932,1.959min(方法B),MS(ES)873.8(M+H).
表題化合物(58mg、92%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(70mg、0.12mmol)およびPd/C(10wt%、20mg、0.019mmol)を使用し、MeOH(5mL)中でRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=1.515,1.550min,MS(ES)783.9(M+H).
表題化合物(9.4mg、47%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.026mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.491min,MS(ES)783.9(M+H).
(R)-8-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-4-カルボン酸
表題化合物(10mg、28%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル8-ブロモキノリン-4-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.184 MS(ES)709.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(t,J=4.8Hz,1H),8.69(d,J=8.2Hz,1H),8.02-7.90(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.45(m,1H),4.31-4.10(m,1H),3.95(t,J=6.6Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.68-3.50(m,1H),3.37-3.22(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.03-2.00(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J=5.7Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(50mg、18%)を、実施例646ステップAに記載の手順に従って1H-1,2,3-トリアゾール(108μL、1.86mmol)および5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(300mg、1.43mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.516min,MS(ES)199.1(M+H).
表題化合物(80mg、98%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-インドール(50mg、0.25mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.830min,MS(ES)324.9(M+H).
表題化合物(31mg、75%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-インドール(27mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.345min,MS(ES)734.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.04-8.02(m,3H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=3.1Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.52-4.46(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J=5.2Hz,3H),3.70-3.65(m,1H),3.36-3.19(m,2H),2.21(s,6TH),2.12-2.03(m,5H),1.97-1.88(m,3H),1.10(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(96mg、74%)を、一般的手順Cに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.15mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(70mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.616min,MS(ES)866.8(M+H).
表題化合物(80mg、93%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(96mg、0.11mmol)およびPd/C(10wt%、15mg、0.014mmol)を使用し、MeOH(5mL)中でHCl(ジオキサン中4.0M、0.5mL)によりRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=1.155min,MS(ES)776.8(M+H).
表題化合物(8.4mg、37%)を、一般的手順Jに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(20mg、0.026mmol)および1-メチルピペラジン-2-オン(15mg、0.13mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.962min,MS(ES)872.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製
表題化合物(100mg)を実施例659ステップAから単離した。LCMS:RT=0.195min,MS(ES)200.1(M+H).
粗製表題化合物(175mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(100mg、0.50mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.272min,MS(ES)325.9(M+H).
表題化合物(23mg、56%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(27mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.295min,MS(ES)735.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
表題化合物(49mg、86%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(53mg、0.065mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(25mg、0.18mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.829,1.858min(方法B),MS(ES)875.8(M+H)
表題化合物(43mg、98%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(49mg、0.056mmol)およびPd/C(10wt%、10mg、0.0093mmol)を使用してMeOH(5mL)中でHCl(ジオキサン中4.0M、0.5mL)によりRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=1.461,1.485min,MS(ES)785.8(M+H).
表題化合物(7.8mg、39%)を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(20mg、0.025mmol)およびMeI(10mg、0.070mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.262min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-2-カルボン酸
表題化合物(17mg、48%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル7-ブロモキノリン-2-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.223 MS(ES)709.9(M+H).
(R)-2-((5-カルボキシ-3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルピロリジン-1-イウム
表題化合物(3.6mg、29%)を、一般的手順Iに従ってメチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((R)-ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.013mmol)およびMeI(4μL、0.056mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.913min,MS(ES)808.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(75mg、27%)を実施例662ステップAから単離した。LCMS:RT=1.335min,MS(ES)199.2(M+H).
表題化合物(60mg、54%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール(75mg、0.38mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.509min,MS(ES)324.9(M+H).
表題化合物(35mg、86%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール(27mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.212min,MS(ES)734.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.70(s,2H),7.60(s,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),6.72(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.87(s,3H),3.77(d,J=5.3Hz,3H),3.71-3.63(m,1H),3.35-3.18(m,2H),2.22(s,6H),2.11-2.02(m,5H),1.97-1.88(m,3H),1.10(d,J=6.5Hz,3H).
(R)-4-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)キノリン-2-カルボン酸
表題化合物(28mg、79%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(27mg、0.05mmol)およびメチル4-ブロモキノリン-2-カルボキシレート(16mg、0.06mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.489min(方法B),MS(ES)709.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メチルピリミジンの調製
表題化合物(234mg、28%)を、実施例646ステップAに記載の手順に従って2-ブロモメチルピリミジン(775mg、4.48mmol)および5-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(510mg、3.45mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.125min,MS(ES)240.0(M+H).
表題化合物(100mg、69%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(192mg、0.75mmol)および2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メチルピリミジン(120mg、0.50mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.409min,MS(ES)291.1(M+H).
表題化合物(135mg、94%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(100mg、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.709min,MS(ES)416.8(M+H).
表題化合物(36mg、78%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(35mg、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.294min,MS(ES)826.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(d,J=3.4Hz,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.23(d,J=4.3Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=3.0Hz,1H),7.45(d,J=4.9Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),6.70(s,2H),4.53-4.47(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.00-3.97(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J=4.7Hz,3H),3.73-3.67(m,1H),3.39-3.20(m,2H),2.58(s,3H),2.12-2.04(m,5H),1.98-1.89(m,3H),1.13-1.11(m,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(3.7mg、22%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン臭化水素酸塩(9.3mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.969min,MS(ES)842.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(6mg、38%)を、実施例673に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、MeI(6μL、0.08mmol)から、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第2の溶出異性体として逆相HPLC精製から単離した。LCMS:RT=2.239min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(5mg、32%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、ヨウ化メチル(6μL、0.08mmol)から、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。表題化合物を第1の溶出異性体として逆相HPLC精製から単離した。LCMS:RT=2.206min,MS(ES)785.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドールの調製
表題化合物(15mg、17%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(105mg、0.41mmol)および3-ブロモ-5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(70mg、0.34mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.363min,MS(ES)257.1(M+H).
表題化合物(22mg、定量的)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(15mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.517min,MS(ES)382.9(M+H).
表題化合物(27mg、61%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(22mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.212min,MS(ES)792.9(M+H).
(R)-2-(5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンの調製
表題化合物(83mg、95%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(109mg、0.42mmol)および3-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(70mg、0.35mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.210min,MS(ES)249.1(M+H).
表題化合物(75mg、60%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って3-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(83mg、0.33mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.133min,MS(ES)374.8(M+H).
表題化合物(50mg、86%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(40mg、0.07mmol)および3-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(36mg、0.10mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.081min,MS(ES)784.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62-8.57(m,1H),7.96(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.75(t,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.69(s,2H),4.53-4.49(m,1H),4.19-4.10(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.90(s,3H),3.77-3.70(m,4H),3.33-3.20(m,2H),2.20(s,6H),2.10-2.01(m,5H),1.96-1.87(m,3H),1.08(d,J=6.3Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸
表題化合物(11mg、61%)を、一般的手順Hに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)および1-(2-ブロモエチル)-4-メチルピペラジンジヒドロブロミド(15mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.887min,MS(ES)897.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-(メトキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
1-(tert-ブチル)2-エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(67mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(129μL、194mg、1.7mmol)を添加し、RTにおいて16時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物のDMF(1mL)中溶液にCs2CO3(366mg、1.08mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(78μL、114mg、0.82mmol)を添加し、40℃において16時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Cによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~60%の勾配)により精製して表題化合物(29mg、49%、2ステップ)を得た。LCMS:RT=1.893min,MS(ES)353.9(M+H)
表題化合物(30mg、68%、2ステップ)を、NaBH4による還元およびMOMClによるOH保護、実施例544ステップAに記載の手順に従ってエチル7-ブロモ-5-ホルミル-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(29mg、0.082mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.010min,MS(ES)399.9(M+H).
表題化合物(8mg、24%、2ステップ)を、実施例591ステップCに記載の手順に従ってエチル7-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.075mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(40mg、0.075mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.574,1.595,1.643min,(方法B)MS(ES)813.9(M+H).
表題化合物(2.2mg、27%、2ステップ)を、実施例595に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.01mmol)およびMeI(3.0mg、0.021mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.245,2.272,2.318min,MS(ES)799.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(8mg、29%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(27mg、0.037mmol)および1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(30mg、0.16mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.517,1.552min,MS(ES)813.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの調製
5-メチル-1H-テトラゾール(60mg、0.71mmol)、CuI(68mg、0.36mmol)、K2CO3(308mg、2.23mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(79μL、0.36mmol)を5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(196mg、0.93mmol)のDMF(1.4mL)中溶液に添加した。反応混合物を100℃においてAr下で3日間撹拌した。反応混合物をCeliteパッドに通して濾過した。水を濾液に添加し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~2%の勾配)により精製して表題化合物(90mg、59%)を得た。LCMS:RT=0.205min,MS(ES)215.1(M+H).
粗製表題化合物(90mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(90mg、0.42mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.411min,MS(ES)340.9(M+H).
表題化合物(38mg、64%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(40mg、0.07mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(38mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.315min,MS(ES)750.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(エチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(E)-2-(2-(2-ブロモ-4-(N-メチルアセトアミド)フェニル)-2-メチルヒドラゾノ)プロパノエートの調製
メチル(E)-2-(2-(4-アセトアミド-2-ブロモフェニル)ヒドラゾノ)プロパノエート(500mg、1.53mmol)の乾燥DMF(2mL)中溶液にNaH(245mg、6.12mmol)、次いでMeI(285μL、4.6mmol)を0℃において添加した。反応混合物をRTに加温し、5時間撹拌した。反応物をブライン中に注ぐことによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~5%の勾配)により精製して表題化合物(430mg、80%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ 7.50(s,1H),7.22(m,1H),7.14(s,1H),3.87(s,2H),3.39(s,3H),3.26(s,1H),1.92(s,3H),1.70(s,1H).
メチル(E)-2-(2-(2-ブロモ-4-(N-メチルアセトアミド)フェニル)-2-メチルヒドラゾノ)プロパノエート(150mg、0.42mmol)の氷酢酸(8mL)およびPPA、0.5mL)中溶液を90℃において1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水により希釈した。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~30%の勾配)により精製して表題化合物(100mg、70%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),4.38(s,3H),3.87(s,3H),3.15(s,3H),1.76(s.3H).
メチル7-ブロモ-1-メチル-5-(N-メチルアセトアミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート(100mg、0.30mmol)のジオキサン(2mL)中溶液にHCl(2mL、ジオキサン中4M)を添加した。反応混合物を55℃において3時間撹拌し、次いで濃縮して表題化合物(83mg、95%)を得、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS(ES)297/299(M+H).
メチル7-ブロモ-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(40mg、0.134mmol)のDCE(2mL)中溶液にアセトアルデヒド(0.2mmol)を添加し、RTにおいて30分間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.27mmol)を反応混合物に添加し、RTにおいて3時間撹拌した。反応混合物を除去しかつ真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~10%の勾配)により精製して表題化合物を得た。MS(ES)325.3/327.3(M+H).
表題化合物(28%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-5-(エチル(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)769.2(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-インドールの調製
粗製表題化合物(43mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール(31mg、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.469min,MS(ES)324.9(M+H).
表題化合物(30mg、73%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-インドール(23mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.263min,MS(ES)734.8(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J=4.8Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,2H),7.57(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.54-4.48(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J=5.3Hz,3H),3.70-3.63(m,1H),3.36-3.18(m,2H),2.22(s,6H),2.12-2.03(m,5H),1.97-1.88(m,3H),1.10(d,J=6.4Hz,3H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、実施例680ステップDに記載の手順に従ってメチル7-ブロモ-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレートおよび2-メトキシアセトアルデヒドを使用して調製した。MS(ES)355.3/357.3(M+H).
表題化合物(36%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。1H-NMR(MeOH-d4)δ 8.02(s,0.6H),7.91(s,0.4H),7.80(d,1H,J=12Hz),7.58(s,0.4),749(d,1H,J=12Hz),7.35-7.32(二重線s,2H),6.63および6.61(二重線s,合計2H),4.46-4.23(m,1H),4.23および4.22(二重線s,合計1H),4.09(二重線s,合計2H),4.00(m,2H),3.81(s,1H),3.76-3.61(m,6H),3.40(二重線s,合計3H),2.67(二重線s,6H),2.25(s,6H),2.18-2.15(二重線s,合計3H),2.02(m,2H),2.00(二重線s,合計3H),1.31(d,2H,J=8Hz),1.19(d,1H,J=8Hz);MS(ES)799.2(M+H)
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル7-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、実施例680ステップDに記載の手順に従ってメチル7-ブロモ-1-メチル-5-(メチルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレートおよびホルムアルデヒドを使用して調製した。MS(ES)311.3/313.3(M+H).
表題化合物(23%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル7-ブロモ-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。MS(ES)755.3(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
表題化合物(11mg、19%の収率)を実施例679とともにステップCから得た。LCMS:RT=2.380min,MS(ES)772.8(M+Na).
(R)-6-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-8-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[4,3-a]インドール-1-オン
表題化合物(25mg、43%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(75mg、0.10mmol)および1-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)エタン(49mg、0.25mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.55min,MS(ES)738(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(25mg、43%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(75mg、0.10mmol)および1-ブロモ-3-メトキシプロパン(39mg、0.25mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.55min,MS(ES)784(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミドの調製
表題化合物(13mg、93%)を、一般的手順Eに従って(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸(14mg、0.02mmol)およびアンモニア(100μL、メタノール中2M)を使用して調製した。LCMS:RT=1.873min,MS(ES)711.8(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(13mg、0.018mmol)のDCM(1mL)中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7μL、0.04mmol)、トリエチルアミン(6μL、0.04mmol)を添加し、混合物を室温において2時間撹拌した。水(10mL)を混合物に添加し、DCM中で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物(10mg、78%)を得た。LCMS:RT=1.604min(方法B),MS(ES)693.90(M+H).
(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(10mg、0.014mmol)のDMF(1mL)中溶液にアジ化ナトリウム(6.5mg、0.11mmol)、塩化アンモニウム(5.5mg、0.11mmol)を添加し、混合物を120℃において6時間加熱した。反応混合物をDCM中で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、35~95%のMeCN 0.1%のTFAへのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(7mg、68%)を得た。LCMS:RT=1.342min(方法B),MS(ES)736.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((チアゾール-4-イルメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(5.0mg、43%、2ステップ)を、実施例607に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.014mmol)および4-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(5mg、0.021mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.145,2.172,2.224min,MS(ES)838.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(2H-テトラゾール-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-メチル-5-(2H-テトラゾール-2-イル)-1H-インドールの調製
1-メチル-1H-インドール-5-ジアゾニウムテトラフルオロボレート(200mg、0.82mmol)およびAgNO3(208mg、1.22mmol)をTHF(4mL)中においてAr下で懸濁させ、-78℃に冷却した。Et3N(171μL、1.22mmol)を滴加し、10分間撹拌し、次いでTMSCHN2(408μL、0.98mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃において1時間撹拌し、RTに加温した。CsF(124mg、0.82mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液を添加し、混合物をRTにおいて1.5時間撹拌した。EtOAcおよびブラインを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~30%の勾配)により精製して表題化合物(50mg、30%)を得た。LCMS:RT=1.493min,MS(ES)200.1(M+H).
粗製表題化合物(45mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(2H-テトラゾール-2-イル)-1H-インドール(50mg、0.25mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.752min,MS(ES)325.9(M+H).
表題化合物(35mg、86%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(2H-テトラゾール-2-イル)-1H-インドール(24mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.279min,MS(ES)735.9(M+H).
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.tert-ブチル(S)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(201mg、1.0mmol)のDCM(6mL)中溶液にEt3N(279μL、2.0mmol)、次いでMsCl(117μL、1.5mmol)を添加した。混合物をRTにおいて2時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、DCMにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex 100%)により精製して表題化合物(166mg、59%)を得た。LCMS:RT=1.589min,MS(ES)224.1(M+H-56).
表題化合物(12mg、96%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(15mg、0.02mmol)およびメチルtert-ブチル(S)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8mg、0.03mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.864min(方法B),MS(ES)894.90(M+H).
メチル1-(((R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)-3-((S)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(12mg、0.013mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(200μL、2.61mmol)を添加し、混合物をRTにおいて3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(3mL)により洗浄し、DCMにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~100%の勾配)により精製して表題化合物(10mg、90%)を得た。LCMS:RT=1.892min,MS(ES)794.8(M+H).
メチル3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.012mmol)のDCM(0.5mL)中溶液にEt3N(4μL、0.028mmol)およびホルムアルデヒド(1mg、0.028mmol)を添加した。混合物をRTにおいて10分間撹拌し、次いで水(3mL)により洗浄し、DCMにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、一般的手順Dを使用して鹸化して表題化合物(7.7mg、69%)を生じさせた。LCMS:RT=1.918 MS(ES)794.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(メトキシメチル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(52mg、47%、2ステップ)を、実施例544ステップAに記載の手順に従って1-(tert-ブチル)2-エチル7-ブロモ-5-ホルミル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(127mg、0.32mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.796min,MS(ES)341.9(M+H).
表題化合物(10mg、13%、2ステップ)を、一般的カップリング手順Aに従ってエチル7-ブロモ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.088mmol)および(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(47mg、0.088mmol)を使用し、次いで一般的手順Iを使用して2-(ブロモメチル)ピリジンHBr(19mg、0.075mmol)を用いてCs2CO3をK2CO3(31mg、0.225mmol)に置き換えることによりNHアルキル化して調製した。LCMS:RT=2.277,2.333min,MS(ES)890.9(M+H).
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(9mg、0.041mmol)のTHF(0.25mL)およびMeOH(0.15mL)中溶液に濃HCl(0.02mL)を添加した。RTにおいて16時間撹拌した後、反応物を水性飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(0.5mL)中で溶解させ、NaH(3.0mg、0.061mmol)を0℃において添加した。0℃において5分間撹拌した後、MeI(3.8μL、8.7mg、0.061mmol)を添加し、次いでRTに加温し、4時間撹拌した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。一般的手順Dに従う後続の鹸化により表題化合物(6.5mg、30%、2ステップ)を生じさせた。LCMS:RT=2.035,2.057min,MS(ES)832.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((オキセタン-3-イルメトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.0mg、33%、2ステップ)を、実施例607に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.014mmol)および3-(クロロメチル)オキセタン(5mg、0.021mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.129,2.157,2.207min,MS(ES)811.9(M+H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.76-7.75(m,1H),7.67-7.63(m,0.6H),7.63-7.59(m,0.4H),7.33-7.26(m,2.3H),7.09-7.05(m,0.7H),6.71(s,1.2H),6.68(s,0.8H),4.71-4.63(m,0.6H),4.62-4.56(m,1.2H),4.55-4.47(m,1.2H),4.45-4.40(m,0.6H),4.39-4.33(m,1H),4.29(dt,J=6.0,3.0Hz,1.2H),4.26-4.20(m,1H),4.19-4.13(m,0.6H),4.07-4.03(m,1H),3.98-3.95(m,1.6H),3.94(s,2H),3.79-3.77(m,1.2H),3.75(s,0.6H),3.74-3.72(m,0.4H),3.72-3.66(m,0.6H),3.65-3.63(m,1H),3.45-3.37(m,1.6H),3.36-3.28(m,1H),3.27-3.22(m,0.6H),3.21-3.14(m,1H),2.25-2.19(m,6.5H),2.14-2.10(m,1.8H),2.06-2.01(m,3.2H),2.00-1.99(m,0.7H),1.98-1.96(m,1H),1.92-1.90(m,0.7H),1.89(s,1.3H),1.19-1.15(m,2.2H),1.06(d,J=6.6Hz,1.1H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-((2-モルホリノエトキシ)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(4.0mg、35%β、2ステップ)を、実施例607の合成に記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(11mg、0.014mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリンHCl(3.8mg、0.021mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.960,1.989min,MS(ES)854.9(M+H).
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.tert-ブチル(R)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
表題化合物(174mg、62%)を、実施例690ステップAに記載の方法に従ってtert-ブチル(R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(201mg、1.0mmol)を使用して調製した。LCMS RT=1.522min,MS(ES)224.1(M+H-56).
表題化合物(6mg、54%)を、実施例690のステップB~Dに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)およびtert-ブチル(R)-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8mg、0.028mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.911min,MS(ES)794.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(8-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-ブロモ-8-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの調製
AIBN(23mg、0.14mmol)およびNBS(92mg、0.52mmol)を2-ブロモ-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(100mg、0.47mmol)のCCl4(5mL)中溶液に添加した。反応混合物を85℃においてAr下で4時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM100%)により精製して表題化合物(56mg、41%)を得た。LCMS:RT=1.121min,MS(ES)289.7(M+H).
MeOH(15.6μL、0.38mmol)およびNaH(9.3mg、0.38mmol)のTHF(2mL)中混合物を2-ブロモ-8-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(56mg、0.19mmol)のTHF(3mL)中溶液に0℃において添加した。反応混合物をRTにおいて30分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製化合物(50mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=0.205min,MS(ES)241.9(M+H).
表題化合物(60mg、定量的)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(64mg、0.25mmol)および2-ブロモ-8-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(50mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.531min,MS(ES)293.1(M+H).
表題化合物(61mg、71%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って8-(メトキシメチル)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(60mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.778min,MS(ES)418.9(M+H).
表題化合物(40mg、86%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-8-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(28mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.290min,MS(ES)828.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.5-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの調製
表題化合物(180mg、97%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(218mg、0.85mmol)および2-ブロモ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(150mg、0.71mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.654min,MS(ES)263.1(M+H).
表題化合物(64mg、24%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(180mg、0.69mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.679min,MS(ES)388.9(M+H).
表題化合物(40mg、90%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(26mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.208min,MS(ES)798.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2,5-ジカルボン酸
ステップA.3-ブロモ-4-ヒドラジニル安息香酸の調製
メチル4-アミノ-3-ブロモベンゾエート(1.41g、6.52mmol)の溶液にNaNO2(0.675g、9.78mmol)の水(6.52mL)中溶液をRTにおいて添加し、45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで濃HCl(12.0mL)中のSnCl2(3.83g、20mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水(30mL)により希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄して表題化合物(0.994g、66%)を白色固体として得た。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.05(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H);LCMS:RT=0.135min,MS(ES)230.9(M+H).
3-ブロモ-4-ヒドラジニル安息香酸(1.14g、4.91mmol)のEtOH(25mL)中溶液にピルビン酸メチル(0.54mL、5.89mmol)を0℃において添加し、次いで20分間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄して表題化合物(1.05g、68%)を黄色固体として得た。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.85(s,NH),7.65(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.23(s,3H);LCMS:RT=0.884min,MS(ES)314.9(M+H).
(E)-3-ブロモ-4-(2-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イリデン)ヒドラジニル)安息香酸(0.4g、1.27mmol)のDMF(6.4mL)中溶液にK2CO3(0.70g、5.1mmol)、次いで臭化アリル(0.55mL、6.37mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、EtOAcにより希釈し、水により洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~30%の勾配)により精製して表題化合物(0.39g、87%)を得た。1H NMR:(CDCl3において400MHz)δ 12.5(s,NH),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),6.09-5.97(m,1H),5.43-5.37(m,1H),5.31-5.27(m,1H),4.80(dt,J=5.6,1.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.22(s,3H);LCMS:RT=1.215min,MS(ES)355.12(M+H).
アリル(E)-3-ブロモ-4-(2-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イリデン)ヒドラジニル)ベンゾエート(132mg、0.372mmol)のMeCN(3.0mL)/DMF(1.0mL)中溶液にCs2CO3(182mg、0.56mmol)、次いでMeI(69mg、0.484mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、EtOAcにより希釈し、水により洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~30%の勾配)により精製して表題化合物(134mg、97%)を得た。LCMS:RT=1.167min,MS(ES)369.04(M+H).
アリル(E)-3-ブロモ-4-(2-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イリデン)-1-メチルヒドラジニル)ベンゾエート(134mg、0.364mmol)のAcOH(3mL)中溶液を90℃に加熱し、PPA(0.3mL)を添加した。反応混合物を90℃において2時間撹拌し、次いで過剰の有機溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~50%の勾配)により精製して表題化合物(30mg、25%)を得た。1H NMR:(CDCl3において400MHz)δ 8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.10-6.01(m,1H),5.42(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),5.31(dd,J=10.4,1.2Hz,1H),4.83(dt,J=5.6,1.2Hz,2H),4.48(s,3H),3.92(s,3H);LCMS:RT=1.311min,MS(ES)352.02(M+H).
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび5-アリル2-メチル7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2,5-ジカルボキシレートを使用して調製した。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 8.44(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,2H),4.39-4.35(m,1H),4.10(s,3H),3.98-3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.86-3.84(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),2.21-2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.31(d,J=6.4Hz,3H);LCMS:RT=0.856min,MS(ES)756.23(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.8-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの調製
表題化合物(180mg、97%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(218mg、0.85mmol)および2-ブロモ-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(150mg、0.71mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.404min,MS(ES)263.1(M+H).
表題化合物(82mg、31%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って8-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(180mg、0.69mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.702min,MS(ES)388.9(M+H).
表題化合物(34mg、76%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(26mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.231min,MS(ES)798.9(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=6.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),6.69(s,2H),4.54-4.48(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.78-3.67(m,4H),3.41-3.21(m,2H),2.55(s,3H),2.18(s,6H),2.12-2.04(m,5H),1.99-1.90(m,3H),1.12(d,J=6.3Hz,3H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(8-((2-メトキシエトキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒドの調製
4-メチルモルホリンN-オキシド(531mg、4.54mmol)を2-ブロモ-8-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(330mg、1.13mmol)のTHF(5mL)中溶液に添加した。反応物を30分間還流させた。反応物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製表題化合物(250mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=0.977min,MS(ES)226.0(M+H).
NaH(140.5mg、3.63mmol)を2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(410mg、1.81mmol)のTHF/MeOH(12mL、10:1)中溶液に0℃において添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで30分間還流させた。反応混合物を水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製表題化合物(420mg)をさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:RT=0.974min,MS(ES)228.0(M+H).
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(833mg、5.53mmol)、4-DMAP(22.5mg、0.180mmol)およびEt3N(770μL、5.53mmol)を(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール(420mg、1.84mmol)のDCM(8mL)中溶液に0℃において添加した。反応物をRTにおいて20時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(270mg、43%)を得た。LCMS:RT=2.099min,MS(ES)341.9(M+H).
表題化合物(45mg、15%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(243mg、0.95mmol)および2-ブロモ-8-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(270mg、0.79mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.176min,MS(ES)393.1(M+H).
表題化合物(58mg、定量的)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って8-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(45mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.382min,MS(ES)518.8(M+H).
表題化合物(50mg、定量的)を、実施例420ステップCに記載の手順に従って8-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(58mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.558min,MS(ES)404.8(M+H).
表題粗製化合物(31mg)を、一般的手順Gに従って(2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)メタノール(50mg、0.12mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(15.1μL、0.16mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.763min,MS(ES)462.9(M+H).
表題化合物(19mg、46%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(25mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-8-((2-メトキシエトキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(26mg、0.06mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.248min,MS(ES)872.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(1-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-メチルピリミジンの調製
表題化合物(220mg、45%)を、実施例646ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-5-メチルピリミジン(421mg、2.43mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.146min,MS(ES)240.0(M+H).
表題化合物(250mg、94%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(283mg、1.10mmol)および2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-メチルピリミジン(220mg、0.92mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.528min,MS(ES)291.1(M+H).
表題化合物(45mg、13%の収率)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-メチル-5-(1-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(250mg、0.86mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.748min,MS(ES)416.8(M+H).
表題化合物(25mg、38%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(40mg、0.07mmol)および3-ヨード-1-メチル-5-(1-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(45mg、0.11mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.269min,MS(ES)826.9(M+H).
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.tert-ブチル(R)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
表題化合物(121mg、43%)を、実施例690ステップAに記載の方法に従ってtert-ブチル(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(201mg、1.0mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.441min(方法B),MS(ES)224.1(M+H-56).
表題化合物(5.6mg、50%)を、実施例690ステップのB~Dに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)およびtert-ブチル(R)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8mg、0.028mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.004min,MS(ES)794.9(M+H).
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
ステップA.tert-ブチル(S)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
表題化合物(178mg、64%)を、実施例690ステップAに記載の方法に従ってtert-ブチル(S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(201mg、1.0mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.426min,MS(ES)224.1(M+H-56).
表題化合物(10mg、90%)を、実施例690ステップのB~Dに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)およびtert-ブチル(S)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8mg、0.028mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.849min,MS(ES)792.9(M+H).
(R)-3-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
表題化合物(16.2mg、78%)を、一般的手順Iに従って(R)-3-(3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(20mg、0.027mmol)およびMeI(6μL、0.08mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.249min,MS(ES)765.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシピリミジンの調製
表題化合物(310mg、83%)を、実施例646ステップAに記載の手順に従って2-ブロモ-5-メトキシピリミジン(460mg、2.43mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=0.222min,MS(ES)255.9(M+H).
表題粗製化合物(400mg)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(398mg、1.55mmol)および2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-メトキシピリミジン(310mg、1.29mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.529min,MS(ES)307.0(M+H).
表題化合物(260mg、46%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って5-(1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(400mg、1.31mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.741min,MS(ES)432.9(M+H).
表題化合物(29mg、62%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および3-ヨード-5-(1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-メチル-1H-インドール(29mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.176min,MS(ES)842.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物を、一般的手順Cに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(2,4,6-トリメチルピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよび7-ヨード-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸を使用し、次いで一般的手順Gを使用して2-メチルピリジル基を導入し、一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。1H NMR:(MeODにおいて400MHz)δ 8.47(d,J=4.4Hz,1H),8.06(t,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J=6.8Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,2H),6.10(d,J=18.4Hz,1H),5.95(d,J=18.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.89(t,J=6.4Hz,2H),3.86-3.69(m,2H),3.48(d,J=13.2Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.75(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,6H),2.18(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H);LCMS:RT=0.850min,MS(ES)831.30(M+H).β
3-((R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(((R)-ピロリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸
表題化合物(3.4mg、31%)を、実施例690のステップB~Cに従ってメチル(R)-3-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(10mg、0.014mmol)およびtert-ブチル(R)-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(8mg、0.028mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.963min,MS(ES)780.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-メチル-5-(7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの調製
表題化合物(200mg、95%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(247mg、0.96mmol)および2-ブロモ-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(170mg、0.80mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.309min,MS(ES)263.1(M+H).
表題化合物(190mg、64%)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(200mg、0.76mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.557min,MS(ES)388.9(M+H).
表題化合物(7.5mg、17%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および2-(3-ヨード-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(28mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.146min,MS(ES)798.9(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.4-(2-(3-ヨード-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリンの調製
粗製表題化合物(250mg)を、一般的手順Jに従って2-(3-ヨード-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(210mg、0.48mmol)およびモルホリン(376μL、4.36mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.424min,MS(ES)407.9(M+H).
粗製表題化合物(220mg)を、実施例581ステップCに記載の手順に従って4-(2-(3-ヨード-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(250mg、0.49mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.132min,MS(ES)423.9(M+H).
粗製表題化合物(199mg)を、一般的手順Gに従って4-(2-(3-ヨード-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(220mg、0.52mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(63.5μL、0.68mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.292min,MS(ES)481.9(M+H).
表題化合物(25mg、49%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および4-(2-(3-ヨード-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(32mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.982min,MS(ES)891.9(M+H).
(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの分離
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンのジアステレオマー混合物をHPLC(Chiralcel OZ-Hカラム Hex/EtOAc7/3)により分離した。
表題化合物(206mg、75%)を、一般的手順Kに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.37mmol)およびエチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.61mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.708min,MS(ES)739.9(M+H).
表題化合物(138mg、64%)を、一般的手順Iに従ってエチル(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(206mg、0.28mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(100mg、0.72mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.503min,MS(ES)769.9(M+H).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.813(d,J=8.7,Hz,0.34H),7.810(d,J=8.7Hz,0.66H),7.50-7.46(m,1H),7.37(d,J=8.7Hz,0.33H),7.36(d,J=8.4Hz,0.66H),7.25-7.18(m,1.34H),6.94(s,0.66H),6.76(s,1.34H),6.74(s,0.66H),5.03-5.00(m,0.34H),4.88-4.81(m,0.66H),4.70(dd,J=12.5,4.4Hz,0.5H),4.60-4.57(m,0.5H),4.48-4.45(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.02(t,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.77(d,J=13.1,1H),3.50-3.25(m,4H),3.05(s,2H),3.00(s,1H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),2.28(s,2.28,4H),2.27(s,2H),2.19(s,1H),2.18(s,2H),2.14-2.04(m,2H),1.97(s,1H),1.92(s,2H),1.21(d,J=6.5Hz,2H),1.10(d,J=6.6Hz,1H).
(P,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(131mg、46%の収率)を、実施例709と同一の手順に従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.037mmol)から出発して調製した。LCMS:RT=1.466,1.495min(方法B),MS(ES)769.9(M+H).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.772(d,J=8.6Hz,0.66H),7.768(d,J=8.6Hz,0.34H),7.47-7.43(m,1H),7.33(d,J=8.7Hz,0.34H),7.32(d,J=08.7Hz,0.66H),7.19(s,1.34H),6.93(s,0.66H),6.71(s,1.34H),6.69(s,0.66H),4.97-4.92(m,0.34H),4.77-4.72(m,0.66H),4.66(dd,J=12.7,4.4Hz,0.34H),4.55-4.46(m,1H),4.41(dd,J=13.5,3.7Hz,0.66H),4.21-4.12(m,1H),3.98(t,J=6.3Hz,2H),3.79(s,1H),3.77(s,2H),3.67(d,J=12.8Hz,1H),3.45-3.20(m,4H),3.00(s,2H),2.95(s,1H),2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.24(s,4H),2.23(s,2H),2.07-1.97(m,8H),1.15(d,J=6.5Hz,2H),1.05(d,J=6.6Hz,1H).
(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(M,R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(99mg、65%)を、一般的手順Kに従って(M,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.19mmol)およびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.756min,MS(ES)817.8(M+H).
表題化合物(70mg、70%)を、一般的手順Iに従ってメチル(M,R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(99mg、0.12mmol)およびMeI(40mg、0.28mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.847,1.874min,MS(ES)831.9(M+H).
表題化合物(62mg、99%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(M,R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(70mg、0.084mmol)およびPd/C(10wt%、15mg、0.014mmol)を使用してMeOH(5mL)中でHCl(ジオキサン中4.0M、0.5mL)によりRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=1.462,1.517min,MS(ES)741.9(M+H).
表題化合物(36mg、53%)を、一般的手順Hに従ってメチル(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(64mg、0.086mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(35mg、0.25mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.393min,MS(ES)785.8(M+H).
(P,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(23mg、15%の全収率)を、実施例711と同一の手順に従って(P,R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(100mg、0.19mmol)から出発して調製した。LCMS:RT=1.353,1.388min,MS(ES)785.8(M+H).
(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(30mg、29%)を、一般的手順Iに従ってエチル(M,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(94mg、0.13mmol)および2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(50mg、0.31mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.255min,MS(ES)802.9(M+H).
(P,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(72mg、31%)を、一般的手順Iに従ってエチル(P,R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(72mg、0.097mmol)および2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(40mg、0.24mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.227min,MS(ES)802.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オールの調製
2-(4-アミノフェニル)エタン-1-オール(2.0g、145mmol)のDMF(10mL)中溶液にNBS(2.5g、145mmol)を0℃において添加した。反応混合物をRTに加温し、一晩撹拌し、次いでブラインによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、ヘキサン-酢酸エチル=0~50%の勾配、15分間)により精製して表題化合物(2.5g、80%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.18(d,1H,J=1.8Hz),6.91(dd,1H,J1=1.8Hz,J2=12.0Hz),6.72(d,1H,J=12Hz),5.06(s,2H),4.55(s,1H),3.51(m,2H),2.25(tr,2H,J=12Hz).
-5℃における2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オール(2.5g、12mmol)の濃HCl(25mL)中溶液に硝酸ナトリウム(1.2g、17mmol)の水(3mL)中溶液を滴加した。反応混合物を-5℃において1時間撹拌し、次いでSnCl2(6.8g、36mmol)の濃HCl(5mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物をRTに加温し、5時間撹拌した。混合物をNaOHにより中和し、濾過した。濾液をEtOAcにより抽出し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~40%の勾配)により精製して表題化合物(1.9g、66%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.21(d,1H,J=1.8Hz),7.10-7.06(m,2H),6.05(s,1H),4.56(tr,2H,J=6Hz),4.10(s,2H),3.55(m,2H),2.59(tr,2H,J=12Hz).
2-(3-ブロモ-4-ヒドラジニルフェニル)エタン-1-オール(1.9g、8mmol)のTHF(5mL)中溶液にピルビン酸メチル(methyl puravate)(0.8mL、10mmol)を添加した。反応混合物を50℃において30分間加熱し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(2.3g、90%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ 8.02(d,1H,J=1.8Hz),7.53(dd,1H,J1=1.8Hz,J2=12.0Hz),7.32(s,1H),7.15(d,1H,J=12Hz),3.78(s,3H),2.84(tr,2H,J=12Hz),2.15(s,3H),1.32(tr,2H,J=12Hz).
メチル(E)-2-(2-(2-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ヒドラゾノ)プロパノエート(2.3g、7mmol)のMeCN(20mL)中溶液にCs2CO3(2.8g、84mmol)、次いでMeI(480μL、77mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物をRTにおいて15時間撹拌した。反応物をブラインによりクエンチし、EtOAcにより抽出し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~5%の勾配)により精製して表題化合物(2.4g、94%)を得た。
表題化合物(650mg、30%)を、実施例680ステップBに記載の手順に従ってメチル(E)-2-(2-(2-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-メチルヒドラゾノ)プロパノエート(2g、62mmol)を使用して90℃において6時間加熱することにより調製した。1H-NMR(CDCl3)δ 7.44(s,1H),7.41(s,1H),7.18(s,1H),4.47(s,3H),4.31(tr,2H,J=12Hz),3.90(s,3H),3.29(tr,2H,J=12Hz),2.06(s.3H).
表題化合物(98mg、80%)を、一般的カップリング手順Aに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンおよびメチル5-(2-アセトキシエチル)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。MS(ES)812.3(M+H)
メチル(R)-5-(2-アセトキシエチル)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(130mg、0.16mmol)のMeOH/THF(3/1、4mL)中溶液に固体NaOMe(10mg、0.176mmol)を-40℃において添加した。反応混合物をRTに1時間にわたり加温し、次いで数滴の水、メタノールおよびシリカゲルを添加し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(100mg、81%)を得た。MS(ES)770.3(M+H).
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(110mg、0.143mmol)のDCM中溶液にデスマーチンペルヨージナン(91mg、0.22mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、飽和NaHCO3により洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を生じさせ、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS(ES)768.3(M+H).
メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.039mmol)のDCE(2mL)中溶液にモルホリン(6μL、0.059mmol)を添加し、RTにおいて30分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3を添加した。反応混合物をRTにおいて1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、一般的手順Dを使用して鹸化に供して表題化合物(20mg、TFA塩、54%)を得た。MS(ES)825.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(206mg、36%)を、一般的手順Cに従ってDMFに代えてトルエン中の(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(400mg、0.61mmol)およびメチル5-(ベンジルオキシ)-7-ヨード-1H-インドール-2-カルボキシレート(420mg、1.03mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.153min,MS(ES)933.9(M+H).
表題化合物(33mg、64%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(51mg、0.054mmol)およびMeI(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.286min(方法B),MS(ES)947.8(M+H).
表題化合物(26mg、87%)を、実施例390ステップDに記載の手順に従ってメチル(R)-5-(ベンジルオキシ)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(33mg、0.035mmol)およびPd/C(10wt%、10mg、0.0093mmol)を使用してMeOH(5mL)中でRTにおいて16時間水素化することにより調製した。LCMS:RT=1.869,1.928min(方法B),MS(ES)857.8(M+H).
表題化合物を、一般的手順Hに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(26mg、0.030mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(15mg、0.11mmol)を使用して調製した。粗製反応混合物をさらに精製せずに次のステップに用いた。LCMS:RT=2.059,2.139min(方法B),MS(ES)915.8(M+H).
撹拌バーを備えるマイクロ波バイアル中において、メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(ステップ4から)をTHF(2mL)中で溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M、0.75mL、0.75mmol)を添加し、反応物をキャッピングし、110℃に45分間加熱した。反応物をDCM/H2O(1:1、10mL)中に希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×5mL)により抽出し、合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製反応生成物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~95%のCH3CN、0.1%のTFAのH2O/CH3CN勾配により精製して表題化合物(9mg、ステップ4および5にわたり38%の収率)を生じさせた。LCMS:RT=1.227min(方法),MS(ES)771.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-(モルホリノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(742mg、76%)を、一般的手順Cに従ってDMFに代えてトルエン中の(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(750mg、1.14mmol)およびエチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(600mg、1.82mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.944min,MS(ES)857.8(M+H).
表題化合物(152mg、68%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(210mg、0.25mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(80mg、0.58mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.023,2.050min,MS(ES)915.9(M+H).
表題化合物(15.6mg、51%)を、一般的手順Jに従ってエチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(29mg、0.035mmol)およびモルホリン(25mg、0.29mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.021min,MS(ES)866.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(146mg、28%)を、一般的手順Cに従ってDMFに代えてトルエン中の(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(400mg、0.61mmol)およびエチル7-ヨード-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(400mg、1.21mmol)を使用して調製し、5日間撹拌した。LCMS:RT=2.092min,MS(ES)855.9(M+H).
表題化合物を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(55mg、0.064mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.217,2.260min(方法B),MS(ES)913.9(M+H).
エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートのTHF(2mL)中溶液にTBAF(1.0M、0.75mL、0.75mmol)を添加し、反応物を110℃において45分間撹拌した。反応物をDCM/H2O(1:1、10mL)中に希釈し、層を分離した。水層をDCMにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製反応生成物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、40~95%のCH3CN、0.1%のTFAのH2O/CH3CN勾配により精製して表題化合物(23.8mg、49% 2ステップ)を生じさせた。LCMS:RT=2.129min,MS(ES)755.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(22mg、57%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(35mg、0.041mmol)および2-(クロロメチル)ピリジンHCl(30mg、0.12mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.838,1.891min,MS(ES)946.9(M+H).
表題化合物(9mg、49%)を、実施例718ステップCに記載の手順に従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(22mg、0.023mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.998min,MS(ES)788.8(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-2-(1-(2-モルホリノエチル)-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-3-イル)-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドールの調製
表題化合物(180mg、69%)を、実施例388ステップAに記載の手順に従って1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(273mg、0.68mmol)および2-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン(140mg、0.62mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.019min,MS(ES)421.0(M+H).
粗製表題化合物(170mg)を、実施例388ステップBに記載の手順に従って1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(180mg、0.43mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.183min,MS(ES)546.9(M+H).
粗製表題化合物(170mg)を、実施例420ステップCに記載の手順から1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ヨード-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール(170mg、0.31mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.275min,MS(ES)432.9(M+H).
粗製表題化合物(250mg)を、一般的手順Jに従って2-(3-ヨード-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エタン-1-オール(170mg、0.39mmol)およびモルホリン(338μL、3.92mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.317min,MS(ES)501.9(M+H).
表題化合物(22mg、43%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(30mg、0.06mmol)および4-(2-(3-ヨード-5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(36mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.994min,MS(ES)911.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4,5-ジメトキシ1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2,3-ジメトキシフェニル)アクリレートの調製
5-ブロモ-2,3-ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g、4.1mmol)の溶液を0℃においてAr下で1:1のMeOH/THF(4mL)中で撹拌した。アジド酢酸メチル(1.6mL、16.3mmol)のMeOH(2mL)中溶液を添加した。反応混合物を-20℃に冷却し、NaOMe(881mg、16.3mmol)のMeOH(12mL)中混合物を滴加した。15分間撹拌した後、反応物を氷浴中で配置し、約6時間撹拌し、次いで冷凍庫中で一晩静置した。反応物を水性飽和NH4Clによりクエンチし、水およびEtOAcにより希釈した。水層を分離し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、hex/EtOAc=0~12.5%の勾配)により精製して表題化合物(903mg、65%)を得た。LCMS:RT=2.04min;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,3H).
メチル(Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2,3-ジメトキシフェニル)アクリレート(523mg、1.53mmol)のトルエン(31mL)中溶液をマイクロ波下で200℃において15分間照射した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、Hex/EtOAc=0~10%の勾配)により精製して表題化合物(282mg、59%)を得た。LCMS:RT=1.71min,MS(ES)314(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35(s,1H),7.22(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.81(s,3H).
表題化合物(8mg、11%)を、一般的手順Bに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(50mg、0.09mmol)、メチル7-ブロモ-4,5-ジメトキシ1H-インドール-2-カルボキシレート(58mg、0.19mmol)、CuI(9mg、0.05mmol)、(トランス)-1,2-N,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン(7mg、0.05mmol)、およびK3PO4(59mg、0.28mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.52min,MS(ES)772(M+H).
表題化合物(4mg、50%)を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4,5-ジメトキシ1H-インドール-2-カルボキシレート(8mg、0.01mmol)およびMeI(6mg、0.04mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=2.18min,MS(ES)772(M+H).
(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
ステップA.(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オンの調製
表題化合物(66mg、72%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(60mg、0.09mmol)および4-(2-(3-ヨード-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)モルホリン(57mg、0.12mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.181min,MS(ES)1009.8(M+H).
表題粗製化合物(19mg、33%の収率)を、実施例390ステップDに記載の手順に従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(66mg、0.07mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.892min,MS(ES)919.9(M+H).
表題化合物(6.5mg、32%)を、一般的手順Jに従って(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(2-(ヒドロキシメチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インドール-3-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(19mg、0.02mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.080min,MS(ES)1015.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(30mg、TFA塩、81%)を、実施例715ステップIに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.039mmol)およびピペリジン(6μL、0.059mmol)を使用して調製した。MS(ES)823.3(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(176mg、34%)を、一般的手順Cに従ってDMFの代わりにトルエン中の(R)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(400mg、0.61mmol)およびメチル7-ヨード-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(400mg、1.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.917min,MS(ES)857.8(M+H).
表題化合物を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(45mg、0.53mmol)および2-(クロロメチル)ピリジンHCl(25mg、0.15mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.811,1.860min(方法B),MS(ES)948.9(M+H).
表題化合物(6mg、14% 2ステップ)を、実施例718ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=1.066min(方法B),MS(ES)804.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(30mg、TFA塩、71%)を、実施例715ステップIに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-メチル-5-(2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(30mg、0.039mmol)および1-メチルピペラジン(7μL、0.059mmol)を使用して調製した。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.79(d,1H,J=6Hz),7.60および7.55(s,合計1H),7.34(d,1H,J=6Hz),7.31および7.30(二重線s,合計1H),7.02および7.00(二重線s,合計1H),6.71および6.69(二重線s,合計2H),4.62(m,1H),4.39-4.36(m,2H),4.05-3.98(多重線sおよびm,合計7H),3.76-3.66(複数線sおよびm,合計8H),3.37.-3.24(m,6H),3.14-2.98(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.26(s,6H),2.14および2.13(二重線s,合計2H),2.06-2.04(m,合計3H),2.00および1.99(二重線s,合計1H),1.92および1.90(二重線s,合計2H),1.21(d,2H,J=8Hz),1.07(d,1H,J=8Hz);MS(ES)838.2(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.エチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物(25mg、10%)を、一般的手順Bに従って(R)-6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(200mg、0.36mmol)およびエチル7-ブロモ-6-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(200mg、0.72mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.206min,MS(ES)740.0(M+H).
表題化合物(17mg、68%)を、一般的手順Iに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(25mg、0.03mmol)およびヨウ化メチル(2.3μL、0.04mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.738min,MS(ES)753.9(M+H).
表題化合物(6mg、37%)を、一般的手順Dに従ってエチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-6-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(17mg、0.02mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.447min,MS(ES)725.8(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(48mg、0.056mmol)およびMeI(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.040min,MS(ES)871.8(M+H).
表題化合物(23.1mg、57% 2ステップ)を、実施例718ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=2.071min,MS(ES)727.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
ステップA.メチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
表題化合物を、一般的手順Iに従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(48mg、0.056mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(20mg、0.14mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=2.086,2.124min(方法B),MS(ES)915.8(M+H).
表題化合物(12.1mg、28% 2ステップ)を、実施例718ステップCに記載の手順に従ってメチル(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(3,5-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-4-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレートを使用して調製した。LCMS:RT=2.081min,MS(ES)771.9(M+H).
(R)-7-(7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-6-(4,6-ジメチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
表題化合物(10.2mg、34%)を、一般的手順Jに従ってエチル(R)-7-(6-(2-((ベンジルオキシ)メチル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-7-クロロ-10-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-4-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート(29mg、0.035mmol)および1-メチルピペラジン-2-オン(20mg、0.18mmol)を使用し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して調製した。LCMS:RT=1.989,2.021min,MS(ES)893.8(M+H).
3-[[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)インドール-2-カルボニル]-メチル-アミノ]安息香酸
ステップA.6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(180mg、0.34mmol)のDMF(10mL)中溶液にNaH(18mg、0.75mmol)を添加し、RTにおいて30分間撹拌した。4-(2-ブロモエチル)モルホリン(100mg、0.515mmol)を添加し、反応混合物をRTにおいて5時間撹拌した。反応物をH2Oによりクエンチし、DCM/ブライン(40mL、1:1)中に希釈し、有機層を分離し、DCMにより抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Combi-flash Rf、DCM/MeOH=0~20%の勾配)により精製して表題化合物(198mg、94%の収率)を得た。
6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(20mg、0.033mmol)のDCM(2mL)およびDMF(20μL)中溶液に塩化オキサリル(5mg、0.039mmol)をRTにおいて添加し、30分間撹拌した。Et3N(25mg、0.24mmol)を反応混合物に添加し、次いでメチル3-(メチルアミノ)ベンゾエート(30mg、0.18mmol)を添加し、反応物をLCMSによる完了までRTにおいて撹拌した。反応物をDCM/H2O(10mL、1:1)中に希釈し、DCM(2×5mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、逆相分取HPLC(Phenomenex Gemini C18、H2O/CH3CN勾配 35~95%のMeCN 0.1%のTFA)により精製した。得られたエステル中間体を、一般的手順Dを使用して鹸化して表題化合物(4mg、16%の収率)を得た。LCMS:RT=1.661min,MS(ES)745.8(M+H).
4-[[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)インドール-2-カルボニル]-メチル-アミノ]安息香酸
表題化合物(7mg、28%の収率)を、実施例730に記載のものと同一の手順に従って3-[[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)インドール-2-カルボニル]-メチル-アミノ]安息香酸(20mg、0.033mmol)および4-(メチルアミノ)ベンゾエート(30mg、0.18mmol)を用いて調製した。LCMS:RT=1.626min,MS(ES)745.8(M+H).
3-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
ステップA.メチル3-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエートの調製
表題化合物を、一般的手順Eに従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(0.043mmol)およびメチル3-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.086mmol)、HBTU(0.158mmol)を使用して調製した。MS(ES)702.3(M+H).
メチル3-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエートをTHFおよび2Nの水性LiOH溶液(2:1)中で溶解させ、混合物を周囲温度において24時間撹拌した。反応物を4MのHClによりpH7に酸性化し、EtOAcにより抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~75%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物を得た。MS(ES)688.2(M+H).
4-[[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)インドール-2-カルボニル]-メチル-アミノ]-1-メチル-インドール-6-カルボン酸
ステップA.6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-N-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例730ステップBに記載のものと同一の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-(2-モルホリノエチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(20mg、0.033mmol)およびメチルアミン塩酸塩(25mg、0.38mmol)を使用して調製した。
表題化合物(1.4mg、5%の収率)を、一般的カップリング手順Aに従ってステップ1において得られた生成物、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート(15mg、0.056mmol)、Pd2(dba)3(3mg、0.0032mmol)、キサントホス(6mg、0.010mmol)、および炭酸セシウム(30mg、0.092mmol)を使用し、次いで一般的手順Dに供してLiOH(5mg、0.21mmol)を使用して調製した。LCMS:RT=1.695min,MS(ES)798.7(M+H).
5-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸
6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸(25mg、0.05mmol)のDMF(1mL)中溶液にメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネート(11mg、0.05mmol)、HBTU(70mg、0.185mmol)、トリエチルアミン(56μL、0.4mmol)を添加し、混合物をRTにおいて10時間撹拌した。反応物をH2O(5mL)によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)中で溶解させ、NaH(6mg、0.15mmol)をRTにおいて添加した。反応混合物をRTにおいて30分間撹拌し、次いで3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(15mg、0.06mmol)のDMF(1mL)中溶液を滴加した。得られた反応混合物をRTにおいてさらに2時間撹拌した。反応物を水(4mL)によりクエンチし、DCM(3×5mL)により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をTHF(2mL)および2Mの水性LiOH溶液(1mL)中で溶解させ、混合物をRTにおいて10時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、4MのHClによりpH7に酸性化し、EtOAc中で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Gemini C18、30~70%のCH3CN、0.1%のTFAからのH2O/CH3CN勾配)により精製して表題化合物(33mg、77%)を白色固体として得た。MS(ES)780.2(M+H).
3-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
メチル3-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(0.05mmol)のDMF(1mL)中溶液にNaH(6mg、0.15mmol)を添加し、周囲温度において30分間撹拌した。3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(15mg、0.06mmol)のDMF(1mL)中溶液を反応混合物に室温において滴加し、さらに2時間撹拌した。表題化合物を実施例734(80%の収率)に記載の鹸化手順に従って白色固体として得た。MS(ES)779.2(M+H).
5-(4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸
表題化合物を、実施例732ステップAおよびBに記載の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル5-(ピペラジン-1-イル)ピコリネートを使用して調製した。MS(ES)689.1(M+H).
5-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸
表題化合物を、実施例734に記載の手順に従ってメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートをメチル5-(ピペラジン-1-イル)ピコリネートに置き換えて調製した。MS(ES)778.3(M+H).
4-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸
表題化合物を、実施例732ステップAおよびBに記載の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸およびメチル4-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートを使用して調製した。MS(ES)689.1(M+H).
2-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
表題化合物を、実施例734に記載の手順に従ってメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートをメチル2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエートに置き換えて調製した。MS(ES)777.3(M+H).
5-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸
表題化合物を、実施例732ステップAおよびBに記載の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸およびメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートを使用して調製した。MS(ES)689.1(M+H).
2-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
表題化合物を、実施例734に記載の手順に従ってメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートをメチル2-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネートに置き換えて調製した。MS(ES)778.3(M+H).
4-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸
表題化合物を、実施例734に記載の手順に従ってメチル5-(ピペラジン-1-イル)ニコチネートをメチル4-(ピペラジン-1-イル)ピコリネートに置き換えて調製した。MS(ES)778.3(M+H).
2-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸
表題化合物を、実施例732ステップAおよびBに記載の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸およびメチル2-(ピペラジン-1-イル)イソニコチネートを使用して調製した。MS(ES)689.1(M+H).
2-(4-(6-クロロ-3-(4-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェニル)ブチル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
表題化合物を、実施例732ステップAおよびBに記載の手順に従って6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸およびメチル2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエートを使用して調製した。MS(ES)686.1(M+H).
1-[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボニル]ピロリジン-3-カルボン酸
エチル6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(13mg、0.025mmolのTHF、MeOH、およびH2O(3mL、0.5mL、0.5mL)中溶液にLiOH(5mg、0.21mmol)を添加した。反応物を50℃に3時間加熱した。反応物を2MのHClにより酸性化し、ブライン(5mL)により希釈し、DCM(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物を、一般的手順Eに従ってメチルピロリジン-3-カルボキシレート(10mg、0.078mmol)、HATU(15mg、0.39mmol)、およびDIPEA(20mg、0.15mmol)を使用してアミドカップリングに供し、次いで一般的手順Dを使用して鹸化して表題化合物(2mg、14%の収率)を得た。LCMS:RT=1.792min,MS(ES)595.2(M+H).
4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸(分離立体異性体A)
表題化合物(1.3mg、9%の収率)を、実施例745に記載の反応順序および手順に従ってメチルピロリジン-3-カルボキシレートをメチル4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシレート(10mg、0.070mmol)に置き換えて調製した。LCMS:RT=1.910min,MS(ES)623.2(M+H).記載の反応順序は、シス/トランス異性体の混合物をもたらした。それらを分離したが、立体化学は決定しなかった。
4-(6-クロロ-3-(3-(4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)プロピル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド)シクロヘキサン-1-カルボン酸(分離立体異性体B)
表題化合物(1.2mg、8%の収率)を実施例746とともに得た。LCMS:RT=1.927min,MS(ES)623.2(M+H).立体化学は決定しなかった。
3-[[[6-クロロ-3-[3-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェノキシ)プロピル]-7-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1H-インドール-2-カルボニル]アミノ]メチル]安息香酸
表題化合物(2.8mg、18%の収率)を、実施例745に記載の反応順序および手順に従ってメチルピロリジン-3-カルボキシレートをメチル3-(アミノメチル)ベンゾエート(10mg、0.061mmol)に変えて調製した。LCMS:RT=1.925min,MS(ES)631.2(M+H).
BCL-2ファミリータンパク質活性についてのアッセイ
Bcl-2ファミリータンパク質のインビトロモジュレーションを以下の通り決定した。
概要
提供される本発明の化合物は、関連BH3ドメインに由来する蛍光標識ペプチドと結合について競合することを実証することができる。一部の実施形態において、提供される化合物は、Bcl-xLおよびBcl-2よりもMcl-1に対して選択性を示す。
異方性の計測は、384ウェルの黒色平底プレート(Greiner Bio-one,Monroe,NC,USA)中で実施した。アッセイは、GenScript(Piscataway,NJ)から>95%の純度において購入し、さらに精製せずに使用したBakに由来するフルオレセインイソチオシアネート標識BH3ペプチド(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2)またはBimに由来するフルオレセインイソチオシアネート標識BH3ペプチド(FITC-AHx-EARIAQELRRIGDEFNETYTR-NH2)のいずれかを使用して実行した。10nMのFITC-Bakペプチドおよび15nMの組換えMcl-1(残基172~327)をアッセイ緩衝液(3mMのジチオトレイトール、50mMのNaCl、20mMのTris、pH7.5)に添加した。Bimベースのアッセイは、1nMのFITC-Bimペプチドおよび1.5nMの組換えMcl-1(残基172~327)をアッセイ緩衝液(20mMのTRIS pH7.5、50mMのNaCl、3mMのDTT、0.01%CHAPS)に添加して実行した。選択性アッセイについて、40nMのBcl-2(残基1~207A96T,G110R、Δ35~91、Bcl-xL35-50で置き換えられている)または4nMのBcl-xL(残基1~209、ループ45~86欠失)をアッセイ緩衝液中で10nMのFITC-Bakとインキュベートした。
Ki=[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)
(式中、[I]50は、50%阻害における遊離阻害剤の濃度であり、[L]50は、50%阻害における遊離標識リガンドの濃度であり、[P]0は、0%阻害における遊離タンパク質の濃度であり、Kdは、FITCペプチドプローブの解離定数を表す)に従って結合解離定数(Ki値)に変換する。
計測は、OptiPlate-384 White Opaque384ウェルプレート(Perkin Elmer,Shelton,CT)中で実施した。アッセイは、GenScript(Piscataway,NJ)から>95%純度において購入し、さらに精製せずに使用したBakに由来するフルオレセインイソチオシアネート標識BH3ペプチド(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2)を使用して実行した。300nMのFITC-Bakのペプチド、1nMの組換えマルトース結合タンパク質(MBP)タグ付きMcl-1(残基172~327)および1nMのテルビウムコンジュゲートα-MBP抗体をアッセイ緩衝液(4.5mMの一塩基性リン酸カリウム、15.5mMの二塩基性リン酸カリウム、1mMのナトリウムEDTA、50mMのNaCl、1mMのDTT、0.05%のPluronic F-68、pH7.5)に添加した。化合物は、16点、半対数連続希釈法でDMSO中において希釈した。BAK FITC TR-FRETアッセイについて、最終DMSO濃度0.25%および最高濃度10μMとなるように、Bak-FITC、MBPタグ付きMcl-1タンパク質および抗体を含有する20μLのアッセイ緩衝液に50nLの化合物を添加する。FITC-Bakペプチド単独(100%阻害)およびペプチドとタンパク質(0%阻害)対照とをそれぞれのアッセイプレート上に含める。プレートを混合し、室温において3時間インキュベートした。TR-FRETシグナル(デルタF)は、Ex340/30Em620/10nmフィルタおよびEx340/30Em520フィルタを含有するフィルタキューブを備えるBiotek Cytation3マルチモードプレートリーダー上で計測する。TR-FRETシグナルをプロットし、IC50およびKi値を蛍光偏光異方性ベース競合アッセイと同一の様式で計算する。代表的な化合物についての結果を表2および3に示す。
ヒト癌細胞系ALMC-1、ALMC-2、K562、H929、およびOPM-2を、10%のウシ胎児血清(FBS)が補給された培地で培養した。細胞増殖に対する化合物の効果を評価するため、細胞を96ウェル組織培養プレート中で10%のFBS(Sigma,Saint Louis,MO)が補給された総容量90μLの培地中に1,000個の細胞/ウェルにおいてプレーティングした。24時間後、10μLの化合物(2倍連続希釈)を最高濃度50μMおよび最終DMSO濃度<1%となるように細胞に添加する。72時間後、50μLのCell TiterGlo(Promega,Madison,Wisconsin,USA)試薬をそれぞれのウェルに添加し、プレートを暗所で室温において30分間インキュベートする。発光はBioTek Cytation3上で測定する。発光値を、4パラメータフィットを使用するXLFit(Guildford,Surrey,UK)のテンプレート中にインポートしてプレート上のそれぞれの化合物の希釈系列についてIC50値を求める。
アポトーシスの誘導は、カスパーゼ3/7活性を市販のカスパーゼ-Glo試薬(Promega,Madison,Wisconsin,USA)を使用して定量することにより計測した。このアッセイは、活性化されたカスパーゼによる発光促進基質の開裂とその後のBioTek Cytation3上でのその検出とに依存する。90μLの培地(+5%FBS)中5000個の細胞を白色96ウェルプレートのそれぞれのウェル中でプレーティングし、組織培養インキュベーター中で37℃において一晩インキュベートする。翌日、化合物を最終最高濃度50μMとなるように10点、2倍連続希釈法で希釈する。10μLの化合物を、最終容量100μLとなるように細胞アッセイプレートに直接添加する。第11列および第12列は、対照ウェルとして機能するDMSOによる処理のために確保する。プレートを3時間インキュベートする。100μLのカスパーゼ-Glo試薬をそれぞれのウェルに添加し、プレートを暗所で室温において30分間インキュベートする。発光はCytation3上で測定する。発光値を、4パラメータフィットを使用するXLFit(Guildford,Surrey,UK)のテンプレート中にインポートしてプレート上のそれぞれの化合物の希釈系列についてIC50値を求める。
Claims (18)
- Mcl-1の阻害について約1μM未満のKi値を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とから構成される医薬組成物。
- 1つ以上の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- Bcl-2ファミリーのタンパク質の活性をモジュレートするための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に追加の治療剤との使用。
- Mcl-1の発現または過剰発現に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記疾患または障害は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、副腎皮質癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、脳幹膠腫、乳癌、気管支原生癌、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、十二指腸癌、異常増殖性変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、卵管癌、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、生殖細胞精巣癌、妊娠性絨毛疾患、膠芽腫、胆嚢癌、頭頸部癌、重鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の両肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫(皮膚または眼内)、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、副甲状腺癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、下垂体腺腫、真性赤血球増加症、ホルモン非感受性(難治性)前立腺癌を含む前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小腸癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、脊髄軸腫瘍、脾臓癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌(生殖細胞精巣癌を含む)、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、胎児横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児退形成性上衣腫、小児退形成性大細胞型リンパ腫、小児退形成性髄芽細胞腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、小児混合表現型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などのユーイングファミリーの腫瘍の小児癌、小児びまん性退形成性ウィルムス腫瘍、小児予後良好組織型ウィルムス腫瘍、小児膠芽腫、小児髄芽細胞腫、小児神経芽腫、小児神経芽腫由来骨髄細胞腫症、小児前駆B細胞癌(白血病など)、小児骨肉腫、小児横紋筋様腎臓腫瘍、小児横紋筋肉腫、ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児T細胞癌からなる群から選択される、使用。 - 抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質メンバー、特にMcl-1タンパク質の発現または過剰発現に関連する疾患または障害の進行または発症を予防、阻害、または治療するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的に追加の治療剤との使用であって、
(a)前記疾患または障害が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、副腎皮質癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、脳幹膠腫、乳癌、気管支原生癌、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、十二指腸癌、異常増殖性変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、卵管癌、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、生殖細胞精巣癌、妊娠性絨毛疾患、膠芽腫、胆嚢癌、頭頸部癌、重鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の両肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫(皮膚または眼内)、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌腫、副甲状腺癌、末梢T細胞リンパ腫、松果体腫、下垂体腺腫、真性赤血球増加症、ホルモン非感受性(難治性)前立腺癌を含む前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小腸癌、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、脊髄軸腫瘍、脾臓癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌(生殖細胞精巣癌を含む)、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、胎児横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児退形成性上衣腫、小児退形成性大細胞型リンパ腫、小児退形成性髄芽細胞腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、小児混合表現型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などのユーイングファミリーの腫瘍の小児癌、小児びまん性退形成性ウィルムス腫瘍、小児予後良好組織型ウィルムス腫瘍、小児膠芽腫、小児髄芽細胞腫、小児神経芽腫、小児神経芽腫由来骨髄細胞腫症、小児前駆B細胞癌(白血病など)、小児骨肉腫、小児横紋筋様腎臓腫瘍、小児横紋筋肉腫、ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児T細胞癌からなる群から選択され;および
(b)前記追加の治療剤が、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcl-2ファミリータンパク質(例えば、Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w)阻害剤、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)-90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤阻害剤、ホルモン療法剤、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)、免疫学的製剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、マイクロRNA、低分子阻害リボ核酸(siRNA)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシン二リン酸)-リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤などからなる抗癌剤の群から選択される、使用。
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