CN105985370A - 制备利马前列腺素的关键中间体及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了合成利马前列腺素的关键中间体式A所示化合物，式中，R₁选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R₂选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R₃选自苄基或取代的苄基；R₄选自H、乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基。本发明还提供了利用该化合物合成利马前列腺素的路线。该路线具有制备过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，生产成本低等优点。

Description

制备利马前列腺素的关键中间体及其应用

技术领域

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及制备利马前列腺素的关键中间体，以及利用所述中间体制备利马前列腺素的方法和所述中间体在制备利马前列腺素中的应用。

背景技术

利马前列腺素(Limaprost)化学名称为(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸。英文化学名称：(E)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-1-noneyl]-5-oxocyclopentyl]-2-heptenoic acid,结构式如下所示：

利马前列腺素为前列腺素E1的衍生物，可增加环磷酸腺苷(cAMP)含量、抑制血栓素A2(TXA2)生成，具有血管扩张、增加血流和抑制血小板凝集与黏附的作用，动物实验表明可增加神经血流量、改善神经机能。临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状(疼痛和麻木感)和行走能力。

利马前列腺素的合成以不同的手性起始原料开始，经不同路径合成。例如US4294849；JP59128370；Tetrahedron Letters(1993),34(40),6427-30；ChemistryLetters(1992),(10),2095-8等文献均详细地描述了各路线的制备方法。此外，CN102875586；WO2014/040457等专利文献作出了部分改进，提高了收率。

流程1

此制备方法起始手性原料无商业化供应，路线采用三组分偶合方法，操作条件复杂，较难控制，且反应后的三组分对接产物，收率较低，杂质较多，纯化复杂。且每部均需要柱层析分离纯化。产业化较难实现。经济性差。

流程2

此制备过程采用两个金属试剂偶联的双组分反应分别形成α和ω两条侧链，后续的步骤有所缩短，但起始物料的合成及侧链的合成仍有大量的合成步骤，其中两处偶联增加的合成难度，对工艺控制和操作要求较高。工业生产放大困难。

流程3:

此路线为以Coreylactone diol(CAS:32233-40-2)为起始原料(有商业供应)，经过八步反应得到中间体A，再经过十步反应得到利马前列腺素。此过程中得到四个非对映异构体组成的混合物，该混合物经过柱层析多次分离得到目标产物，合成效率极低且纯化困难。过程要使用毒性较大的二苯二硒试剂，实验操作难度大及环保性较差。

因此，本领域需要开发生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列腺素的合成工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的利马前列腺素关键中间体化合物，以及相应的利用所述中间体制备利马前列腺素的合成工艺。

在第一方面，本发明提供式A所示化合物：

式中，

R₁选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；

R₂选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；

R₃选自苄基或取代的苄基；

R₄选自H、乙酰基、氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基。

在具体的实施方式中，所述化合物中：

R₄为H；

或者

R₁＝R₂为叔丁基二甲基硅基或二氢吡喃基，

R₃为苄基，和

R₄为乙酰基或苯甲酰基。

在第二方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物

式中，R₁、R₂、R₃和R₄为如上文所限定。

在具体的实施方式中，步骤(1)中的Wittig试剂为R₃O(CH₂)₃P⁺Ph₃Br^-，R₃为苄基或取代苄基；和/或

步骤(2)中的所述酰基化试剂是醋酐，乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酐，乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，利用醋酸酐制备式VIII所示化合物：

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：

在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：

在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。

在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR₂手性纯度大于99.0％。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：

在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIP Chloirde或Corey催化剂CBS。

在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的用途，用于合成式IX所示化合物

式中，R₁、R₂、R₃和R₄为如上文所限定。

在第四方面，本发明提供式IX所示化合物的制备方法，所述方法包括式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物，再利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：

式中，R₂、R₃和R₄如上文所限定。

在具体的实施方式中，所述选择性双键还原及R₃保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C；优选10％Pd/C。

在具体的实施方式中，所述选择性双键还原及R₃保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃；反应压力控制在0.1～1atm H₂；反应在在非极性溶剂溶剂，优选乙酸乙酯中进行。

在优选的实施方式中，所述选择性双键还原及R₃保护基的脱除的反应温度控制在-30℃；反应压力控制在1atm H₂；反应溶剂是乙酸乙酯；催化剂是10％Pd/C。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，利用式VIII所示化合物制备式IX所示化合物：

其中，式VIII所示化合物中选择性双键的还原以及苄基保护基的脱除利用10％Pd/C催化氢化，反应温度控制在-40℃～-20℃，反应压力控制在0.1～1atm H₂，反应在乙酸乙酯中进行得到式IX所示化合物。

在第五方面，本发明提供本发明第一方面所述化合物的用途，用于合成利马前列腺素。

在第六方面，本发明提供一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；

(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物；

(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；

(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如上文所限定；R₅为C₁-C₄直链或支链烷基。

在优选的实施方式中，步骤(3)中式VIII所示化合物的选择性双键还原在乙酸乙酯中进行；步骤(4)中的氧化试剂是Dess-Martin、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合；WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯,磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选磷酰基乙酸甲酯二乙酯。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式V所示化合物经酯还原剂还原制得式VI所示化合物：

在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到式V所示化合物：

在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。

在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR₂手性纯度大于99.0％。

在优选的实施方式中，如以下反应式所示，式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到式IV所示化合物：

在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIP Chloirde或Corey催化剂CBS。

在优选的实施方式中，利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素包括以下步骤：

如以下反应式所示，式XI所示化合物在碱性条件下同时脱除羧酸和羟基保护得到式XII所示化合物：

和

如以下反应式所示，式XII所示化合物经氧化试剂氧化得到式XIII所示化合物，继续脱除R₁和R₂得到利马前列腺素：

在优选的实施方式中，所述碱性条件为存在氢氧化钠碱性水解条件；所述氧化试剂为Dess-Martin试剂。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现合成利马前列腺素的新关键中间体以及利用所述中间体的新的利马前列腺素合成路线，从而能够缩短利马前列腺素的合成步骤、过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，提高了合成效率、降低了生产成本。在此基础上完成了本发明。

在利马前列腺素的新合成工艺研究中，本发明人合成了式A所示化合物：

式中，R₁选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R₂选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；R₃选自苄基或取代的苄基；R₄选自H、乙酰基，氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基。

在以上结构所示的化合物中，R₁和R₂作为羟基的保护基，在后续制备利马前列腺素的反应中需要脱除。因此，本领域技术人员可以自主选择具体的羟基保护基，只要该羟基保护基团能够起到保护羟基的作用，在后续反应步骤中易于脱除，并且对利马前列腺素的制备不产生不利的负面影响。在优选的实施方式中，R₁和R₂为叔丁基二甲基硅基。

在具体的实施方式中，式A所示化合物中：R₄为H；或者，R₁＝R₂为叔丁基二甲基硅基或二氢吡喃基，R₃为苄基，和R₄为乙酰基或苯甲酰基。

本发明的式A所示化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物

式中，R₁、R₂、R₃和R₄为上文所限定。

在具体的实施方式中，步骤(1)中的Wittig试剂为R₃O(CH₂)₃P⁺Ph₃Br^-，R₃为苄基或取代苄基；和/或

步骤(2)中的所述酰基化试剂无需特别限定，其作用是保护羟基，只要该羟基保护基团能够起到保护羟基的作用，在后续反应步骤中易于脱除，并且对利马前列腺素的制备不产生不利的负面影响即可。在具体的实施方式中，所述酰基化试剂选自醋酸酐、乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酸酐、乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。

式VI所示化合物是通过式V所示化合物经酯还原剂还原制得，如以下反应式所示：

在优选的实施方式中，所述酯还原剂选自二异丁基氢化铝或其他氢化铝衍生化试剂的组合。

式V所示化合物是通过式IV所示化合物经羟基保护试剂保护得到，如以下反应式所示：

在优选的实施方式中，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷或二氢吡喃。

在优选的实施方式中，式V所示化合物通过重结晶，OR₂手性纯度大于99.0％。

式IV所示化合物是通过式III所示化合物与不对称还原试剂反应得到，如以下反应式所示：

在优选的实施方式中，不对称还原试剂为DIP Chloirde或Corey催化剂CBS。

本发明的式A所述化合物可用于合成式IX所示化合物，进而用于合成利马前列腺素：

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如上文所限定。

进一步地，式IX所示化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括：

式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物，再利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：

式中，R₂、R₃和R₄如上文所限定。

在式IX所示化合物的制备过程中，本发明人进一步发现其制备反应的条件控制非常重要，还原条件控制不当会产生各种杂质，例如，部分还原杂质(IX-1)、脱苄杂质(IX-2)以及过还原杂质(IX-3)。因此对还原的条件的控制和优化，对于选择性还原得到式IX所示化合物至关重要。

在优选的实施方式中，选择性还原反应的反应温度控制在-40℃～-20℃。在优选的实施方式中，选择性还原反应的反应压力控制在0.1～1atm H₂。在优选的实施方式中，选择性还原反应在非极性溶剂乙酸乙酯中进行。在优选的实施方式中，选择性还原反应利用5％Pd/C或10％Pd/C进行。

在进一步优选的实施方式中，选择性还原反应的反应温度控制在-30℃；反应压力控制在1atm H₂；选择性还原反应的反应溶剂是乙酸乙酯；选择性还原反应的催化剂是10％Pd/C。

在具体的实施方式中，式IX所示化合物的制备如以下反应式所示：

其中，式VIII所示化合物中选择性双键的还原以及苄基保护基的脱除利用10％Pd/C催化氢化，反应温度控制在-40℃～-20℃，反应压力控制在0.1～1atm H₂，反应在乙酸乙酯中进行得到式IX所示化合物。

在式A所示化合物的基础上，本发明提供了一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；

(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物；

(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；

(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如上文所限定；R₅为C₁-C₄直链或支链烷基。

在优选的实施方式中，步骤(3)中式VIII所示化合物的选择性双键还原在非极性溶剂中进行；步骤(4)中的氧化试剂是Dess-Martin、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合；WITTIG试剂选自磷酰基乙酸三乙酯、磷酰基乙酸甲酯二乙酯、磷酰基乙酸甲酯二异丙酯、磷酰基乙酸烯丙酯二乙酯或其他磷酰基乙酸衍生物；优选磷酰基乙酸甲酯二乙酯。

在具体的实施方式中，利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素包括以下步骤：

如以下反应式所示，式XI所示化合物在碱性条件下同时脱除羧酸和羟基保护得到式XII所示化合物：

和

如以下反应式所示，式XII所示化合物经氧化试剂氧化得到式XIII所示化合物，继续脱除R₁和R₂得到利马前列腺素：

在优选的实施方式中，所述碱性条件为存在氢氧化钠，氢氧化钾的碱性水解条件；所述氧化试剂为Dess-Martin、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合。

本发明的优点：

1.本发明提供了合成利马前列腺素的新中间体；

2.本发明提供利用所述中间体的新的利马前列腺素合成路线；

3.本发明的合成利马前列腺素的方法具有制备过程手性控制较好，通过多次Wittig反应构建双键结构，过程高效，生产成本低。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例

实施例1.式III所示化合物的制备

式I所示化合物(143.0g,0.5mol)[按通用方法从(-)-coreylactone diol合成结构式(I)]溶于二氯甲烷(1430.0ml)，冷却降温至0℃，搅拌加入Dess-Martin试剂(255.0g,0.6mol)，-5至0℃反应至TLC检测反应完全，冲入Na₂S₂O₃/NaHCO₃(700g/260g)的水溶液(3000L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至体积1000.0ml得式II所示化合物的二氯甲烷溶液。

将磷酸酯侧链(150.0g,0.6mol)溶于二氯甲烷(1500.0ml)中，冷却降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(87.0g,0.65mol)，继续在0至5℃搅拌30分钟后，滴加式II所示化合物的二氯甲烷溶液(1000.0ml)。加毕，在0至5℃反应至TLC检测反应结束。将反应液冲入冰的饱和氯化铵溶液(3000.0ml)中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，依次用水洗，盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干得式III所示化合物：144.0g(二步收率70.6％)。

实施例2.式V所示化合物的制备

氩气保护下，反应瓶中加入式III所示化合物(204.0g,0.5mol)、THF(2000.0ml)，搅拌溶解，降温至-25℃，滴加(-)–DIPCl(1233.0g,2.5mol)和THF(500.0ml)的混合液，滴加过程控制温度在-30--20℃之间。反应至TLC检测反应完全，控制在-25℃滴加甲醇(300.0ml)终止反应，减压浓缩至干得残留物，残留物乙酸乙酯溶解后，冲入饱和氯化铵水溶液，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用水洗，盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式IV所示化合物。式IV所示化合物溶于DMF(1000.0ml)，搅拌溶解，加入咪唑(102.0g,1.5mol)，降温至5℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(120.0g,0.8mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，加入二氯甲烷提取完全，有机层依次用0.1mol/L盐酸水溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式V所示化合物粗品，粗品用8倍无水甲醇重结晶后得式V所示化合物:168.0g(二步收率64.1％)。还原羟基手性纯度大于99.0％。

实施例3.式VII所示化合物的制备

氩气保护下，将式V所示化合物(104.8g,0.2mol)溶于无水甲苯(2000ml)中，降温至-30℃，滴加1mol/L二异丁基氢化铝(600.0ml，0.6mmol)，保持内温＜-25℃至TLC检测反应完全。滴加甲醇(500ml)破坏反应，加完升至室温搅拌2小时，加入硅藻土50g搅拌过滤，滤饼甲苯淋洗，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化得式VI所示化合物。

氩气保护下，将BnO(CH₂)₃PPh₃ ⁺Br^-(467.0g,1.0mol)溶于THF(1000ml)中，降温至10℃。加入0.5mol/L KHMDS甲苯溶液(3600ml,1.8mol),室温搅拌1小时后，降温至-30℃，滴加式VI所示化合物的THF溶液(1000ml)，滴加完毕在-30℃反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液中加入饱和氯化铵溶液8000ml搅拌，加入甲基叔丁基醚提取3次，合并有机层。饱和氯化铵溶液洗4次，饱和盐水洗，有机层干燥，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化，收集目标组分减压浓缩得式VII所示化合物，109.5g(收率83.2％)。

式VII所示化合物的图谱数据如下所示：

MS(ES⁺):681(M+Na)⁺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.05(m,12H),0.81-1.42(m,34H),1.72-3.0(m,8H),3.41-3.44(m,2H),3.93-4.09(m,3H),4.47(dd,2H),5.31-5.43(m,4H),7.22-7.29(m,5H)。

实施例4.式VIII所示化合物的制备

将式VII所示化合物(65.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(500.0ml)，加入吡啶(40.0g,0.5mol)搅拌降温至-10℃，滴加醋酐(20.5g,0.2mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层依次用0.1mol/L稀盐酸溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得结构式(VIII)化合物69.29g(收率99％)。

MS(ES⁺):723(M+Na)⁺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.04(m,12H),0.83-0.89(m,24H),1.23-1.62(m,11H),2.02(s,3H),2.01(m,2H),2.31-2.37(m,4H),3.41-3.45(t,2H),3.85(m,1H),4.15-4.17(dd,1H),4.49(s,2H),4.98(m,1H),5.35-5.38(m,3H),5.50-5.5.52(dd,1H),7.25-7.33(m,5H)。

实施例5.式VIII所示化合物的制备

将式VII所示化合物(65.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(500.0ml)，加入吡啶(40.0g,0.5mol)搅拌降温至-10℃，滴加乙酰氯(15.7g,0.2mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层依次用0.1mol/L稀盐酸溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得结构式(VIII)化合物68.6g(收率98％)。

实施例6.式VIII所示化合物的制备

将式VII所示化合物(6.59g，0.01mol)溶于二氯甲烷(60.0ml)，加入吡啶(3.96g,0.05mol)搅拌降温至-10℃，滴加苯甲酰氯(2.81g,0.02mol)，室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液冲入冰水中，搅拌分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层依次用0.1mol/L稀盐酸溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得结构式(VIII)化合物7.25g(收率95％)。

实施例7.式IX所示化合物的制备

取4个100ml反应瓶，各加2克VIII，加30ml乙酸乙酯，加入0.6克10％Pd/C，置于4个500ml氢化反应器中，通1atm H₂，搅拌。分别降温至-60℃～-40℃、-40℃～-20℃、-20℃～0℃、0℃～20℃，反应8小时。TLC显示-60℃～-40℃的反应液为化合物IX和部分还原杂质(IX-1)及脱苄杂质(IX-2)的混合物；-40℃～-20℃的反应液主要为化合物IX；-20℃～0℃的反应液为化合物IX和过还原杂质(IX-3)的混合物；0℃～20℃反应液主要为过还原杂质(IX-3)。

由此可见，化合物IX的制备反应条件控制非常重要，还原条件控制不力会得到各种杂质，例如，部分还原杂质(IX-1)、脱苄杂质(IX-2)以及过还原杂质(IX-3)。因此对还原的条件的控制和优化，对于选择性还原得到式IX所示化合物非常重要。

本实施例证明，反应温度控制在-40℃～-20℃较好。

实施例8.式IX所示化合物的制备

取3个100ml反应瓶，各加2克VIII，加30ml乙酸乙酯，各加入0.6克10％Pd/C，置于3个500ml氢化反应器中搅拌，控制反应温度为-30℃。分别通0.1～1atm H₂、1～5atm H₂、5～10atm H₂下反应8小时。TLC显示0.1～1atm H₂下的反应液主要为化合物IX；1～5atm H₂、5～10atm H₂下的反应液为化合物IX和过还原杂质(IX-3)的混合物。

本实施例证明，反应压力控制在0.1～1atm H₂较好。

实施例9.式IX所示化合物的制备

取4个100ml反应瓶，各加2克VIII，分别加入30ml四氢呋喃、30ml二氯甲烷、30ml乙酸乙酯、30ml乙醇，各加入0.6克10％Pd/C，置于4个500ml氢化反应器中，通1atm H₂，搅拌。控制反应温度为-30℃反应8小时。TLC显示非极性溶剂乙酸乙酯中的反应液产物较纯，而其他反应液中的杂质较多。

实施例10.式IX所示化合物的制备

取4个100ml反应瓶，各加2克VIII，加入30ml乙酸乙酯。分别加入0.6克5％Pd/C、0.6克10％Pd/C、0.01克Pd(OH)₂、0.01克Pt。通1atm H₂，搅拌。控制反应温度为-30℃反应8小时。TLC显示5％Pd/C和10％Pd/C中的反应液产物较纯，而其他反应液中的杂质较多。

实施例11.式IX所示化合物的制备

将69.0克结构式(VIII)化合物溶于乙酸乙酯(1000.0ml)中，加入10％Pd/C(20.0g)，搅拌降温至-30℃，通1atm H₂，在-30℃下搅拌至TLC检测反应完全，过滤，滤液减压浓缩得结构式(IX)，53.1g(收率88％)。

MS(ES⁺):635(M+Na)⁺。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.03(m,12H),0.85-0.88(m,24H),0.90-1.61(m,21H),2.03(s,3H),2.25(m,1H),3.61-3.64(t,2H),3.70(m 1H),3.81(dd,1H),5.05(s,1H),5.41-5.46(m,2H)。

实施例12.结构式(XI)的制备

将式IX所示化合物(61.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(1000.0ml)，搅拌室温加入Dess-Martin试剂(64.0g,0.15mol)，反应至TLC检测反应完全。反应液冲入Na₂S₂O₃/NaHCO₃(350g/130g)的水溶液(1500L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得式X所示化合物。将式X所示化合物溶于二氯甲烷(1000.0ml)，加入磷酰基乙酸甲酯二乙酯(31.5g,0.15mol)，降温至0℃，滴加30％氢氧化钠溶液(16.0ml)，搅拌至TLC检测反应完全。

后处理：向反应液中加入冷却的10％柠檬酸水溶液调节pH＝3，搅拌20分钟后，分层，水层用二氯甲烷提取2-3次，合并二氯甲烷层，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：44.0g(收率66.0％)。

实施例13.式XII所示化合物的制备

将式XI所示化合物(67.0g，0.1mol)溶于无水乙醇(670.0ml)，搅拌降温至0℃，滴加2mol/L氢氧化钠溶液(250.0ml,0.5mol)，加毕，室温搅拌至TLC检测反应完全。降温至0℃，控制0℃下用1mol/L盐酸溶液调节pH＝4-5，加入甲基叔丁醚提取2次，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，合并水层，甲基叔丁醚提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得式XII所示化合物，43.0g(收率70.5％)。

实施例14.利马前列腺素的制备

将式XII所示化合物(61.0g，0.1mol)溶于二氯甲烷(1000.0ml)，搅拌室温加入Dess-Martin试剂(64.0g,0.15mol)，反应至TLC检测反应完全。反应液冲入Na₂S₂O₃/NaHCO₃(350g/130g)的水溶液(1500L)中，分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物-式XIII所示化合物。将油状物溶于乙腈(1200.0ml)，加入吡啶(180.0ml)，降温至0℃，滴加55％HF.Py(350.0ml)，室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液加入水中，甲基叔丁基醚提取，分层，有机层水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物上硅胶柱纯化，依次用石油醚:乙酸乙酯＝2:1，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，乙酸乙酯，洗脱收集目标产物，减压浓缩得粗品，粗品乙酸乙酯/石油醚重结晶得成品：19.0g(收率50.0％)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.式A所示化合物：

式中，

R₁选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；

R₂选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基；

R₃选自苄基或取代的苄基；

R₄选自H、乙酰基、氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物中：

R₄为H；

或者

R₁＝R₂为叔丁基二甲基硅基或二氢吡喃基，

R₃为苄基，和

R₄为乙酰基或苯甲酰基。

3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；和

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物

式中，R₁、R₂、R₃和R₄为如权利要求1或2所限定。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的Wittig试剂为R₃O(CH₂)₃P⁺Ph₃Br^-，R₃为苄基或取代苄基；和/或

步骤(2)中的所述酰基化试剂是醋酐，乙酰氯，氯乙酰氯，甲氧基乙酰氯，苯甲酰氯；优选醋酐，乙酰氯或苯甲酰氯；最优选醋酸酐。

5.权利要求1或2所述化合物的用途，用于合成式IX所示化合物

式中，R₁、R₂、R₃和R₄为如权利要求1或2所限定。

6.式IX所示化合物的制备方法，所述方法包括式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物，再利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物，所述方法如以下反应式所示：

式中，R₂、R₃和R₄如权利要求1或2所限定。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述选择性双键还原及R₃保护基的脱除利用催化氢化进行，催化氢化的催化剂是5％Pd/C或10％Pd/C；优选10％Pd/C。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述选择性双键还原及R₃保护基的脱除的反应温度控制在-40℃～-20℃；反应压力控制在0.1～1atm H₂；反应在非极性溶剂，优选乙酸乙酯中进行。

9.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，如以下反应式所示，利用式VIII所示化合物制备式IX所示化合物：

其中，式VIII所示化合物中选择性双键的还原以及苄基保护基的脱除利用

10％Pd/C催化氢化，反应温度控制在-40℃～-20℃，反应压力控制在0.1～1atm H₂，

反应在乙酸乙酯中进行得到式IX所示化合物。

10.权利要求1或2所述化合物的用途，用于合成利马前列腺素。

11.一种合成利马前列腺素的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物；

(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物；

(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R₃保护基的脱除得到式IX所示化合物；

(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物，式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物；

(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素；

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如权利要求1或2所限定；R₅为C₁-C₄直链或支链烷基。