CN111777538A - 贝美前列素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝美前列素的制备方法，包括以下步骤：(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，本发明所述制备方法，显著简化了操作步骤，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种贝美前列素的制备方法。
背景技术
贝美前列素(英文名称bimatoprost)的化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-双羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4，其化学结构式为
贝美前列素是Allergan公司开发的一种前列素类药物，2001年3月在美国首次上市，临床用于治疗青光眼，具有双重降压机制，能通过增加房水经小梁网及葡萄巩膜两条外流途径降低眼压，目前已成为一线抗青光眼制剂，研究还发现贝美前列素具有增长睫毛和治疗男性秃发的功效，2008年12月，美国FDA批准其用于促进睫毛生长。
已经报道的合成贝美前列素的方法有两种，主要区别在于合成(1S，5R，6R，7R)-6-[1-乙酰氧基-5-苯基-2-戊炔-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮的方法不同，①以苯甲酰Corey内酯为原料，用苯甲酰Corey醛与(2-氧代-4-苯基丁基)磷酸二甲酯通过HWE反应生成(1S，5R，6R，7R)-6-[(E)-3-氧代-5-苯基戊烯-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，操作简单，但收率不高(76％)。②以苯甲酰Corey内酯为原料，用苯甲酰Corey醛与4-苯基丁炔反应得到(1S，5R，6R，7R)-6-[1-乙酰氧基-5-苯基-2-戊炔-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，再通过Meyer-Schuster重排得到(1S，5R，6R，7R)-6-[(E)-3-氧代-5-苯基戊烯-1-基]-7-苯甲酰氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷-3-酮，收率85.5％，但反应条件苛刻，且催化剂价格昂贵不易回收，不适合大规模生产，难以实现工业化。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高的贝美前列素的制备方法。
技术方案：本发明所述的一种本发明提供了一种贝美前列素的制备方法，其包括以下步骤，
(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；
(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；
(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；
(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；
(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，
步骤(1)中，所述氧化体系为PhI(OAc)2/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵(TPAP)/4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO2、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、或、亚硝酸钠/醋酐。
步骤(1)中，所述第一溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，优选为卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；当所述第一溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂优选为二甲基亚砜；当所述第一溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。
步骤(1)中，所述氧化剂和化合物1的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比，优选为1.0～8.0:1.0，例如1.1:1.0、1.5:1.0、4.0:1.0或7.5:1.0。
步骤(1)中，所述反应温度为-78℃～30℃，例如-78℃或室温。
步骤(1)中，所述反应的进程可通过本领域常规的手段(例如TLC、HPLC和LC-MS等)进行监控，以化合物1消失或不再反应为准，所述反应时间为1-24小时，例如1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时或22小时。
步骤(2)中，所述第二溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，优选为酰胺类溶剂或醚类溶剂；当所述第二溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；当所述第二溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃或1，4-二氧六环，进一步优选为四氢呋喃。
步骤(2)中，所述碱为有机碱或无机碱；当所述碱为有机碱时，所述的有机碱优选为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)或六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)中的一种或多种；当所述碱为无机碱时，所述的无机碱优选为钠氢或氯化锂。
步骤(2)中，所述碱和化合物2的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比，优选为1.0～3.0:1.0，例如1.0:1.0、2.0:1.0或3.0:1.0。
步骤(2)中，所述化合物7和化合物2的摩尔比优选为1.0～3.0:1.0，例如1.1:1.0、2.0:1.0或3.0:1.0。
步骤(2)具体为，-78℃～0℃温度下，将化合物7溶于中第二溶剂中，将碱加至上述溶液中，保持-78℃～0℃下搅拌，然后将化合物2加至上述溶液中，将反应温度升至室温进行充分反应，反应物经处理后得到化合物3，例如-78℃转至室温、或、0℃转至25℃。
步骤(2)中，所述反应的进程可通过本领域常规的手段(例如TLC、HPLC和LC-MS等)进行监控，以化合物2消失或不再反应为准，所述反应时间为5-10小时，例如5小时、6小时或8小时。
步骤(3)中，所述第一还原剂优选为(-)-二异松蒎基氯硼烷(DIP-Cl)、(R)-CAS-Me、或、(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷。
步骤(3)中，所述第三溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，优选为醚类溶剂，进一步优选为四氢呋喃。
步骤(3)中，所述第一还原剂与化合物3的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比，优选为2.0～4.0:1.0，例如2.0:1.0、3.0:1.0或4.0:1.0。
步骤(3)具体为，-60℃～-30℃下，将化合物3溶于第三溶剂中，然后将第一还原剂加至上述溶液中，保持-60℃～-30℃进行充分反应，先进行淬灭反应后将温度升至室温，反应物经处理得到化合物4，例如-60℃转至室温、-40℃转至室温、或、-30℃转至室温。
步骤(3)中，所述反应的进程可通过本领域常规的手段(例如TLC、HPLC和LC-MS等)进行监控，以化合物3消失或不再反应为准，所述反应时间为1-16小时，例如1.5小时或12.5小时。
步骤(4)中，所述第二还原剂为DIBAL-H或红铝。
步骤(4)中，所述第四溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，优选为酰胺类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂或卤代烃类溶剂；当所述第四溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。当所述第四溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂优选为环己烷、庚烷或己烷。当所述第四溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂优选为乙醚、二甲醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环。当所述第四溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。当所述第四溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷，进一步优选为二氯甲烷。
步骤(4)中，所述第二还原剂与化合物4的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比，优选为2.0～6.0:1.0，例如3.0:1.0或4.0:1.0。
步骤(4)具体为，在-78℃～-40℃下，将第二还原剂加至化合物4中，保持-78℃～-40℃下反应完全后进行淬灭反应，然后升温至室温，经处理后得到化合物5，例如-78℃或-40℃。
步骤(4)中，所述反应的进程可通过本领域常规的手段(例如TLC、HPLC和LC-MS等)进行监控，以化合物4消失或不再反应为准，所述反应时间为2-6小时，例如2.25小时或4.25小时。
步骤(5)中，所述碱为有机碱或无机碱；当所述碱为有机碱时，所述的有机碱优选为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)和六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)中的一种或多种；当所述碱为无机碱时，所述的无机碱优选为钠氢或氯化锂。
步骤(5)中，所述第五溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，优选为酰胺类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；当所述第五溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；当所述第五溶剂为醚类类溶剂时，所述的醚类溶剂优选为1，4-二氧六环或四氢呋喃，进一步优选为四氢呋喃；当所述第五溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂优选为乙腈。
步骤(5)中，所述碱与所述如式8所示化合物的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比1.0～4.0:1.0，例如1.4:1.0、2.0:1.0、2.4:1.0、3.0:1.0、3.6:1.0或4.0:1.0。
步骤(5)中，所述化合物8和化合物5的摩尔比为1.0～3.0:1.0，例如1.0:1.0、1.2:1.0、2.0:1.0或3.0:1.0。
步骤(5)具体为，在-78℃～0℃下，将化合物8混悬于第五溶剂中，然后将碱加入到混悬液中，保持-78℃～0℃搅拌，然后将化合物5加至上述混悬液中，将反应转移至室温，待反应完全后，经处理得到贝美前列素。
步骤(5)中，所述反应的进程可通过本领域常规的手段(例如TLC、HPLC和LC-MS等)进行监控，以化合物5消失或不再反应为准，所述反应时间为4-8小时，例如4小时、5小时或6小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果：本发明所述制备方法，与现有技术相比，显著简化了操作步骤，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1为贝美前列腺素的1H NMR谱图
图2为贝美前列腺素的13C NMR谱图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
实施例1
(1)化合物2的合成
将化合物1(5.7g，30mmol)和TEMPO(470mg，3mmol)溶于500mLDMA/DCM(v/v＝1:300)中，室温下，将PhI(OAc)2(10.6g，33mmol)缓慢加到上述溶液中。反应液室温下搅拌反应6h。减压蒸掉溶剂得到黑色油状粗产品，保证没有残留的乙酸，无需纯化直接投入下一步反应。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(8.4g，33mmol)溶于无水THF(50mL)中，将NaHMDS的四氢呋喃溶液(43mL，33mmol，1M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF溶液(20mL)缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.7g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(-)-DIP-Cl(33mL，66mmol，2.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-40℃搅拌12h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
0℃，氮气保护下，将化合物8(17.5mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)中，然后将叔丁醇钾(35mmol，3.9g)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌40min。然后将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例2
(1)化合物2的合成
-78℃下，将DMSO(3ml，42.2mmol)的DCM溶液(20mL)滴加到草酰氯(1.5ml，17.7mmol)的DCM溶液(20mL)中。搅拌30min后，将化合物1(1.80g，10.5mmol)的DCM(15mL)溶液滴加到上述溶液中，搅拌2min。该反应液保持-78℃，搅拌1h，然后向上述反应液滴加入TEA(12mL，86.0mmol)。待TEA滴加完毕，向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应。然后，将反应液温度升至室温，饱和食盐水洗涤(3×20mL)，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(1.7g，95％)。
(2)化合物3的合成
0℃，氮气保护下，将钠氢(440mg，11mmol)和化合物7(7.7g，30mmol)混悬于无水THF(50mL)中，保持0℃，上述混悬液搅拌30min。将化合物2(1.7g，10mmol)的THF溶液(10mL)缓慢滴加至上述反应液中。滴加完毕后，将反应转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物3(2.34g，78％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(33mL，33mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物8(43.8mmol，20.5g)混悬于无水THF(100ml)中，然后将NaHMDS(53mL，53mmol，1.0M)的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后，将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例3
(1)化合物2的合成
0℃下，将Dess-Martin氧化剂(19g，45mmol)分批加入到化合物1(5.7g，30mmol)的DCM溶液(200mL)中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应2h。待反应完全后，置于0℃下，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，抽滤，然后向滤液中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，静置分层，水相采用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机相无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(3.8g，75％)。
(2)化合物3的合成
0℃，氮气保护下，将化合物7(8.4g，33mmol)混悬于无水THF(200mL)中，将叔丁醇钾(10g，90mmol)分批次加入到上述混悬液中，保持0℃将上述混悬液搅拌30min。将化合物2(3.8g，22mmol)的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物3(5.9g，88％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(50mL，50mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后升温至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物8(17.5mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)中，然后将NaHMDS(53mL，53mmol，1.0M)的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后，将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例4
(1)化合物2的合成
0℃下，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于无水DCM(100mL)中，加入NMO(5.3g，45mmol)和
分子筛(6g)，然后向上述溶液中缓慢加入TPAP(1.5mmol，527mg)。然后，将反应转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入50mLDCM稀释反应液，饱和Na2SO3溶液洗涤(50mL)，饱和CuSO4洗涤(50mL)，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物2(3.6g，70％)。
(2)化合物3的合成
0℃，氮气保护下，将化合物7(8.4g，33mmol)混悬于无水THF(200mL)中，将氯化锂(3.8g，90mmol)加入到上述混悬液中，0℃下搅拌1h。然后，将化合物2(21mmol，3.6g)的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物3(5.4g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷(66mL，66mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-60℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.0g，80％)。
(4)化合物5的合成
-40℃下，将红铝(44mL，44mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-40℃下搅拌4h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物8(29.2mmol，13.6g)混悬于无水THF(100ml)中，然后将LiHMDS(58mL，58mmol，1.0M)的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后，将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.7g，77％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例5
(1)化合物2的合成
0℃下，将
分子筛(5.7g)、K2CO3(41g，300mmol)和NCS(4.4g，33mmol)混悬于DCM(60mL)中，依次将化合物1(5.7g，30mmol)的DCM溶液(20mL)和N-叔丁基苯亚磺酰胺(272mg，1.5mmol)的DCM溶液(20mL)加入到上述混悬液中。保持0℃搅拌2h，待反应完全后，加入水淬灭反应。通过硅藻土抽滤，滤液采用DCM萃取(50mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，无需纯化，直接投入下一步反应。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(16.8g，60mmol)溶于无水THF(60mL)中，将LiHMDS的四氢呋喃溶液(60mL，60mmol，1M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.8g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(50mL，50mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-40℃下，将红铝(44mL，44mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-40℃下搅拌4h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃下，氮气保护下，将化合物8(17.5mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)溶液中，然后将KHMDS(21mL，21mmol，1.0M)的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.7g，77％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例6
(1)化合物2的合成
室温下，氮气保护下，将化合物1(5.7g，30mmol)和DCC(18.6g，90mmol)溶于无水DMSO(100mL)中，然后向上述溶液中加入二氯乙酸(1.2mL，15mmol)，搅拌1.5h。待反应完全后，加水淬灭反应，DCM萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩直接投入下一步反应。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(16.8g，60mmol)溶于无水THF(60mL)中，将NaHMDS的四氢呋喃溶液(60mL，60mmol，1M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.8g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(50mL，50mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(30mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
0℃下，氮气保护下，将化合物8(14.6mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)溶液中，然后将钠氢(1.2g，29.2mmol)缓慢加至上述混悬液中，保持0℃搅拌30min。然后将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例7
(1)化合物2的合成
将化合物1(5.7g，30mmol)溶于DCM(100mL)中，缓慢分批加入活性MnO2(13g，150mmol)缓慢加到上述溶液中。随后，每2小时加入2g的氧化剂，共加了3次。搅拌反应8h后停止反应，过滤，滤液浓缩，直接投入下一步反应。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(16.8g，60mmol)溶于无水THF(60mL)中，将NaHMDS的四氢呋喃溶液(60mL，60mmol，1M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.8g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(50mL，50mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃下，氮气保护下，将化合物8(14.6mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)溶液中，然后将氯化锂(1.9g，43.8mmol)加入到上述混悬液中的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例8
(1)化合物2的合成
室温下，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于DCM(100mL)中，然后向上述溶液中加入
的分子筛(30g)。然后，将PCC(16.2g，75mmol)分批次加入到上述溶液中，反应保持室温条件下，搅拌反应8h。待反应完全后，向上述反应液中缓慢加入乙醚(200mL)，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离纯化得到化合物2(3.8g，75％)。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(16.8g，60mmol)溶于无水THF(60mL)中，将NaHMDS的四氢呋喃溶液(60mL，60mmol，1M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF溶液(20mL)缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.8g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(R)-CBS-Me(50mL，50mmol，1.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-30℃搅拌1h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃下，氮气保护下，将化合物8(14.6mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)溶液中，然后将LiHMDS(58mL，58mmol，1.0M)的THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，保持-78℃搅拌30min。然后将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
实施例9
(1)化合物2的合成
室温下，氮气保护，将NCS(8.0g，60mmol)溶于无水DCM(100mL)中，然后向上述溶液中滴加二甲硫醚(4.4mL，60mmol)。该混合溶液保持室温下搅拌20h。然后，将化合物1(5.7g，30mmol)溶于无水DCM(50mL)中，缓慢滴加至上述溶液中，搅拌1h后，将三乙胺(8.4mL，60mmol)滴加到反应液中，在搅拌1h。待反应完全后，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化制得化合物2(3.8g，75％)。
(2)化合物3的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物7(8.4g，33mmol)溶于无水THF(50mL)中，将正丁基锂的正己烷溶液(36mL，90mmol，2.5M)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕，保持-78℃将上述溶液搅拌30min。将化合物2的THF溶液(20mL)缓慢滴加至上述溶液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(7.7g，85％)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(4.95g，16.5mmol)溶于THF中，然后将(-)-DIP-Cl(33mL，66mmol，2.0M)缓慢滴加至上述溶液中。保持-40℃搅拌12h后，加入甲醇淬灭反应，然后将温度升至室温，加入1M稀盐酸(20mL)，室温下搅拌30min。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物4(4.4g，88％)。
(4)化合物5的合成
-78℃下，将DIBAL-H(58.2mL，58.2mmol，1.0M)缓慢滴加至化合物4(4.4g，14.6mmol)的无水DCM(100mL)中。-78℃下搅拌2h，待反应完全后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应转移至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
(5)化合物6的合成
-78℃，氮气保护下，将化合物8(17.5mmol，8.2g)混悬于无水THF(100ml)中，然后将正丁基锂的正己烷溶液(14mL，35mmol，2.5M)缓慢滴加到上述混悬液中，保持-78℃搅拌40min。然后，将化合物5的无水THF溶液缓慢滴加至上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。最后，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体贝美前列素(4.8g，80％)。1HNMR(MeOD,400MHz):7.27–7.14(m,5H),5.61-5.46(m,3H),5.36-5.33(m,1H),4.12-4.03(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.16(dd,J＝14.4and 7.2Hz,2H),2.70-2.65(m,2H),2.36-2.03(m,8H),1.87-1.76(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.52-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(MeOD,125MHz):172.2,142.7,135.5,132.5,129.9,129.3,128.7,128.6,126.0,76.2,71.0,70.0,54.7,49.3,44.4,40.4,40.2,40.1,39.9,39.8,39.6,39.4,35.4,33.7,31.8,26.8,25.8,25.3,15.2。MS(m/z):416(M+1)。
Claims (10)
1.一种贝美前列素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；
(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；
(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；
(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；
(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，
2.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，所述氧化体系为PhI(OAc)2/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵/4-甲基吗啉-N-氧化物、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO2、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚和亚硝酸钠/醋酐中的一种，所述氧化体系中的氧化剂和所述化合物1的摩尔比为1.0～8.0:1.0。
3.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂为酰胺类溶剂或醚类溶剂；所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基锂中的一种或多种，所述无机碱为钠氢和/或氯化锂，所述碱和化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0；所述化合物7和化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
4.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为，-78℃～0℃温度下，将化合物7溶于中第二溶剂中，将碱加至上述溶液中，保持-78℃～0℃下搅拌，然后将化合物2加至上述溶液中，将反应温度升至室温进行充分反应，反应物经处理后得到化合物3。
5.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述第三溶剂为醚类溶剂；所述第一还原剂为(-)-二异松蒎基氯硼烷、(R)-CAS-Me、或、(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷，所述第一还原剂与3化合物3的摩尔比为2.0～4.0:1.0。
6.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为，-60℃～-30℃下，将化合物3溶于第三溶剂中，然后将第一还原剂加至上述溶液中，保持-60℃～-30℃进行充分反应，先进行淬灭反应后将温度升至室温，反应物经处理得到化合物4。
7.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述第四溶剂为酰胺类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；第二还原剂为DIBAL-H或红铝，所述第二还原剂与所述化合物4的摩尔比为2.0～6.0:1.0。
8.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，在-78℃～-40℃下，将第二还原剂加至化合物4中，保持-78℃～-40℃下反应完全后进行淬灭反应，然后升温至室温，经处理后得到化合物5。
9.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述第五溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；所述碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基锂中的一种或多种，所述的无机碱为钠氢和/或氯化锂，所述碱与化合物5的摩尔比为1.0～4.0:1.0；所述化合物8和化合物5的摩尔比为1.0～3.0:1.0。
10.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(5)具体为，在-78℃～0℃下，将化合物8混悬于第五溶剂中，然后将碱加入到混悬液中，保持-78℃～0℃搅拌，然后将化合物5加至上述混悬液中，将反应转移至室温，待反应完全后，经处理得到贝美前列素。
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