WO2014040457A1 - 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Definitions
- the present invention relates to an intermediate for preparing limoprost, a process for the preparation thereof, and a process for preparing limoprost by the same. Background technique
- Limaprast is a derivative of prostaglandin El, chemical name:
- Limasprost can physiologically increase cAMP content, inhibit thromboxane A2 (TXA2) production, and have vasodilatation, increase blood flow, and inhibit platelet aggregation and adhesion.
- TXA2 thromboxane A2
- Limaprost was jointly developed by Ono Pharmaceutical and Dainippon and was first marketed in Japan in 1988.
- the present invention provides a new route for the synthesis of limoprost which is constructed from commercial Corey lactone (as shown in formula XVII) using Wittig reaction.
- the backbone molecule of the product gives a key intermediate as shown in Formula V, and then the Lima prostate is prepared by asymmetric reduction and selective protection and deprotection of the hydroxyl group and/or carboxyl group, and selective oxidation of the hydroxyl group.
- the invention provides a compound of formula V, which is useful as an intermediate in the preparation of limoprost,
- R is hydrogen or a carboxylic acid protecting group
- P 2 and P 3 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group; preferably P 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted.
- P 3 is hydrogen or (C ⁇ .fluorenyl or aryl:) acyl
- R is hydrogen or substituted or unsubstituted fluorenyl; more preferably P 2 is THP, P 3 is acetyl, and R is methyl .
- Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of the compound V, which can adopt the following synthesis
- R is hydrogen or a carboxylic acid protecting group, preferably R is hydrogen or substituted or unsubstituted.
- P 3 is hydrogen or a fluorenyl or aryl) acyl group, and P 4 is hydrogen or fluorenyl or Aryl: ) 3 silicon fluorenyl.
- the method includes the following steps:
- a compound of the formula X is reacted with a compound of the formula XI to give a compound of the formula IX, and the reaction is a Wittig reaction, preferably at 0 to 50 ° C;
- the hydroxyoxidation of compound VIII in step 3 is preferably Dess-Martin oxidation or Swern oxidation.
- Dess-Martin oxidation and Swern oxidation are commonly used in organic synthesis to oxidize primary or secondary alcohols to aldehydes or ketones. See J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Tetrahedron, 1978, 34, 1651 .
- P 2 in formula V is preferably THP, P 3 is preferably acetyl, R is preferably methyl; P 2 in formula VI and formula VIII is preferably ⁇ , P 3 is preferably acetyl, R is preferably methyl; P 2 in formula IX is preferably THP, P 3 is preferably acetyl, P 4 is preferably TBS, R is preferably methyl; P 2 in formula X is preferably THP P 3 is preferably acetyl, P 4 is preferably TBS; R in formula XI is preferably methyl; R 1 in formula VII is methyl and R 2 is methyl.
- the invention also provides a preparation method of a compound as shown in X,
- P 2 , P 3 and P 4 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group, preferably P 2 is hydrogen or a substituted or unsubstituted fluorenyl group, P 3 is hydrogen or a fluorenyl or aryl:) acyl group, P 4 is hydrogen Or (Cwo fluorenyl or aryl: ) 3 silicon fluorenyl.
- the preparation method uses the following synthetic route:
- P 2 , P 3 and P 4 are as defined in formula X; z is a halogen.
- the method includes the following steps:
- Compound XVI is reduced to give a compound of formula XIV, which is reduced to DIBALH, preferably at -75 to 20 °C;
- the compound represented by the formula XV undergoes a Wittig reaction with the compound XIV, and then is subjected to a hydroxyl group to give a compound represented by the formula XIII, and the Wittig reaction is preferably carried out at -20 to 20 ° C under the action of a base;
- the compound XIII is subjected to catalytic hydrogenation by Pd/C to obtain a compound represented by the formula XII, and the catalytic hydrogenation is preferably carried out at 0 to 50 ° C;
- the compound XII is oxidized to obtain a compound of the formula X, and the oxidation is preferably carried out at 0 to 50 °C.
- the hydroxyoxidation of compound XII in step 5) is preferably Dess-Martin oxidation or Swern oxidation.
- P 2 in formulae X and XII is preferably ⁇
- P 3 is preferably acetyl
- P 4 is preferably TBS
- P 2 in formula XIII is preferably THP
- P 3 is hydrogen or acetyl
- P 4 is preferably TBS
- P 2 in the formulae XIV and XVI is preferably ⁇
- P 4 is preferably TBS
- Z in the formula XV is preferably Br.
- the present invention also provides a process for the preparation of a compound V which comprises the above-mentioned step of preparing a compound X.
- a method for producing a limoprost according to Formula I by Compound V is provided.
- the preparation method uses the following synthetic route:
- R is hydrogen or a carboxylic acid protecting group, preferably R is hydrogen or substituted or unsubstituted.
- Indenyl; P 1 , P 2 and P 3 are each independently hydrogen or a hydroxy protecting group, preferably P 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted.
- a compound of the formula V is subjected to reduction and hydroxy protection to give a compound of the formula IV, preferably at -30 to 30 ° C;
- the ketone carbonyl reduction process of compound V in step 1) is preferably CBS-catalyzed asymmetric reduction.
- the method of hydroxyoxidation of compound III in step 3) is preferably Dess-Martin oxidation or Swern oxidation.
- P 2 in formula V is preferably THP, P 3 is preferably acetyl, R is preferably methyl; P 1 in formula IV is preferably hydrogen or THP, P 2 Preferably, ⁇ , P 3 is preferably acetyl, R is preferably methyl; P 1 in formula III is preferably THP, P 2 is preferably THP, R is preferably hydrogen; P 1 in formula II is preferably THP, P 2 Preferred is THP, and R is preferably hydrogen.
- the preparation method of the limoprost according to the invention has the characteristics of safe and simple operation, high optical purity of the product, suitable for industrial production, and has significant social and economic benefits.
- mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, a straight-chain or branched-chain group of 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 Up to 6 carbon atoms.
- Non-limiting examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropane 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl -2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
- the fluorenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from decyl, alkenyl, Alkynyl, decyloxy, sulfonylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, hetero Cyclodecyloxy, cyclodecylthio, heterocyclic thiol, oxo.
- Aryl means a 6 to 10 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) which is a ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, with adjacent A ring to a carbon atom, such as a phenyl group and a naphthyl group.
- the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, a sulfonylthio group, and an anthracene group.
- the hydroxy protecting group is known in the art suitable for the protection of the hydroxyl group, see reference ( “Protective Groups in Organic Synthesis” , 5 th Ed. TW Greene & PGM Wuts) the hydroxy protecting groups.
- the hydroxy protecting group may be a (Cwo fluorenyl or aryl) 3 silicon fluorenyl group, for example: triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl , tert-butyldiphenylsilyl, etc.; may be.
- Mercapto or substituted fluorenyl for example: methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl, ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), etc.; C M .
- Meryl or aryl) acyl group for example: formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc.; may be ( 6 fluorenyl or C w aryl :) sulfonyl; or (( ⁇ _ 6 ⁇ ) Oxy or C 6 _ 1Q aryloxy :) carbonyl.
- Carboxylic acid protecting group is a group known in the art suitable for the protection of a carboxylic acid, see reference ( “Protective Groups in Organic Synthesis” , 5 th Ed. TW Greene & PGM Wuts) carboxylic acid protecting group of As an example, preferably, the carboxylic acid protecting group may be a substituted or unsubstituted linear or branched fluorenyl group, a substituted or unsubstituted C 2-10 linear or branched alkenyl group or alkyne.
- step 1 :
- XVIa (3.71 g) was dissolved in toluene (40 mL), cooled to -75 ° C, slowly dropped into DIBALH solution (1M, 20.0 mL), and reacted at -75 ° C for 1 h after the completion of the reaction. after methanol was slowly added dropwise to quench the reaction, methyl t-butyl ether, 20 ° C for 2 hours, liquid separation, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 S0 4, filtered and concentrated to give the product isolated XIVa 3.42 g.
- phosphine ylide XVa ( 12.28 g) was suspended in tetrahydrofuran (100 mL), cooled to -5 ° C, and slowly dropped into a solution of lithium trimethylsilylamide (1 M, 27 mL). After reacting at -5 ° C for 30 minutes, XlVa solution (3.73 g, dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran) was slowly added dropwise, and reacted at 0 ° C for 2 hours.
- Xllla 5.05 g was dissolved in dichloromethane (50 mL), 4-dimethylaminopyridine (244 mg), triethylamine (27.7 mL), then acetic anhydride (9.45). (mL), react at 20 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, methyl t-butyl ether and saturated ammonium chloride solution was separated, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 S0 4, filtered and concentrated to give the product isolated Xlllb 5.19 g.
- step 1 :
- diisopropylethylamine (12.3 mL) was added to a suspension of anhydrous lithium chloride (10.6 g) in acetonitrile. After cooling to 0 ° C, the phosphine reagent Vila (6.25 g, dissolved) was added dropwise. The solution was prepared in 10 mL of acetonitrile according to the method of Chem. Pharm. Bull. 1985, 2359, and the aldehyde Via (3.96 g, dissolved in 10 mL of acetonitrile) was added dropwise. After the dropwise addition, the solution was slowly raised to 20 ° C. hour.
- step 1 :
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Abstract
一种用于制备如式I所示的利马前列素的如式V所示的中间体，其制备方法，以及通过该化合物制备利马前列素的方法。所述方法通过如式V所示的化合物还原，然后经过羟基的保护、脱保护和氧化得到如式II所示的化合物，然后如式II所示的化合物经过羟基和（或）羧基的脱保护制得如式I所示的利马前列素。
Description
一种制备利马前列素的中间体、 其制备方法 以及通过其制备利马前列素的方法 技术领域
本发明涉及一种制备利马前列素的中间体、 其制备方法以及通过 其制备利马前列素的方法。 背景技术
利马前列素 （limaprast) 为前列腺素 El的衍生物， 化学名称为：
(E)-7-[(lR,2R,3R)-3-羟基 -2-[(3S,5S)-(E)-3-羟基 -5-甲基 -1-壬烯 -1-基] -5- 羰 基 环 戊 基 ]-2- 庚 烯 酸 ( (E)-7-[(lR,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S,5S)-(E)-3-hydroxy-5-methyl-non-l -en- 1 -yl]-5-oxocyclopentyl] 结构式如式 I所不。
US4294849 (Ono Pharmaceutical, 1979 ) 首次披露了利马前列素 的合成方法（如方案 1所示）， 通过该路线得到由四个非对映异构体组 成的混合物， 该混合物经过柱层析多次分离后得到目标产物利马前列 素， 该路线合成效率很低而且纯化困难。 另外， 多步反应中用到了含 硒、 铬等有毒危险试剂， 从而在原料药重金属残留控制以及生产过程 中废料废液后处理等方面存在很多问题。
Limaprost
方案 1. Ono Pharmaceutical合成路线
Chem. Lett. 1992, 2095 ( Sato Laboratory, 1992 ) 报道了一种用于合 成利马前列素的新方法（如方案 2所示）， 该方法采用了两个金属试剂 偶联的双组份反应分别连接了 pi和 ω两条侧链， 虽然线性步骤有所缩 短， 但在合成过程中需使用特丁基锂等易燃危险试剂， 同时还需使用 对氧气和水敏感的铜锂试剂、 铜锌试剂、 钯试剂和含锡的试剂， 使得 该工艺对环境和操作要求极高， 而且反应后处理和纯化困难， 不适合 工
Limaprost
方案 2. Sato合成路线
发明内容
针对现有利马前列素合成工艺不适于放大合成的缺点， 本发明提 供了一条合成利马前列素的新路线， 该路线从商业化 Corey 内酯 （如 式 XVII所示） 出发， 利用 Wittig反应构筑产物的骨架分子， 得到如式 V所示的关键中间体， 然后通过不对称还原和对羟基和 （或） 羧基的 选择性保护和脱保护， 以及对羟基进行选择性氧化等反应制备利马前 列腺素。
本发明一方面提供了一种如式 V所示的化合物， 该化合物可用作 制备利马前列素的中间体，
V
其中， R为氢或羧酸保护基， P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护 基； 优选 P2为氢或取代或非取代的 。垸基， P3为氢或 (C^。垸基或 芳基:)酰基， R为氢或取代或非取代的 垸基； 更优选 P2为 THP, P3为乙酰基， R为甲基。
本发明另一方面提供了化合物 V的制备方法， 其可以采用下列合 成
其中， R为氢或羧酸保护基，优选 R为氢或取代或非取代的 。垸基; R R2各自独立地为取代或非取代的 垸基，优选 I 1、 R2都为甲基; P2、 P3和 P4各自分别为氢或羟基保护基， 优选 P2为氢或取代或非取代 的 C^o垸基， P3为氢或 垸基或芳基)酰基， P4为氢或 垸基或
芳基： )3硅垸基。
具体来说， 该方法包括下列步骤：
1 ) 如式 X所示的化合物与如式 XI所示的化合物反应后得到如式 IX所示的化合物， 所述反应为 Wittig反应， 优选在 0~50°C 下进行;
2) 化合物 IX经选择性脱保护后得到如式 VIII所示的化合物，优 选在 0~50°C下进行；
3 ) 化合物 VIII 经氧化后得到如式 VI 所示的化合物， 优选在 0~50°C下进行；
4) 化合物 VI与如式 VII所示的化合物反应后制得如式 V所示的 化合物， 所述反应为 HWE 反应， 优选在碱性条件、 0~30°C 下进行。
Wittig反应可参见文献： Ber. 1954, 87, 1318.
HWE反应可参见文献： J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733.
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 步骤 3 )中的化合物 VIII 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。
Dess-Martin氧化和 Swern氧化是有机合成中常用的把伯醇或仲 醇氧化成醛或酮的方法， 可参见文献： J. Org. Chem. 1983, 48, 4155; Tetrahedron, 1978, 34, 1651.
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 式 V 中的 P2优选为 THP, P3优选为乙酰基， R优选为甲基； 式 VI和式 VIII中的 P2优选 为 ΤΗΡ, P3优选为乙酰基， R优选为甲基； 式 IX中的 P2优选为 THP, P3优选为乙酰基， P4优选为 TBS, R优选为甲基； 式 X中的 P2优选为 THP, P3优选为乙酰基， P4优选为 TBS; 式 XI中的 R优选为甲基； 式 VII中的 R1为甲基， R2为甲基。
本发明还提供了一种如 X所示的化合物的制备方法，
其中， P2、 P3和 P4各自独立地分别为氢或羟基保护基， 优选 P2为氢或 取代或非取代的 垸基， P3为氢或 垸基或芳基:)酰基， P4为氢
或 (Cwo垸基或芳基： )3硅垸基。
该制备方法采用下列合成路线:
其中， P2、 P3和 P4如式 X中定义； z为卤素。
具体来说， 该方法包括下列步骤：
1 ) 如式 XVII所示的化合物经选择性羟基保护后得到如式 XVI 所示的化合物；
化合物 XVI经还原后得到如式 XIV所示的化合物，所述还原 为 DIBALH还原， 优选在 -75〜- 20°C下进行；
如式 XV所示的化合物与化合物 XIV发生 Wittig反应， 然后 经过羟基保护后得到如式 XIII所示的化合物， 所述 Wittig反 应优选在碱的作用下于 -20~20°C进行；
化合物 XIII经过 Pd/C催化氢化得到如式 XII所示的化合物， 所述催化氢化优选在 0~50°C下进行；
) 化合物 XII经氧化后制得如式 X所示的化合物， 所述氧化优 选在 0~50°C下进行。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 步骤 5 ) 中的化合物 XII 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 式 X和 XII中的 P2优 选为 ΤΗΡ, P3优选为乙酰基， P4优选为 TBS; 式 XIII中的 P2优选为 THP, P3优选为氢或乙酰基， P4优选为 TBS; 式 XIV和 XVI中的 P2 优选为 ΤΗΡ, P4优选为 TBS: 式 XV中的 Z优选为 Br。
本发明还提供了一种化合物 V的制备方法， 它包括上述制备化合 物 X的步骤。
本发明再一方面提供了一种通过化合物 V制备如式 I所示的利马 前列素的方法，
I
该制备方法采用下列合成路线：
I
其中， R为氢或羧酸保护基，优选 R为氢或取代或非取代的 。垸基; P1 , P2和 P3各自独立地分别为氢或羟基保护基， 优选 P1为氢或取代或 非取代的 。垸基， P2为氢或取代或非取代的 。垸基， P3为 (CMO 垸基
1 ) 如式 V所示的化合物经还原和羟基保护后得到如式 IV所示的 化合物， 优选在 -30~30°C下进行；
2 ) 化合物 IV经选择性脱保护后得到如式 III所示的化合物，优选 在 -20~30°C下进行；
3 ) 化合物 III经氧化后得到如式 II所示的化合物， 优选在 0~50°C 下进行;
4 ) 化合物 II经过羟基和 （或）羧基的脱保护制得如式 I所示的利 马前列素。
在本发明的一个优选的具体实施方案中， 步骤 1 ) 中的化合物 V 的酮羰基还原方法优选为 CBS催化不对称还原。
CBS 催化不对称还原是把酮还原成手性醇的常用方法， 可参见文
献： J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，步骤 3 )中的化合物 III 的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中， 式 V 中的 P2优选为 THP, P3优选为乙酰基， R优选为甲基；式 IV中的 P1优选为氢或 THP, P2优选为 ΤΗΡ, P3优选为乙酰基， R优选为甲基； 式 III中的 P1优选 为 THP, P2优选为 THP, R优选为氢； 式 II中的 P1优选为 THP, P2 优选为 THP, R优选为氢。
本发明所述的利马前列素的制备方法具有操作安全、 简单， 产物 的光学纯度高， 适合工业化生产等特点， 具有显著的社会效益和经济 效益。
本发明所使用的术语， 除有相反的表述外， 具有如下的含义： "垸基 "指饱和的脂族烃基团， 包含 1至 10个碳原子的直链和支链 基团， 优选包含 1至 6个碳原子。 非限制性实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲 基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基 等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何 可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自 垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸 氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代。
"芳基 "指 6至 10元全碳单环或稠合多环 （也就是共享毗邻碳原子 对的环） 基团， 其为具有共轭的 π 电子体系的环 （即其带有相邻对碳 原子的环） 基团， 例如苯基和萘基。 芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基。
"羟基保护基"是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团， 参见 文献 ("Protective Groups in Organic Synthesis" , 5th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) 中的羟基保护基团。 作为示例， 优选地， 所述的羟基保护 基可以是 (Cwo垸基或芳基 )3硅垸基， 例如： 三乙基硅基， 三异丙基硅 基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基等； 可以是 。垸基或取 代垸基， 例如： 甲基， 叔丁基， 烯丙基， 苄基， 甲氧基甲基， 乙氧基 乙基， 2-四氢吡喃基 (THP ) 等； 可以是 (CM。垸基或芳香基)酰基， 例 如： 甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基等； 可以是 ( 6垸基或 Cw。芳基:)磺酰 基； 也可以是 ((^_6垸氧基或 C6_1Q芳基氧基：)羰基。
"羧酸保护基"是本领域已知的适当的用于羧酸保护的基团， 参见 文献 ("Protective Groups in Organic Synthesis" , 5th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) 中的羧酸保护基团， 作为示例， 优选地， 所述的羧酸保护 基可以是取代或非取代的 的直链或支链垸基、 取代或非取代的 C2-10的直链或支链烯基或炔基、 取代或非取代的 C3_8的环状垸基、 取 代或非取代的 c5_1Q的芳基或杂芳基、 或 (d_8垸基或芳基： )3硅垸基。 缩写表:
以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更 全面地理解本发明。 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以 任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式。
步骤 1 ):
在 N2保护下， 将 Corey内酯 XVII ( 1.72 g， 购自台州奥翔医药科 技有限公司）悬浊于二氯甲垸（60 mL)，加入 4二甲胺基吡啶（122 mg)， 三乙胺（ 13.4 mL )，冷至 -20°C后缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅垸（ 1.48 g ) 的二氯甲垸（20 mL)溶液， 然后升至 20°C反应 24小时。反应结束后， 加入甲基叔丁醚（50 mL)和饱和氯化铵（50 mL)， 分液， 有机相用饱 和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 得白色固体。 将该白色 固体 （2.86 g) 溶于二氯甲垸 （30 mL), 加入 PPTS (500 mg)， DHP (4.6 mL), 20°C反应 3 小时。 反应结束后， 加入甲基叔丁醚和饱和 NaHC03溶液， 分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 分离得产物 XVIa 3.52 g。
XVIa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.01-4.93 (m, IH), 4.65 (s, IH), 4.22-4.01 (m, IH), 3.90-3.78 (m, IH), 3.58-3.47 (m, 3H), 2.85-2.68 (m,
2H), 2.63-2.03 (m, 4H)， 1.81-1.48 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm. 步骤 2):
在 N2保护下， 将 XVIa (3.71 g) 溶于甲苯 （40 mL)， 冷至 -75°C， 缓慢滴入 DIBALH溶液 （1M， 20.0 mL)， 滴完后 -75°C反应 lh， 反应 结束后缓慢滴入甲醇淬灭反应， 加甲基叔丁醚， 20°C搅拌 2小时， 分 液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 分离得 产物 XIVa 3.42 g。
XI Va: ¾ NMR (400 MHz, -DMSO) δ 5.99-5.86 (m, IH), 5.42-5.35 (m, IH), 4.62-4.52 (m, IH), 4.42-4.25 (m, IH), 3.98-3.53 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, IH), 2.46-2.14 (m, 2H), 2.00-1.23 (m, 10H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) ppm.
歩骤 3 ):
在 N2保护下，将膦叶立德 XVa( 12.28 g)悬浊于四氢呋喃（lOO mL) 中， 冷至 -5°C， 缓慢滴入三甲基硅基氨基锂溶液（1M, 27 mL), 于 -5°C 反应 30分钟， 慢慢滴加入 XlVa溶液（3.73 g， 溶于 20 mL四氢呋喃）， 于 0°C反应 2小时。 反应结束后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯， 分 液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 加入石 油醚和乙酸乙酯， 析出大量白色固体， 搅拌， 滤去固体， 滤液浓缩， 分离得产物 XHIa 3.89 g (77%)。
XHIa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 5.57-5.50
(m, IH), 5.47-5.40 (m,lH), 4.70-4.67 (m, IH), 4.55-4.48 (m, 2H)， 4.20-4.17 (m, IH), 4.08-4.05 (m, IH), 3.92-3.82 (m, IH), 3.78-3.64 (m, IH), 3.56-3.37 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, IH), 2.57-2.30 (m,3H), 2.25-2.15 (m IH), 2.00-1.43 (m, 10H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
在 N2保护下， 将 Xllla (5.05 g ) 溶于二氯甲烷 （50 mL) 中， 加 入 4-二甲胺基吡啶（244 mg)，三乙胺（27.7 mL)，然后加入乙酸酐（9.45 mL), 于 20°C反应 5小时。 反应结束后， 加入甲基叔丁醚和饱和氯化 铵， 分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 分离得产物 Xlllb 5.19 g。
Xlllb: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 5.45-5.39
(m, 2H), 5.08-5.03 (m, IH), 4.64-4.55 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 4.18-3.99 (m, IH), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 2.40-2.07 (m, 5H), 2.02 (s, 3H),
2.00-1.63 (m, 5H), 1.56-1.41 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
步骤 4):
在 N2保护下， 向装有 Xlllb (5.47 g), Pd/C ( 10%, 547 mg) 反 应瓶中加入无水甲醇 （lOO mL), 加氢 （H2 1 atm)， 于 20°C反应 8小 时。 反应结束后滤去钯碳， 浓缩， 分离得产物 XIIa 4.27 g。
Xlla: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.14-5.09 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.64 (m, 5H), 1.60-1.20 (m, 13H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
步骤 5 ):
将 Xlla (4.59 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中， 加入 Dess-Martin试 剂 （8.48 g)， 于 20°C反应 30分钟。 反应结束后加入饱和 NaHCO^ 液和饱和 Na2S20^§液混合溶液， 分液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无 水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 分离得产物 Xa 3.65 g。
Xa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.75 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H),
4.62-4.54 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.21 (m, 15H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm. 实施例 2: 制备化合物 Va
步骤 1 ):
将 Xa (3.65 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中，加入膦试剂 XIa ( 16.72 g)， 于 20°C反应 6小时。 反应结束后， 加入石油醚和乙酸乙酯混合溶 剂， 搅拌， 滤去固体， 固体用少量混合溶剂洗涤， 滤液浓缩， 分离得 产物 IXa 4.10 g。
IXa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00-6.91 (m, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.90-3.78 (m,2H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.44 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.24 (m, 15H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
步骤 2):
将 IXa (5.13 g) 溶于四氢呋喃 （50 mL) 中， 加入 TBAF ( 1M， 50 mL), 于 20°C反应 15小时。 反应结束后， 加入甲基叔丁醚和饱和
氯化铵， 分液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓 缩， 分离得产物 Villa 3.39 g。
Villa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98-6.91 (m, IH), 5.85-576 (m IH), 5.11-5.04 (m, IH), 4.73-4.53 (m, IH), 4.17-3.47 (m, 8H), 2.39-2.10 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.93-1.20 (m, 15H) ppm.
步骤 3 ):
将 Villa (3.98 g)溶于二氯甲垸 (50 mL)中，加入 Dess-Martin试 剂 （8.48 g)， 于 20°C反应 30分钟。 反应结束后， 加入饱和 NaHC03 溶液和饱和 Na2S20^§液混合溶液， 搅拌， 分液， 有机层用饱和食盐水 洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩得粗产物 Via 3.96 g， 直接投下一 步反应。
Via: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.82-9.757 (m, IH) , 6.97-6.91 (m, IH), 5.83-578 (m, IH), 5.14-5.10 (m, IH), 4.58-4.53 (m, IH), 4.44-4.40 (m, IH), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.48-4.45 (m, IH), 2.38-1.98 (m, 6H), 1.90-1.21 (m, 15H) ppm.
步骤 4):
在 N ¾护下， 向无水氯化锂 （10.6 g) 的乙腈悬浊液中加入二异 丙基乙胺（12.3 mL),冷至 0°C后滴入膦试剂 Vila (6.25 g，溶于 10 mL 乙腈中， 按照 Chem. Pharm. Bull. 1985， 2359的方法制得）溶液， 滴入 醛 Via (3.96 g， 溶于 10 mL乙腈中）， 滴完后缓慢升至 20°C反应 8小 时。 反应结束后， 加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵溶液， 分液， 有机相 饱和食盐水洗涤，无水 Na2S04干燥，过滤浓缩，分离得产物 Va 4.69 g。
Va: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.97-6.88 (m, IH), 6.72-6.62 (m, IH), 6.26-6.17 (m, IH), 5.82-5.77 (m, IH), 5.16-5.11 (m, IH), 4.60-4.51 (m, IH), 4.14-3.97 (m, IH), 3.84-3.67 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, IH), 2.70-2.30 (m, 6H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.87-1.16 (m, 20H), 0.92-0.86 (m, 6H) ppm. 实施例 3 : 制备利马前列素
步骤 1 ):
在 护下， 向反应瓶中依次加入四氢呋喃 （100 mL)， 硼垸的 四氢呋喃溶液（1M, 125 mL) , (R)-CBS催化剂（1M甲苯溶液， 2.5 mL),
于 20°C搅拌半小时后冷至 -30°C， 滴入 Va (5.21 g， 溶于 20 mL四氢呋 喃中）溶液， 于 -30°C反应半小时， 反应结束后， 小心滴入甲醇淬灭反 应， 升至 20°C， 浓缩， 分离得产物 IVa 4.18 g。
将 IVa (5.23 g)溶于二氯甲垸（50 mL)中， 力口入 PPTS (500 mg), DHP (4.6 mL), 于 20°C反应 4小时。 反应结束后， 加入甲基叔丁醚 和饱和 NaHC03溶液， 分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04 干燥， 过滤浓缩， 分离得产物 IVb 5.58 g。
IVa: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.00-6.89 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.64-5.45 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.82-1.10 (m, 24H), 0.91-0.86 (m, 6H) ppm.
IVb: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98-6.89 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.60-5.28 (m, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.21-3.78 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.70-1.13 (m, 29H), 0.90-0.85 (m, 6H) ppm.
步骤 2):
将 IVb (6.07g) 加入到四氢呋喃 （40 mL) 和甲醇 （80 mL) 中溶 解， 冷至 0°C， 加入氢氧化钠 （8.0 g， 溶于 80 mL水中）， 升至 20°C 反应 12小时。反应结束后，去除大部分有机溶剂，加入水，加入 NaH2P04 调节 pH 至 5， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤浓缩的粗产物 Ilia 5.51 g， 直接投下一步反应。
Ilia: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.06-7.02 (m, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 5.755-5.49 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.15-3.83 (m, 6H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.47-2.22 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.22-1.13 (m, 29H), 0.91-0.82 (m, 6H) ppm.
步骤 3 ):
将 Ilia (5.51 g) 溶于二氯甲垸 （50 mL) 中， 加入 Dess-Martin试 剂 （8.48 g)， 于 20°C反应半小时。 反应结束后， 加入饱和 NaHCO^ 液和饱和 Na2S20^§液混合溶液， 分液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无 水 Na2S04干燥， 过滤浓缩， 分离得产物 IIa 3.40 g。
Ila: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07-6.99 (m, 1H), 5.84-5.78 (m,
1H), 5.70-5.32 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.25-3.94 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.14-1.10 (m, 31H), 0.91-0.85 (m, 6H) ppm.
步骤 4):
将 Ila (5.49 g) 用醋酸、 水和四氢呋喃 （60 mL:30 mL: 15 mL) 混 合溶液溶解， 加热至 80°C搅拌半小时， 反应结束后， 加入水和乙酸乙 酯， 分液， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 加入 石油醚和乙酸乙酯搅拌， 过滤， 得到固体产物利马前列素 1 3.31 g， 纯 度>99.5%， 光学纯度>99.5%66。
I: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.05-6.96 (m, 1Η), 5.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.52-5.68 (m, 2H), 4.21 (dd, Jj = 6.4 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2 = 18.4 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.64-1.11 (m ,15H), 0.88 (m, 6H) ppm. 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变 化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围 内。
Claims
权利要求书
1、 如式 V所示的化
2、 一种根据权利要求 1所述的如式 V所示的化合物的制备方法， 其特
其中， R、 P2、 P3如权利要求 1中定义； R R2各自独立地为取代或非 取代的 垸基， 优选 、 R2都为甲基。
其中， R、 P2、 P3如权利要求 1中定义。
其中， R、 P2、 Pj如权利要求 1中定义； P4为羟基保护基，优选 P4为 (d 10 垸基或芳基) 3硅垸基， 更优选 P4为 TBS。
5、 根据权利要求 3或 4所述的如式 V所示的化合物的制备方法， 其特征在于，所述方法还包括化合物 X与化合物 XI反应后得到化合物 IX的步骤，
其中， R、 P2、 P3如权利要求 1 中定义； P4为氢或羟基保护基， 优选 P4为氢或 垸基或芳基) 3硅垸基， 更优选 TBS。
6、 如式 VI所示的化 ^
其中， R、 P2、 P3如权利要求 1中定义 (
7、 一种化合物 X的制备方法， 其包括化合物 ΧΠΙ经催化氢化得 到化合物 XII， 化合物 ΧΠ经氧化后制得如式 X所示的化合物的步骤， 其中， 化合物 ΧΠΙ的催化氢化优选 Pd/C催化氢化， 化合物 ΧΠ的羟基 氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化，
8、 根据权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法还包 括化合物 XIV与化合物 XV反应，然后经过羟基保护后得到化合物 ΧΠΙ 的步骤，
9、 根据权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法还包 括化合物 XVII经选择性羟基保护后得到化合物 XVI，然后还原化合物 XVI得到化 XIV的步骤，
10、 根据权利要求 5所述的如式 V所示的化合物的制备方法， 其 特征在于， 所述方法还包括根据权利要求 7-9中任一项所述的步骤。
11、 一种通过化合物 的利马前列素的方法，
其中， R、 P2、 P3如权利要求 1 中定义； P1为氢或羟基保护基， 优选 P1为氢或取代或非取代的 C K)垸基， 更优选 P1为氢或 THP。 12、 根据权利要求 11所述的方法， 其特征在于， 所述通过如式 IV 所示的化合物制备如式 I所示的利马前列素的步骤为多步，其包括化合 物 IV经选择性脱保护后得到化合物 m的步骤和通过化合物 m制备如 式 I所示的
13、 根据权利要求 12所述的方法， 其特征在于， 所述通过化合物 in制备如式 I所示的利马前列素的步骤为多步，其包括化合物 m经羟 基氧化后得到化合物 Π的步骤和通过化合物 II制备如式 I所示的利马 前列素的步骤， 化合物 III的羟基氧化方法优选为 Dess-Martin氧化或 Swern氧化，
II制备如式 I所示的利马前列素的步骤为羟基和 /或羧基的脱保护的步 骤，
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