CN117624122A - 一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)‑α‑硫辛酸中间体化合物及其应用。本发明以1,2‑二硫戊环‑3‑酮和5‑碘戊酸乙酯为起始物料得α‑硫辛酸新中间体化合物，该新中间体经过消除、水解可得高纯度(R)‑α‑硫辛酸，以该工艺制备(R)‑α‑硫辛酸，可以避免强氧化剂及危险化学品的使用，所得终产品纯度高，工艺稳定，适合大量的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物及其应用。
背景技术
α-硫辛酸广泛用于预防和治疗糖尿病及其相关并发症；在保健品领域，α-硫辛酸主要用于清除体内自由基、防止脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤，达到预防和辅助治疗疾病的目的。在α-硫辛酸的(R)-和(S)-两种对映异构体中，天然的(R)-α-硫辛酸(I)具有更高的生物活性，比无明显生物活性的(S)-对映体具有更重要的应用价值，(R)-α-硫辛酸结构式如下：
目前，合成(R)-α-硫辛酸的方法主要有酶和化学方法催化的不对称合成、消旋体的手性拆分以及手性底物控制的不对称合成三种方法。
方法一：不对称合成
1)经面包酵母催化的不对称还原：Tetrahedron Lett,1989,30(42):5705-5708报道了以乙酰乙酸酯为原料，与碘代化合物发生a-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯。化合物4经面包酵母催化的不对称还原反应将β-酮羰基还原生成手性羟基酯5，经硼氢化锂还原得到1,3-二羟基化合物6。将化合物6中的氰基在酸性条件下用乙醇酯化获得二羟基酯7后，再将化合物7中的羟基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。最后，化合物8与硫反应得到(R)-α-硫辛酸酯9，最后再经水解，获得目标化合物I，此路线中面包酵母催化β-酮酯不对称还原为手性羟基化合物时，产物的构型、产率以及ee值均与酮酯中酯基的R基团大小及反应物浓度有关，因此反应纯度不高，合成路线如下：
2)酶促手性拆分方法：1997年，Fadnavis在Tetrahedron:Asymm，1997，8(2):337-339上报道了商业可得的脂肪酶Candia rugosa作为催化剂，在催化α-硫辛酸外消旋体中的(R)-和(S)-对映异构体的酯化反应时具有选择性。其中，(S)-对映体的酯化反应速度更快，优先反应得到(S)-α-硫辛酸酯。利用酶的这一性质催化α-硫辛酸的选择性酯化，可以通过手性拆分的方法实现(R)-α-硫辛酸的制备，但所得产物ee值较低，仅为23.8％，合成路线如下：
3)化学催化的不对称合成方法：Page等在J Chem Soc Perkin Trans，1990:1615-1618上报道了一种Sharpless不对称环氧化法合成(R)-a-硫辛酸的路线。该路线以炔醇10为原料，先使之与6-溴-1-己烯11经烷基化和原位还原合成二烯基化合物12。在L-(+)-DIPT和Ti(OiPr)4催化下，利用过氧叔丁醇对靠近羟基一侧的双键进行不对称环氧反应，得到手性环氧化合物13。Red-Al还原环氧为二羟基化合物14，再用MsCl活化羟基，获得磺酸酯化合物15。化合物15在RuCl3/NaIO4作用下氧化末端双键为羧基，获得羧酸化合物16后，再经硫代反应合成(R)-a-硫辛酸，但该路线的反应总收率仅为22％，且Ru催化剂价格昂贵，不适合工业大生产，合成路线如下：
方法二：手性拆分方法
美国专利US6140512A采用环己酮为原料，首先制得2-卤乙基环己酮，后经拆分，经Baeyer-Villiger氧化重排反应扩环，然后水解开环再成二硫键、酯水解制备(R)-(+)-α-硫辛酸。但该专利具体实施方式未公开。合成路线如下所示：
方法三：由商品化手性原料出发，经手性底物控制的不对称合成来合成。
2010年，Kaku等在Synhesis，2010，17:2931-2934.报道了以外消旋环己酮衍生物10的去消旋化为关键反应合成(R)-α-硫辛酸的工艺。在手性二羟基化合物TADDOL的作用下，外消旋体17发生去消旋化，转化为(R)-α-型对映体(R)-17。酮(R)-17与mCPBA进行Baeyer-Villiger氧化反应，获得手性环庚内酯18。利用二碘硅烷对内酯18进行碘代开环，同时脱去甲醚上的甲基基团，生成羟基化合物19，之后再用MsCl活化羟基，得到磺酸酯化合物20，最后经硫化合成为(R)-α-硫辛酸。该路线的总收率达到44％，但去消旋化反应需要长达7d的时间。另外，需要使用2倍化学计量的手性TADDOL试剂，合成路线如下：
基于上述路线中(R)-α-硫辛酸的制备工艺中存在以上较多不足。发展一条新的操作简单，反应条件温和，利于工业化生产的α-硫辛酸制备工艺是目前急需解决的问题。
发明内容
基于上述路线中存在的问题，本发明提供了一种新(R)-α-硫辛酸中间体化合物，同时提供了利用该新中间体制备(R)-α-硫辛酸的方法，该路线以拆分的手性试剂为初始原料，不对称合成(R)-α-硫辛酸，操作简单，反应条件温和，利于工业化生产。
本发明第一方面提供了一种新的(R)-α-硫辛酸中间体化合物，结构如式II：
本发明第二方面提供了一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物II的制备方法，具体步骤如下：惰性气体保护下，向瓶中加入化合物SM-2、镁屑、有机溶剂A，控温TA反应，缓慢加入化合物SM-1，0℃恒温搅拌至反应结束，反应经后处理得化合物II，应路线如下：
优选地，所述有机溶剂A选自无水乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或组合，特别优选无水乙醚。
优选地，所述TA为-30℃～0℃。
优选地，所述的化合物SM-1、镁屑、化合物SM-2的投料摩尔比为：1.0：1.0～1.8：1.0～1.8，其中特别优选1：1.3：1.10。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂得化合物II。
本发明第三面提供了一种化合物II用于制备(R)-α-硫辛酸的用途，具体制备方法包括如下方案：化合物II消除得化合物III；化合物III经水解后得(R)-α-硫辛酸，其合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物III的制备：
向反应瓶中加入化合物II、催化剂B、咪唑和有机溶剂B，缓慢加入二硫化碳室温反应后反应体系降温至0℃，缓慢加入MeI后室温搅拌至反应结束，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、碱洗、干燥后减压浓缩蒸除溶剂，向剩余浓缩物中加入三丁基氢化锡、有机溶剂C，催化剂C升温回流至反应结束，得化合物III。
优选地，所述的催化剂B选自氢化钠、硼氢化钠、氢化钙中的任意一种，其中特别优选氢化钠。
优选地，所述有机溶剂B选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选无水四氢呋喃。
优选地，所述催化剂C选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的一种，其中特别优选偶氮二异丁腈。
优选地，所述有机溶剂C选自无水甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选无水甲苯
优选地，所述化合物II、催化剂B、咪唑、二硫化碳、MeI、三丁基氢化锡、催化剂C的投料摩尔比为1:8.0～12.0:0.08～0.15:3.0～5.0:3.0～5.0:3.0～5.0:2.0～3.0:0.08～0.15，特别优选1:10:0.1:4.0:4.0:2.6:0.1。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂得化合物III。
(R)-α-硫辛酸的制备
向反应瓶中加入化合物III与甲醇搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液恒温反应，检测反应结束后压蒸馏去除甲醇，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3～4，有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得α-硫辛酸。
本发明与现有技术相比取得如下效果
1、提供了一种(R)-α-硫辛酸新中间体化合物II，并提供了一种利用该化合物简便高效制备α-硫辛酸的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、所得新中间体化合物II结构简单，在下一步还原、消除反应中无新杂质产生，收率高、纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物II的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝251.0701[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.52(br,1H),4.01(q,2H),2.59(t,1H),2.49(t,1H),2.32(t,2H),2.11(t,1H),1.86(t,1H),1.66(m,4H),1.25(m,2H),1.07(t,3H),；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:173.1,94.8,61.3,52.0,41.6,33.9,29.0,24.9,18.8,14.1.
化合物II的HPLC检测方法
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相乙腈∶水(90∶10)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：11.5min.
化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝235.0750[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.01(q,2H),2.59(t,1H),2.49(t,1H),2.34(m,1H),2.32(t,2H),1.96(t,1H),1.71(t,1H),1.66(m,2H),1.51(dt,2H),1.25(m,2H),1.07(t,3H),；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:173.1,61.3,56.3,40.2,38.5,34.6,33.9,29.0,28.0,14.1.
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相乙腈∶水(90∶10)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：17.8min.
化合物I的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝299.0330[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.57(m,1H),3.15(m,2H),2.46(dt,1H),2.38(t,2H),1.91(dt,1H),1.68(m,4H),1.49(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:179.21,56.30,40.24,38.52,34.61,33.72,28.69,24.41。
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相乙腈∶水(20∶80)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：6.7min.
化合物II的制备
实施例1
向两口瓶中加入化合物SM-2(56.34g，0.22mol)、镁屑(6.41g，0.26mol)与无水乙醚(110mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率97.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
向两口瓶中加入化合物SM-2(51.20g，0.2mol)、镁屑(6.41g，0.26mol)与无水乙醚(110mL)，氩气保护下，-30℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率92.5％，HPLC纯度99.65％。
实施例3
向两口瓶中加入化合物SM-2(92.16g，0.36mol)、镁屑(6.41g，0.26mol)与无水乙醚(150mL)，氩气保护下，0℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率93.3％，HPLC纯度99.55％。
实施例4
向两口瓶中加入化合物SM-2(56.34g，0.22mol)、镁屑(4.86g，0.2mol)与无水四氢呋喃(110mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率92.6％，HPLC纯度99.68％。
实施例5
向两口瓶中加入化合物SM-2(56.34g，0.22mol)、镁屑(8.75g，0.36mol)与无水乙腈(110mL)，氩气保护下，-20℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率93.8％，HPLC纯度99.51％。
实施例6
向两口瓶中加入化合物SM-2(102.40g，0.40mol)、镁屑(9.72g，0.40mol)与甲苯(200mL)，氩气保护下，5℃反应3小时，缓慢加入化合物SM-1(24.04g，0.20mol，溶于200mL干燥四氢呋喃中)，加入完毕后，0℃恒温搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得淡黄色油状化合物II，收率87.4％，HPLC纯度94.36％。
化合物III的制备
实施例7
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率97.8％，HPLC纯度99.83％。
实施例8
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(11.52g，0.48mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水乙腈(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异庚腈(1.49g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率93.5％，HPLC纯度99.68％。
实施例9
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(17.28g，0.72mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水甲苯(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁酸二甲酯(1.38g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率94.3％，HPLC纯度99.50％。
实施例10
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.33g，4.8mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(13.71g，0.18mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(25.55g，0.18mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率92.8％，HPLC纯度99.68％。
实施例11
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.61g，9.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(22.84g，0.3mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(42.58g，0.3mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率94.5％，HPLC纯度99.44％。
实施例12
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(34.93g，0.12mol)和无水四氢呋喃(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.79g，4.8mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率92.8％，HPLC纯度99.66％。
实施例13
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(52.39g，0.18mol)和无水乙腈(200mL)，加入偶氮二异丁腈(1.48g，9.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率96.2％，HPLC纯度99.41％。
实施例14
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(10.08g，0.42mol)、咪唑(0.29g，4.2mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(12.18g，0.16mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(22.71g，0.16mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(29.10g，0.1mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.69g，4.2mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率85.6％，HPLC纯度98.44％。
实施例15
向单口瓶中加入化合物II(15.0g，0.06mol)、NaH(18.0g，0.75mol)、咪唑(0.68g，10mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(25.13g，0.33mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(46.84g，0.33mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(61.13g，0.21mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(1.67g，10mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物III，收率87.2％，HPLC纯度97.54％。
α-硫辛酸的制备
实施例16
向单口瓶中加入化合物III(4.68g，0.02mol)与甲醇(50mL)搅拌溶解，室温下加入氢氧化钠水溶液(ω＝20％,17.80mL),恒温反应6小时。反应结束后，减压蒸馏去除甲醇，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3～4,有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物I，收率98.5％，HPLC纯度99.95％。
Claims (10)
1.一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物，其特征在于，其结构如式II所示：
2.一种权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸中间体化合物II的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：惰性气体保护下，向瓶中加入化合物SM-2、镁屑、有机溶剂A，控温TA反应，缓慢加入化合物SM-1，0℃恒温搅拌至反应结束，反应经后处理得化合物II，应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自无水乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控温温度TA为-30℃～0℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、镁屑、化合物SM-2的投料摩尔比为：1.0：1.0～1.8：1.0～1.8。
6.权利要求1所述的化合物II用于制备(R)-α-硫辛酸的用途。
7.一种权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸中间体化合物II用于制备(R)-α-硫辛酸的用途，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：向反应瓶中加入化合物II、催化剂B、咪唑和有机溶剂B，缓慢加入二硫化碳室温反应后反应体系降温至0℃，缓慢加入MeI后室温搅拌至反应结束，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、碱洗、干燥后减压浓缩蒸除溶剂，向剩余浓缩物中加入三丁基氢化锡、有机溶剂C，催化剂C升温回流至反应结束，得化合物III；
步骤(2)：向反应瓶中加入化合物III与甲醇搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液恒温反应，检测反应结束后压蒸馏去除甲醇，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3～4，有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(R)-α-硫辛酸；
其合成路线如下：
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂B选自氢化钠、硼氢化钠、氢化钙中的任意一种；所述有机溶剂B选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其组合。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(1)所述催化剂C选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的一种；所述有机溶剂C选自无水甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物II、催化剂B、咪唑、二硫化碳、MeI、三丁基氢化锡、催化剂C的投料摩尔比为1:8.0～12.0:0.08～0.15:3.0～5.0:3.0～5.0:3.0～5.0:2.0～3.0:0.08～0.15。
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