CN115974950A - 一种3-烷基化的甾体中间体及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑烷基化的甾体中间体及其制备和应用,属于药物化学技术领域。该中间体利用合适的甾体底物,先在3位进行格氏化反应,引入3‑烷基或烯基,通过精制纯化,把3位手性杂质都去除掉,得到高品质3位手性烷基取代中间体。再将C22位官能团进行转化,生成C22醛中间体。上述中间体在药物合成中展现了良好应用前景,例如:氧化脱羧生成加奈索酮及其类似物;C20位进行其它转化,生成3‑烷基化系列产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-烷基化的甾体中间体及其制备和应用,属于药物化学技术领域。
背景技术
加奈索酮(Ganaxolone)是FDA批准的用于治疗在2岁以上患者中与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作的首款治疗药物,市场前景可期。
针对其合成工艺,现有文献报道是路线主要有:WO2019209850A1和JournalofMedicinal Chemistry;vol.40;nb.1;(1997);p.61-72报道的合成方法,在3,20-双酮底物上反应,先在3位形成环氧,再开环成甲基和羟基;合成路线如下:
该合成路线,使用到危险NaH试剂,环氧化反应存在区域选择性问题,使用大极性DMSO溶剂,三废负担重。
WO2011/19821和WO2016/164763报道针对3,20-双酮底物,在3位上直接选择性格氏反应,引入烷基;合成路线如下:
该路线采用不对称格氏试剂加成,优势得到手性产物。但是格氏反应条件下,存在C20位羰基加成的副产物。杂质和产品结构差别不大,精制纯化困难,为了满足API高质量要求,需要多次结晶,导致产品生产成本较高。在工艺最后一步仍产生较多杂质,不符合QbD的工艺设计策略。
US2006/9432和WO2022053937A1报道,先将C20位羰基用缩酮方式保护,再在3位进行格氏反应,可规避C20位格氏加成副产物。但缩酮保护基制备和脱除,均会产生一定物料降解损耗;起始原料价格较贵,产品总体生产成本偏高。合成路线如下:
发明内容
为了克服上述技术缺陷,本发明提供一个全新中间体及其制备方法,该中间体利用合适的甾体底物,先在3位进行格氏化反应,引入3-烷基或烯基,通过精制纯化,把3位手性杂质都去除掉,得到高品质3位手性烷基取代中间体。再将C22位官能团进行转化,生成C22醛中间体。
本发明所述3-烷基化的甾体中间体,其结构通式表示如下:
其中:3位取代基R为C1-C10烷基、乙烯基等,该位置为R型、S型或消旋型。X为羟基、带保护基羟基、磺酸酯;Y为羰基与魏剃烯反应生成的侧链(含或者不含双键)。
进一步地,在上述技术方案中,上述中间体类似物包括但不限于如下结构:
本发明还提供了上述中间体的合成方法,包括如下步骤:
方法A:以双降醇A1为原料,先保护C22位羟基得到中间体A2,再氢化还原双键生成酮A3,接着不对称格氏反应或格氏加成反应,引入3-烷基得到A4,最后C22位脱保护和氧化,最终形成中间体A5。合成路线表示如下:
其中:保护基R1为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等;R为C1-C10烷基或乙烯基,该位置为R型、S型或消旋型。
进一步地,在上述技术方案中,针对A1-A2步骤,具体操作步骤为:将原料双降醇A1溶解在5-10倍体积无水吡啶中,加入1.0-3.0当量酰氯试剂(磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯),生成对应酯类中间体A2;或将双降醇A1溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,加入1.0-3.0当量硅试剂和1.0-5.0当量咪唑,或加入1.0-5.0当量二氢吡喃和0.1-0.5当量PPTS,反应生成硅醚保护或者THP保护中间体A2。
进一步地,在上述技术方案中,针对A2-A3步骤,具体操作步骤为:将上述保护中间体A3,溶解在5-10倍体积乙醇或四氢呋喃中,在5-10%重量比钯碳催化剂,0.1-0.3MPa压力下常温氢化反应,得到双键还原的中间体A3。
进一步地,在上述技术方案中,针对A3-A4步骤,具体操作步骤为:将中间体A3溶解在无水四氢呋喃中,氮气保护下,控温在-30℃至-10℃,滴加2.0-5.0当量格氏试剂,或者滴加2.0-5.0当量经过路易斯酸(如无水氯化铈,无水氯化铁等)预处理后格氏试剂,进行加成反应,生成3-烷基化中间体A4。
进一步地,在上述技术方案中,针对A4-A5步骤,具体操作步骤为:中间体A4先脱除C22位羟基保护基(采用碱如NaOH,KOH等,水解醋酸酯、苯甲酸酯;采用TBAF脱除三甲基硅醚、叔丁基二甲基硅醚;或者采用对甲苯磺酸脱除THP保护基等),得到伯醇中间体。该中间体在氧化剂存在下(例如PCC氧化、Dess-Martin氧化或Swern氧化等常规方式),转化成中间体醛A5。
当中间体A4为磺酸酯时,则可直接在二甲亚砜中氧化生成醛A5。
方法B:以麦角甾醇或双降醇为原料制备得到中间体B1,再氢化还原B环上双键得到中间体B2,再氧化3-羟基成酮B3,不对称格氏反应或者格氏加成反应,引入3-烷基得到中间体A4;最后C22位脱保护和氧化,最终形成中间体A5。合成路线表示如下:
其中:22-位取代基R2为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等;R为C1-C10烷基或乙烯基,该位置为R型、S型或消旋型。
进一步地,在上述技术方案中,针对B1-B2步骤,具体操作步骤为:带保护基的原料B1溶解在5-10倍体积乙醇或四氢呋喃中,在5-10%重量比钯碳催化剂,常温常压氢化反应,得到双键还原中间体B2。
进一步地,在上述技术方案中,针对B2-B3步骤,具体操作步骤为:上述保护的中间体B2溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,在氧化剂存在下(加入PCC或IBX氧化剂,或采用Oppenauer氧化、Swern氧化等常规氧化方法),转化成中间体酮B3。
进一步地,在上述技术方案中,针对B3-A4步骤,具体操作步骤为:将中间体B3溶解在5-10倍体积无水四氢呋喃中,氮气保护下,控温在-30℃至-10℃,滴加2.0-5.0当量格氏试剂,或滴加2.0-5.0当量经过路易斯酸(如无水氯化铈,无水氯化铁等)预处理后格氏试剂,进行加成反应,生成3-烷基化中间体A4。
格氏加成反应时,格氏试剂直接和3-酮加成,手性选择性差,基本接近40-60%/60-40%;如果格氏试剂先和路易斯酸(如无水氯化铈,无水氯化铁,无水氯化锂等)预处理,再进行加成反应,因为无机盐的络合效应,增加了格氏加成面选择性,最终选择性可以达到8:1-11:1。
进一步地,在上述技术方案中,针对A4-A5步骤,具体操作步骤为:中间体A4先脱除C22位羟基保护基(采用碱如NaOH,KOH等,水解醋酸酯、苯甲酸酯;采用TBAF脱除三甲基硅醚、叔丁基二甲基硅醚;或者采用对甲苯磺酸脱除THP保护基等),得到伯醇中间体。该中间体在氧化剂存在下(例如PCC氧化、Dess-Martin氧化或Swern氧化等常规方式),转化成中间体醛A5。
中间体A4为磺酸酯时,则可以直接在二甲亚砜中氧化成醛A5。
本发明还进一步提供了上述中间体A5在药物合成中的应用,例如:氧化脱羧生成加奈索酮及其类似物;C20位进行其它转化,生成3-烷基化系列产物。
具体而言,本发明提供了一种3-烷基化的加奈索酮的合成方法,反应路线如下:
进一步地,在上述技术方案中,化合物A5溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,室温下,加入1.5-3.0当量的间氯过氧苯甲酸,生成甲酸酯中间体C1。
中间体C1溶解在甲醇中,加入1.0-2.0当量氢氧化钠,室温反应2-5小时,酯基水解完成,生成中间体C2。
中间体C2溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,加入PCC或IBX氧化剂,或采用Oppenauer氧化、Swern氧化等行业常规的氧化方法,转化成产品加奈索酮。
在优化条件下,最为最佳替代方式,中间体A5直接氧化脱羧,一步反应得到加奈缩酮。
发明有益效果
A、和现有文献报道的合成路线比较,新路线最后产生C20-酮,故不需要格氏反应时进行C20为羰基保护,也不担心该位点副反应。
B、该中间体具有多用途特性,可转化成诸多类型,工艺具有经济性,低成本优势。
具体实施例
实施例1
1磺酸酯中间体制备
将原料(10g,30.2mmol)溶解在50mL无水吡啶中,冰水浴下分批加入对甲苯磺酰氯(7.5g,39.3mmol),室温搅拌直至原料转化完全。后处理,得到类白色固体产物13.9g,收率95%。1HNMR(CDCl3,400Mz):7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),5.74(s,1H),3.99(m,1H),3.80(m,1H),2.47(s,3H),2.44-2.29(m,4H),2.08-1.97(m,2H),1.88(m,1H),1.19(s,3H),1.00(d,J=8.0Hz,3H),0.70(s,3H)。
2硅保护中间体的制备
将原料(6.6g,20.0mmol)溶解在33mL无水二氯甲烷中,冰水浴下依次加入咪唑(2.7g,40.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.5g,30.0mmol),室温搅拌直至原料转化完全。反应液用氯化铵溶液洗涤一次,有机相干燥浓缩蒸干,得到半固体产物8.6g,收率97%。1HNMR(CDCl3,400Mz):5.70(s,1H),3.54(m,1H),3.23(m,1H),2.43-2.20(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.85-1.20(m,10H),1.15(s,3H),0.98(d,J=8.0Hz,3H),0.85(s,9H),0.69(s,3H),0.00(s,6H)。
3氢化反应
将原料(5.0g,10.3mmol)溶解在50mL THF/EtOH混合溶剂(1:1)中,加入0.5g 10%Pd/C催化剂,30℃常压氢化48小时,原料反应完全。过滤掉催化剂,料液浓缩蒸干,加入10mL乙酸乙酯,打浆10min,过滤,得到类白色还原产物4.6g,收率92%。1HNMR(CDCl3,400Mz):7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.97(m,1H),3.78(m,1H),2.68(t,J=14.0Hz,1H),2.48(m,1H),2.45(s,3H),1.01(s,3H),0.99(d,J=8.0Hz,3H),0.64(s,3H)。
4氢化反应
将原料(8.0g,16.4mmol)溶解在80mL的四氢呋喃中,加入0.8g10%Pd/C催化剂,置于30℃浴温中,采用0.2MPa压力氢化反应10小时。过滤掉催化剂,浓缩蒸干,加入15mL乙酸乙酯,打浆10min,过滤,得到类白色还原产物7.2g,收率90%。1HNMR(CDCl3,400Mz):7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.98(m,1H),3.78(m,1H),3.56(m,1H),2.68(t,J=14.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.38-2.25(m,1H),1.01(s,3H),0.99(d,J=8.0Hz,3H),0.63(s,3H)。
5氧化反应
将原料(2.0g,4.0mmol)溶解在30mL无水二氯甲烷中,冰水浴下,分批加入PCC试剂(1.7g,8mmol),TLC跟踪,原料转化成极性变小的产物斑点。向反应液中加入60mL甲基叔丁基醚,过滤,水洗,NaHCO3洗涤,浓缩干燥,闪柱纯化。得到类白色固体1.7g,收率85%。1HNMR(CDCl3,400Mz):7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.97(m,1H),3.78(m,1H),2.68(t,J=14.0Hz,1H),2.48(m,1H),2.45(s,3H),1.01(s,3H),0.99(d,J=8.0Hz,3H),0.64(s,3H)。
6格氏反应
将中间体(1.0g,2.1mmol)加入到100mL的三颈烧瓶中,配低温温度计和氮气保护装置。加入20mL无水THF,搅拌溶解,冷阱降温到-30℃至-20℃,滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(3.0M,1.4mL,4.2mmol),保温反应2小时。TLC检测原料反应完全,产生两个新斑点,两者比例约为6:4(小极性点:大极性点)。反应液用10mL氯化铵溶液淬灭,加入30mL乙酸乙酯稀释,水洗分液,有机相干燥浓缩,柱层析纯化,得到小极性产物点3-R构型产物0.53g,收率51%。得到大极性3-S构型产物点0.32g,收率31%。3R构型谱图:1HNMR(CDCl3,400Mz):7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.96(m,1H),3.77(m,1H),2.45(s,3H),1.95-1.78(m,3H),1.70-1.02(m,24H),0.97(d,J=8.0Hz,3H),0.95(s,3H),0.60(s,3H)。3S构型谱图:1HNMR(CDCl3,400Mz):7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.96(m,1H),3.77(m,1H),2.45(s,3H),1.95-1.78(m,3H),1.70-1.02(m,24H),0.96(d,J=8.0Hz,3H),0.92(s,3H),0.60(s,3H)。
7格氏反应
在反应瓶A中,加入无水氯化锂(0.27g,6.3mmol)和无水四氢呋喃45mL,搅拌10min,冰浴降温,分批加入无水氯化铁(0.81g,5.0mmol),搅拌10min。冷阱降温到-30℃至-20℃,滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(3.0M,8.3mL,24.9mmol),保温反应15min。
加入原料(3.0g,6.2mmol),保温反应TLC检测原料反应完全,产生两个新斑点,两者比例约为11:1(小极性点:大极性点)。反应液用30mL氯化铵溶液淬灭,加入90mL乙酸乙酯稀释,水洗分相,有机相干燥浓缩,柱层析纯化,得到小极性产物点3-R构型产物2.3g,收率74%。同时得到大极性3-S构型产物点0.21g,收率6.8%。
8偶联反应
操作同上。
原料溶解在乙醇溶液中,使用10%钯碳催化剂,催化氢化得到中间体A3B,收率96%。
在反应瓶A中,加入无水氯化锂(0.12g,2.9mmol)和无水四氢呋喃20mL,搅拌10min,冰浴降温,分批加入无水氯化铈(0.59g,2.4mmol),搅拌10min。冷阱降温到-30℃至-20℃,滴加甲基氯化镁四氢呋喃溶液(3.0M,3.7mL,11.0mmol),保温反应0.5小时。加入原料(1.0g,2.2mmol),保温反应TLC检测原料反应完全,产生两个新斑点,两者比例约为9.3:1(小极性点:大极性点)。反应液用40mL氯化铵淬灭,加入60mL乙酸乙酯稀释,水洗分液,有机相干燥浓缩,柱层析纯化,得到小极性产物点3-R构型产物0.59g,收率71.5%。得到大极性3-S构型产物点0.06g,收率7.7%。3R构型谱图:1HNMR(CDCl3,400Mz):3.57(m,1H),3.25(m,1H),2.00-1.02(m,27H),0.97(d,J=8.0Hz,3H),0.96(s,3H),0.91(s,9H),0.65(s,3H),0.02(s,6H)。
9氧化成醛
将磺酸酯中间体(1.5g,3.0mmol)和无水碳酸氢钠粉末(0.38g,4.5mmol)放于反应烧瓶中,加入干燥重蒸的DMSO 30mL,氮气保护下于120℃搅拌反应1-3小时,TLC检测原料转化完全。冷室温,加入500mL水,低极性有机溶剂萃取。干燥浓缩,乙酸乙酯正庚烷混合溶剂打浆,过滤,得到类白色固体产物0.86g,收率82%。1HNMR(CDCl3,400Mz):9.55(d,J=3.2Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),1.94-1.77(m,5H),1.68-1.53(m,4H),1.52-1.13(m,17H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),0.97(s,3H),0.70(s,3H)。13CNMR(CDCl3,400Mz):205.2,69.8,55.8,54.2,51.1,49.5,43.2,41.8,41.1,39.7,35.5,34.9,33.8,31.9,31.6,28.4,27.0,26.3,24.6,20.9,13.4,12.5,11.2。
10C22位氧化成醛
将硅保护中间体(1.4g,3.0mmol)溶解在10mL无水四氢呋喃中,加入四丁基氟化铵试剂(1.4g),升温到45℃搅拌反应。TLC跟踪原料转化完全,常规后处理,基本定量得到脱硅中间体。
将脱硅中间体溶解在无水二氯甲烷中,冰水浴下,分批加入PCC,氧化反应,转化完全后,加入甲基叔丁基醚,过滤,水洗,NaHCO3洗涤,浓缩干燥,闪柱纯化。得到类白色固体。收率90-93%。
11加奈缩酮的合成
方法一:
选500mL三口瓶,配进气管和尾气管。在反应瓶中加入叔丁醇140mL和异丙醇70mL,加入叔丁醇钾(10g),悬浊体系用冰浴冷却,鼓氧气半小时。再加入中间体A5(10.0g,0.288mol,1eq.),鼓O2反应,TLC跟踪原料转化完全后,改鼓氮气5min。加水,用乙酸乙酯萃取。干燥浓缩,柱层析纯化,得到6.6g淡黄色固体产物。进一步精制纯化,得到合格质量产品。1HNMR(CDCl3,400Mz):2.51(t,J=8.8Hz,1H),2.20-2.07(m,4H),2.02-1.96(m,1H),1.71-1.54(m,4H),1.55-1.41(m,4H),1.40-1.12(m,13H),1.00-0.87(m,1H),0.82-0.75(m,1H),0.74(s,3H),0.59(s,3H)。
方法二:
利用Baeyer–Villiger氧化重排,得到C20-羟基酯,水解,氧化,得到C20-羰基,即目标分子。这些是常规的化学反应和实验操作。
将10g原料A5(10.0g,28.9mmol)溶解在100mL DCM中,分批加入间氯过氧苯甲酸(7.5g,43.5mmol),搅拌直至原料转换完全。过滤,滤液用NaHCO3溶液洗涤50mL*2次,有机相浓缩蒸干,得到中间体C1为9.6g,收率92%,该中间体可直接进行下一步反应。
上述反应粗品溶解在58mL甲醇,加入1.2g NaOH固体,室温搅拌跟踪,直至原料转化完全。用醋酸调体系pH=7-8,40℃水浴减压浓缩蒸干。向残余物中加入30mL乙酸乙酯打浆,冰水浴搅拌半小时,过滤,得到C2白色固体产物8.4g,收率95%。
中间体C2(8.0g,23.9mmol)溶解在64mL无水二氯甲烷中,冰浴下,分批加入PCC(7.2g,33.5mmol)氧化,TLC跟踪待原料转化完全后,加入128mL甲基叔丁基醚,过滤,滤液浓缩,或者TEMPO-NaClO2氧化,最终得到ganaxolone产品,收率85-95%。三步总收率约70-80%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
3.3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
方法A:以双降醇A1为原料,先保护C22位羟基得到中间体A2,再氢化还原双键生成酮A3,接着不对称格氏反应或格氏加成反应,引入3-烷基得到A4,最后C22位脱保护和氧化,最终形成中间体A5;合成路线表示如下:
其中:保护基R1为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等;R为C1-C10烷基或乙烯基,该位置为R型、S型或消旋型;
方法B:以麦角甾醇或双降醇为原料制备得到中间体B1,再氢化还原B环上双键得到中间体B2,再氧化3-羟基成酮B3,不对称格氏反应或者格氏加成反应,引入3-烷基得到中间体A4;最后C22位脱保护和氧化,最终形成中间体A5;合成路线表示如下:
其中:22-位取代基R2为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等;R为C1-C10烷基或乙烯基,该位置为R型、S型或消旋型。
4.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:A1-A2步骤具体操作为:将原料双降醇A1溶解在5-10倍体积无水吡啶中,加入1.0-3.0当量酰氯试剂(磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯),生成对应酯类中间体A2;或将双降醇A1溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,加入1.0-3.0当量硅试剂和1.0-5.0当量咪唑,或加入1.0-5.0当量二氢吡喃和0.1-0.5当量PPTS,反应生成硅醚保护或者THP保护中间体A2。
5.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:A2-A3步骤具体操作为:将保护中间体A3,溶解在5-10倍体积乙醇或四氢呋喃中,在5-10%重量比钯碳催化剂,0.1-0.3MPa压力下常温氢化反应,得到双键还原的中间体A3。
6.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:A3-A4步骤具体操作为:将中间体A3溶解在无水四氢呋喃中,氮气保护下,控温在-30℃至-10℃,滴加2.0-5.0当量格氏试剂,或者滴加2.0-5.0当量经过路易斯酸预处理后格氏试剂,进行加成反应,生成3-烷基化中间体A4。
7.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:B1-B2步骤具体操作为:带保护基的原料B1溶解在5-10倍体积乙醇或四氢呋喃中,在5-10%重量比钯碳催化剂,常温常压氢化反应,得到双键还原中间体B2;B2-B3步骤具体操作为:保护中间体B2溶解在5-10倍体积二氯甲烷中,在氧化剂存在下,转化成中间体酮B3。
8.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:针对B3-A4步骤具体操作为:将中间体B3溶解在5-10倍体积无水四氢呋喃中,氮气保护下,控温在-30℃至-10℃,滴加2.0-5.0当量格氏试剂,或滴加2.0-5.0当量经过路易斯酸预处理后格氏试剂,进行加成反应,生成3-烷基化中间体A4。
9.根据权利要求3所述3-烷基化的甾体中间体的合成方法,其特征在于:A4-A5步骤具体操作为:中间体A4先脱除C22位羟基保护基得到伯醇中间体;该中间体在氧化剂存在下,转化成中间体醛A5;当中间体A4为磺酸酯时,直接在二甲亚砜中氧化生成醛A5。
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