JP3739432B2 - オゾン開裂反応 - Google Patents

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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に有用な、光学活性なメバロノラクトン系化合物の経済的な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
式[I]
【0003】
【化5】
Figure 0003739432
【0004】
〔式中、Rはsp2 炭素原子を有する炭素環芳香族基、複素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表す。
【0005】
Zは
【0006】
【化6】
Figure 0003739432
【0007】
(Aは-CHOH 又は-C(O)-を表す。
【0008】
R1は水素原子、分枝していてもよいC1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。)〕
で表されるオレフィン化合物又はその塩は、ラセミ体又は4つの光学異性体を含有する化合物であり、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG−CoAリダクターゼの強力な阻害剤であり、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療における医薬品として期待されている。
【0009】
式[I]で表される化合物は、特開平1−279866号公報、欧州公開特許304063号公報、米国特許5011930号公報に記載の通り、以下の工程で製造することができる。
【0010】
【化7】
Figure 0003739432
【0011】
A:エステル[VII ]の第一アルコール[VI]への還元。B:アルデヒド[V]への酸化。C:α,β−不飽和カルボン酸エステル[IV]の合成。D:アリルアルコール[III ]への還元。E:エナール[II]への酸化。F:エナール[II]とアセト酢酸エステル類のダブルアニオンとの縮合。G:化合物[I-4 ]のカルボニル基の還元。H:エステル[I-1 ]の加水分解。J:遊離のヒドロキシ酸[I-2 ]を脱水反応させることによるメバロノラクトン[I-3 ]の生成工程。
【0012】
医薬品の場合、光学異性体間で薬理活性や安全性が異なる例は数多く知られ、より優れた医薬品を開発するためには、それらを光学分割することが望まれている。式[I]で示した化合物も側鎖部分Zに2つの不斉炭素を有しており、4つの光学異性体が存在するために、医薬品として有用な(3R,5S)体のみを選択的に合成する必要がある。
【0013】
化合物[I]の(3R、5S)体の合成法としては、例えば、J.E.Lynchら、Tetrahedron Lett.,28,1385(1987)記載の不斉アルドール反応を用いる方法、T.Hiyamaら、J.Org.Chem.,1991,5752(1991)記載の光学活性なカンファーエステルの不斉還元を用いる方法、T.Hiyamaら、Tetrahedron Lett.,34,513(1993)記載の光学活性なジヒドロキシカルボン酸とのWittig反応を用いる方法等の不斉合成反応、特開平5−148237号公報、欧州公開特許520406号公報に記載のラセミ体のジアステレオマー分割法(参考例1参照)、及び光学異性体分離用カラムを用いた光学分割法(参考例2参照)等がある。しかし、不斉合成法の場合には高価な資材と高度な技術を必要とし、分割法の場合には不要となる(3S,5R)体が全く無駄になってしまうために工業的かつ経済的な製造法としてはいずれも問題を抱えている。
【0014】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはラセミ体の分割法において(3S,5R)体の再利用法が確立されれば、その簡便性を活かした経済的な製造法ができあがることに着目し鋭意検討した。その結果、(3S,5R)体をオゾン分解することによってその骨格部分であり、合成原料でもある化合物[II]へと容易に導けることを見いだし、本発明を完成した。化合物[I]はその合成に10工程を要する化合物でありその経済的な効果は大きいものがある。
【0015】
さらに、この方法はラセミ体の化合物[I]を合成する際に一部副生するジアステレオマー(3R、5R)体及び(3S,5S)体に対しても適用することができるなど、F工程以降のこれまで精製ロスとなっていた部分についても適用できる大きなメリットを持っている。
【0016】
即ち、本発明は、式[I]
【0017】
【化8】
Figure 0003739432
【0018】
〔式中、Rは化4で示される基を表す。
【化4】
Figure 0003739432
【0019】
Zは
【0020】
【化9】
Figure 0003739432
【0021】
(Aは-CH(OH)- 又は-C(O)-を表す。
【0022】
R1は水素原子、分枝していてもよいC1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。)〕
で表されるオレフィン化合物又はその塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物
【0023】
【化10】
Figure 0003739432
【0024】
〔式中、Rは前記に同じ。〕
に変換する方法に関するものである。
【0025】
式[I]で表されるオレフィン化合物又はその塩には、
【0026】
【化11】
Figure 0003739432
【0027】
で表される化合物が含まれる。
【0028】
R1としては水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基、フェニル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基等を挙げることができる。
【0029】
又、塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルピペリジン、フェネチルアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【0045】
以下、本発明について詳細に説明する。
【0046】
オゾンは市販のオゾン発生装置を用いて発生させ、そのままオゾン−酸素気流の形で反応系内に導入するのが最も簡便かつ優れた方法であるが、特にこの方法に限定するものではない。オゾンの使用量は原料であるオレフィン化合物に対して0.5から10等量、好ましくは1から3等量が適当である。実施例2や7に示したようにオゾンの過剰使用は収率低下の傾向があると思われる。当然のことながら1等量以下では目的物が得られるものの未反応のオレフィン化合物が多くなり反応の収率は低下する。
【0047】
反応に使用する溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、その他、酢酸エチル、アセトン、水、酢酸なども用いることができる。
【0048】
反応温度は、使用する溶媒が凝固しない限り−100℃から50℃の範囲、好ましくは−77℃から10℃の範囲が適当である。目的物であるキノリンアルデヒド化合物の分解を抑制し、反応をコントロールするには低温での反応が有利である。反応は速やかに進行し、例えば−77℃で反応を行なった場合でもオゾンの吹き込み終了後数分以内に反応は完結する(実施例1参照)。
【0049】
以下、実施例及び参考例によって具体的に説明する。
【0050】
(実施例1)
【0051】
【化16】
Figure 0003739432
【0052】
エチル(E)3,5−ジヒドロキシ−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−ヘプト−6−エノエート1.0g(2.2mmole)のメタノール100mL溶液を−77℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を22分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ、−73℃でジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水40mLで希釈し、トルエン50mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール0.59g(2.0mmole)を得た。
【0053】
収率 92%
1HNMR (CDCl3) δ(ppm): 0.86-1.56(m, 4H), 2.95-3.49(m, 1H), 6.98-8.11(m, 8H), 10.1(s, 1H).
MS (m/z): 291(M+), 263(100%).
(実施例2)
【0054】
【化17】
Figure 0003739432
【0055】
エチル(E)3,5−ジヒドロキシ−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−ヘプト−6−エノエート1.0g(2.2mmole)のメタノール20mL溶液を−11〜−16℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を50分間通じた。20℃まで徐々に昇温し、ジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール0.22g(0.76mmole)を得た。
収率 30%
(実施例3)
【0056】
【化18】
Figure 0003739432
【0057】
エチル(E)3,5−ジヒドロキシ−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−ヘプト−6−エノエート1.0g(2.2mmole)のメタノール100mL溶液を−19〜−20℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を33分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−20℃でジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を水140mLで希釈し、酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を水50mLで2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール0.53g(1.8mmole)を得た。
【0058】
収率 83%
(実施例4)
【0059】
【化19】
Figure 0003739432
【0060】
エチル(E)3,5−ジヒドロキシ−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−ヘプト−6−エノエートの(3S,5R)体(87.6%e.e.)1.0g(2.2mmole)のメタノール100mL溶液を−68〜−69℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を25分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−68℃でジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水40mLで希釈し、トルエン40mL×2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗アルデヒド化合物をトルエン−ヘキサンの混合溶液より再結晶することにより2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール379mgを得た。ここで得られた母液を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール226.2mgを得た。
【0061】
収量 605.2mg(2.08mmole)
収率 94%
(実施例5)
【0062】
【化20】
Figure 0003739432
【0063】
エチル(E)7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−5−ヒドロキシ−3−オキソヘプト−6−エノエート1.0g(2.2mmole)のメタノール100mL溶液を−65〜−75℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を20分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−75℃でジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水40mLで希釈し、トルエン40mL×3で抽出した。濃縮し得られた微黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール0.53g(1.8mmole)を得た。
【0064】
収率 83%
融点 155〜156℃
(実施例6)
【0065】
【化21】
Figure 0003739432
【0066】
6−[2−{2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル}エテニル]−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン0.80g(2mmole)のエタノール80mL−メタノール80mLの混合溶液を−60〜−72℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を1.5時間通じた。−72℃でジメチルスルフィド0.5mLを加え、1時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水40mLで希釈し、トルエン40mL×2で抽出した。濃縮し得られた黄色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、さらにトルエン−ヘキサン混合溶液から再結晶することにより2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール165mg(0.57mmole)を得た。
【0067】
収率 29%
(実施例7)
【0068】
【化22】
Figure 0003739432
【0069】
(E)3,5−ジヒドロキシ−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル]−6−ヘプテン酸ナトリウム4.21g(9.5mmole)の428mLエタノール溶液(1%水含有)を−65〜−67℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を1.5時間通じた。−65℃でジメチルスルフィド2.5mLを加え、1時間かけて0℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水120mLで希釈し、トルエン120mLで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、ヘキサンより結晶化させることにより2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール791mg(2.7mmole)を得た。
【0070】
収率 29%
(実施例8)
【0071】
【化23】
Figure 0003739432
【0072】
(E)3,5−ジヒドロキシ−7−〔2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル〕−6−ヘプテン酸カルシウム365mg(0.83mmole)の30mlテトラヒドロフラン溶液を−65℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を15分間通じた。その後乾燥窒素ガスを10分間通じ、−58℃でジメチルスルフィド0.5mlを加え、1.5時間かけて10℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水20ml、飽和食塩水3mlを加えトルエン20mlで抽出し、更に水層をトルエン20mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール155.8mg(0.53mmole)を得た。
【0073】
収率 64%
(実施例9)
【0074】
【化24】
Figure 0003739432
【0075】
(E)3,5−ジヒドロキシ−7−〔2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−イル〕−6−ヘプテン酸(ラクトン体4.7%含有)2.0g(4.7mmole)の200mlメタノール溶液を−63℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス(オゾン10mmole/hr)を30分間通じた。その後乾燥窒素ガスを10分間通じ、−60℃でジメチルスルフィド1.0mlを加え、1時間かけて23℃まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水20mlを加えトルエン30mlで抽出し、更に水層をトルエン30mlで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−アール1.15g(3.95mmole)を得た。
【0076】
収率 84%
〔参考例1〕ラセミ体のジアステレオマー分割法
(A)化合物[(±)I]の合成
(±)−(E)3,5−ジヒドロキシ−7−〔4−(4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−イル〕ヘプト−6−エン酸
(±)−(E)エチル−3,5−ジヒドロキシ−7−〔4−(4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−イル〕ヘプト−6−エノエート60gを100mLのエタノール中に懸濁させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液200mLを加えた。反応進行に伴い、懸濁液は均一な溶液となった。加水分解終了後、1規定塩酸200mLを加えた。この反応液を、ジクロロメタン500mLで抽出し、目的とする化合物[(±)I]を得た。
【0077】
1H-NMR (CDCl3)δppm: 1.0-1.1(m, 2H), 1.3-1.4(m, 3H), 1.5-1.6(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.51(d, 2H,J=6.1Hz), 2.8-3.5(b, 3H), 4.1-4.2(m, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 5.59(dd, 1H, J=6.1Hz, J=16.1Hz), 6.63(d, 1H, J=6.1Hz), 7.1-7.4(m, J=6Hz), 7.5-7.7(m, 1H), 7.9-8.0(m, 1H).
(B)化合物[(−)I]のジアステレオマー塩の合成
(−)−(E)3(R)−5(S)−ジヒドロキシ−7−〔4−(4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−イル〕ヘプト−6−エン酸・D(+)フェネチルアミン塩
化合物[(±)I]のジクロロメタン溶液に、D(+)フェネチルアミン16.2gを加え攪拌した後、ジクロロメタンを留去し、残渣を得た。残渣は、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン−エタノール(10:1,v/v)で結晶化を繰り返し、目的とする化合物[(−)I]のジアステレオマー塩の白色結晶19.8gを得た。(融点 144〜147℃、光学純度 97%ee)。
【0078】
(C)光学活性化合物[(−)I]の取得
(−)(E)−6(S)−〔4−(4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−イルエテニル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン
(−)−(E)3(R)−5(S)−ジヒドロキシ−7−〔4−(4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピルキノリン−3−イル〕ヘプト−6−エン酸・D(+)フェネチルアミン塩化合物14.08gに、1規定塩酸25.9mL、水235mLを加え溶解させた。この溶液に、酢酸エチル250mLを加え、化合物[(−)I]の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン250mLを加え、3時間ジーン・スターク(Dean Srark)装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、目的化合物[(−)I]、6.4gを得た。(融点 136〜139℃)。
【0079】
〔参考例2〕光学異性体分離用カラムによる光学分割法
セルロース トリス(p−クロロフェニルカルバメート)を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤を充填した内径0.46cm、長さ25cmの分析用カラム(ダイセル化学工業株式会社製;CHIRALCEL OF)を用いて7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(3R,5S)体及びその(3S,5R)体の光学分割を行った。分割条件及び結果は以下の通り。
【0080】
溶離液;n−ヘキサン/2−プロパノール=8/2の混合液
流速;1.0ml/分
カラム温度;40℃
検出;紫外部吸収 254nm
保持時間;10.1, 13.4
容量比(k1');2.37
分離係数(α);1.47
分離度(Rs);3.63
溶出順序;▲1▼(3R,5S)体、▲2▼(3S,5R)体
〔参考例3〕光学異性体分離用カラムによる光学分割法
セルロース トリス(p−クロロフェニルカルバメート)をシリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤(ダイセル化学工業株式会社製;CHIRALCEL OF、粒子径20μm)を充填した内径1cm、長さ25cmのカラムを8本連結してなる擬似移動床装置に、7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチル(3R,5S)体及びその(3S,5R)体のラセミ体を1.0ml/分(ラセミ体濃度3.5mg/ml)で供給した。以下の条件にて、擬似移動床装置を運転した。
【0081】
溶離液;n−ヘキサン/2−プロパノール=8/2の混合液
溶離液の供給速度;7ml/分
吸着質に富む流体の抜き出し口の流量;5.6ml/分
非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量;2.4ml/分
カラムの切り替え時間;21.0分
温度;室温
その結果、吸着質に富む流体の抜き出し口から、(−)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチルの(3S,5R)体が530ppm、光学純度65%ee、又、非吸着質に富む流体の抜き出し口からは7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチルの(3R,5S)体が894ppm、光学純度100%eeで得ることができた。
【0082】
【発明の効果】
本発明は、以上説明したように構成されているので、以下に記載されるような効果を奏する。
【0083】
ラセミ体であるメバロノラクトン系化合物を光学分割したときに得られ、不要となる(3S,5R)体から効率よく製造原料であるアルデヒド体として回収することができる。
【0084】
従って、光学活性なメバロノラクトン系化合物の経済的な製造法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は参考例2で用いた擬似移動床装置を示す説明図である。
【符号の説明】
1〜8 単位充填床
9 脱離液供給ライン
10 エクストラクト抜き出しライン
11 光学異性体混合物含有液供給ライン
12 ラフィネート抜き出しライン

Claims (2)

  1. 式[I]
    Figure 0003739432
    〔式中、Rは化4で示される基を表す。
    Figure 0003739432
    Zは
    Figure 0003739432
    (Aは-CH(OH)- 又は-C(O)-を表す。
    Rは水素原子、分枝していてもよいC1−4のアルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。)〕
    で表されるオレフィン化合物又はその塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物
    Figure 0003739432
    〔式中、Rは前記に同じ。〕
    に変換することを特徴とするアルデヒド変換方法。
  2. 前記オゾンが、前記オレフィン化合物又はその塩に対して0.5〜10当量の割合で反応する前記請求項1に記載のアルデヒド変換方法
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