CN117384131A - 一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)‑α‑硫辛酸中间体化合物。本发明以拆分后的S构型3‑乙酰基‑1,2‑二硫戊环为起始物料与3‑氧代丙酸甲酯反应得α‑硫辛酸新中间体化合物5‑((S)‑1,2‑双硫环戊基‑3‑羟基‑5‑氧代)戊酸甲酯，该新中间体经过还原、消除、水解可得高纯度(R)‑α‑硫辛酸，以该工艺制备(R)‑α‑硫辛酸，可以避免强氧化剂及危险化学品的使用，所得终产品纯度高，工艺稳定，适合大量的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物。
背景技术
α-硫辛酸(α-lipoic acid)，化学名为1,2-双硫环戊烷基-3-戊酸，有一个手性中心，两种对映异构体中(R)-α-硫辛酸(I)的生理活性远高于(S)-α-硫辛酸(II)。α-硫辛酸能够消除致病的自由基，属于维生素类药物，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能抗氧剂。对于肝病、糖尿病、艾滋病、皮肤癌、帕金森氏征、风湿病等多种疾病有治疗功效，结构式如下：
目前关于(R)-α-硫辛酸合成主要有以下几类：
方法一：由非手性原料出发，经酶催化和化学催化的不对称合成方法来合成，如Tetrahedron Lett,1989,30(42):5705-5708.报道了以乙酰乙酸酯为原料，与碘代化合物发生a-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯。化合物4经面包酵母催化的不对称还原反应将β-酮羰基还原生成手性羟基酯5，经硼氢化锂还原得到1,3-二羟基化合物6。将6中的氰基在酸性条件下用乙醇酯化获得二羟基酯7后，再将化合物7中的羟基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。最后，8与硫反应得到(R)-α-硫辛酸酯9，最后再经水解，获得目标化合物I，合成路线如下：
由于面包酵母催化β-酮酯不对称还原为手性羟基化合物时，产物的构型、产率以及ee.值均与酮酯中酯基的R基团大小及反应物浓度有关，因而反应受结构影响较大。
方法二：由外消旋中间体出发，经手性拆分得到的手性中间体来合成，或直接以消旋体产物进行手性拆分合成；美国专利US6140512A采用环己酮为原料，首先制得2-卤乙基环己酮，之后经Baeyer-Villiger氧化重排反应扩环，然后水解开环再成二硫键、酯水解制备(R)-(+)-α-硫辛酸。但该专利具体实施方式未公开。合成路线如下所示：
方法三：由商品化手性原料出发，经手性底物控制的不对称合成来合成。
2010年，Kaku等在Synhesis，2010，17:2931-2934.报道了以外消旋环己酮衍生物10的去消旋化为关键反应合成(R)-α-硫辛酸的工艺。在手性二羟基化合物TADDOL的作用下，外消旋体10发生去消旋化，转化为(R)-α-型对映体(R)-10。酮(R)-10与mCPBA进行Baeyer-Villiger氧化反应，获得手性环庚内酯11。利用二碘硅烷对内酯11进行碘代开环，同时脱去甲醚上的甲基基团，生成羟基化合物12，之后再用MsCl活化羟基，得到磺酸酯化合物13，最后经硫化合成为(R)-α-硫辛酸。该路线的总收率达到44％，但去消旋化反应需要长达7d的时间。另外，需要使用2倍化学计量的手性TADDOL试剂，增加了生产成本，合成路线如下：
基于上述路线中(R)-α-硫辛酸的制备工艺中存在以上较多不足。发展一条新的操作简单，反应条件温和，利于工业化生产的(R)-α-硫辛酸制备工艺是目前急需解决的问题。
发明内容
基于上述路线中存在的问题，本发明提供了一种新(R)-α-硫辛酸中间体化合物，同时提供了利用该新中间体制备(R)-α-硫辛酸的方法，该路线以拆分的手性试剂为初始原料，不对称合成(R)-α-硫辛酸，操作简单，反应条件温和，利于工业化生产。
本发明第一方面提供了一种新的(R)-α-硫辛酸中间体化合物，结构如式III：
本发明第二方面提供了一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物III的制备方法，具体步骤如下：惰性气体保护下，向反应瓶中加入化合物SM-1、有机溶剂A，控温TA缓慢加入催化剂A，碱A，0℃反应后，控温TA缓慢加入化合物SM-2，恒温反应后，反应体系置于0℃至反结束，反应经后处理得化合物III，应路线如下：
优选地，所述有机溶剂A选自无水二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃中的一种或组合，特别优选无水二氯甲烷。
优选地，所述TA为-80℃～-60℃。
优选地，所述催化剂A选自三氟甲磺酸二丁硼、三氟甲磺酸二丁硼、9-BBN三氟甲基磺酸酯中的一种，其中特别优选氟甲磺酸二丁硼。
优选地，所述的碱A选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、DBU中的一种，其中特别优选三乙胺。
优选地，所述的化合物SM-1、催化剂A、化合物SM-2、碱A的投料摩尔比为：1.0：1.5～2.5：8.0～12.0：2.0～3.0，其中特别优选1：1.9：10.0：2.5。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为反应结束后，缓慢加入pH6.86的磷酸缓冲溶液与甲醇淬灭，随后加入H2O2，反应混合物于0℃搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷与乙酸乙酯重结晶，得白色固体。
本发明第三面提供了一种化合物III用于制备(R)-α-硫辛酸的用途，具体制备方法包括如下方案：化合物III还原得化合物IV；化合物IV经消、水解后除得(R)-α-硫辛酸，其合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物IV的制备：
向反应瓶中加入化合物III、还原剂B、和有机溶剂B于0℃反应后转室温至反应结束得化合物IV。
优选地，所述的还原剂B选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的任意一种，其中特别优选硼氢化钠。
优选地，所述有机溶剂B选自无水甲醇、四氢呋喃、乙醇、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选无水甲醇。
优选地，所述化合物III、还原剂B的投料摩尔比为1:1.0～2.0，特别优选1:1.2。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，向粗产物中加入乙酸乙酯，有机相用水与饱和食盐水各洗一次，分离有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷与乙酸乙酯重结晶，得白色油状。
化合物V的制备
向反应瓶中加入化合物IV、催化剂C、咪唑和有机溶剂C，缓慢加入二硫化碳室温反应后反应体系降温至0℃，缓慢加入MeI后室温搅拌至反应结束，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、碱洗、干燥后减压浓缩蒸除溶剂，向剩余浓缩物中加入三丁基氢化锡、有机溶剂D，催化剂D升温回流至反应结束，得化合物V。
优选地，所述的催化剂C选自氢化钠、硼氢化钠、氢化钙中的任意一种，其中特别优选氢化钠。
优选地，所述有机溶剂C选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选无水四氢呋喃。
优选地，所述催化剂D选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的一种，其中特别优选偶氮二异丁腈。
优选地，所述有机溶剂D选自无水甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选无水甲苯
优选地，所述化合物IV、催化剂C、咪唑、二硫化碳、MeI、三丁基氢化锡、催化剂D的投料摩尔比为1:8.0～12.0:0.08～0.15:3.0～5.0:3.0～5.0:3.0～5.0:2.0～3.0:0.08～0.15，特别优选1:10:0.1:4.0:4.0:2.6:0.1。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂得化合物V。
(R)-α-硫辛酸的制备
向反应瓶中加入化合物V与甲醇搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液恒温反应，检测反应结束后压蒸馏去除甲醇，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3～4，有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(R)-α-硫辛酸。
本发明与现有技术相比取得如下效果
1、提供了一种(R)-α-硫辛酸新中间体化合物III，并提供了一种利用该化合物简便高效制备(R)-α-硫辛酸的新方法，该方法以拆分手性原料为起始物料，避免了传统拆分终产品造成的浪费，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、新中间体化合物III经简单的还原、消除即可得(R)-α-硫辛酸，强碱正丁基锂的使用，所得产物收率高、纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈∶水(80∶20)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：13.5min
化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝251.0334[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.77(br,1H),4.45(m,1H),3.70(s,3H),3.30(t,1H),2.71(d,1H),2.61(d,1H),2.59(t,1H),2.49(t,1H),2.46(d,1H),2.41(d,1H),2.25(dt,1H),2.00(dt,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:208.2,171.5,64.9,61.9,51.9,45.8,41.2,37.0,34.7.
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈∶水(80∶20)；
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：10.3min
化合物IV的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝253.05142[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):6.77(br,1H),4.77(br,1H),4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.67(dt,1H),2.61(d,1H),2.59(dt,1H),2.49(dt,1H),2.41(d,1H),2.34(dt,1H),1.96(dt,1H),1.71(dt,1H),1.55(dd,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:171.5,68.1,63.9,57.2,51.9,42.0,38.9,38.8，34.0.
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈∶水(80∶20)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：17.8min
ESI-HRMS(m/z):221.0589[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.61(s,3H),2.59(t,1H),2.49(t,1H),2.34(m,1H),2.32(t,2H),1.96(dt,1H),1.71(dt,1H),1.66(m,2H),1.51(dt,2H),1.25(m,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:173.1,56.3,51.9,40.2,38.5,34.6,33.6,29.0，28.0
HPLC峰面积归一化法：
色谱柱：YMC-Triart C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；
流动相：乙腈∶水(20∶80)；
柱温：30℃；
检测波长：230nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
保留时间：6.7min
ESI-HRMS(m/z):229.0330[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.57(m,1H),3.15(m,2H),2.46(dt,1H),2.38(t,2H),1.91(dt,1H),1.68(m,4H),1.49(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:179.21,56.30,40.24,38.52,34.61,33.72,28.69,24.41.
化合物SM-1的制备
将D-脯氨酸(0.046g,0.40mmol)、化合物a(0.260g,2.00mmol)、化合物b(0.296g,2.00mmol)溶于氯仿(4mL)中，室温搅拌反应5小时。反应结束后，向混合物中加入水(5mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚(3x5 mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用硅胶柱洗脱：(洗脱剂EA/PE＝1：6，体积比)得到白色固体化合物SM-1(0.145g，ee值99.8％)，合成路线如下：
化合物III的制备
实施例1
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水二氯甲烷(250mL)，氩气保护下，-78℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(250mL,0.75M in CH2Cl2,0.19mol)，反应10分钟后，缓慢加入三乙胺(25.30g，0.25mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-78℃，缓慢加入化合物SM-2(102.1g，1.0mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率92.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水二氯甲烷(250mL)，氩气保护下，-60℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(200mL,0.75M in CH2Cl2,0.15mol)，反应10分钟后，缓慢加入吡啶(19.78g，0.25mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-60℃，缓慢加入化合物SM-2(102.1g，1.0mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率88.1％，HPLC纯度99.63％。
实施例3
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水二氯甲烷(250mL)，氩气保护下，-80℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(334mL,0.75M in CH2Cl2,0.25mol)，反应10分钟后，缓慢加入N,N-二甲苯胺(30.30g，0.25mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-60℃，缓慢加入化合物SM-2(102.1g，1.0mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率89.3％，HPLC纯度99.44％。
实施例4
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水二氯甲烷(250mL)，氩气保护下，-70℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(190mL,0.1M in CH2Cl2,0.19mol)，反应10分钟后，缓慢加入三乙胺(20.24g，0.2mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-70℃，缓慢加入化合物SM-2(102.1g，1.0mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率87.1％，HPLC纯度99.66％。
实施例5
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水二氯甲烷(250mL)，氩气保护下，-65℃缓慢加入9-BBN三氟甲基磺酸酯(380mL,0.5M in hexanes,0.19mol)，反应10分钟后，缓慢加入三乙胺(30.36g，0.3mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-65℃，缓慢加入化合物SM-2(102.1g，1.0mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率88.1％，HPLC纯度99.43％。
实施例6
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水氯仿(250mL)，氩气保护下，-78℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(250mL,0.75M in CH2Cl2,0.19mol)，反应10分钟后，缓慢加入DBU(38.06g，0.25mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-78℃，缓慢加入化合物SM-2(81.62g，0.8mol溶于200mL干燥氯仿)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率86.6％，HPLC纯度99.61％。
实施例7
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水丙酮(250mL)，氩气保护下，-78℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(250mL,0.75M in CH2Cl2,0.19mol)，反应10分钟后，缓慢加入DBU(38.06g，0.25mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-78℃，缓慢加入化合物SM-2(122.44g，1.2mol溶于300mL干燥丙酮)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率87.9％，HPLC纯度99.50％。
实施例8
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水四氢呋喃(250mL)，氩气保护下，-50℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(160mL,0.75M in CH2Cl2,0.12mol)，反应10分钟后，缓慢加入三乙胺(18.21g，0.18mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-50℃，缓慢加入化合物SM-2(71.42g，0.7mol溶于200mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率82.4％，HPLC纯度97.10％。
实施例9
向两口瓶中加入化合物SM-1(14.82g，0.10mol)与无水四氢呋喃(250mL)，氩气保护下，-85℃缓慢加入三氟甲磺酸二丁硼(360mL,0.75M in CH2Cl2,0.27mol)，反应10分钟后，缓慢加入三乙胺(32.38g，0.32mol)，恒温搅拌1小时转0℃反应100分钟。再次将反应体系冷至-85℃，缓慢加入化合物SM-2(142.84g，1.4mol溶于300mL干燥二氯甲烷)，恒温反应2小时后，反应体系置于0℃反应30分钟，反应结束后，缓慢加入pH为6.86的磷酸缓冲溶液(300mL)与甲醇(300mL)淬灭，随后加入34％H2O2(150mL)，反应混合物于0℃剧烈搅拌1.5小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200ml)与乙酸乙酯(200ml)重结晶，得化合物III，收率83.3％，HPLC纯度96.55％。
化合物IV的制备
实施例10
向单口瓶中加入化合物III(20.0g，0.08mol)、硼氢化钠(3.63g，0.96mol)和无水甲醇(250mL)搅拌溶解，0℃反应1小时后转室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，向粗产物中加入乙酸乙酯(350mL)，有机相用水与饱和食盐水各洗一次，分离有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200mL)与乙酸乙酯(200mL)重结晶，得化合物IV，收率98.8％，HPLC纯度99.92％。
实施例11
向单口瓶中加入化合物III(20.0g，0.08mol)、氰基硼氢化钠(5.03g，0.08mol)和无水四氢呋喃(250mL)搅拌溶解，0℃反应1小时后转室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，向粗产物中加入乙酸乙酯(350mL)，有机相用水与饱和食盐水各洗一次，分离有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200mL)与乙酸乙酯(200mL)重结晶，得化合物IV，收率93.5％，HPLC纯度99.71％。
实施例12
向单口瓶中加入化合物III(20.0g，0.08mol)、硼氢化钠(6.05g，0.16mol)和无水乙醇(250mL)搅拌溶解，0℃反应1小时后转室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，向粗产物中加入乙酸乙酯(350mL)，有机相用水与饱和食盐水各洗一次，分离有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200mL)与乙酸乙酯(200mL)重结晶，得化合物IV，收率94.2％，HPLC纯度99.53％。
实施例13
向单口瓶中加入化合物III(20.0g，0.08mol)、硼氢化钠(6.81g，0.18mol)和无水乙腈(250mL)搅拌溶解，0℃反应1小时后转室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，向粗产物中加入乙酸乙酯(350mL)，有机相用水与饱和食盐水各洗一次，分离有机相，再加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷(200mL)与乙酸乙酯(200mL)重结晶，得化合物IV，收率85.6％，HPLC纯度98.85％。
化合物V的制备
实施例14
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率97.2％，HPLC纯度99.85％。
实施例15
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(11.52g，0.48mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水乙腈(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异庚腈(1.49g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率92.6％，HPLC纯度99.70％。
实施例16
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(17.28g，0.72mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水甲苯(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁酸二甲酯(1.38g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率93.5％，HPLC纯度99.51％。
实施例17
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.33g，4.8mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(13.71g，0.18mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(25.55g，0.18mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率92.1％，HPLC纯度99.64％。
实施例18
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.61g，9.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(22.84g，0.3mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(42.58g，0.3mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(46.57g，0.16mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.99g，6.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率94.3％，HPLC纯度99.45％。
实施例19
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(34.93g，0.12mol)和无水四氢呋喃(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.79g，4.8mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率92.3％，HPLC纯度99.65％。
实施例20
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(14.40g，0.60mol)、咪唑(0.41g，6.0mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(18.27g，0.24mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(34.07g，0.24mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(52.39g，0.18mol)和无水乙腈(200mL)，加入偶氮二异丁腈(1.48g，9.0mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率96.1％，HPLC纯度99.41％。
实施例21
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(10.08g，0.42mol)、咪唑(0.29g，4.2mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(12.18g，0.16mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(22.71g，0.16mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(29.10g，0.1mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(0.69g，4.2mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率85.6％，HPLC纯度98.66％。
实施例22
向单口瓶中加入化合物V(15.14g，0.06mol)、NaH(18.0g，0.75mol)、咪唑(0.68g，10mmol)和无水四氢呋喃(600mL)，缓慢加入CS2(25.13g，0.33mol)，室温反应1小时。反应体系再次降温至0℃，缓慢加入MeI(46.84g，0.33mol)，室温反应3小时。反应结束后，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(450mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂；向浓缩物中加入三丁基氢化锡(61.13g，0.21mol)和无水甲苯(200mL)，加入偶氮二异丁腈(1.67g，10mmol)，升温回流2小时。反应结束后，体系缓慢冷至室温，依次用水(250mL×3)与饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物减压浓缩得化合物IV，收率87.4％，HPLC纯度97.55％。
α-硫辛酸的制备
实施例23
向单口瓶中加入化合物V(4.40g，0.02mol)与甲醇(45mL)搅拌溶解，室温下加入氢氧化钠水溶液(ω＝20％,17.80mL),恒温反应6小时。反应结束后，减压蒸馏去除甲醇，水相用2mol/L盐酸酸化至pH值为3～4,有黄色油状物析出，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物I，收率98.7％，HPLC纯度99.98％。
Claims (10)
1.一种(R)-α-硫辛酸中间体化合物，其特征在于，其结构如式III所示：
2.一种权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸中间体化合物III的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：惰性气体保护下，向反应瓶中加入化合物SM-1、有机溶剂A，控温TA缓慢加入催化剂A，碱A，0℃反应后，控温TA缓慢加入化合物SM-2，恒温反应后，反应体系置于0℃至反结束，反应经后处理得化合物III，路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂A选自三氟甲磺酸二丁硼、三氟甲磺酸二丁硼、9-BBN三氟甲基磺酸酯中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱A选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、DBU中的一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自无水二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃中的一种或组合，所述的反应温度TA为-80℃～-60℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、催化剂A、化合物SM-2、碱A的投料摩尔比为：1.0：1.5～2.5：8.0～12.0：2.0～3.0。
7.权利要求1所述的化合物III用于制备(R)-α-硫辛酸的用途。
8.一种权利要求1所述的(R)-α-硫辛酸中间体化合物III用于制备(R)-α-硫辛酸的用途，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：向反应瓶中加入化合物III、还原剂B、和有机溶剂B于0℃反应后转室温至反应结束得化合物IV；
步骤(2)：向反应瓶中加入化合物IV、催化剂C、咪唑和有机溶剂C，缓慢加入二硫化碳室温反应后反应体系降温至0℃，缓慢加入MeI后室温搅拌至反应结束，0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相经水洗、碱洗、干燥后减压浓缩蒸除溶剂，向剩余浓缩物中加入三丁基氢化锡、有机溶剂D，催化剂D升温回流至反应结束，得化合物V；
步骤(3)：向反应瓶中加入化合物V与甲醇搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液恒温反应，检测反应结束后压蒸馏去除甲醇，经酸化后得化合物I，
其合成路线如下：
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，步骤(1)中所述的还原剂B选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的任意一种；所述有机溶剂B选自无水甲醇、四氢呋喃、乙醇、乙腈中的一种或其组合；所述化合物III、还原剂B的投料摩尔比为1:1.0～2.0。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，步骤(2)中所述的催化剂C选自氢化钠、硼氢化钠、氢化钙中的任意一种；所述有机溶剂C选自无水四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其组合；所述催化剂D选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的一种；所述有机溶剂D选自无水甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合；所述化合物IV、催化剂C、咪唑、二硫化碳、MeI、三丁基氢化锡、催化剂D的投料摩尔比为1:8.0～12.0:0.08～0.15:3.0～5.0:3.0～5.0:2.0～3.0:0.08～0.15。
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