JP6937893B2 - 胆汁酸類を製造するための方法 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１７年８月３日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９５７８４を優先権として主張し、その内容は、本明細書に援用によっていずれも含まれる。
本発明は、ステロイド合成分野、例えば、植物由来ステロイドから、胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸）を製造する方法、及び新規合成中間体、また胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸）、またはそのエステルまたは塩を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物、及びその薬剤学的用途または化粧品学的用途に関する。
デオキシコール酸、コール酸のような胆汁酸は、薬剤学的及び化粧品学的に有用な化合物である。例えば、Mukhopadhyay, S. and U. Maitra., Current Science 87:1666-1683 (2004) (「Chemistry and Biology of Bile Acids」)を参照する。最近、個体において、局所脂肪沈着（localized fat deposit）の非手術的除去のために、１以上のコール酸塩及びケノデオキシコール酸塩の使用が提案されてきた。例えば、ＷＯ２０１５／１９８１５０を参照する。胆汁酸は、典型的には、牛及び羊の供給源から得られた。プリオンのような病原体は、そのような原料を汚染させてしまう。従って、規制当局により、哺乳動物供給胆汁酸に対する厳格な条件が要求される。例えば、ＷＯ２００８／１５７６３５及びＷＯ２０１１／０７５７０１を参照する。例えば、ニュージーランドにおいて、動物からのデオキシコール酸は、前記動物が隔離された状態を維持し、そうでなければ、観察可能な病原体がない場合に限り、米国規制体制におけるヒト使用のための胆汁酸の原料である。そのような厳格な条件は、適する哺乳動物供給胆汁酸の量に制限を加えるも、胆汁酸にそのような病原体がない可能性を排除するものではない。
前述の哺乳動物供給胆汁酸に対する厳格な条件に照らし、ヒトにおいて、薬剤または化粧品として使用するのに適するコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸のような合成胆汁酸が必要である。そのような合成胆汁酸は、植物原料または合成出発物質のような非動物原料から出発して合成されるであろう。従って、該合成胆汁酸は、少なくとも、ヒトに有害な影響を与えうる病原体のような動物由来不純物、及び他の有害な物質、例えば、動物または微生物の代謝物、発熱源（pyrogens）のようなバクテリア毒素を含む毒素が始めからないと知られているという点で有利である。
多様な具現例において、本開示は、コール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容される塩を製造する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、方法１、１Ａ、１Ｂ、２、３、３Ａ及び４のうちいずれかについて、下記に記載された任意の具現例を含むか、それらによって構成されるか、あるいはそれらによって必須的にも構成される。一部具現例において、前記方法は、また、反応式１ないし８のうちいずれかによる任意の具現例を含むか、それらによって構成されるか、あるいはそれらによって必須的にも構成される。一部具現例において、前記方法は、非動物由来ステロイド（例えば、植物由来、または合成物）を出発物質として使用する。一部具現例において、前記方法は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）またはアセチル−デヒドロエピアンドロステロン（Ａｃ−ＤＨＥＡ）のような植物由来ステロイドを出発物質にして始める。一部具現例において、前記方法は、どんな動物由来不純物もないステロイド出発物質で始める。一部具現例において、前記方法は、いかなる動物由来不純物もないコール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を生成する。従って、本開示の特定具現例は、また、本明細書に記載された任意の方法によって生成されたコール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩に係わるものである。
一部具現例において、本開示は、また、コール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩の製造に有用な新規合成中間体を提供する。
一部具現例において、本開示は、また、高純度コール酸組成物を提供する。一部具現例において、高純度コール酸組成物は、コール酸またはその塩、及び化合物３２ないし３５のうちから選択される１以上の化合物またはその塩を含むか、それらによって構成されるか、あるいはそれらによって必須的に構成される。一部具現例において、化合物３２ないし３５、及びその塩の総量は、場合により、コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積において、５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）である。一部具現例において、化合物３２ないし３５それぞれ、及びそれらそれぞれの塩の総量は、場合により、コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積において、５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）である。一部具現例において、コール酸またはその塩は、重量及び／またはＨＰＬＣ面積で、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）の純度を有する。一部具現例において、高純度コール酸組成物は、動物由来不純物がないか、あるいは実質的にない。
一部具現例において、本開示は、また、１以上の高純度のコール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物を提供する。一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩、あるいは本明細書に記載された高純度コール酸組成物、及び薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な賦形剤を含む。一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩をさらに含む。本明細書に記載された任意の具現例において、高純度のコール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、またはエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩は、また、いかなる動物由来不純物もないことを特徴とする。
本開示の一部具現例は、本明細書に記載された薬剤学的組成物または化粧品学的組成物を投与する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、個体において、局所脂肪沈着の非手術的除去のためのものである。一部具現例において、前記方法は、脂肪分解有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）コール酸、ケノデオキシコール酸、その薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩、あるいはその組み合わせ、及び薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物を個体に投与する段階を含む。
本開示の追加的な具現例及び利点は、下記の説明で部分的に説明され、その説明から導き出されるか、あるいは本開示の実施によっても理解される。本開示の具現例及び利点は、特に添付された特許請求の範囲で指摘された要素及び組み合わせによって実現されて達成されるであろう。
前述の要約、及び下記の詳細な説明は、単に例示的であって説明的なものであり、請求された発明を制限するものではないと理解されなければならないのである。
化合物３５のＸ線構造の図面を示す。 本明細書の方法（例えば、実施例１及び２に示されているところ）によって合成されたコール酸の不純物プロファイルを示す一実施例のＨＰＬＣトレース（trace）を示す。ＨＰＬＣトレースにおいて、化合物３２は、保持時間（retention time）５．０２分を有する不純物１に指定され、化合物３３は、保持時間９．１７分を有する不純物２に指定され、化合物３４は、保持時間１２．１０分を有する不純物３に指定され、かつ化合物３５は、保持時間１５．７３分を有する不純物４に指定される。
定義
全てのモイエティ及びその組み合わせについて、適切な原子価（valence）が維持されると理解されなければならない。
また、本明細書の可変モイエティの特定具現例は、同一識別子（identifier）を有する他の特定具現例と同一であっても異なっていてもよいと理解されなければならない。例えば、多様な化学式において、Ｒ１は、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよい。多様な化学式において、Ｒ３０のような他の変数も、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよい。
本明細書で使用された用語「動物由来不純物（animal derived impurities）」は、「動物起源（animal origin）」を有する不純物を意味し、それは、多細胞有機体及び単細胞有機体を含む生物体界（動物界：Animalia）に由来するものを意味する。一部具現例において、用語「動物由来不純物」は、病原体、動物または微生物の代謝物、及び発熱源のようなバクテリア毒素を含む毒素でもある。
本明細書で使用された用語「コール酸（ＣＡ：cholic acid）」は、下記構造を有する３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸化合物を意味する：
Figure 0006937893
本明細書で使用された用語「ステロイド出発物質（steroid starting material）」は、下記のように、ステロイド環骨格を有する化合物を意味する：
Figure 0006937893
本開示全般において、本明細書の化合物のステロイド骨格において、原子及び環の番号は、下記規則に従う：
Figure 0006937893
本明細書で使用された用語「ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ：chenodeoxycholic acid）」は、下記構造を有する３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸化合物を意味する：
Figure 0006937893
本明細書で使用された用語「デオキシコール酸（ＤＣＡ：deoxycholic acid）」は、下記構造を有する３α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸化合物を意味する：
Figure 0006937893
本明細書で使用された用語「薬剤学的に許容可能な塩（pharmaceutically acceptable salt）」は、薬剤学的用途に適しており、合理的な利益／危険の比率に相応する塩を意味する。薬剤学的に許容可能な塩は、当業界に公知されている。例えば、本明細書の胆汁酸（例えば、ＣＡ、ＤＣＡまたはＣＤＣＡ）は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩の形態でもある。適切な塩は、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載されたものなどを含む。そのような薬剤学的に許容可能な塩は、胆汁酸（例えば、ＣＡ、ＤＣＡまたはＣＤＣＡ）を適切な塩基と反応させることによっても製造される。例示的な目的として、そのような塩基の例は、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドまたはリチウムヒドロキシドが含まれる。代案としては、該塩は、胆汁酸（例えば、ＣＡ、ＤＣＡまたはＣＤＣＡ）のエステルを塩基に加水分解し、胆汁酸の酸形態につながる酸性ウォークアップを省略することによっても製造される。
本明細書で使用された用語「化粧品学的に許容可能な塩（cosmetically acceptable salt）」は、化粧品学的用途に適しており、合理的な利益／危険の比率に相応する塩を意味する。化粧品学的に許容可能な塩は、当業界に公知されており、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、リチウム（Ｌｉ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、バリウム（Ｂａ２＋）、ストロンチウム（Ｓｒ２＋）及びアンモニウム（ＮＨ４ ＋）からなる群から選択される陽イオンの塩基添加塩を含む。
本明細書で使用された用語「個体（subject）」は、試験管内（in vitro）または生体内（in vivo）において、本明細書に記載された方法に適する任意の動物またはその細胞を意味する。望ましい具現例において、前記個体は、ヒトである。
本明細書で使用された用語「アルキル（alkyl）」は、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分鎖の飽和炭化水素基のラジカルを意味する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１ないし３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１または２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部具現例において、アルキル基は、２ないし６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロフィル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−フェンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、ｔｅｒｔ−アミル）及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加的な例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などを含む。
本明細書で使用された用語「選択的に置換されたアルキル（optionally substituted alkyl）」は、非置換であるか、あるいは１以上の置換基（例えば、本明細書に記載されたもの、例えば、Ｆのようなハロゲン）で置換されたアルキル基（「置換されたアルキル（substituted alkyl）」）を意味する。
本明細書で使用された用語「ヒドロキシル保護剤（hydroxyl protecting agent）」は、適切な反応条件下でヒドロキシ基と反応し、ヒドロキシル保護基を形成する試薬を意味する。
本明細書で使用された用語「ヒドロキシル保護基（hydroxyl protecting group）」は、予定された反応において、安定したヒドロキシ基の誘導体を形成する全ての官能基を意味し、前記ヒドロキシル保護基は、続けて選択的にも除去される。前記ヒドロキシル誘導体は、ヒドロキシル保護剤とヒドロキシ基との選択的反応によっても得られる。当業界の当業者であるならば、保護基、及び予定された反応の性質により、適切なヒドロキシル保護基を選択することができるであろう。例えば、多様なヒドロキシル保護基を導入して除去する方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007、及びP. J. Kocienski,「Protecting Groups」, 3rd ed. G. Thieme, 2003において見られ、該内容は、本明細書に全体として参照として統合される。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、ヒドロキシ基のエーテル、例えば、メチルエーテル、アリルエーテル、プレニルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、２−トリメチルシリルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シンナミルエーテル、プロパルギル（propargyl）エーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、２，６−ジメトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、４−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルエーテル、２−ナフチルメチルエーテル、ジフェニルメチルエーテル、（４−メトキシフェニル）−フェニルメチルエーテル、（４−フェニル−フェニル）−フェニルメチルエーテル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリルエーテル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）エーテル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルエーテル、（α−ナフチル）−ジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルエーテル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルエーテル及び９−（９−フェニル）キサンテニル（xanthenyl）エーテルを形成することを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のアルコキシアルキルエーテル（例えば、アセタール及びケタール）、例えば、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチルエーテル、グアイアコール（guaiacol）メチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、４−ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、１−メトキシシクロヘキシルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテルまたは１−メチル−１−ベンジルオキシエチルエーテルを形成するものを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のチオアセタールまたはチオケタール、例えば、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテルまたは１，３−ベンゾジチオラン−２−イルエーテルを形成するものを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のシリルエーテル、例えば、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジメチルヘキシルシリルエーテル、２−ノルボルニル（norbornyl）ジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリルエーテル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルエーテルを形成するものを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のエステル、例えば、アセテートエステル、クロロアセテートエステル、トリフルオロアセテートエステル、フェノキシアセテートエステル、ホルメートエステル、ベンゾイルホルメートエステル、ジクロロアセテートエステル、卜リクロロアセテートエステル、メトキシアセテートエステル、ｐ−クロロフェノキシアセテートエステル、フェニルアセテートエステル、３−フェニルプロピオネートエステル、４−ペンテノエートエステル、４−オキソペンタノエートエステル、ピバロエート（pivaloate）エステル、クロトネート（crotonate）エステル、４−メトキシクロトネートエステル、アングレート（angelate）エステル、ベンゾエートエステルまたはｐ−フェニルベンゾエートエステルを形成するものを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のカーボネート、例えば、メトキシメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−卜リクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネートまたはｐ−ニトロフェニルカーボネートを形成するものを含む。
本開示に適切なヒドロキシル保護基の非制限的な例示は、また、ヒドロキシ基のスルフェネート、例えば、２，４−ジニトロフェニルスルフェネートを形成するものを含む。
本明細書で使用された用語「オレフィン形成試薬（olefin formingre agent）」は、適切な条件下において、ケトンまたはアルデヒドと反応し、オレフィン結合を形成する試薬を意味する。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ウィッティヒ（Wittig）試薬でもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリドまたはその前駆体、例えば、適切な条件（例えば、塩基使用）下において、ホスホラスイリドを形成することができるホスホニウム塩でもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、有機金属試薬（例えば、レフォルマトスキー（Reformatsky）試薬のような有機亜鉛試薬）を含み、ここで、ケトンまたはアルデヒドは、まず、前記有機金属試薬とアルコール性中間体を形成し、その後脱水されることにより、オレフィンにも転換される。
本明細書で使用された用語「イリド（ylide）」は、形式的に正電荷を帯びるヘテロ原子（一般的に、窒素、リンまたは硫黄）に直接的に結合された、形式的に負に荷電された原子（一般的に、炭素陰イオン）を含む中性両極性分子を意味する。従って、前記ヘテロ原子がホスフィンである場合、前記イリドは、「ホスホラスイリド（phosphorous ylide）」である。例えば、メチレントリフェニルホスホラン（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ２）は、ホスホラスイリドである。
本明細書で使用された用語「ルイス酸（Lewis acid）」は、電子対受容体（electron pair acceptor）を意味する。ルイス酸は、ＢＦ３（例えば、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ）のようなボロン試薬及びアルキルアルミニウムハリド（例えば、Ｅｔ２ＡｌＣｌ及びＭｅＡｌＣｌ２）のような有機金属試薬を含む。
コール酸、デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸の合成
コール酸は、ステロイド骨格の３，７及び１２番位置での３個のヒドロキシ基を含む。
コール酸の合成方法は、出発物質として、３，７，１２−三酸素化ステロイド、３，７−二酸素化ステロイド、３，１２−二酸素化ステロイドまたは３−酸素化ステロイドから始まるる。一部具現例において、コール酸は、３，１２−二酸素化ステロイド出発物質からも合成される。一部具現例において、コール酸は、３，７，１２−三酸素化ステロイド出発物質からも合成される。一部具現例において、コール酸は、３，７−二酸素化ステロイド出発物質からも合成される。本明細書に記載された任意の具現例において、コール酸は、３−ヒドロキシ官能基または３−ＯＡｃ官能基を含むＤＨＥＡまたはＡｃ−ＤＨＥＡからも合成される。また、ＤＨＥＡまたはＡｃ−ＤＨＥＡからコール酸を製造する方法は、例えば、２つの広い戦略を含んでもよい：（１）１２−ヒドロキシ基、またはその保護された形態を導入し、続けて７−ヒドロキシ基、またはその保護された形態を導入するか、あるいは（２）７−ヒドロキシ基、またはその保護された形態を導入し、続けて１２−ヒドロキシ基、またはその保護された形態を導入すること。
デオキシコール酸は、３及び１２番位置において、２個のヒドロキシ基を有し、出発物質として、３，１２−二酸素化ステロイドまたは３−酸素化ステロイドからも合成される。一部具現例において、ＤＨＥＡまたはＡｃ−ＤＨＥＡから、コール酸の合成戦略（１）がデオキシコール酸の合成にも適用される。
一方、ケノデオキシコール酸は、３及び７番位置において、２個のヒドロキシ基を有し、出発物質として、３，７−二酸素化ステロイドまたは３−酸素化ステロイドからも合成される。従って、ＤＨＥＡまたはＡｃ−ＤＨＥＡから、コール酸の合成戦略（２）がケノデオキシコール酸の合成にも適用される。
一部具現例において、本開示は、また、本明細書に記載された任意の方法によって製造される、コール酸、デオキシコール酸またはケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を提供する。
方法１：３，１２−二酸素化ステロイドからのコール酸合成
本開示の一部具現例は、３，１２−二酸素化ステロイド出発物質から、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法に係わるものである。３，１２−二酸素化ステロイド出発物質は、３及び１２番位置において、ヒドロキシ基、またはその保護された形態、あるいはケトン基または保護されたケトンを有するステロイド骨格を有する化合物を意味する。例えば、一部具現例において、前記３，１２−二酸素化ステロイドは、下記環構造を有する３，１２−ジケトン化合物、３，１２−ジヒドロキシ化合物またはヒドロキシケトン化合物でもある（側鎖及び他の官能基は、省略される）：
Figure 0006937893
一部具現例において、前記３，１２−二酸素化ステロイドは、３，１２−ジケトン化合物である。例えば、反応式１で示される反応順序を含んでもよい：
Figure 0006937893
ここで、Ｒ１は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
一部具現例において、前記方法は、下記を含む：
ａ）化学式Ｉ−１の化合物を化学式Ｉ−２の化合物に転換させる段階、
［化学式Ｉ−１］
Figure 0006937893
［化学式Ｉ−２］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ１は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
ｂ）化学式Ｉ−２の化合物を酸化させ、化学式Ｉ−３の化合物を形成する段階、
［化学式Ｉ−３］
Figure 0006937893
ｃ）化学式Ｉ−３の化合物をエポキシド形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−４のエポキシドを形成する段階、
［化学式Ｉ−４］
Figure 0006937893
ｄ）化学式Ｉ−４のエポキシドを水素化条件で還元させ、化学式Ｉ−５のジケトンを形成する段階、
［化学式Ｉ−５］
Figure 0006937893
ｅ）化学式Ｉ−５のジケトンをケトン還元試薬と接触させ、化学式Ｉ−６の化合物を形成する段階、及び
［化学式Ｉ−６］
Figure 0006937893
ｆ）選択的に、Ｒ１がＨではない場合、化学式Ｉ−６の化合物を加水分解し、コール酸を提供する段階。
一部具現例において、Ｒ１は、水素である。しかし、精製の容易性のために、望ましい具現例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部具現例において、Ｒ１は、また、選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）でもある。例えば、Ｒ１は、選択的に１ないし３個（例えば、１，２または３個）の置換基で置換されたアルキルでもあり、ここにおいて、前述の１ないし３個の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３ないし６員のヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリール、フェニル、置換されたフェニル（例えば、パラ−メトキシフェニル）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、あるいはＣ１−６アルキルから独立して、選択される１または２の官能基で選択的に置換されたアミノである。望ましい具現例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。化学式Ｉ−１ないしＩ−６で、Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよい。一部具現例において、化学式Ｉ−１ないしＩ−６で、Ｒ１は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）として同一でもある。
前述の反応式１、またはａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）による変形を行うための多様な条件が使用され、それは、下記の具現例及び実施例のセクションで例示される。他の有用な条件及び細部事項は、類似した変形について、関連技術分野に公知されたところを含む。
本開示の特定具現例は、化学式Ｉ−１の化合物を、化学式Ｉ−２の化合物に転換する方法に係わるものである。そのような転換に有用な化学式Ｉ−１の化合物は、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有することができる。一部具現例において、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有する、実質的に純粋な（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％）化学式Ｉ−１の部分立体異性体が使用されもする。一部具現例において、化学式Ｉ−１の部分立体異性体の混合物、例えば、５−ベータ水素化合物に対する５−アルファ水素化合物の比率が、５０：１ないし１：５０の範囲であるものが使用されもする。一部具現例において、前記転換は、化学式Ｉ−１の化合物をハロゲン化剤と接触させ、ハロゲン化された中間体を形成し、続けて、前記ハロゲン化された中間体を除去条件で処理し、化学式Ｉ−２の化合物を形成するものを含む。使用に適するハロゲン化剤は、ケトンにアルファ−ハロゲンを導入するためのものであり、当業界に公知されたものを含む。一部具現例において、前記ハロゲン化剤は、臭素である。一部具現例において、前記ハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。前記形成されたハロゲン化された中間体は、アルファ配列またはベータ配列を有することができる：
Figure 0006937893
前記ハロゲン化された中間体の５番位置の立体化学は出発物質である化学式Ｉ−１の当該立体化学に依存し、アルファ水素またはベータ水素を有することができる。一部具現例において、Ｘは、臭素であり、Ｒ１は、選択的に置換されたアルキル、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。前記ハロゲン化された中間体（例えば、臭素化された中間体）は、続けて除去条件で処理され、化学式Ｉ−２の化合物であるアルファ−ベータ−不飽和ケトンを形成することができる。一部具現例において、前記ハロゲン化された中間体は、除去条件で処理する段階前に精製される。しかし、望ましくは、前記ハロゲン化された中間体は、除去条件で処理する段階前に精製されない。適切な除去条件は、アルファ−ハロゲン化されたケトンのＨＸ（Ｘは、ハロゲン、例えば、Ｂｒ）除去のために、当業界に知られた公知物を含む。例えば、一部具現例において、前記除去条件は、ハロゲン化された中間体を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）内の塩基（例えば、Ｌｉ２ＣＯ３）、及び除去を遂行する試薬（例えば、ＬｉＢｒ）の存在下で、例えば、１２０゜Ｃないし１８０゜Ｃ範囲（例えば、１２０゜Ｃ、１３０゜Ｃ、１４０゜Ｃ、１５０゜Ｃ、１６０゜Ｃ、１７０゜Ｃ、１８０゜Ｃ、または前述の値間の全ての範囲）の温度に加熱することを含む。化学式Ｉ−１の化合物を、化学式Ｉ−２の化合物に転換させるために、ケトンをアルファ−ベータ−不飽和ケトンに転換する当業界に知られた他の方法も使用されもする。
本開示の特定具現例は、例えば、酸化剤を使用し、化学式Ｉ−２の化合物を、化学式Ｉ−３の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記酸化剤は、クロラニル（テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のようなベンゾキノン系酸化剤である。一部具現例において、前記方法は、化学式Ｉ−２の化合物をクロラニルまたはＤＤＱと接触させ、化学式Ｉ−３の化合物を形成するものを含む。
本開示の特定具現例は、化学式Ｉ−３の化合物を、化学式Ｉ−４のエポキシドに転換する方法に係わるものである。化学式Ｉ−３の化合物は、６，７番位置及び４，５番位置において、オレフィン二重結合を含み、それは、エポキシド形成試薬を使用することにより、化学式Ｉ−４のエポキシドにも転換される。一部具現例において、前記エポキシド形成試薬は、過カルボン酸である。一部具現例において、前記エポキシド形成試薬は、メタクロロ過安息香酸である。他の適切なエポキシド形成試薬は、４，５番位置のオレフィンは、そのままにしておき、６，７番位置において、エポキシドを選択的に生成することができる当業界に公知されたものを含む。
本開示の特定具現例は、化学式Ｉ−４のエポキシドを、化学式Ｉ−５のジケトンに転換する方法に係わるものである。エポキシドを還元させる多様な方法が使用されもする。望ましくは、前記方法は、化学式Ｉ−４のエポキシドを水素化することを含む。一部具現例において、前記水素化は、不均一触媒、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ＲｈまたはＲｕを含む不均一金属触媒によって触媒される。一部具現例において、前記不均一金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。前記水素化は、多様なＨ２圧力でも行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ、またはその近傍の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ超過 （例えば、約２ａｔｍｓ、約３ａｔｍｓ、約５ａｔｍｓ、約１０ａｔｍｓ、約１５ａｔｍｓ、または前述の値間の全ての範囲）の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、約１５ｐｓｉないし約１００ｐｓｉ（例えば、約５０ｐｓｉ）の水素圧力で行われる。
本開示の特定具現例は、例えば、ケトン還元試薬を使用し、化学式Ｉ−５のジケトンを、化学式Ｉ−６の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記ケトン還元試薬は、ボロヒドリド（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３など）またはトリアルコキシアルミニウムヒドリド（例えば、トリ−イソプロポキシアルミニウムヒドリド、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド）である。望ましい具現例において、前記ケトン還元試薬は、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）３）である。
Ｒ１が水素ではない場合、例えば、Ｒ１がＣ１−６アルキルである場合、コール酸を合成するために、前記方法は、化学式Ｉ−６の化合物を加水分解することをさらに含む。従って、一部具現例において、Ｒ１が水素ではない場合、前記方法は、化学式Ｉ−６の化合物を加水分解することを含む。適切な加水分解条件は、当業界に公知されたところを含む。例えば、前記加水分解は、化学式Ｉ−６の化合物を、酸媒介（例えば、ＢＦ３媒介）、塩基媒介（例えば、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）を使用する）または求核剤媒介（例えば、Ｉ媒介）の加水分解条件下で反応させることによっても行われる。
一部具現例において、コール酸のエステル、例えば、Ｒ１が選択的に置換されたアルキルである化学式Ｉ−６の化合物は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能なエステルの合成に係わるものである。そのような具現例において、ａ）ないしｅ）の順序のための望ましい反応条件は、それぞれの反応条件下において、エステル（すなわち、−ＣＯ２Ｒ１）の加水分解が最小限に起こるか、あるいは起こらないのである。しかし、所望する場合、コール酸のエステルは、また、コール酸を、所望するアルコールにエステル化することによっても製造される。
一部具現例において、コール酸の塩は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩の合成に係わるものである。従って、一部具現例において、前記方法は、例えば、コール酸を、適切な塩基、例えば、金属またはアンモニウムヒドロキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド）と反応させることにより、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を形成するところを含む。
本明細書の前述の方法で使用される化学式Ｉ−１の化合物は、他の方法によっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、本明細書に記載された方法、例えば、下記方法１Ａによっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、また、いかなる動物由来不純物もない合成物質でもある。
方法１Ａ：化学式Ｉ−１の３，１２−二酸素化ステロイドの合成
本開示の特定具現例は、Ｒ１がＨ、または選択的に置換されたアルキル基である化学式Ｉ−１の化合物の合成に係わるものである。化学式Ｉ−１は、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有することができる。一部具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有する実質的に純粋な（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％）部分立体異性体として存在する。一部具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、多様な比率、例えば、５−ベータ水素化合物に対する５−アルファ水素化合物の比率が、５０：１ないし１：５０の範囲である部分立体異性体混合物として存在する。
［化学式Ｉ−１］
Figure 0006937893
一部具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、反応式２によっても合成され、ここで、各変数及び変形（transformations）は、本明細書に記載された通りである：
Figure 0006937893
特定具現例は、化学式Ｉ−７のジオールを酸化させ、化学式Ｉ−１の化合物を提供する方法に係わるものである。
［化学式Ｉ−７］
Figure 0006937893
化学式Ｉ−７は、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有することができる。一部具現例において、化学式Ｉ−７の化合物は、５−アルファ水素または５−ベータ水素を有する実質的に純粋な（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％）部分立体異性体として存在する。一部具現例において、化学式Ｉ−７の化合物は、多様な比率、例えば、５−ベータ水素化合物に対する５−アルファ水素化合物の比率が、５０：１ないし１：５０の範囲である部分立体異性体混合物として存在する。一部具現例において、前記酸化は、三酸化クロム基盤またはクロメート基盤の酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、スワーン（Swern）酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、超原子価ヨウ素（hypervalent iodine）媒介酸化を含む。一部具現例において、前記酸化は、化学式Ｉ−７のジオールを、適切な酸化剤と接触させることを含む。一部具現例において、前記酸化剤は、クロム系酸化剤、例えば、ジョーンズ（Jones）試薬（希釈された硫酸内の三酸化クロム溶液）、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）などである。望ましい一具現例において、前記酸化剤は、ジョーンズ試薬である。一部具現例において、前記酸化剤は、スワーン酸化剤である。本明細書で使用された用語「スワーン酸化剤」は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下で、アルコールをケトンまたはアルデヒドで酸化させることができるクロロスルホニウム活性種のような全ての活性化された形態のＤＭＳＯを含む。多様なスワーン酸化剤システムが知られている。例えば、典型的なスワーン酸化は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル基盤システムを使用することを含み、ここで、ＤＭＳＯは、まず塩化オキサリルと反応し、クロロ（ジメチル）スルホニウムクロリドを生成し、それは、続けて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、アルコールを、アルデヒド基またはケトン基に転換させる。他の例示的な有用な酸化剤は、ＤＭＳＯを活性化させるために、シアヌル酸クロリド（cyanuric chloride）、無水トリフルオロ酢酸、カルボジイミド（carbodiimides）、ピリジン−三酸化硫黄複合体（pyridine-sulfur trioxide complex）を使用するか、あるいはクロロスルホニウム活性種を生成させるために、ジメチルスルフィド及びＮ−クロロスクシンイミドを使用する、スワーン酸化、またはその変形のための試薬を含む。一部具現例において、前記酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane））でもある。
一部具現例において、化学式Ｉ−７のジオールは、化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物、またはその幾何異性体を水素化させる：
［化学式Ｉ−８］
Figure 0006937893
［化学式Ｉ−８ａ］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、かつ選択的に、前記ヒドロキシル保護基を除去することによっても合成される。適切なヒドロキシル保護基は、当業界に公知された任意のもの、例えば、本明細書に記載されたものを含む。一部具現例において、Ｐｇ１及びＰｇ２は、同一である。一部具現例において、Ｐｇ１及びＰｇ２は、異なっている。望ましい具現例において、Ｐｇ１及びＰｇ２は、いずれもヒドロキシ基とエステルを形成するヒドロキシル保護基であり、例えば、Ｐｇ１及びＰｇ２は、いずれもアセチルである。一部具現例において、化学式Ｉ−７のジオールは、化学式Ｉ−８ａの化合物を水素化することによって合成される。一部具現例において、化学式Ｉ−７のジオールは、化学式Ｉ−８ａの化合物を水素化し、ヒドロキシル保護基を除去することによって合成される。一部具現例において、化学式Ｉ−７のジオールは、化学式Ｉ−８の化合物のヒドロキシル保護基を除去して化学式Ｉ−８ａの化合物を生成し、化学式Ｉ−８ａの化合物を水素化することによって合成される。
化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａのオレフィン二重結合が水素化され、化学式Ｉ−７のジオールを形成するので、化学式Ｉ−８及び化学式Ｉ−８ａの化合物の幾何異性体も使用される。一部具現例において、前記方法は、化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物の幾何異性体を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物、及びその幾何異性体の混合物を水素化することを含む。
化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物を水素化する多様な方法が使用されもする。望ましくは、前記方法は、化学式Ｉ−８または化学式Ｉ−８ａの化合物を不均一触媒、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ＲｈまたはＲｕを含む不均一金属触媒の存在下で、Ｈ２で水素化することを含む。一部具現例において、前記不均一金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。前記水素化は、多様なＨ２圧力でも行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ、またはその近傍の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ超過（例えば、約２ａｔｍｓ、約３ａｔｍｓ、約５ａｔｍｓ、約１０ａｔｍｓ、約１５ａｔｍｓ、または前述の値間の全ての範囲）の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、約１５ｐｓｉないし約１００ｐｓｉ（例えば、約５０ｐｓｉ）の水素圧力で行われる。
化学式Ｉ−８の化合物は、例えば、化学式Ｉ−９のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させても得られる：
［化学式Ｉ−９］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、本明細書で前述のところのヒドロキシル保護基である。多様なオレフィン形成試薬がそのような変形に適する。望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置でエピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホネートで置換されたアセテートを含む：
Figure 0006937893
ここで、それぞれの場合のＧ１及びＲ１ａは、それぞれ独立して、選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。前記ホスホネートで置換されたアセテートは、脱プロトン化され、ホスホネート安定化された炭素陰イオンを形成することができ、それは、化学式Ｉ−９のアルデヒド基と反応し、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、エチル２−ジエトキシホスホリルアセテートである。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリド（例えば、トリフェニルカルブエトキシメチレンホスホラン）またはその前駆体である。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、化学式Ｉ−９のアルデヒド基と反応し、二次アルコールを形成し、脱水により、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する有機亜鉛試薬のような有機金属試薬を含んでもよい。例えば、一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素レフォルマトスキー（Reformatsky）試薬：
Figure 0006937893
を含み、ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、かつＲ１ａは、選択的に置換されたアリル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。望ましくは、オレフィン形成試薬のエステル基（例えば、ホスホネートまたはレフォルマトスキー試薬でのＲ１ａ）は、ＣＯＯＲ１のようであり、Ｒ１は、Ｈではない。しかし、一部具現例において、例えば、Ｒ１がＨである場合、Ｒ１ａは、Ｒ１と異なる。そのような具現例において、前記方法は、選択的に、化学式Ｉ−８ｂの−ＣＯ２Ｒ１ａを、化学式Ｉ−８の−ＣＯ２Ｒ１で置換するものをさらに含んでもよい。
［化学式Ｉ−８ｂ］
Figure 0006937893
化学式Ｉ−９のアルデヒドは、化学式Ｉ−１１の当該アルコールを酸化させることからも形成される：
［化学式Ｉ−１１］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、本明細書で前述のところに記載されたヒドロキシル保護基である。一部具現例において、前記酸化は、三酸化クロム基盤またはクロメート基盤の酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、スワーン酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、超原子価ヨウ素媒介酸化を含む。一部具現例において、前記酸化は、化学式Ｉ−１１の化合物を、適切な酸化剤と接触させることを含む。多様な酸化剤が適する。一部具現例において、前記酸化剤は、クロム系酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）である。一部具現例において、前記酸化剤は、スワーン酸化剤である。多様なスワーン酸化剤システムが知られている。例えば、典型的なスワーン酸化は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル基盤システムを使用することを含み、ここで、ＤＭＳＯは、まず塩化オキサリルと反応し、クロロ（ジメチル）スルホニウムクロリドを生成し、それは、続けて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、アルコールをアルデヒド基またはケトン基に転換させる。他の例示的な有用な酸化剤は、ＤＭＳＯを活性化させるために、シアヌル酸クロリド、無水トリフルオロ酢酸、カルボジイミド、ピリジン−三酸化硫黄複合体を使用するか、あるいはクロロスルホニウム活性種を生成させるために、ジメチルスルフィド及びＮ−クロロスクシンイミドを使用する、スワーン酸化、またはその変形のための試薬を含む。一部具現例において、前記酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）でもある。
望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置において、エピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。
化学式Ｉ−１１の化合物の合成に多様な方法が適用されもする。望ましい具現例において、化学式Ｉ−１１の化合物は、化学式Ｉ−１０の化合物またはその幾何異性体からも合成される：
［化学式Ｉ−１０］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、本明細書で前述のところに記載されたヒドロキシル保護基である。
一部具現例において、前記方法は、ルイス酸の存在下で、化学式Ｉ−１０の化合物をホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させることを含む。この変形に、多様なルイス酸、例えば、ボロン基盤またはアルミニウム基盤のルイス酸が使用されもする。一部具現例において、前記ルイス酸は、ＢＦ３を含む。他の適切なルイス酸は、オレフィンとアルデヒドとの類似した反応を促進し、アルコールを提供することができると当業界に公知されたものを含む。
本明細書で前述のところに記載された方法で使用された化学式Ｉ−１０の化合物は、他の方法によっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１０の化合物は、本明細書で記載された方法、例えば、下記方法１Ｂによっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１０の化合物は、また、いかなる動物由来不純物もない合成物質でもある。
方法１Ｂ：化学式Ｉ−１０の３，１２−二酸素化ステロイドの合成
本開示の特定具現例は、化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を製造する方法に係わるものであり、ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基である。一部具現例において、前記方法は、反応式３に例示されているように、ＤＨＥＡ、または保護されたＤＨＥＡ（例えば、アセチル−ＤＨＥＡ）から、化学式Ｉ−１０の化合物を得ることを含み、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｐｇ１及びＰｇ２は、本明細書に定義される：
Figure 0006937893
一部具現例において、前記方法は、下記を含む：
ａ）化学式Ｉ−１３の化合物をアミンと反応させ、化学式Ｉ−１４のイミンを形成する段階であり、ここで、Ｒ２は、ＨまたはＰｇ１であり、Ｐｇ１は、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの）であり、ｍは、０、１または２であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、４’位置のメチル基）である：
［化学式Ｉ−１３］
Figure 0006937893
［化学式Ｉ−１４］
Figure 0006937893
ｂ）化学式Ｉ−１４のイミンを、銅塩の存在下でＯ２で酸化させ化学式Ｉ−１５の化合物を形成する段階、
［化学式Ｉ−１５］
Figure 0006937893
ｃ）化学式Ｉ−１５の化合物を、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−１６の化合物またはその幾何異性体を形成する段階、及び
［化学式Ｉ−１６］
Figure 0006937893
ｄ）化学式Ｉ−１６で、ヒドロキシ基を保護し、化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を提供する段階。
一部具現例において、化学式Ｉ−１５において、１２−ヒドロキシ基の保護は、１７−ケトン官能基のオレフィン化前に生じる。従って、一部具現例において、前記方法は、また、下記を含んでもよい：
ｃ’）化学式Ｉ−１５の化合物において、ヒドロキシ基を保護し、化学式Ｉ−１５ａの化合物を形成する段階、及び
［化学式Ｉ−１５ａ］
Figure 0006937893
ｄ’）続けて、化学式Ｉ−１５ａの化合物を、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を提供する段階。
ａ）のイミン形成、ｂ）の銅媒介酸化、及びｃ）のオレフィン化反応は、３−ヒドロキシ基が保護されることを必要としない。従って、一部具現例において、前記方法は、ＤＨＥＡ、すなわち、Ｒ２がＨである場合から始まる。一部具現例において、前記方法は、Ｒ２がＰｇ１、例えば、アセチルであるＤＨＥＡの保護された形態から始まる。
化学式Ｉ−１４の多様なイミンが、化学式Ｉ−１０の化合物を製造する方法に適する。一部具現例において、化学式Ｉ−１４のピリジン環は、非置換のもの、すなわち、ｍが０であるものである。一部具現例において、化学式Ｉ−１４のピリジン環は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されたものである。例えば、一部具現例において、化学式Ｉ−１４のピリジン環は、４’−位置において、メチル基で置換されたものである。ａ）のイミン形成は、一般的に酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸によって触媒される。
ｂ）の適切な銅塩は、類似した変形のために、当業界に公知された任意のものを含む。一部具現例において、前記銅塩は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２のような銅（ＩＩ）塩である。一部具現例において、前記銅塩は、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６のような銅（Ｉ）塩である。
一部具現例において、ｃ）またはｄ’）のオレフィン形成試薬は、ホスホラスイリドでもある。一部具現例において、ｃ）またはｄ’）のオレフィン形成試薬は、エチレントリフェニルホスホランまたはその前駆体エチレントリフェニルホスホニウム塩でもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素有機金属試薬（例えば、有機亜鉛試薬）を含み、ここで、化学式Ｉ−１５または化学式Ｉ−１５ａの１７−ケトンは、まず有機金属試薬でアルコール性中間体を形成し、続けて、脱水により、オレフィンにも転換される。
３−及び／または１２−ヒドロキシ基保護に、多様な保護基が使用されもする。３−及び１２−ヒドロキシ基の保護基は、同一である必要性がない。しかし、望ましい実施例において、Ｐｇ１及びＰｇ２は、同一であり、例えば、Ｐｇ１及びＰｇ２は、いずれもアセチルである。
方法２：３，１２−二酸素化ステロイドからのデオキシコール酸合成
デオキシコール酸（ＤＣＡ）は、３，１２−位置で２個のヒドロキシ基を含み、従って、化学式Ｉ−１の化合物（５−ベータ水素を有するベータ形態、化学式Ｉ−１ｂ）のような中間体から、還元反応を介しても製造される。一部具現例において、本開示は、３，１２−二酸素化ステロイドから、デオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、反応式４による反応順序を含む：
Figure 0006937893
一部具現例において、前記デオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法は、下記を含む：
ａ）化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式Ｉ−１１の化合物を形成する段階、
［化学式Ｉ−１０］
Figure 0006937893
［化学式Ｉ−１１］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、
ｂ）化学式Ｉ−１１の化合物を酸化させ、化学式Ｉ−９のアルデヒドを提供する段階、
［化学式Ｉ−９］
Figure 0006937893
ｃ）化学式Ｉ−９のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−８の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
［化学式Ｉ−８］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ１は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）であり、
ｄ）化学式Ｉ−８の化合物を水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式Ｉ−８の化合物を脱保護させ、続けて脱保護された化合物を水素化させ、化学式Ｉ−７ｂのジオールを提供する段階、
［化学式Ｉ−７ｂ］
Figure 0006937893
ｅ）化学式Ｉ−７ｂのジオールを酸化させ、化学式Ｉ−１ｂの化合物を提供する段階、
［化学式Ｉ−１ｂ］
Figure 0006937893
ｆ）化学式Ｉ−１ｂの化合物をケトン還元試薬と接触させ、化学式Ｉ−１２の化合物を形成する段階、及び
［化学式Ｉ−１２］
Figure 0006937893
ｇ）選択的に、化学式Ｉ−１２において、Ｒ１がＨではない場合、化学式Ｉ−１２の化合物を加水分解し、デオキシコール酸を提供する段階。
化学式Ｉ−８，Ｉ−７ｂ，Ｉ−１ｂ及びＩ−１２において、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよい。一部具現例において、化学式Ｉ−８，Ｉ−７ｂ，Ｉ−１ｂ及びＩ−１２において、Ｒ１基は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）として同一でもある。
方法２について、本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１の化合物は、本明細書に記載された任意の方法、例えば、方法１Ａにより、化学式Ｉ−１０の化合物からも製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式Ｉ−１０の化合物は、本明細書に記載された任意の方法、例えば、方法１Ｂによっても製造される。
本開示の特定具現例は、例えば、ケトン還元試薬を使用し、化学式Ｉ−１の化合物を、化学式Ｉ−１２の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記ケトン還元試薬は、ボロヒドリド（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３など）またはトリアルコキシアルミニウムヒドリド（例えば、トリ−イソプロポキシアルミニウムヒドリド、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド）である。望ましい具現例において、前記ケトン還元試薬は、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）３）である。
Ｒ１が水素ではない場合、例えば、Ｒ１がＣ１−６アルキルである場合、デオキシコール酸を合成するために、前記方法は、化学式Ｉ−１２の化合物を加水分解することをさらに含む。従って、一部具現例において、Ｒ１が水素ではない場合、前記方法は、化学式Ｉ−１２の化合物を加水分解することを含む。適切な加水分解条件は、当業界に公知されたところを含む。例えば、前記加水分解は、化学式Ｉ−１２の化合物を酸媒介（例えば、ＢＦ３媒介）、塩基媒介（例えば、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）を使用する）、または求核剤媒介（例えば、Ｉ媒介）の加水分解条件下で反応させることによっても行われる。望ましい具現例において、前記加水分解は、化学式Ｉ−１２の化合物を、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）と接触させることを含む。
一部具現例において、デオキシコール酸のエステル、例えば、Ｒ１が選択的に置換されたアルキルである化学式Ｉ−１２の化合物は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、デオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能なエステルの合成に係わるものである。そのような具現例において、ａ）ないしｆ）順序のための望ましい反応条件は、それぞれの反応条件下で、エステル（すなわち、−ＣＯ２Ｒ１）の加水分解が最小限に起こるか、あるいは起こらないのである。しかし、所望する場合、デオキシコール酸のエステルは、また、デオキシコール酸を所望するアルコールにエステル化することによっても製造される。
一部具現例において、デオキシコール酸の塩は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、デオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩の合成に係わるものである。従って、一部具現例において、前記方法は、例えば、デオキシコール酸を、適切な塩基、例えば、金属またはアンモニウムヒドロキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド）と反応させることにより、デオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を形成するところを含む。
方法１，１Ａ、１Ｂ及び２からの新規合成中間体
本開示の特定具現例は、コール酸及び／またはデオキシコール酸の製造に有用な新規合成中間体に係わるものである。一部具現例において、前記合成中間体は、化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の化合物、またはその幾何異性体またはその塩である：
［化学式ＩＩ−１］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩ−２］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩ−３］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩ−４］
Figure 0006937893
ここで、各化学式のＲ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ１２は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
一部具現例において、Ｒ１０及びＲ１１は、同一である。一部具現例において、Ｒ１０及びＲ１１は、異なっている。一部具現例において、Ｒ１０及びＲ１１は、いずれもＨである。一部具現例において、Ｒ１０及びＲ１１のうち一つは、Ｈであり、Ｒ１０及びＲ１１のうち他の一つは、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの、例えば、アセチル）である。一部具現例において、Ｒ１０及びＲ１１は、いずれもヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの、例えば、アセチル）である。
一部具現例において、Ｒ１２は、Ｈである。一部具現例において、Ｒ１２は、選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）である。一部具現例において、Ｒ１２は、メチルである。一部具現例において、Ｒ１２は、エチルである。
一部具現例において、化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の化合物が分離される。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の分離された化合物は、実質的に純粋である（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％純粋である）。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の分離された化合物は、重量でもって、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または明示された値間の任意の範囲値で、純粋である。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体が実質的にない（例えば、重量でもって、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満）ものである。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の分離された化合物は、重量でもって、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、または明示された値間の任意の範囲値で、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体を有する。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−１、化学式ＩＩ−２、化学式ＩＩ−３または化学式ＩＩ−４の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体がない（すなわち、現在分析ツールを使用して検出することができない）。
一部具現例において、本開示は、また、下記構造を有する化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の化合物またはその塩を提供する：
［化学式ＩＩ−５］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩ−６］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩ−７］
Figure 0006937893
または
［化学式ＩＩ−８］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ２０及びＲ２３は、それぞれ独立して、選択的に置換されたアルキルであるが、ただしＲ２０及びＲ２３がメチルではなく、かつ
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
一部具現例において、Ｒ２０は、選択的に置換されたＣ２−６アルキルである。一部具現例において、Ｒ２０は、Ｃ２−４アルキル、例えば、エチル、イソプロピルなどである。
一部具現例において、Ｒ２３は、選択的に置換されたＣ２−６アルキルである。一部具現例において、Ｒ２３は、Ｃ２−４アルキル、例えば、エチル、イソプロピルなどである。
一部具現例において、Ｒ２１は、Ｈである。一部具現例において、Ｒ２１は、選択的に置換されたアルキル、例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキルである。一部具現例において、Ｒ２１は、Ｃ２−４アルキル、例えば、エチル、イソプロピルなどである。
一部具現例において、Ｒ２２は、Ｈである。一部具現例において、Ｒ２２は、選択的に置換されたアルキル、例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキルである。一部具現例において、Ｒ２２は、Ｃ２−４アルキル、例えば、エチル、イソプロピルなどである。
一部具現例において、化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の化合物が分離される。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の分離された化合物は、実質的に純粋である（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％純粋である）。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の分離された化合物は、重量でもって、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または明示された値間の任意の範囲値で、純粋である。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体が実質的にない（例えば、重量でもって、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満）ものである。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の分離された化合物は、重量でもって、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、または明示された値間の任意の範囲値で、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体を有する。一部具現例において、前記化学式ＩＩ−５、化学式ＩＩ−６、化学式ＩＩ−７または化学式ＩＩ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体がない（すなわち、現在分析ツールを使用して検出することができない）。
化学式ＩＩ−１ないし化学式ＩＩ−８のうちいずれか一つの化合物は、本明細書、例えば、実施例セクションに記載された方法によって製造されて精製されもする。
方法３：３，７−二酸素化ステロイドまたは３，７，１２−三酸素化ステロイドからのコール酸合成
前述のところのように、コール酸の合成は３，７−二酸素化ステロイドまたは３，７，１２−三酸素化ステロイドから出発することができる。一部具現例において、前記３，７−二酸素化ステロイドまたは３，７，１２−三酸素化ステロイドは、３−ヒドロキシステロイド出発物質（例えば、ＤＨＥＡ）から、まず７−ヒドロキシ基を導入し、続けて１２−ヒドロキシ基を導入することによっても得られる。多様な具現例において、本開示は、また、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法を提供し、それは、３，７−二酸素化ステロイドまたは３，７，１２−三酸素化ステロイドを、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩に転換することを含む。例えば、一部具現例において、前記方法は、反応式５に示された反応順序を含み、ここで、Ｒ３０、Ｐｇ１０、Ｐｇ１１及びＰｇ１２は、本明細書で定義される：
Figure 0006937893
一部具現例において、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法は、下記を含む：
ａ）化学式ＩＩＩ−１の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式ＩＩＩ−２の化合物を形成する段階、
［化学式ＩＩＩ−１］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩＩ−２］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ１０、Ｐｇ１１及びＰｇ１２は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であり、
ｂ）化学式ＩＩＩ−２の化合物を酸化させ、化学式ＩＩＩ−３のアルデヒドを提供する段階、
［化学式ＩＩＩ−３］
Figure 0006937893
ｃ）化学式ＩＩＩ−３のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式ＩＩＩ−４の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
［化学式ＩＩＩ−４］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ３０は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
ｄ）化学式ＩＩＩ−４の化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式ＩＩＩ−４のヒドロキシル保護基を除去し、続けて、前記脱保護された化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、化学式ＩＩＩ−５のトリオールを提供する段階、
［化学式ＩＩＩ−５］
Figure 0006937893
ｅ）化学式ＩＩＩ−５のトリオールを酸化させ、化学式ＩＩＩ−６の化合物を提供する段階、
［化学式ＩＩＩ−６］
Figure 0006937893
ｆ）化学式ＩＩＩ−６の化合物をケトン還元試薬と接触させ、化学式ＩＩＩ−７の化合物を形成する段階、及び
［化学式ＩＩＩ−７］
Figure 0006937893
ｇ）選択的に、化学式ＩＩＩ−７で、Ｒ３０がＨではない場合、化学式ＩＩＩ−７の化合物を加水分解し、コール酸を提供する段階。
一部具現例において、Ｒ３０は、水素である。しかし、精製の容易性のために、望ましい具現例において、Ｒ３０は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部具現例において、Ｒ３０は、また選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）でもある。例えば、Ｒ３０は、１ないし３個（例えば、１，２または３個）の置換基で選択的に置換されたアルキルでもあり、ここにおいて、前述の１ないし３個の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３ないし６員のヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリール、フェニル、置換されたフェニル（例えば、パラ−メトキシフェニル）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、あるいはＣ１−６アルキルから、独立して選択される１または２の官能基で選択的に置換されたアミノである。望ましい具現例において、Ｒ３０は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。化学式ＩＩＩ−４ないしＩＩＩ−７のＲ３０は、同一であっても異なっていてもよい。一部具現例において、化学式ＩＩＩ−４ないしＩＩＩ−７のＲ３０は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）として同一でもある。
Ｐｇ１０、Ｐｇ１１及びＰｇ１２は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたところのような）である。一部具現例において、Ｐｇ１０、Ｐｇ１１及びＰｇ１２は、それぞれアセチルである。
前述の反応式５、またはａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）による変形を行うための多様な条件が使用され、それは、下記の具現例及び実施例のセクションで例示される。他の有用な条件及び細部事項は、類似した変形について、関連技術分野に公知されたところを含む。
本開示の特定具現例は、化学式ＩＩＩ−１の化合物またはその幾何異性体を、化学式ＩＩＩ−２の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−１の化合物を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させることを含む。この変形に、多様なルイス酸、例えば、ボロン基盤またはアルミニウム基盤のルイス酸が使用されもする。一部具現例において、前記ルイス酸は、ＢＦ３を含む。他の適切なルイス酸は、オレフィンとアルデヒドとの類似した反応を促進し、アルコールを提供することができると当業界に公知されたものを含む。
本開示の特定具現例は、化学式ＩＩＩ−２の化合物を、化学式ＩＩＩ−３の化合物に酸化させる方法に係わるものである。一部具現例において、前記酸化は、三酸化クロム基盤またはクロメート基盤の酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、スワーン酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、超原子価ヨウ素媒介酸化を含む。一部具現例において、前記酸化は、化学式Ｉ−１１の化合物を、適切な酸化剤と接触させることを含む。多様な酸化剤が適する。一部具現例において、前記酸化剤は、クロム系酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）である。一部具現例において、前記酸化剤は、スワーン酸化剤である。多様なスワーン酸化剤システムが知られている。例えば、典型的なスワーン酸化は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル基盤システムを使用することを含み、ここで、ＤＭＳＯは、まず塩化オキサリルと反応し、クロロ（ジメチル）スルホニウムクロリドを生成し、それは、続けて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、アルコールをアルデヒド基またはケトン基に転換させる。他の例示的な有用な酸化剤は、ＤＭＳＯを活性化させるために、シアヌル酸クロリド、無水トリフルオロ酢酸、カルボジイミド、ピリジン−三酸化硫黄複合体を使用するか、あるいはクロロスルホニウム活性種を生成させるために、ジメチルスルフィド及びＮ−クロロスクシンイミドを使用する、スワーン酸化、またはその変形のための試薬を含む。一部具現例において、前記酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）でもある。望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置でエピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。
本開示の特定具現例は、オレフィン形成試薬を使用し、化学式ＩＩＩ−３の化合物を、化学式ＩＩＩ−４の化合物に転換する方法に係わるものである。望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置でエピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホネートで置換されたアセテートを含む：
Figure 0006937893
ここで、それぞれの場合のＧ１０及びＲ３０ａは、それぞれ独立して、選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。前記ホスホネートで置換されたアセテートは、脱プロトン化され、ホスホネート安定化された炭素陰イオンを形成することができ、それは、化学式ＩＩＩ−３のアルデヒド基と反応し、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、エチル２−ジエトキシホスホリルアセテートである。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリド（例えば、トリフェニルカルブエトキシメチレンホスホラン）またはその前駆体である。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、化学式ＩＩＩ−３のアルデヒド基と反応し、二次アルコールを形成し、脱水により、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する有機亜鉛試薬のような有機金属試薬を含んでもよい。例えば、一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素レフォルマトスキー試薬：
Figure 0006937893
を含み、ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、かつＲ３０ａは、選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。望ましくは、オレフィン形成試薬のエステル基（例えば、ホスホネート、またはレフォルマトスキー試薬におけるＲ３０ａ）は、ＣＯＯＲ３０のようであり、Ｒ３０は、Ｈではない。しかし、一部具現例において、例えば、Ｒ３０がＨである場合、Ｒ３０ａは、Ｒ３０と異なる。そのような具現例において、前記方法は、選択的に、化学式ＩＩＩ−４ａの−ＣＯ２Ｒ３０ａを化学式ＩＩＩ−４の−ＣＯ２Ｒ３０で置換するものをさらに含んでもよい。
［化学式ＩＩＩ−４ａ］
Figure 0006937893
本開示の特定具現例は、化学式ＩＩＩ−４の化合物を、化学式ＩＩＩ−５の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４の化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化し、続けてヒドロキシル保護基を除去することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４において、ヒドロキシル保護基を除去し、トリオール類似体を提供し、続けて、前記脱保護されたトリオール類似体を、金属触媒存在下で、Ｈ２ガスで水素化することを含む。
化学式ＩＩＩ−５のトリオールを形成する前記変形の間、化学式ＩＩＩ−４または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体でオレフィン二重結合が水素化されるので、化学式ＩＩＩ−４または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体化合物の幾何異性体も使用される。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体化合物を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４の化合物または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体の幾何異性体を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４の化合物、及び化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体の混合物を水素化することを含む。
化学式ＩＩＩ−４の化合物、または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体を水素化する多様な方法が使用されもする。望ましくは、前記方法は、化学式ＩＩＩ−４の化合物、または化学式ＩＩＩ−４のトリオール類似体を、不均一触媒、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ＲｈまたはＲｕを含む不均一金属触媒の存在下で、Ｈ２で水素化することを含む。一部具現例において、前記不均一金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。前記水素化は、多様なＨ２圧力でも行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ、またはその近傍の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ超過（例えば、約２ａｔｍｓ、約３ａｔｍｓ、約５ａｔｍｓ、約１０ａｔｍｓ、約１５ａｔｍｓ、または前述の値間の全ての範囲）の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、約１５ｐｓｉないし約１００ｐｓｉ（例えば、約５０ｐｓｉ）の水素圧力で行われる。
一部具現例において、化学式ＩＩＩ−４の化合物は、順序にかかわらず、水素化、脱保護及びエステル加水分解の過程により、化学式ＩＩＩ−５ａに転換される：
［化学式ＩＩＩ−５ａ］
Figure 0006937893
そのような具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−５ａを、例えば、反応式５ａの反応順序により、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩に転換することを含む：
Figure 0006937893
反応式５ａの変形のための適切な条件は、本明細書、例えば、実施例セクションに記載されたところを含む。
本開示の特定具現例は、化学式ＩＩＩ−５の化合物を、化学式ＩＩＩ−６の化合物に酸化させる方法に係わるものである。一部具現例において、前記酸化は、三酸化クロム基盤またはクロメート基盤の酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、スワーン酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、超原子価ヨウ素媒介酸化を含む。一部具現例において、前記酸化は、化学式ＩＩＩ−５のトリオールを、適切な酸化剤と接触させることを含む。一部具現例において、前記酸化剤は、クロム系酸化剤、例えば、ジョーンズ試薬（希釈された硫酸内の三酸化クロム溶液）、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）などである。望ましい一具現例において、前記酸化剤は、ジョーンズ試薬である。一部具現例において、前記酸化剤は、スワーン酸化剤である。多様なスワーン酸化剤システムが知られている。例えば、典型的なスワーン酸化は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル基盤システムを使用することを含み、ここで、ＤＭＳＯは、まず塩化オキサリルと反応し、クロロ（ジメチル）スルホニウムクロリドを生成し、それは、続けて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、アルコールをアルデヒド基またはケトン基に転換させる。他の例示的な有用な酸化剤は、ＤＭＳＯを活性化させるために、シアヌル酸クロリド、無水トリフルオロ酢酸、カルボジイミド、ピリジン−三酸化硫黄複合体を使用するか、あるいはクロロスルホニウム活性種を生成させるために、ジメチルスルフィド及びＮ−クロロスクシンイミドを使用する、スワーン酸化、またはその変形のための試薬を含む。一部具現例において、前記酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）でもある。
本開示の特定具現例は、例えば、ケトン還元試薬を使用し、化学式ＩＩＩ−６の化合物を、化学式ＩＩＩ−７の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記ケトン還元試薬は、ボロヒドリド（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３など）またはトリアルコキシアルミニウムヒドリド（例えば、トリ−イソプロポキシアルミニウムヒドリド、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド）である。望ましい具現例において、前記ケトン還元試薬は、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）３）である。
Ｒ３０が水素ではない場合、例えば、Ｒ３０がＣ１−６アルキルである場合、コール酸を合成するために、前記方法は、化学式ＩＩＩ−７の化合物を加水分解することをさらに含む。従って、一部具現例において、Ｒ３０が水素ではない場合、前記方法は、化学式ＩＩＩ−７の化合物を加水分解することを含む。適切な加水分解条件は、当業界に公知されたところを含む。例えば、前記加水分解は、化学式ＩＩＩ−７の化合物を酸媒介（例えば、ＢＦ３媒介）、塩基媒介（例えば、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）を使用する）または求核剤媒介（例えば、Ｉ媒介）の加水分解条件下で反応させることによっても行われる。望ましい具現例において、前記加水分解は、化学式ＩＩＩ−７の化合物を、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）と接触させることを含む。
一部具現例において、コール酸のエステル、例えば、Ｒ３０が選択的に置換されたアルキルである化学式ＩＩＩ−７の化合物は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能なエステルの合成に係わるものである。そのような具現例において、ａ）ないしｆ）順序のための望ましい反応条件は、それぞれの反応条件下で、エステル（すなわち、−ＣＯ２Ｒ３０）の加水分解が最小限に起こるか、あるいは起こらないのである。しかし、所望する場合、コール酸のエステルは、また、コール酸を所望するアルコールにエステル化することによっても製造される。
一部具現例において、コール酸の塩は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩の合成に係わるものである。従って、一部具現例において、前記方法は、例えば、コール酸を、適切な塩基、例えば、金属またはアンモニウムヒドロキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド）と反応させることにより、コール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を形成するところを含む。
前述の方法で使用された化学式ＩＩＩ−１の化合物またはその幾何異性体は、異なる方法を介しても製造される。例えば、一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１の化合物またはその幾何異性体は、化学式ＩＩＩ−８の化合物を、オレフィン形成試薬と反応させることからも合成される：
［化学式ＩＩＩ−８］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ３１は、ＨまたはＰｇ１０であり、Ｒ３２は、ＨまたはＰｇ１１であり、及びＲ３３は、ＨまたはＰｇ１２であり、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち１以上がＨである場合、前記化学式ＩＩＩ−８の化合物と、オレフィン形成試薬との反応後、保護段階が遂行される。しかし、一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち１以上がＨである場合、前記保護段階は、またオレフィン形成試薬との反応前、まず行われもする。多様なオレフィン形成試薬がそのような変形に適する。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリドでもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、エチレントリフェニルホスホランまたはその前駆体エチレントリフェニルホスホニウム塩でもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素有機金属試薬（例えば、有機亜鉛試薬）を含み、ここで、化学式ＩＩＩ−８の１７−ケトンは、まず有機金属試薬でアルコール性中間体を形成し、続けて、脱水により、オレフィンにも転換される。
一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、いずれもＨであり（化学式ＩＩＩ−８ａの化合物）、前記保護段階は、オレフィン形成試薬との反応の前または後に遂行されることができる：
［化学式ＩＩＩ−８ａ］
Figure 0006937893
化学式ＩＩＩ−８ａの化合物は、また、化学式ＩＩＩ−８の化合物合成の出発物質としても提供され、ここで、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち少なくとも一つは、Ｈではない。例えば、一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれアセチルであり、化学式ＩＩＩ−８の化合物は、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を適切なアセチル供与体（donor）（例えば、無水酢酸）と反応させることによっても製造される。
本明細書で記載された任意の実施例において、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物は、本明細書に記載された方法、例えば、下記方法３Ａによっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例で、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物は、いかなる動物由来不純物もない合成物質でもある。
方法３Ａ：ＤＨＥＡからの３，７−二酸素化ステロイドを介する化学式ＩＩＩ−８ａの化合物の合成
本開示の特定具現例は、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を製造する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、反応式６に例示されているように、ＤＨＥＡから、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を得ることを含む：
Figure 0006937893
ここで、ｎは、０、１または２であり、かつＲ３４は、Ｃ１−６アルキルである。
一部具現例において、前記方法は、下記を含む：
ａ）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を化学式ＩＩＩ−９の化合物に酸化させる段階、
［ＤＨＥＡ］
Figure 0006937893
［化学式ＩＩＩ−９］
Figure 0006937893
ｂ）化学式ＩＩＩ−９の化合物をエポキシド形成試薬と反応させ、化学式ＩＩＩ−１０のエポキシドを形成する段階、
［化学式ＩＩＩ−１０］
Figure 0006937893
ｃ）化学式ＩＩＩ−１０のエポキシドを水素化条件で還元させ、化学式ＩＩＩ−１１のジケトンを形成する段階、
［化学式ＩＩＩ−１１］
Figure 0006937893
ｄ）化学式ＩＩＩ−１１のジケトンをケトン還元試薬と接触させ、化学式ＩＩＩ−１２の化合物を形成する段階、
［化学式ＩＩＩ−１２］
Figure 0006937893
ｅ）化学式ＩＩＩ−１２の化合物をアミンと反応させ、化学式ＩＩＩ−１３のイミンを形成する段階、及び
［化学式ＩＩＩ−１３］
Figure 0006937893
ここで、ｎは、０、１または２であり、かつＲ３４は、Ｃ１−６アルキルであり、
ｆ）化学式ＩＩＩ−１３のイミンを、銅塩の存在下でＯ２で酸化させ、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を形成する段階。
多様な条件が、前記反応式６またはａ）−ｆ）に記載された変形に適しており、それは、下記の具現例及び実施例のセクションに例示される。他の有用な条件及び細部事項は、類似した変形について、関連技術分野に公知されたところを含む。
例えば、ＤＨＥＡは、酸化を介して、化学式ＩＩＩ−９の化合物にも転換される。一部具現例において、前記酸化は、ベンゾキノン系酸化剤（例えば、ＤＤＱまたはクロラニル）及びアミンオキサイド（例えば、（２，２，６、６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）によっても行われる。
化学式ＩＩＩ−９の化合物は、エポキシド形成試薬を使用し、化学式ＩＩＩ−１０の化合物にも転換される。一部具現例において、前記エポキシド形成試薬は、過カルボン酸である。一部具現例において、前記エポキシド形成試薬は、メタクロロ過安息香酸である。他の適切なエポキシド形成試薬は、４，５番位置のオレフィンは、そのままにしておき、６，７番位置において、エポキシドを選択的に生成することができる当業界に公知されたものを含む。
一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１０の化合物の化学式ＩＩＩ−１１の化合物への転換は、水素化反応を介しても行われる。例えば、一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＩＩ−１０の化合物を、不均一触媒、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ＲｈまたはＲｕを含む不均一金属触媒の触媒作用下で、Ｈ２で水素化することを含む。一部具現例において、前記不均一金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。前記水素化は、多様なＨ２圧力でも行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ、またはその近傍の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ超過（例えば、約２ａｔｍｓ、約３ａｔｍｓ、約５ａｔｍｓ、約１０ａｔｍｓ、約１５ａｔｍｓ、または前述の値間の全ての範囲）の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、約１５ｐｓｉないし約１００ｐｓｉ（例えば、約５０ｐｓｉ）の水素圧力で行われる。
一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１１の化合物の化学式ＩＩＩ−１２の化合物への転換は、還元反応を介しても行われる。多様なケトン還元試薬がそのような変形を行うのにも使用される。一部具現例において、前記ケトン還元試薬は、ボロヒドリド（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３など）またはトリアルコキシアルミニウムヒドリド（例えば、トリ−イソプロポキシアルミニウムヒドリド、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド）である。望ましい具現例において、前記ケトン還元試薬は、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）３）である。
一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１２の３，７−ジヒドロキシ化合物は、相応するアミンで、化学式ＩＩＩ−１３のイミンにも転換される。化学式ＩＩＩ−１３の多様なイミンが、本明細書に記載された方法に適する。一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１３のピリジン環は、非置換のもの、すなわち、ｎが０であるものである。一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１３のピリジン環は、１または２のＣ１−６アルキル基で置換されたものである。例えば、一部具現例において、化学式ＩＩＩ−１３のピリジン環は、４’−位置において、メチル基で置換されたものである。前記イミン形成は、一般的に酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸によって触媒される。
化学式ＩＩＩ−１３の化合物の化学式ＩＩＩ−８ａの化合物への変形のための適切な銅塩は、類似した変形のために、当業界に公知された任意のものを含む。一部具現例において、前記銅塩は、Ｃｕ（ＯＴｆ）２のような銅（ＩＩ）塩である。一部具現例において、前記銅塩は、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６のような銅（Ｉ）塩である。
化学式ＩＩＩ−１１の化合物の還元、化学式ＩＩＩ−１２の化合物のイミン形成、及び化学式ＩＩＩ−１３のイミンの銅媒介酸化は、ヒドロキシ基が保護されなければならないということや、それがないものでなければならないというを必要としない。従って、一部具現例において、目的生成物によって適切な保護または脱保護で、化学式ＩＩＩ−１１、化学式ＩＩＩ−１２及び化学式ＩＩＩ−１３のうち１以上が保護され、化学式ＩＩＩ−８ａまたは化学式ＩＩＩ−８の化合物の合成にも使用される。一部具現例において、本開示は、反応式７により、化学式ＩＩＩ−８の化合物を製造する方法を提供し、ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、前述のところに記載される：
Figure 0006937893
反応式７に記載された変形は、化学式ＩＩＩ−１１ａ、化学式ＩＩＩ−１２ａ及び化学式ＩＩＩ−１３ａのＲ３３、並びに化学式ＩＩＩ−１２ａ及び化学式ＩＩＩ−１３ａのＲ３１がＨ、あるいは本明細書に記載されたヒドロキシル保護基でもあるということを除いては、反応式６に記載されたところと類似している。
方法４：３，７−二酸素化ステロイドからのケノデオキシコール酸合成
ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）は、３，７−位置で２つのヒドロキシ基を含み、化学式ＩＩＩ−１２の化合物、またはそのヒドロキシル保護誘導体のような中間体によっても製造される。一部具現例において、本開示は、３，７−二酸素化ステロイドから、ケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法に係わるものである。一部具現例において、前記方法は、反応式８による反応順序を含み、ここで、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ４０は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基である：
Figure 0006937893
一部具現例において、前記方法は、下記を含む：
ａ）化学式ＩＶ−１の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式ＩＶ−２の化合物を形成する段階、
［化学式ＩＶ−１］
Figure 0006937893
［化学式ＩＶ−２］
Figure 0006937893
ここで、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であり、
ｂ）化学式ＩＶ−２の化合物を酸化させ、化学式ＩＶ−３のアルデヒドを提供する段階、
［化学式ＩＶ−３］
Figure 0006937893
ｃ）化学式ＩＶ−３のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式ＩＶ−４の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
［化学式ＩＶ−４］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ４０は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
ｄ）化学式ＩＶ−４の化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式ＩＶ−４のヒドロキシル保護基を除去し、続けて、前記脱保護された化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、化学式ＩＶ−５のジオールを提供する段階、及び
［化学式ＩＶ−５］
Figure 0006937893
ｅ）選択的に、化学式ＩＶ−５で、Ｒ４０がＨではない場合、化学式ＩＶ−５の化合物をケノデオキシコール酸に加水分解する段階。
Ｐｇ２０及びＰｇ２１の適切なヒドロキシル保護基は、当業界に公知された任意のもの、例えば、本明細書に記載されたものを含む。一部具現例において、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、同一である。一部具現例において、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、異なっている。望ましい具現例において、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、いずれもヒドロキシ基とエステルを形成するヒドロキシル保護基であり、例えば、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、いずれもアセチルである。
一部具現例において、Ｒ４０は、水素である。しかし、精製の容易性のために、望ましい具現例において、Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。一部具現例において、Ｒ４０は、また選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）でもある。例えば、Ｒ４０は、１ないし３個（例えば、１，２または３個）の置換基で選択的に置換されたアルキルでもあり、ここにおいて、前述の１ないし３個の置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３ないし６員のヘテロシクリル、５または６員のヘテロアリール、フェニル、置換されたフェニル（例えば、パラ−メトキシフェニル）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、あるいはＣ１−６アルキルから、独立して選択される１または２の官能基で選択的に置換されたアミノである。望ましい具現例において、Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。化学式ＩＶ−４及びＩＶ−５のＲ４０は、同一であっても異なっていてもよい。一部具現例において、化学式ＩＶ−４及びＩＶ−５のＲ４０は、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）として同一でもある。
方法４の反応式８、及びａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、及びｅ）の変形を行うための多様な条件が使用され、それは、下記の具現例及び実施例のセクションで例示される。他の有用な条件及び細部事項は、類似した変形について、関連技術分野に公知されたところを含む。
本開示の特定具現例は、化学式ＩＶ−１の化合物を、化学式ＩＶ−２の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、前記転換は、化学式ＩＶ−１の化合物またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させることを含む。この変形に、多様なルイス酸、例えば、ボロン基盤またはアルミニウム基盤のルイス酸が使用されもする。一部具現例において、前記ルイス酸は、ＢＦ３を含む。他の適切なルイス酸は、オレフィンとアルデヒドとの類似した反応を促進し、アルコールを提供することができると当業界に公知されたものを含む。
本開示の特定具現例は、酸化剤を使用し、化学式ＩＶ−２の化合物を、化学式ＩＶ−３の化合物に酸化させる方法に係わるものである。一部具現例において、前記酸化は、三酸化クロム基盤またはクロメート基盤の酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、スワーン酸化、またはその変形を含む。一部具現例において、前記酸化は、超原子価ヨウ素媒介酸化を含む。一部具現例において、前記酸化は、化学式ＩＶ−２の化合物を、適切な酸化剤と接触させることを含む。一部具現例において、前記酸化剤は、クロム系酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジウム（ＰＣＣ）である。一部具現例において、前記酸化剤は、スワーン酸化剤である。多様なスワーン酸化剤システムが知られている。例えば、典型的なスワーン酸化は、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル基盤システムを使用することを含み、ここで、ＤＭＳＯは、まず塩化オキサリルと反応し、クロロ（ジメチル）スルホニウムクロリドを生成し、それは、続けて、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、アルコールをアルデヒド基またはケトン基に転換させる。他の例示的な有用な酸化剤は、ＤＭＳＯを活性化させるために、シアヌル酸クロリド、無水トリフルオロ酢酸、カルボジイミド、ピリジン−三酸化硫黄複合体を使用するか、あるいはクロロスルホニウム活性種を生成させるために、ジメチルスルフィド及びＮ−クロロスクシンイミドを使用する、スワーン酸化、またはその変形のための試薬を含む。一部具現例において、前記酸化剤は、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）でもある。望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置でエピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。
本開示の特定具現例は、オレフィン形成試薬を使用し、化学式ＩＶ−３の化合物を、化学式ＩＶ−４の化合物に転換する方法に係わるものである。多様なオレフィン形成試薬がそのような変形に適する。望ましくは、反応及びウォークアップの条件は、Ｃ２０位置でエピメリ化が発生しないか、あるいは最小になるように制御される。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホネートで置換されたアセテートを含む：
Figure 0006937893
ここで、それぞれの場合のＧ４０及びＲ４０ａは、それぞれ独立して、選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。前記ホスホネートで置換されたアセテートは、脱プロトン化され、ホスホネート安定化された炭素陰イオンを形成することができ、それは、化学式ＩＶ−３のアルデヒド基と反応し、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、エチル２−ジエトキシホスホリルアセテートである。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリド（例えば、トリフェニルカルブエトキシメチレンホスホラン）またはその前駆体である。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、化学式ＩＶ−３のアルデヒド基と反応し、二次アルコールを形成し、脱水により、アルファ−ベータ−不飽和エステルを形成する有機亜鉛試薬のような有機金属試薬を含んでもよい。例えば、一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素レフォルマトスキー試薬：
Figure 0006937893
を含み、ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、かつＲ４０ａは、選択的に置換されたアルキル基（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチル）である。望ましくは、オレフィン形成試薬のエステル基（例えば、ホスホネート、またはレフォルマトスキー試薬におけるＲ４０ａ）は、ＣＯＯＲ４０のようであり、Ｒ４０は、Ｈではない。しかし、一部具現例において、例えば、Ｒ４０がＨである場合、Ｒ４０ａは、Ｒ４０と異なる。そのような具現例において、前記方法は、選択的に、化学式ＩＶ−４ａの−ＣＯ２Ｒ４０ａを化学式ＩＶ−４の−ＣＯ２Ｒ４０で置換するものをさらに含んでもよい。
［化学式ＩＶ−４ａ］
Figure 0006937893
本開示の特定具現例は、化学式ＩＶ−４の化合物を、化学式ＩＶ−５の化合物に転換する方法に係わるものである。一部具現例において、化学式ＩＶ−５のジオールは、化学式ＩＶ−４の化合物を水素化し、ヒドロキシル保護基を除去することによって合成される。一部具現例において、化学式ＩＶ−５のジオールは、化学式ＩＶ−４のヒドロキシル保護基を除去し、二重結合を水素化することによって合成される。化学式ＩＶ−５のジオールを形成する前記変形の間、化学式ＩＶ−４のオレフィン二重結合が水素化されるので、化学式ＩＶ−４の化合物の幾何異性体も使用される。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＶ−４の化合物を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＶ−４の化合物の幾何異性体を水素化することを含む。一部具現例において、前記方法は、化学式ＩＶ−４の化合物及びその幾何異性体の混合物を水素化することを含む。
化学式ＩＶ−４の化合物を水素化する多様な方法が使用されもする。望ましくは、前記方法は、化学式ＩＶ−４の化合物を、不均一触媒、例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、ＰｔＯ２、ＲｈまたはＲｕを含む不均一金属触媒の存在下で、Ｈ２で水素化することを含む。一部具現例において、前記不均一金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。前記水素化は、多様なＨ２圧力でも行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ、またはその近傍の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、１ａｔｍ超過（例えば、約２ａｔｍｓ、約３ａｔｍｓ、約５ａｔｍｓ、約１０ａｔｍｓ、約１５ａｔｍｓ、または前述の値間の全ての範囲）の水素圧力で行われる。一部具現例において、前記水素化は、約１５ｐｓｉないし約１００ｐｓｉ（例えば、約５０ｐｓｉ）の水素圧力で行われる。
化学式ＩＶ−１の化合物またはその幾何異性体の合成に多様な方法が使用されもする。一部具現例において、化学式ＩＶ−１の化合物またはその幾何異性体は、化学式ＩＶ−６の化合物及びオレフィン形成試薬との反応からも得られ、
［化学式ＩＶ−６］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ４１は、ＨまたはＰｇ２０であり、Ｒ４２は、ＨまたはＰｇ２１であり、Ｒ４１及びＲ４２のうち１または２のいずれもがＨである場合、化学式ＩＶ−６の化合物と、オレフィン形成試薬との反応後、保護段階がある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、ホスホラスイリドでもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、エチレントリフェニルホスホランまたはその前駆体エチレントリフェニルホスホニウム塩でもある。一部具現例において、前記オレフィン形成試薬は、２−炭素有機金属試薬（例えば、有機亜鉛試薬）を含み、ここで、化学式ＩＶ−６の１７−ケトンは、まず有機金属試薬でアルコール性中間体を形成し、続けて、脱水により、オレフィンにも転換される。
Ｒ４０が水素ではない場合、例えば、Ｒ４０がＣ１−６アルキルである場合、ケノデオキシコール酸を合成するために、前記方法は、化学式ＩＶ−５の化合物を加水分解することをさらに含む。従って、一部具現例において、Ｒ４０が水素ではない場合、前記方法は、化学式ＩＶ−５の化合物を加水分解することを含む。適切な加水分解条件は、当業界に公知されたところを含む。例えば、前記加水分解は、化学式ＩＶ−５の化合物を酸媒介（例えば、ＢＦ３媒介）、塩基媒介（例えば、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）を使用する）または求核剤媒介（例えば、Ｉ媒介）の加水分解条件下で反応させることによっても行われる。
一部具現例において、ケノデオキシコール酸のエステル、例えば、Ｒ４０が選択的に置換されたアルキルである化学式ＩＶ−５の化合物は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、ケノデオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能なエステルの合成に係わるものである。そのような具現例において、ａ）ないしｄ）順序のための望ましい反応条件は、それぞれの反応条件下で、エステル（すなわち、−ＣＯ２Ｒ４０）の加水分解が最小限に起こるか、あるいは起こらないのである。しかし、所望する場合、ケノデオキシコール酸のエステルは、また、コール酸を所望するアルコールにエステル化することによっても製造される。
一部具現例において、ケノデオキシコール酸の塩は、所望生成物である。例えば、一部具現例において、前記方法は、ケノデオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩の合成に係わるものである。従って、一部具現例において、前記方法は、例えば、ケノデオキシコール酸を、適切な塩基、例えば、金属またはアンモニウムヒドロキシド（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド）と反応させることにより、ケノデオキシコール酸の薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を形成するところを含む。
化学式ＩＶ−６の化合物は、化学式ＩＩＩ−１１または化学式ＩＩＩ−１２から容易に利用されもする。例えば、Ｒ４１及びＲ４２がいずれもＨである場合、化学式ＩＶ−６は、化学式ＩＩＩ−１２と同一である。Ｒ４１及びＲ４２が同一ヒドロキシル保護基である場合、適切な保護基を有する化学式ＩＩＩ−１２の二重保護は、化学式ＩＶ−６の化合物を提供することができる。また、Ｒ４１及びＲ４２が互いに異なる場合、化学式ＩＶ−６の化合物は、保護／脱保護段階及び還元段階の組み合わせを使用し、それらの本質的な反応性にかかわりなく、２個の３−及び７−ヒドロキシ基を区別するように、化学式ＩＩＩ−１１の化合物を介しても提供される。
本明細書において、方法４について記載された任意の具現例において、化学式ＩＶ−６の化合物は、化学式ＩＩＩ−１１または化学式ＩＩＩ−１２の化合物からも製造され、それは、続けて本明細書に記載された任意の方法、例えば、方法３によっても製造される。本明細書に記載された任意の具現例において、化学式ＩＩＩ−１１または化学式ＩＩＩ−１２の化合物は、いかなる動物由来不純物もない合成物質でもある。
また、当業界の当業者に明白なように、特定官能基が所望しない反応を行わないように、一般的な保護基が必要となる。多様な官能基の適切な保護基及び特定官能基を保護及び脱保護する適切な条件は、当業界に周知されている。例えば、多くの保護基が「Protective Groups in Organic Synthesis」, 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007、及びそこに引用された参照文献に記載されている。本明細書に記載された反応のための試薬は、一般的に知られた化合物や、または知られた方法、またはその自明な変形によっても製造される。例えば、多くの試薬は、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wisconsin，米国）、バッケム（Bachem; Torrance, California，米国）、エムカケム（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍ）またはシグマ（Sigma; St. Louis, Missouri，米国）のような商業的供給企業から購入することができる。他のものは、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)； 「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989)； 「Organic Reactions」, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)； 「March's Advanced Organic Chemistry」, (Wiley, 7th Edition)；及び「Larock's Comprehensive Organic Transformations」 (Wiley-VCH, 1999)のような標準参考文献に記載された方法、またはその自明な変形によっても製造されるであろう。
方法３及び４からの新規合成中間体
本開示の特定具現例は、例えば、コール酸及び／またはケノデオキシコール酸の製造に有用な新規合成中間体に係わるものである。一部具現例において、前記合成中間体は、化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４、またはその幾何異性体またはその塩である：
［化学式Ｖ−１］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−２］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−３］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−４］
Figure 0006937893
ここで、それぞれのＲ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ５３は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
それぞれの各化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３及び化学式Ｖ−４のＲ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、独立しても選択される。一部具現例において、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれＨである。一部具現例において、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの）である。一部具現例において、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、同一のヒドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のうち少なくとも二つは、同一のドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のうち少なくとも二つは、異なっている。例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のうち一つは、水素であり、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２のうち他の二つは、同一または異なるヒドロキシル保護基である。適切なヒドロキシル保護基は、本明細書に記載された任意のものを含む。一部具現例において、ヒドロキシル保護基は、アセチルである。
一部具現例は、化学式Ｖ−３の化合物、その幾何異性体またはその塩に係わるものである。化学式Ｖ−３のＲ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、前述のところに記載される。一部具現例において、Ｒ５３は、Ｈである。一部具現例において、Ｒ５３は、選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）である。一部具現例において、Ｒ５３は、メチルである。一部具現例において、Ｒ５３は、エチルである。
一部具現例において、化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の化合物が分離される。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の分離された化合物は、実質的に純粋である（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％純粋である）。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の分離された化合物は、重量でもって、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または明示された値間の任意の範囲値で、純粋である。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体が実質的にない（例えば、重量でもって、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満）ものである。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の分離された化合物は、重量でもって、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、または明示された値間の任意の範囲値で、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体を有する。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−１、化学式Ｖ−２、化学式Ｖ−３または化学式Ｖ−４の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体がない（すなわち、現在分析ツールを使用して検出することができない）。
一部具現例において、前記合成中間体は、化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６または化学式Ｖ−７の化合物、または化学式Ｖ−８の化合物またはその幾何異性体またはその塩である：
［化学式Ｖ−５］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−６］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−７］
Figure 0006937893
［化学式Ｖ−８］
Figure 0006937893
ここで、それぞれのＲ５４及びＲ５５は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつＲ５６は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルであり、Ｒ５４及びＲ５５がいずれもアセチルであるならば、Ｒ５６は、メチルではない。
それぞれの化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７及び化学式Ｖ−８のＲ５４及びＲ５５は、独立しても選択される。一部具現例において、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれＨである。一部具現例において、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの）である。一部具現例において、Ｒ５４及びＲ５５は、同一のドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ５４及びＲ５５は、異なっている。例えば、Ｒ５４及びＲ５５のうち一つは、水素でもあり、Ｒ５４及びＲ５５のうち残りは、ヒドロキシル保護基でもある。適切なヒドロキシル保護基は、本明細書に記載された任意のものを含む。一部具現例において、ヒドロキシル保護基は、アセチルである。
一部具現例は、化学式Ｖ−８の化合物、その幾何異性体またはその塩に係わるものである。化学式Ｖ−８のＲ５４、Ｒ５５及びＲ５６は、前述のところに記載される。一部具現例において、Ｒ５６は、Ｈである。一部具現例において、Ｒ５６は、選択的に置換されたアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−６アルキル）であり、Ｒ５４及びＲ５５がいずれもアセチルであるならば、Ｒ５６は、メチルではない。一部具現例において、Ｒ５６は、エチルである。
一部具現例において、化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の化合物が分離される。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の分離された化合物は、実質的に純粋である（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％純粋である）。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の分離された化合物は、重量でもって、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または明示された値間の任意の範囲値で、純粋である。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体が実質的にない（例えば、重量でもって、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満）ものである。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の分離された化合物は、重量でもって、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、または明示された値間の任意の範囲値で、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体を有する。一部具現例において、前述の化学式Ｖ−５、化学式Ｖ−６、化学式Ｖ−７または化学式Ｖ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体がない（すなわち、現在分析ツールを使用して検出することができない）。
一部具現例において、前記合成中間体は、下記構造を有する化合物である：
［化学式ＩＩＩ−８］
Figure 0006937893
ここで、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれＨである。一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基（例えば、本明細書に記載されたもの）である。一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、同一のドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち少なくとも二つは、同一のドロキシル保護基である。一部具現例において、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち少なくとも二つは、異なっている。例えば、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち一つは、水素でもあり、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３のうち残り二つは、同一または異なるヒドロキシル保護基でもある。化学式ＩＩＩ−８の適切なヒドロキシル保護基は、本明細書に記載された任意のものを含む。一部具現例において、ヒドロキシル保護基は、アセチルである。
一部具現例において、化学式ＩＩＩ−８の化合物が分離される。一部具現例において、前記化学式ＩＩＩ−８の分離された化合物は、実質的に純粋である（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％純粋である）。一部具現例において、前記化学式ＩＩＩ−８の分離された化合物は、重量でもって、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または明示された値間の任意の範囲値で、純粋である。一部具現例において、前記化学式ＩＩＩ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体及び／または幾何異性体が実質的にない（例えば、重量でもって、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満）ものである。一部具現例において、前記化学式ＩＩＩ−８の分離された化合物は、重量でもって、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．１％、または明示された値間の任意の範囲値で、他の部分立体異性体を有する。一部具現例において、前記化学式ＩＩＩ−８の分離された化合物は、他の部分立体異性体がない（すなわち、現在分析ツールを使用して検出することができない）。
薬剤学的組成物または化粧品学的組成物
本開示の特定具現例は、動物由来不純物がない、１以上のＣＡ、ＤＣＡ、ＣＤＣＡ、並びにそれらのエステル及び塩を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物に係わるものである。
一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩、あるいは本明細書に記載された高純度コール酸組成物、及び薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な賦形剤を含む。一部具現例において、前記コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩は、重量として、少なくとも９９％の純度、例えば、重量でもって、９９．２％、９９．５％、９９．９％または９９．９％超過の純度を有する。本明細書に記載された任意の具現例において、前記コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩は、また、動物由来不純物がないことを特徴とする。一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）ケノデオキシコール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩をさらに含む。本明細書に記載された任意の具現例において、前記ケノデオキシコール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩は、また、動物由来不純物がないことを特徴とする。一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）デオキシコール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩をさらに含む。本明細書に記載された任意の具現例において、前記デオキシコール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩は、また、動物由来不純物がないことを特徴とする。
前記高純度コール酸は、例えば、本明細書で提供される合成方法によっても得られる。一部具現例において、本開示は、また、高純度コール酸組成物を提供する。典型的には、本明細書の前記高純度コール酸組成物は、１以上の工程不純物と共に、コール酸またはその塩を含む。例えば、一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、コール酸またはその塩、及び化合物３２ないし３５（実施例６参照）のうちから選択される１以上（例えば、１個、２個、３個または全て）の化合物またはその塩を含むか、それらによって構成されるか、あるいはそれらによって必須に構成される。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、化合物３２ないし３５のうちいずれか一つまたはその塩、化合物３２ないし３５のうちいずれか２個またはその塩、化合物３２ないし３５のうちいずれか３個またはその塩、または化合物３２ないし３５のいずれもまたはその塩を含んでもよい。一部具現例において、化合物３２ないし３５、及びその塩の総量は、場合により、コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積において、５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）であり、さらに望ましくは、２％未満または１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）である。疑いの余地を避けるために、純度レベルが重量百分率として言及されるとき、それぞれの化合物、及びその全ての塩形態が考慮され、続けて遊離酸（free acid）形態の当量（equivalent weight）が重量百分率計算に使用される。例えば、化合物３２及び塩の重量百分率が、コール酸及びその塩の１％未満であると言及される場合、それは、前記組成物に存在することができる化合物３２の全ての塩形態を考慮した、遊離酸としての化合物３２の当量が、同様に前記組成物に存在することができるコール酸の全ての塩形態を考慮した、遊離酸としての当量として表現されたコール酸の重量でもって１％未満であると理解されなければならない。組成物の純度を決定する方法は、当業界の当業者に知られている。例えば、本明細書のコール酸組成物の純度は、重量、ＨＰＬＣ面積、またはそれらいずれをも基準に分析される。当業者は、そのような純度レベルを決定するとき、分析方法を検証する方法を知ることができるであろう。本明細書に記載された任意の具現例において、本明細書の前記コール酸組成物の純度は、重量百分率を基準とする。
化合物３２ないし３５のうちそれぞれ、またはその塩は、高純度コール酸組成物に存在する場合、前記コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積で、望ましくは５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）でなければならず、さらに望ましくは、２％未満または１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）でなければならない。例えば、一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、化合物３２またはその塩を、前記コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積で、１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）の量で含む。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、化合物３３またはその塩を、前記コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積において、５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）、さらに望ましくは、２％未満または１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）の量で含む。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、化合物３４またはその塩を、前記コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積で、１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）の量で含む。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、化合物３５またはその塩を、前記コール酸及びその塩の重量、並びに／またはＨＰＬＣ面積において、５％未満（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）、さらに望ましくは、２％未満または１％未満（例えば、０．５％未満、０．２％未満、０．１％未満）の量で含む。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、コール酸またはその塩を、少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）の純度で含む。一部具現例において、前記高純度コール酸組成物は、コール酸またはその塩を、重量及び／またはＨＰＬＣ面積で、少なくとも９９％、例えば、重量及び／またはＨＰＬＣ面積で、９９．２％、９９．５％、９９．９％または９９．９％超過の純度で含む。
本明細書の高純度コール酸組成物内の化合物３２ないし３５のレベルは、調節されもする。例えば、必要な場合、本明細書のコール酸組成物の追加的な精製でもって、１以上の化合物３２ないし３５のレベルを低下させるか、あるいは甚だしくは除去することができる。例えば、図２に示されているように、そのような不純物は、ベースライン分離（baseline separation）を有するＨＰＬＣによって容易に分離される。実施例６を参照すれば、ここで、化合物３２ないし３５のそれぞれは、逆相ＨＰＬＣによって分離され、特徴づけられ、同定された。典型的には、望ましくはないが、それぞれの実質的に純粋な（例えば、重量として、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の純粋さ）化合物３２ないし３５を、高純度コール酸組成物に添加することにより、化合物３２ないし３５のうち１以上のレベルを上昇させることができる。化合物３２ないし３５は、また、それ自体で有用であり、例えば、それらは、コール酸製造の品質管理、コール酸の原料確認、またはそのようなコール酸での潜在的合成経路確認に有用である。
前記コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、適切な賦形剤で多様な形態にも剤形化される。適切な賦形剤は、当業界の当業者に一般的に利用可能な任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、ガス賦形剤でもある。固体賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクートス、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク（chalk）、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳（dried skim milk）などを含む。液体賦形剤及び半固体賦形剤の例は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エチルアルコール、及び石油、植物性または合成起源のオイル類を含む多様なオイル類、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、ごまあぶらなどを含んでもよい。特に、注射用溶液のための液体担体（carriers）の例は、水、食塩水（saline）、水溶性デキストロース及びグリコールを含む。
一部具現例において、前記薬剤学的組成物または化粧品学的組成物は、望ましくは、水溶性溶液、例えば、皮下注射に適するのである。一部具現例において、前記水溶性溶液は、下記を含む：（ｉ）高純度のコール酸、ケノデオキシコール酸その薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせ、例えば、本明細書に記載された高純度コール酸組成物、及び（ｉｉ）薬剤学的、獣医学的または化粧品学的な賦形剤。一部具現例において、前記溶液は、下記のところからなる群から選択される二次治療剤をさらに含む：抗微生物剤、血管収縮剤、抗血栓剤、抗凝固剤、物質使用障害抑制剤（suds-depressants）、抗炎症剤、鎮痛剤、分散剤、抗分散剤、透過増進剤（penetration enhancers）、ステロイド、鎭静剤、筋肉弛緩剤及び下痢止め。一部具現例において、溶液は、５００ｍＬまでの溶液を含む容器の中に存在する。そのような容器は、注射器、または注射器搭載可能な容器でもある。
前記コール酸、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を剤形化する非制限的であって例示的な方法は、「Methods and Compositions of Bile Acids and Salts for Reduction of Fat」の名称を有するＷＯ２０１５／１９８１５０に記載されたところを含み、その内容は、本明細書に全体として参照として統合される。
使用方法
コール酸、デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸は、医学的及び／または化粧品学的な用途を有すると知られている。例えば、ＷＯ２０１５／１９８１５０は、コール酸塩及び／またはケノデオキシコール酸塩が標的部位への局所投与により、哺乳動物において、皮下脂肪蓄積を低減させる用途を記述する。ＷＯ２０１５／１９８１５０は、またコール酸塩及び／またはケノデオキシコール酸塩組成物が、脂肪腫（lipomas）、脂肪、メゾセラピー（mesotherapy）、組織分離、腫瘍減少、癌減少、癌治療、及び身体の部分または領域から、ワックス、脂質、タンパク質または炭水化物を弛緩させたり、除去したり、身体的な消費または溶解の一助となるのに使用するように所望する任意の他の臨床的状況の解決にも使用されるということ記述する。例えば、脂肪腫の治療において、前記コール酸塩及び／またはケノデオキシコール酸塩組成物は、脂肪腫と接触して脂肪腫を溶解させるようにも皮下に注射される。デオキシコール酸を使用する方法は、例えば、米国特許番号７，６２２，１３０、及び米国特許出願公開番号２００５−０２６７０８０Ａｌ及び同２００６−０１２７４６８Ａｌなどに記載されている。
本明細書に記載された前述のＣＡ、ＤＣＡ、ＣＤＣＡ、並びにそれらのエステル及び塩は、また、任意の知られた医学的及び／または化粧品学的な用途にも使用される。一部具現例において、本開示は、また、個体において、局所脂肪沈着（localized fat deposit）の非手術的除去方法を提供する。一部具現例において、前記方法は、前述の任意の薬剤学的組成物または化粧品学的組成物、例えば、脂肪分解有効量の高純度（例えば、重量として、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または少なくとも９９．９％の純度）コール酸、ケノデオキシコール酸、その薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩、あるいはその組み合わせ、例えば、本明細書に記載された高純度コール酸組成物、及び薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な賦形剤を含む薬剤学的組成物または化粧品学的組成物の有効量を個体に投与する段階を含む。
実施例
望ましい実施例の多様な出発物質、中間体及び化合物は、適切な場合、沈澱、濾過、結晶化、蒸発、蒸溜及びクロマトグラフィのような一般的な技術を使用しても分離及び精製される。該化合物の特性分析（characterization）は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、及び多様な他の分光分析のような一般的な方法を使用しも行われる。本明細書に記述された生成物の合成を行うための段階の例示的な実施例が、下記にさらに詳細に記述されている。表１は、下記実施例及び明細書全体に記載された例示的な反応式及び合成経路において、多様な化合物／モイエティ（moieties）／装置／過程／属性を表現するのに使用される略語を記述する。
Figure 0006937893
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実施例１
ＤＨＥＡからのコール酸合成：経路１
Figure 0006937893
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段階１
Figure 0006937893
１５℃で、ＤＨＥＡ（５０．００ｇ、１７３．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＣＭ（１．００Ｌ）をフラスコに添加した。続けて、それを０℃に冷却させた後、そこに、ＴＥＭＰＯ（２．７３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加し、ＤＤＱ（８６．５８ｇ、３８１．３９ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を０℃で部分的に添加した。反応混合物を２５℃に加温し、２５℃で４８時間撹拌し、ＴＬＣは、１つの新たな主要点（main spot）が形成されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ＊２）及び塩水（２００ｍＬ＊２）で洗浄した。合わされた有機相（organic phase）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮させた。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から１０／１まで）で精製し、化合物１（３９．０ｇ、１３５．３５ｍｍｏｌ、７８．０８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝６．２１（ｓ，２Ｈ）、５．７８−５．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）
段階２
Figure 0006937893
ＤＣＭ（４００．００ｍＬ）において、化合物１（３９．００ｇ、１３７．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）に溶解されたｍ−ＣＰＢＡ（６１．２５ｇ、３０１．７１ｍｍｏｌ、８７％純度、２．２０ｅｑ）を滴加し、５℃で反応させた。生産された溶液を、５℃で２４時間撹拌し、ＴＬＣは、出発物質が完全に消耗され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。次に、反応物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）で、２５℃で０．５時間の間洗浄した。有機相を分離し、真空において濃縮させた。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から５／１まで）で精製し、化合物２（１６．１２ｇ、５１．７９ｍｍｏｌ、３７．７６％収率）を、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１６（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３、５．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）
段階３
Figure 0006937893
Ｐｙ（１６０．００ｍＬ）において、化合物２（１６．１２ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、２５℃で、Ｎ２保護下でＰｄ／Ｃ（１０％、１．７０ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気させ、Ｈ２で何回かパージ（purge）した。反応物を、Ｈ２ガス下で、２５℃で１２時間撹拌し（５０ｐｓｉ）、ＴＬＣは、出発物質が完全に消耗され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応混合物をセライト（celite）で濾過し、濾液を５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離して真空で濃縮し、１６．３４ｇの組化合物３を淡黄色固体として得た。
段階４
Figure 0006937893
ＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）において、化合物３（１６．３４ｇ、５３．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）に溶解されたＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（１６．９９ｇ、６７．１０ｍｍｏｌ、１８．８８ｍＬ、１．２５ｅｑ）を５℃で滴加した。生成された溶液を、５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの主要点が形成されたことを示した。反応混合物を５％ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で反応終結させ、ＥＡ（５０ｍｌ＊２）で抽出し、有機相を分離して真空で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１から２：１まで）で精製し、化合物４（６．２０ｇ、３５．６２％収率）を無色オイルとして得た。
段階５
Figure 0006937893
トルエン（５０．００ｍＬ）において、化合物４（６．００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び２−ピリジルメタンアミン（１０．５９ｇ、９７．９０ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５．００ｅｑ）の混合物に、２５℃でＰＴＳＡ（１０１．１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を添加し、混合物をディーン・スターク装置を使用し、１２０℃で２時間撹拌した。続けて、反応混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離して真空で濃縮させた。残余物を２５℃でＥＡ（１０ｍｌ）で練化処理し、化合物５（４．１２ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、５１．７３％収率及び９６．５％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）
段階６
Figure 0006937893
アセトン（１０．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）において、化合物５（２．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、２５℃でアスコルビン酸ナトリウム（２．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（２．６３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）を順次に添加した。２５℃で５分間撹拌した後、酸素（１５ｐｓｉ）を反応混合物全体に１０分間バブリングさせた。続けて、反応物を５０℃に加熱し、Ｏ２ガス下で、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。２５℃に冷却した後、ＥＡ（１００ｍＬ）及び飽和ＥＤＴＡ−Ｎａ４（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。有機相を分離して真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／２まで）で精製し、化合物６（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１４．９５％収率）を淡黄色固体として得た。
段階７
Figure 0006937893
フラスコ中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２．４１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を７０℃で１時間、高真空下で乾燥させた。乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）を添加した後、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．７３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。全体混合物を７０℃で０．５時間、Ｎ２下で続けて撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２．００ｍＬ）において、化合物６（０．４２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液を、７０℃で前記反応物に添加し、反応物を７０℃で２時間さらに撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がいずれも消費され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。室温に冷却した後、溶液をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で反応終結させた。水溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、真空で濃縮し、淡黄色オイルとして０．４８ｇを得た。
得た黄色オイル（０．４８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、２５℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃で、Ａｃ２Ｏ（６２１．９７ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、５７０．６２ｕＬ、４．２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、６．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（３５．４４ｍｇ、２９０．１１ｕｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を添加した。反応物を２５℃で７時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消耗され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、濾過し、有機層を真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から２０／１まで）で精製し、化合物７（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２６．２８％収率）を無色オイルとして得た。
段階８
Figure 0006937893
５０ｍｌフラスコに、化合物７（５０．００ｍｇ、１０８．５５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却させた。０℃で、反応物にパラホルムアルデヒド（４８．８９ｍｇ、５４２．７７ｕｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した後、０℃で反応物に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．５４ｍｇ、１０．８６ｕｍｏｌ、１．３４ｕＬ、０．１０ｅｑ）を添加した。反応物を１５℃に加温し、１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で反応終結させた。有機層を真空で濃縮した。残余物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、無色オイル残余物（４０ｍｇ）を得た。
１０ｍｌチューブに、（ＣＯＣｌ）２（６１．８４ｍｇ、４８７．１８ｕｍｏｌ、４２．６５ｕＬ、２．４０ｅｑ）及びＤＣＭ（６．００ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却させた。ＤＭＳＯ（６３．４４ｍｇ、８１１．９６ｕｍｏｌ、６３．４４ｕＬ、４．００ｅｑ）を、−７８℃で、反応混合物に滴加した。添加後、反応物を、−７８℃で、０．５時間撹拌した。以前に製造した無色オイル残余物（２バッチ、１００ｍｇ）を、−７８℃で反応物に添加した。それを、−７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＥＡ（２０５．４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２８１．３８ｕＬ、１０．００ｅｑ）を、−７８℃で滴加した。添加後、反応物を１５℃に加温し、１５℃で、０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で反応終結させた。分離された有機層を真空で濃縮した。残余物をｐｒｅ−ＴＬＣで精製し、化合物８（５０ｍｇ、５０％収率）を得た。
段階９
Figure 0006937893
１０ｍｌチューブに、ＮａＨ（３２．７５ｍｇ、８１８．６４ｕｍｏｌ、６０％純度、４．００ｅｑ）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ）を添加した後、１５℃で、フラスコに、エチル２−ジエトキシホスホリルアセテート（２２９．４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２０３．０２ｕＬ、５．００ｅｑ）を添加した。生成された混合物を１５℃で１０分間撹拌した。１５℃で、化合物８（１００．００ｍｇ、２０４．６６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をフラスコに添加し、１５℃で０．５時間撹拌し、ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物を水（５ｍｌ）で反応終結させ、ＤＣＭ（２＊３０ｍｌ）で抽出した。有機層を真空で濃縮した。残余物をｐｒｅ−ＴＬＣで精製し、化合物９（１００ｍｇ、８７．４６％収率）を無色オイルとして得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５８１．４（Ｍ＋ ＋２３）
段階１０
Figure 0006937893
２５℃で、３５ｍｌ圧力チューブに、化合物９（１００．００ｍｇ、１７８．９９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０．００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２ガス（５０ｐｓｉ）でパージし、２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。生成された混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮させ、化合物１０（６０ｍｇ、組物質）を無色オイルとして得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５８５．４（Ｍ＋ ＋２３）
段階１１
Figure 0006937893
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）において、化合物１０（６０．００ｍｇ、１０６．６２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、２５℃で、ＮａＯＨ（５１．１８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１２．００ｅｑ）を添加した。その後、反応物を６０℃に加熱し、６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物を室温に冷却させ、真空で濃縮し、溶媒を除去し、生成された残余物を水（５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌでｐＨ３まで酸化させた。生成された水性層（aqueous layer）を、ＥＡ（３＊１５ｍｌ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、化合物１０（７０ｍｇ、組物質）を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３１．１（Ｍ＋ ＋２３）、８３９．１（２Ｍ＋＋２３）
段階１２
Figure 0006937893
アセトン（３ｍＬ）において、化合物１１（７０ｍｇ、１６０．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、ジョーンズ試薬（９５．２７ｍｇ、４８０．９６ｕｍｏｌ、３ｅｑ）を２０℃で滴加した。添加後、反応物を２０℃で１０分間撹拌し、ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をイソプロパノール（０．５ｍｌ）で反応終結させ、水（５ｍｌ）で希釈した。生成された水性混合物をＥＡ（３＊１５ｍｌ）で抽出した。有機層を真空で濃縮した。残余物をｐｒｅ−ＴＬＣで精製し、化合物１２（２０ｍｇ、４８ｕｍｏｌ、２９．９％収率）を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０３．３（Ｍ＋ ＋１）
段階１３
Figure 0006937893
ＴＨＦ（５ｍＬ）において、化合物１２（１０．００ｍｇ、２４．８４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（９４．３８ｍｇ、３７２．６５ｕｍｏｌ、１０４．４０ｕＬ、１５ｅｑ）を２０℃で添加した。それを２０℃で１時間撹拌し、４０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１０ｍｌ、１Ｍ）で反応終結させた。分離された有機階を真空で濃縮した。残余物をｐｒｅ−ＴＬＣで精製し、ＣＡ（３ｍｇ、２９．６％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．３９，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝３．５１，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝３．２６，１Ｈ）、３．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６４，１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．１３（ｍ，１１Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ、（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１７５．４５、７１．４５、７０．９０、６６．７１、４６．５６、４６．２２、４１．９９、４１．８４、３５．７８、３５．５２、３５．３４、３４．８６、３１．３１、３１．２７、３０．８８、２９．０１，２７．７５、２６．６８、２３．２７、２３．１０、１７．４１，１２．８１
実施例２
ＤＨＥＡからのコール酸合成：経路２
Figure 0006937893
Figure 0006937893
段階１
Figure 0006937893
トルエン（２５０．００ｍＬ）において、ＤＨＥＡ（２０．００ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び２−ピリジルメタンアミン（３７．４９ｇ、３４６．７０ｍｍｏｌ、３５．３７ｍＬ、５．００ｅｑ）の混合物に、２５℃で、ＰＴＳＡ（３５８．２３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を添加し、混合物を、ディーン・スターク装置で１２０℃で２時間撹拌した。続けて、反応混合物をＥＡ（４００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ＊２）及び水（１００ｍｌ＊２）で洗浄した。有機層を濃縮した。残余物を２５℃で、ＥＡ（３０ｍｌ）で練化処理し、化合物１３（２３．４０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ、８３．３６％収率、９３．５％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０−４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）
段階２
Figure 0006937893
アセトン（６０．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）において、化合物１３（６．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、２５℃でアスコルビン酸ナトリウム（６．２８ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＣｕ（ＭｅＣＮ）４ＰＦ６（８．２７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）を順次に添加した。２５℃で５分間撹拌した後、酸素（１５ｐｓｉ）を、反応混合物全般に１０分間バブリングさせた。続けて、反応物を５０℃に加熱し、Ｏ２ガス下で、５０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＥＡ（３００ｍＬ）及び飽和ＥＤＴＡ−Ｎａ４（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。有機相を分離して真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１から５／１まで）で精製し、化合物１４（２．４０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、４９．７４％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．４３−５．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）
段階３
Figure 0006937893
フラスコ内のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１２．１８ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を、７０℃で１時間、高真空下で乾燥させた。乾燥ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）を添加した後、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＫ（３．６８ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を添加した。全体混合物を７０℃で０．５時間、Ｎ２下で続けて撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）において、化合物１４（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液を７０℃で反応物に添加し、反応物を７０℃で２時間さらに撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がいずれも消耗され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。室温に冷却した後、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応終結させた。水溶液をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わされた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、１．０４ｇの淡黄色オイルを得た。
得られた淡黄色オイル（１．０４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、２５℃でＤＣＭ（２０．００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃で、Ａｃ２Ｏ（７５２．３６ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６９０．２４ｕＬ、２．２４ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（２．００ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ、６．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（８０．３９ｍｇ、６５８．００ｕｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消耗され、１つの新たな主要点が形成されたことを示した。反応物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、濾過し、有機層を真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１から２０／１まで）で精製し、化合物１５（１．１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、７９．５９％収率、９２％純度）を灰白色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｔｄ，Ｊ＝４．９、１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３７−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２３．２（Ｍ＋ ＋２３）
段階４
Figure 0006937893
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）において、化合物１５（１．１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２．７ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、１０．７ｅｑ）を、０℃で一度に添加した後、０℃で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３９．７４ｍｇ、２８０．００ｕｍｏｌ、３４．５６ｕＬ、０．１０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの新たな点が形成されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）で反応終結させ、ＤＣＭ（１０ｍｌ＊３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１から１５：１まで）で精製し、８６０ｍｇの白色固体を得た。
フラスコに、１５℃で、塩化オキサリル（２７８．８７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１９２．３２ｕＬ、１．１０ｅｑ）及びＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃に冷却させ、−７８℃で１５分間撹拌した。続けて、ＤＭＳＯ（３１２．１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３１２．１０ｕＬ、２．００ｅｑ）を−７８℃で反応物に滴加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（３．００ｍＬ）において、以前に得た白色固体（８６０．００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液を、−７８℃で反応器に添加した。混合物を−７８℃で１５分間さらに撹拌した。続けて、ＴＥＡ（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、５．００ｅｑ）を−７８℃で滴加した。生成された混合物を、−７８℃で１５分間、及び１５℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣは、１つの新たな主要点が形成されたことを示し、反応物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応終結させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝６０：１から３０：１まで）で精製し、化合物１６（５１０ｍｇ、５９．５％収率）を白色固体として得た。
段階５
Figure 0006937893
ＴＨＦ（１０．００ｍｌ）において、ＮａＨ（４７６．００ｍｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、６０％純度、１０．００ｅｑ）溶液に、２５℃でエチル２−ジエトキシホスホリルアセテート（２．６７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、１０．００ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）において、化合物１６（５１０．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液を、２５℃で反応物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がいずれも消耗されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を反応器に添加し、反応終結させた。混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０／１から３０：１まで）で精製し、化合物１７（７２０．００ｍｇ、９２９．００ｕｍｏｌ、７８．０７％収率、１Ｈ ＮＭＲによって６４．３４％純度）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２、１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２１．２（Ｍ＋ ＋２３）
段階６
Figure 0006937893
ＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）において、化合物１７（６６０．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液に、１５℃で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気させ、Ｈ２で何回かパージした。反応物を２５℃に加熱し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を濾過して濾液を濃縮し、４５０．００ｍｇの白色固体を得た。
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）において得た白色固体（３５０．００ｍｇ、６９３．４８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の混合物に、Ｎ２下で、１５℃で、ＮａＯＨ（３３２．８７ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１２．００ｅｑ）を一度に添加した。混合物を３０℃に加熱し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がいずれも消耗されたが、目標質量が検出されていないことを示した。他のバッチのＮａＯＨ（２２１．９２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）を１５℃で添加し、混合物を３０℃で４時間さらに撹拌した。ＬＣＭＳは、全ての出発物質が消耗され、所望質量が検出されたことを示した。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）を残余物に添加し、ｐＨを４に調節した後、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、白色固体（２６０．００ｍｇ、６６２．３０ｕｍｏｌ、９５．５０％収率）を得た。
得られた白色固体（２６０．００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）に１５℃で溶解した後、１５℃で、ＨＣｌ（１５３．００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１５０．００ｕＬ、６．３４ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質がいずれも消耗され、２個の新たな点が形成されたことを示した。反応物を真空で濃縮し、それをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１から２：１まで）で精製し、化合物１８（１７６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．７４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４３．３（Ｍ＋ ＋２３）
段階７
Figure 0006937893
化合物１８（５０ｍｇ、１１８．８７ｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１、５℃でアセトン（２．５０ｍＬ）に溶解した後、黄色が持続されるまで、ジョーンズ試薬（１５０．００ｕＬ）を溶液に滴加した。混合物を１５℃で１５分間さらに撹拌した。ＴＬＣは、所望生成物が形成されたことを示した。ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）を滴加し、１０分間撹拌し、残っているジョーンズ試薬を除去した。続けて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それをＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わされた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０／１から１０／１まで）で精製し、化合物１９（３０．００ｍｇ、７２．０１ｕｍｏｌ、６０．５８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ，７Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ，４Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１７．３（Ｍ＋ ＋１）
段階８
Figure 0006937893
１，０００ｍｌフラスコに化合物１９（２０．００ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＡｃＯＨ（３００．００ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却した後、すぐに製造されたＡｃＯＨ（６０．００ｍＬ）において、Ｂｒ２（７．６７ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ、１．００ｅｑ）を反応物に滴加した。添加後、反応物を２０℃に加温し、２０℃で０．５時間撹拌した。続けて、反応物をＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３＊２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、２０ｇの粗オイル（crude oil）残余物を得た。
オイル残余物（２０．００ｇ）を１，０００ｍｌフラスコに添加し、ＤＭＦ（５００．００ｍＬ）をフラスコに添加し、溶液を製造した後、Ｌｉ２ＣＯ３（１２．６１ｇ、１７０．７２ｍｍｏｌ、４．２３ｅｑ）及びＬｉＢｒ（６．２０ｇ、７１．４４ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ、１．７７ｅｑ）を反応混合物に添加した。続けて、反応物を１５０℃に加熱し、それを１５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）が反応が終了したことを示した後、反応物を真空で濃縮し、ＥＡ（５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を真空で濃縮し、オイル残余物を得た。前記残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２０（５．４ｇ、３２％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，１Ｈ）、２．４３−２．０９（ｍ，７Ｈ）、１．９９−１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０６−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１５．１（Ｍ＋ ＋）
段階９
Figure 0006937893
１００ｍｌフラスコに、化合物２０（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）及びトルエン（１．００ｍＬ）を添加した。２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（８８９．６２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を、室温で反応混合物に添加した。反応物を１２０℃に加熱し、それを１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応が終了したことを示した後、それをＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２＊１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、黄色オイル残余物を得た。前記残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２１（６５０ｍｇ、８９％純度、５８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２０−６．１２（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．７３−１．３２（ｍ，１９Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３、３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１３．１（Ｍ＋ ＋１）
段階１０
Figure 0006937893
１００ｍｌフラスコに、化合物２１（２．５０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＣＭ（６０．００ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却させ、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、７０％純度、１．４０ｅｑ）を、０℃でフラスコに添加し、それを０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）が反応が終了したことを示した後、それをＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２＊６０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を真空で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィ（ＴＥＡで塩基化）で精製し、化合物２２（１．０ｇ、３８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０９，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝３．６７，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝３．５５，１Ｈ）、２．５３−１．２５（ｍ，１９Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１５、３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７．１５、３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２９．２（Ｍ＋ ＋１）
段階１１
Figure 0006937893
圧力チューブに、化合物２２（１１０．００ｍｇ、２５６．６７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｐｙ（６．００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ、２５６．６７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した。反応物を、Ｈ２ガス（５０ｐｓｉ）でパージし、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、化合物２３（１００ｍｇ、粗物質）を黄色オイルとして得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋ ＋１）
段階１２
Figure 0006937893
３５ｍｌフラスコに、化合物２３（１００ｍｇ、粗物質）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。フラスコに、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＯＢｕ）３（１１７．０９ｍｇ、４６２．３３ｕｍｏｌ、１３０．１０ｕＬ、２．００ｅｑ）を２０℃で添加し、それを２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）が反応が終了したことを示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で反応を終結させ、ＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、化合物２４（１００ｍｇ、粗物質）を無色オイルとして得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５９．３（Ｍ＋ ＋２３）
段階１３
Figure 0006937893
３５ｍｌチューブに、化合物２４（１００ｍｇ、粗物質）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加した後、３０℃で、反応物にＮａＯＨ（３６．６４ｍｇ、９１６．１２ｕｍｏｌ、４．００ｅｑ）を添加した。生成された混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥＡ＝１／５０）後、所望生成物を確認した後、反応物を真空で濃縮し、溶媒を除去し、残余物を水（５ｍｌ）で希釈し、濃縮されたＨＣｌで、ｐＨ３まで酸性化した後、ＥＡ（３＊２０ｍｌ）で抽出した。有機層を真空で濃縮し、生成された残余物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥＡ＝１／５０）で精製し、ＣＡ（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．２７，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝３．５１，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝３．３９，１Ｈ）、３．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６，１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ，５Ｈ）、１．７８−１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４７−１．１３（ｍ，１１Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：８１７．６（２Ｍ＋ ＋１）
実施例３
Ａｃ−ＤＨＥＡからのコール酸合成
Figure 0006937893
段階１
Figure 0006937893
フラスコに、Ａｃ−ＤＨＥＡ（５０ｇ、１５１．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトルエン（１Ｌ）を添加し、２−ピリジルメタンアミン（３７．４９ｇ、３４６．７２ｍｍｏｌ、３５．３７ｍｌ、５．０ｅｑ）を１５℃で反応物に添加し、続けて１５℃で、ＰＴＳＡ（７８１．６４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を添加した。反応物を、ディーン・スターク装置で２時間１１０℃に加熱した。反応物を１５℃に冷却させ、ＥＡ（１Ｌ）を反応物に添加した。生成された混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２＊１００ｍｌ）及び水（２＊１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮した。残余物をＥＡ（６５ｍｌ）によって再結晶化させ、化合物２５（５４．０ｇ、８４．８６％収率）を淡黄色固体として得た。
段階２
Figure 0006937893
１００ｍｌフラスコに、２５℃で、化合物２５（１０ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アスコルビン酸ナトリウム（９．４２ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＣｕ（ＯＴｆ）２（１９．７８ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を添加した。アセトン（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９０ｍＬ）をフラスコに添加し、溶液を製造した。２５℃で５分間撹拌した後、Ｏ２（１５ｐｓｉ）を反応混合物全般に５分間バブリングさせた。続けて、反応物を５０℃に加熱し、それを、５０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、ほとんどの出発物質が消耗され、新たな主要点が検出されたことを示した。反応物を２５℃に冷却させた。ＥＡ（１００ｍｌ）及び飽和ＥＤＴＡ−Ｎａ４（１００ｍｌ）を反応物に添加し、１時間撹拌した。生成された混合物を真空で濃縮し、有機溶媒を除去した。水性層をＥＡ（３＊１５０ｍｌ）で抽出した。合わされた有機層を真空で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から２／１まで）で精製し、化合物２６（６．２ｇ、７１．５％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．４３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）
段階３
Figure 0006937893
２５０ｍｌチューブに、ＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（２６．６３ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を２０℃で添加し、それを、Ｎ２ガスでパージした。ｔ−ＢｕＯＫ（８．０５ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を、２０℃でフラスコに添加した。混合物を７０℃に加熱し、それを、７０℃で０．５時間撹拌した。化合物２６（５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を７０℃で反応物に添加し、２時間７０℃でさらに撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、全ての出発物質が消耗され、新たな点が形成されたことを示した。反応物をＥＡ（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で反応終結させ、分離した。水性層をＥＡ（２＊５０ｍｌ）で抽出した。合わされた有機層を真空で濃縮し、９ｇの粗生成物を黄色オイルとして得た。
２５０ｍｌフラスコに、以前に得られた黄色オイル（９ｇ、粗物質）を添加した。フラスコにＤＣＭ（７５ｍＬ）を添加し、溶液を製造した。Ａｃ２Ｏ（２．８０ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ、２ｅｑ）を２０℃でフラスコに添加した。ＤＭＡＰ（１６７．７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（５．５６ｇ、５４．９２ｍｍｏｌ、７．６４ｍＬ、４ｅｑ）を、２０℃でフラスコに添加した。反応物を、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）は、全ての出発物質が消耗され、新たな点が形成されたことを示した。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、分離した。有機層を真空で濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１から１０／１まで）で精製し、化合物１５（３．７ｇ、６６．９％収率）を修得し、それは、実施例２に記載された順序によってコール酸にも転換される。
実施例４
デオキシコール酸の合成
Figure 0006937893
３５ｍｌフラスコに、化合物１９及びＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加する。ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＯＢｕ）３（２．００ｅｑ）をフラスコに２０℃で添加し、それを２０℃で５時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）が反応が終了したことを示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で反応を終結させ、ＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄する。続けて、有機層を真空で濃縮し、化合物２７を得る。
３５ｍｌフラスコに、化合物２７及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加した後、３０℃で反応物にＮａＯＨ（４．００ｅｑ）を添加する。生成された混合物を３０℃で１時間撹拌する。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥＡ＝１／５０）が所望生成物を示した後、反応物を真空で濃縮し、溶媒を除去し、残余物を水（５ｍｌ）で希釈し、濃縮されたＨＣｌでｐＨを３に調節した後、ＥＡ（３＊２０ｍｌ）で抽出する。有機層を真空で濃縮し、生成された残余物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥＡ＝１／５０）で精製し、デオキシコール酸を得る。
実施例５
ケノデオキシコール酸の合成
Figure 0006937893
段階１
Figure 0006937893
実施例１に記載された方法により、ＤＨＥＡから得られる化合物４を、まず化合物２８に転換させる。
具体的には、フラスコ内のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（５．００ｅｑ）を、７０℃で１時間、高真空下で乾燥させる。乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）を添加した後、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＫ（５．００ｅｑ）を添加する。全体混合物を、７０℃で０．５時間、Ｎ２下で続けて撹拌する。乾燥ＴＨＦ（２．００ｍＬ）において、化合物４（１．００ｅｑ）溶液を、７０℃で反応物に添加し、反応物を７０℃で２時間さらに撹拌する。ＴＬＣは、出発物質がいずれも消耗され、１つの新たな点が形成されることを示す。室温に冷却した後、溶液をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で反応終結させる。水溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、真空で濃縮し、中間生成物を得る。中間生成物（１．００ｅｑ）を、２５℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解した後、２５℃で、Ａｃ２Ｏ（４．２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（６．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．２０ｅｑ）を添加する。反応物を２５℃で７時間撹拌する。反応物をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４相で乾燥させ、濾過し、有機層を真空で濃縮する。残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物２８を得る。
段階２
Figure 0006937893
５０ｍｌフラスコに、化合物２８（１．００ｅｑ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）を添加する。反応物を０℃に冷却させ、パラホルムアルデヒド（５．００ｅｑ）を０℃で反応物に添加した後、０℃で、反応物に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１０ｅｑ）を添加する。反応物を１５℃に加温し、１５℃で２時間撹拌する。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で反応終結させる。有機層を真空で濃縮する。残余物を精製し、中間生成物を得る。１０ｍｌチューブに、（ＣＯＣｌ）２（２．４０ｅｑ）及びＤＣＭ（６．００ｍＬ）を添加する。混合物を−７８℃に冷却させる。ＤＭＳＯ（４．００ｅｑ）を、−７８℃で反応混合物に滴加する。添加後、反応物を−７８℃で０．５時間撹拌する。続けて、中間体生成物を−７８℃で反応物に添加する。それを、−７８℃で０．５時間撹拌する。ＴＥＡ（１０．００ｅｑ）を−７８℃で滴加する。添加後、反応物を１５℃に加温し、１５℃で０．５時間撹拌する。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で反応終結させる。分離された有機層を真空で濃縮する。残余物を精製して化合物２９を得る。
段階３
Figure 0006937893
１０ｍｌチューブに、ＮａＨ（４．００ｅｑ）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ）を添加した後、１５℃で、フラスコにエチル２−ジエトキシホスホリルアセテート（５．００ｅｑ）を添加する。生成された混合物を、１５℃で１０分間撹拌する。フラスコに、化合物２９（１．００ｅｑ）を１５℃で添加し、１５℃で０．５時間撹拌する。続けて、反応物を水（５ｍｌ）で反応終結させ、ＤＣＭ（２＊３０ｍｌ）で抽出する。有機層を真空で濃縮する。残余物を精製して化合物３０を得る。
段階４
Figure 0006937893
３５ｍｌ圧力チューブに、２５℃で、化合物３０（１．００ｅｑ）、ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（Ｐｄ基準０．１ｅｑ）を添加する。混合物をＨ２ガス（５０ｐｓｉ）でパージし、２５℃で４時間撹拌する。生成された混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、化合物３１を得る。
段階５
Figure 0006937893
ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）において、化合物３１（１．００ｅｑ）溶液に、２５℃でＮａＯＨ（１２．００ｅｑ）を添加する。その後、反応物を６０℃に加熱し、６０℃で２時間撹拌する。その後、反応物を室温に冷却する。それを真空で濃縮した後、生成された残余物を水（５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌでｐＨを３に調節する。生成された水性層をＥＡ（３＊１５ｍｌ）で抽出する。有機層を真空で濃縮し、ケノデオキシコール酸を得る。
実施例６
合成コール酸の特性
実施例１または２で生成された最終コール酸において、いくつかの工程不純物（例えば、図２の不純物１−４参照）は、分取ＨＰＬＣ（例えば、Shimadzu ＬＣ−２０ＡＰ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステム）に、溶離液として、Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）及びアセトニトリル、カラムは、Luna Ｃ１８ ３００＊５０ｍｍ、１０ｕｍ、モニターとしてＥＬＳＤを使用し、分離され、下記のように、化合物３２，３３，３４及び３５と確認された。当業者は、最適の分離を得るために、流量及び勾配（gradients）を調節する方法を知ることができるであろう。分離された生成物の純度は、分析用ＨＰＬＣ、例えば、溶離液として、Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）及びアセトニトリル、及びカラムとして、Luna Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ、５ｕｍを使用しても分析される。
下記の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker ＡＶ ４００（４００ＭＨｚ）を使用して得られ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker ＡＶ ４００（１００ＭＨｚ）を使用して得られた。ＮＭＲスペクトルを示すにおいて、次の規則が使用される：ｓ＝単一項（singlet）、ｄ＝二重項（doublet）、ｔ＝三重項（triplet）、ｍ＝多重項（multiplet）、ｂｒ ｓ＝広い単一項、ｏｖ＝重複（overlapped）、ａ及びｂは、プロキラルメチレンにおいて、２つの互いに異なる陽性子を示す。
化合物３２は、下記構造を有する工程不純物である：
Figure 0006937893
化合物３２は、例えば、実施例１の段階８（部分ａ）で形成された生成物の水素化及び脱保護によっても誘導される。質量スペクトル分析は、７３３．５においてピークを示す（陽性スキャン、２Ｍ＋１）。陽性子及び炭素の化学的移動（ｐｐｍ）分布は、表２Ａに表示されている。
Figure 0006937893
Figure 0006937893
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ステロイド中の１つのコレステリル酸（cholesteric acid）誘導体の構造特性を示す。全ての陽性子は、スペクトルの脂肪族領域で共鳴し、３個のメチル信号は、高磁場（high field）でも観察される：０．５９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）及び０．９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｈ−２１）。脂肪族領域の低磁場（lower field）においては、酸素原子に隣接した３個のメチンが発見される：３．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１２）、３．６０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−７）及び３．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。一方、ステロイド骨格のＣ１７側鎖の官能基の酸素原子に隣接した１つのメチレンは、低磁場領域である３．０１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）及び３．４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）において共鳴する。
COZYスペクトルにおいて、３．０１ｐｐｍ及び３．４０ｐｐｍのメチレンは、１．３３ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチン、及び４．２２ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ）の活性陽性子と関連性がある。また、１．３３ｐｐｍのメチンは、０．９８ｐｐｍのメチル（Ｈ−２１）、及び１．７８ｐｐｍのメチン（Ｈ−１７）とも関連性がある。そのような信号は、Ｃ１７側鎖が、「１−ヒドロキシプロパン−２−イル」であることを証明する。ＨＭＢＣスペクトルにおいてＨ−１９は、Ｃ−１、Ｃ−１０、Ｃ−５及びＣ−９と関連性があり、Ｈ−１８は、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４及びＣ−１７と関連性があり、Ｈ−２１は、Ｃ−２０、Ｃ−２２及びＣ−１７と関連性がある。そのような相関信号は、多くの官能基の正確な結合を裏付ける。NOESYスペクトルにおいて、０．８１ｐｐｍ（Ｈ−１９）のメチルが、１．２３ｐｐｍ（Ｈ−５）のメチンと関連性があるために、Ａ／Ｂ環の相対配列は、「シス」であり、メチルＨ−１９が１．３２ｐｐｍ（Ｈ−８）のメチンと関連性があり、２．１４ｐｐｍ（Ｈ−９）のメチンとは関連性がないので、Ｂ／Ｃ環の相対配列は、「トランス」であり、０．５９ｐｐｍ（Ｈ−１８）のメチルが１．９５ｐｐｍ（Ｈ−１４）のメチンと関連性がなく、Ｈ−８と関連性があるために、Ｃ／Ｄ環の相対配列は、「トランス」であり、０．５９ｐｐｍのメチルは、１．３３ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンと関連性があり、１．７８ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性がないために、Ｃ−１７の相対配列は、「β」であり、３．１８ｐｐｍ（Ｈ−３）のメチン、及びＨ−５；３．６０ｐｐｍ（Ｈ−７）のメチン、及びＨ−８／Ｈ−６（１．３６ｐｐｍ及び１．７８ｐｐｍ）；３．７９ｐｐｍのメチン、及びＨ−１９の相関信号は、３α（ＯＨ）、７α（ＯＨ）及び１２α（ＯＨ）の結論を裏付けることができる。しかし、キラル中心が環外部にあるために、ＮＭＲ研究を基に、Ｃ−２０の配列を保証することができない。結論として、化合物３２の配列が、３α、５β、７α、８β、９α、１０β、１２α、１３β、１４α、１７β、２０（ＲまたはＳ）であることを決定することができる。
化合物３３は、下記構造を有する工程不純物である：
Figure 0006937893
化合物３３は、コール酸のＣ２０位置に係わる部分立体異性体であり、それは、例えば、コール酸までの合成を介して遂行された実施例１の段階８（または、エピメリ化）において形成されたマイナー異性体（minor isomer）にも由来する。質量スペクトル分析は、８１７．６でピークを示す（陽性スキャン、２Ｍ＋１）。陽性子と炭素との化学的移動（ｐｐｍ）分布は、表２Ｂに表示されている。
Figure 0006937893
Figure 0006937893
化合物３３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ステロイド中の１つのコレステリル酸誘導体の構造特性を示す。全ての陽性子は、スペクトルの脂肪族領域で共鳴し、３個のメチル信号が高磁場でも観察される：０．５９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）及び０．７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，Ｈ−２１）。脂肪族領域の低磁場においては、酸素原子に隣接した３個のメチンが発見される：３．８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１２）、３．６１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−７）及び３．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，Ｈ−３）。
COZYスペクトルにおいて、０．７８ｐｐｍ（Ｈ−２１）のメチルは、１．３４ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンと関連性があり、Ｈ−２０は、１．７９ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性がある。ＨＭＢＣスペクトルによれば、Ｈ−２１は、４６．３ｐｐｍ（Ｃ−１７）及び３９．３ｐｐｍ（Ｃ−２２）の炭素と関連性がある。２個のメチレンＨ２２，Ｈ２３は、１７５．２ｐｐｍ（Ｃ−２４）のカルボニルと関連性がある。そのような信号は、Ｃ１７側鎖が、「１−ｎ−吉草酸−４−イル」であることを証明する。
ＨＭＢＣスペクトルにおいて、Ｈ−１９は、Ｃ−１、Ｃ−５、Ｃ−９及びＣ−１０と関連性があり、Ｈ−１８は、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４及びＣ−１７と関連性がある。そのような相関信号は、多くの官能基の正確な結合を裏付ける。
NOESYスペクトルにおいて、０．８０ｐｐｍ（Ｈ−１９）のメチルが、１．２３ｐｐｍ（Ｈ−５）のメチンと関連性があるために、Ａ／Ｂ環の相対配列は、「シス」であり、メチルＨ−１９が、１．３３ｐｐｍ（Ｈ−８）のメチンと関連性があり、２．１４ｐｐｍ（Ｈ−９）のメチンとは関連性がないために、Ｂ／Ｃ環の相対配列は、「トランス」であり、０．５９ｐｐｍ（Ｈ−１８）のメチルは、１．９９ｐｐｍ（Ｈ−１４）のメチンと関連性がなく、Ｈ−８と関連性があるので、Ｃ／Ｄ環の相対配列は、「トランス」であり、０．５９ｐｐｍのメチルは、１．３４ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンと関連性があり、１．７８ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性がないために、Ｃ−１７の相対配列は、「β」であり、３．１８ｐｐｍ（Ｈ−３）のメチン、及びＨ−５；３．６１ｐｐｍ（Ｈ−７）のメチン、及びＨ−８、Ｈ−６（１．３６ｐｐｍ及び１．７９ｐｐｍ）；３．８０ｐｐｍのメチン、及びＨ−１８は、３α（ＯＨ）、７α（ＯＨ）及び１２α（ＯＨ）の結論を裏付けることができる。しかし、キラル中心が環外部にあるので、ＮＭＲを基に、Ｃ−２０の配列を保証することができない。結論として、前記配列が、３α、５β、７α、８β、９α、１０β、１２β、１３β、１４α、１７β、２０（ＲまたはＳ）であることを決定することができる。化合物３３が、コール酸と、３，５，７，８，９，１０，１２，１３，１４及び１７位置で同一立体化学を有し、コール酸は、Ｃ２０で「Ｒ」配列を有するので、化合物３３のＣ２０立体化学は、「Ｓ」と決められる。
化合物３４は、下記構造を有する工程不純物である：
Figure 0006937893
化合物３４は、コール酸のＣ１７位置に係わる部分立体異性体であり、それは、例えば、コール酸までの合成を介して遂行された実施例１の段階１０で形成されたマイナー異性体にも由来する。質量スペクトル分析は、４０７．３でピークを示す（陰性スキャン、Ｍ−１）。陽性子と炭素との化学的移動（ｐｐｍ）分布は、表２Ｃに表示されている。
Figure 0006937893
化合物３４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ステロイド中の１つのコレステリル酸誘導体の構造特性を示す。全ての陽性子は、スペクトルの脂肪族領域で共鳴し、高磁場において、３個のメチル信号が高磁場でも観察される：０．７７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）及び０．８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｈ−２１）。脂肪族領域の低磁場においては、酸素原子に隣接した３個のメチンが発見される：４．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１２）、３．９４ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−７）及び３．４７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。
COZYスペクトルにおいて、０．８０ｐｐｍ（Ｈ−２１）のメチルは、１．９０ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンと関連性があり、Ｈ−２０は、１．４０ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性がある。ＨＭＢＣスペクトルによれば、Ｈ−２１は、５５．９ｐｐｍ（Ｃ−１７）及び３１．９ｐｐｍ（Ｃ−２２）の炭素と関連性がある。２個のメチレンＨ２２，Ｈ２３は、１７８．５ｐｐｍ（Ｃ−２４）のカルボニルと関連性がある。そのような信号は、Ｃ１７側鎖が「１−ｎ−吉草酸−４−イル」であることを証明する。
ＨＭＢＣスペクトルにおいて、Ｈ−１８は、Ｃ−１、Ｃ−１０、Ｃ−５及びＣ−９と関連性があり、Ｈ−１９は、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４及びＣ−１７と関連性があり、Ｈ−２１は、Ｃ−２０、Ｃ−２２及びＣ−１７と関連性がある。そのような相関信号は、多くの官能基の正確な結合を裏付ける。
NOESYスペクトルにおいて、０．８８ｐｐｍ（Ｈ−１９）のメチルが、１．３９ｐｐｍ（Ｈ−５）のメチンと関連性があるために、Ａ／Ｂ環の相対配列は、「シス」であり、メチルＨ−１９が１．６２ｐｐｍ（Ｈ−８）のメチンと関連性があり、２．２７ｐｐｍ（Ｈ−９）のメチンとは関連性がないために、Ｂ／Ｃ環の相対配列は、「トランス」であり、０．７８ｐｐｍ（Ｈ−１８）のメチルが２．００ｐｐｍ（Ｈ−１４）のメチンとは関連性がなく、Ｈ−８と関連性があるために、Ｃ／Ｄ環の相対配列は、「トランス」であり、０．７８ｐｐｍのメチルが１．３９ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性があり、１．９０ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンとは関連性がないために、Ｃ−１７の相対配列は、「α」であり、Ｈ−３及びＨ−５；Ｈ−７及びＨ−８；Ｈ−６（１．５７ｐｐｍ及び１．９２ｐｐｍ）、Ｈ−１２及びＨ−１８の間の相関信号は、３α（ＯＨ）、７α（ＯＨ）及び１２α（ＯＨ）の結論を裏付けることができる。
しかし、キラル中心が環外部にあるために、ＮＭＲ研究を基に、Ｃ−２０の配列を保証することができない。結論として、前記配列が、３α、５β、７α、８β、９α、１０β、１２α、１３β、１４α、１７α、２０（ＲまたはＳ）であることを決定することができる。それにもかかわらず、化合物３４は、化合物３５の部分立体異性体であり（以下を参照）、Ｃ２０立体化学だけが唯一の違いであり、化合物３５のＸ線結晶構造は、それがＣ２０Ｓ配列を有することを示すので、化合物３４のＣ２０での立体化学は、Ｒ配列と決められる。
化合物３５は、下記構造を有する工程不純物である：
Figure 0006937893
化合物３５は、化合物３４のＣ２０位置に係わる部分立体異性体であり、それは、例えば、コール酸までの合成を介して遂行された実施例１の段階８−１０で形成されたマイナー異性体にも由来する。質量スペクトル分析は、４０７．２でピークを示す（陰性スキャン、Ｍ−１）。陽性子と炭素との化学的移動（ｐｐｍ）分布は、表２Ｄに表示されている。
Figure 0006937893
Figure 0006937893
化合物３５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ステロイド中の１つのコレステリル酸誘導体の構造特性を示す。全ての陽性子は、スペクトルの脂肪族領域で共鳴し、高磁場において、３個のメチル信号が観察される：０．７５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）及び０．９１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｈ−２１）。脂肪族領域の低磁場においては、酸素原子に隣接した３個のメチンが発見される：４．０６ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−１２）、３．９４ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｈ−７）及び３．４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。
COZYスペクトルにおいて、０．９１ｐｐｍ（Ｈ−２１）のメチルは、１．９９ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンと関連性があり、Ｈ−２０は、１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性がある。ＨＭＢＣスペクトルによれば、Ｈ−２１は、５５．７ｐｐｍ（Ｃ−１７）及び２９．５ｐｐｍ（Ｃ−２２）の炭素と関連性がある。２個のメチレンＨ２２，Ｈ２３は、１７８．５ｐｐｍ（Ｃ−２４）のカルボニルと関連性がある。そのような信号は、Ｃ１７側鎖が「１−ｎ−吉草酸−４−イル」であることを証明する。
ＨＭＢＣスペクトルにおいて、Ｈ−１８は、Ｃ−１、Ｃ−１０、Ｃ−５及びＣ−９と関連性があり、Ｈ−１９は、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４及びＣ−１７と関連性があり、Ｈ−２１は、Ｃ−２０、Ｃ−２２及びＣ−１７と関連性がある。そのような相関信号は、多くの官能基の正確な結合を裏付ける。
NOESYスペクトルにおいて、０．８９ｐｐｍ（Ｈ−１９）のメチルが１．４１ｐｐｍ（Ｈ−５）のメチンと関連性があるために、Ａ／Ｂ環の相対配列は、「シス」であり、メチルＨ−１９が１．６１ｐｐｍ（Ｈ−８）のメチンと関連性があり、２．２５ｐｐｍ（Ｈ−９）のメチンとは関連性がないために、Ｂ／Ｃ環の相対配列は、「トランス」であり、０．７５ｐｐｍ（Ｈ−１８）のメチルは、２．０１ｐｐｍ（Ｈ−１４）のメチンとは関連性がなく、Ｈ−８と関連性があるので、Ｃ／Ｄ環の相対配列は、「トランス」であり、０．７５ｐｐｍのメチルが１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１７）のメチンと関連性があり、１．９９ｐｐｍ（Ｈ−２０）のメチンとは関連性がないために、Ｃ−１７の相対配列は、「α」であり、Ｈ−３及びＨ−５；Ｈ−７及びＨ−８；Ｈ−６（１．５７ｐｐｍ及び１．９２ｐｐｍ）、びＨ−１２及びＨ−１８の間の相関信号は、３α（ＯＨ）、７α（ＯＨ）及び１２α（ＯＨ）の結論を裏付けることができる。
しかし、キラル中心が環外部にあるために、ＮＭＲ研究を基に、Ｃ−２０の配列を保証することができない。結論として、化合物３５の配列が３α、５β、７α、８β、９α、１０β、１２α、１３β、１４α、１７α、２０（ＲまたはＳ）であることを決定することができる。
それにもかかわらず、化合物３５結晶のＸ線構造を得て、それは、化合物３５のＣ２０位置において、立体化学がＳ配列であるという結論を下す（図１参照）。
Ｘ線構造分析：化合物３５試料をアセトンに溶解させ、半分密封されたバイアルに保管した。溶媒は、室温で徐々に蒸発させる。二日目に、適切な大きさの結晶が得られた。透明度を顕微鏡で確認した後、グラフィック・モノクロメーティッド（graphic-monochromated）Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を使用したRigaku Saturn回折計（diffractometer）を使用し、結晶をＸ線試験に送った。下記パラメータが使用された：放射線モノクロメータ（radiation monochromator）：人工多重膜フォーカシングミラー；単一チューブ径：ф＝０．５０ｍｍ；結晶からＣＣＤ検出器までの距離：ｄ＝４５ｍｍ；チューブ圧力：５０ｋＶ；チューブフロー：１６ｍＡ．２．３０３°ないし３１．２４６゜のシータ範囲において、総２７，０７１個の反射が収集された。制限指数：１２≦ｈ≦１２、−１２≦ｋ≦１２、−４２≦ｌ≦４３；それは、７，０９８個の固有反射（unique reflections）を生成した（Ｒｉｎｔ＝０．０６５０）。構造は、直接方法を使用して解かれ、Ｆ２値において、全体行列最小二乗で精製された。非水素原子は、異方性に（anisotropically）精製された。水素原子を、計算された位置に固定させ、ライジングモード（riding mode）を使用して精製した。精製されたパラメータの総数は、７，０９８データと比較し、３１０個であった。全ての反射は、精製に含まれた。Ｆ２に係わる適合度は、１．０３１であり、［Ｉ＞２σ（Ｉ）］の最終Ｒ値は、Ｒ＝０．０６６８及びＲｗ＝０．１６６４であった。最大差のピークと谷（hole）は、それぞれ０．３９１及び−０．４１３ｅ．Ａ−３であった。
結晶は、０．２０×０．１８×０．１２ｍｍ３サイズを有する無色プリズムであった。結晶構造の対称は、次のパラメータを有する斜方晶系空間グループＰ２（１）２（１）２（１）と定められた：ａ＝８．４７４７（４）Å、ｂ＝９．２５６５（４）Å、ｃ＝２９．９５３１（１１）Å、α＝β＝γ＝９０゜、Ｖ＝２３４９．７（１７）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃ＝１．２４０Ｍｇ／ｍ３、Ｆ（０００）＝９６８、μ（Ｍｏ Ｋα）＝０．０８８ｍｍ−１そしてＴ＝１１３（２）Ｋ（下記表３参照）。
Figure 0006937893
属（genus）と記載された本発明の様相と係わり、全ての個別種（species）は、個別的に本発明の分離された様相と見なされる。本発明の様態が特徴を「含む」と説明されれば、具現例においても、その特徴によって「構成される」または「必須に構成される」と考慮される。
特定具現例の前述の説明は、他者の過度な実験なしに、本発明の一般的な概念を外れずに、当業界の技術内の知識を適用することにより、そのような特定具現例に、多様な応用を容易に修正し、かつ／または修正したり適用したりすることができるような、本発明の一般的な特性を十分に示すであろう。従って、前述の適用及び修正は、ここに提示された教示及び指針に基づいて、開示された具現例の等価物の意味内及び範囲内にあると意図される。本明細書の文言または用語は、制限目的ではなく、説明目的のためのものであるので、本明細書の用語または文言は、教示及び指針に照らし、当業者によって解釈されるものである。
本開示の幅及び範囲は、前述の例示的な具現例のうちいずれによっても制限されるものではなく、特許特許の請求、及びその等価物によってのみ定義されるものである。
本明細書に記述された多様な様相、具現例及びオプションは、いずれも任意及び全ての変形にも結合される。
本明細書で言及された全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの個別刊行物、特許または特許出願が具体的であって個別的に、参照として含まれたものであると表示されるところと同一程度に本明細書に参照として含まれる。

Claims (15)

  1. 下記段階を含む、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法：
    ［コール酸］
    Figure 0006937893
    ａ）化学式Ｉ−１の化合物を、化学式Ｉ−２の化合物に転換させる段階、
    ［化学式Ｉ−１］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｉ−２］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ１は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
    ｂ）化学式Ｉ−２の化合物を酸化させ、化学式Ｉ−３の化合物を形成する段階、
    ［化学式Ｉ−３］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式Ｉ−３の化合物をエポキシド形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−４のエポキシドを形成する段階、
    ［化学式Ｉ−４］
    Figure 0006937893
    ｄ）化学式Ｉ−４のエポキシドを水素化条件で還元させ、化学式Ｉ−５のジケトンを形成する段階、
    ［化学式Ｉ−５］
    Figure 0006937893
    ｅ）化学式Ｉ−５のジケトンをケトン還元試薬と接触させ、化学式Ｉ−６の化合物を形成する段階、及び
    ［化学式Ｉ−６］
    Figure 0006937893
    ｆ）選択的に、化学式Ｉ−６において、Ｒ１がＨではない場合、化学式Ｉ−６の化合物を加水分解し、コール酸を提供する段階。
  2. 前記化学式Ｉ−１の化合物は、化学式Ｉ−７のジオールを酸化させる段階によって得られることを特徴とする請求項１に記載の方法：
    ［化学式Ｉ−７］
    Figure 0006937893
  3. 化学式Ｉ−７のジオールは、下記のところによって得られることを特徴とする請求項２に記載の方法：
    １）化学式Ｉ−８またはＩ−８ａの化合物、またはその幾何異性体を水素化させる段階、
    ［化学式Ｉ−８］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｉ−８ａ］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、かつ
    ２）選択的に１または２のヒドロキシル保護基を除去する段階。
  4. 前記化学式Ｉ−８の化合物は、化学式Ｉ−９のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させる段階から得られることを特徴とする請求項３に記載の方法：
    ［化学式Ｉ−９］
    Figure 0006937893
  5. 前記化学式Ｉ−９のアルデヒドは、下記のところによって得られることを特徴とする請求項４に記載の方法：
    １）化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体をルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式Ｉ−１１の化合物を形成する段階、及び
    ［化学式Ｉ−１０］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｉ−１１］
    Figure 0006937893
    ２）化学式Ｉ−１１の化合物を酸化させ、化学式Ｉ−９のアルデヒドを提供する段階。
  6. 下記段階を含む、デオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法：
    ［デオキシコール酸］
    Figure 0006937893
    ａ）化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式Ｉ−１１の化合物を形成する段階、
    ［化学式Ｉ−１０］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｉ−１１］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、
    ｂ）化学式Ｉ−１１の化合物を酸化させ、化学式Ｉ−９のアルデヒドを提供する段階、
    ［化学式Ｉ−９］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式Ｉ−９のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−８の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
    ［化学式Ｉ−８］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ１は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
    ｄ）化学式Ｉ−８の化合物を水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式Ｉ−８の化合物を脱保護させ、続けて脱保護された化合物を水素化させ、化学式Ｉ−７ｂのジオールを提供する段階、
    ［化学式Ｉ−７ｂ］
    Figure 0006937893
    ｅ）化学式Ｉ−７ｂのジオールを酸化させ、化学式Ｉ−１ｂの化合物を提供する段階、
    ［化学式Ｉ−１ｂ］
    Figure 0006937893
    ｆ）化学式Ｉ−１ｂの化合物をケトン還元試薬と接触させ、化学式Ｉ−１２の化合物を形成する段階、及び
    ［化学式Ｉ−１２］
    Figure 0006937893
    ｇ）選択的に、化学式Ｉ−１２において、Ｒ１がＨではない場合、化学式Ｉ−１２の化合物を加水分解し、デオキシコール酸を提供する段階。
  7. 化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を製造する方法であり、
    ［化学式Ｉ−１０］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｐｇ１及びＰｇ２は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、前記方法は、下記段階を含む方法：
    ａ）化学式Ｉ−１３の化合物をアミンと反応させ、化学式Ｉ−１４のイミンを形成する段階、
    ［化学式Ｉ−１３］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ２は、ＨまたはＰｇ１であり、
    ［化学式Ｉ−１４］
    Figure 0006937893
    ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり、
    ｂ）化学式Ｉ−１４のイミンを、銅塩の存在下でＯ２で酸化させ、化学式Ｉ−１５の化合物を形成する段階、
    ［化学式Ｉ−１５］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式Ｉ−１５の化合物を、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式Ｉ−１６の化合物またはその幾何異性体を形成する段階、及び
    ［化学式Ｉ−１６］
    Figure 0006937893
    ｄ）化学式Ｉ−１６において、ヒドロキシル基を保護し、化学式Ｉ−１０の化合物、またはその幾何異性体を提供する段階。
  8. 化学式ＩＩ−１，ＩＩ−２，ＩＩ−３またはＩＩ−４の化合物、またはその幾何異性体またはその塩：
    ［化学式ＩＩ−１］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＩ−２］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＩ−３］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＩ−４］
    Figure 0006937893
    ここで、各化学式のＲ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつ
    Ｒ１２は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
  9. 下記段階を含む、コール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法：
    ［コール酸］
    Figure 0006937893
    ａ）化学式ＩＩＩ−１の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式ＩＩＩ−２の化合物を形成する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−１］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＩＩ−２］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｐｇ１０、Ｐｇ１１及びＰｇ１２は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であり、
    ｂ）化学式ＩＩＩ−２の化合物を酸化させ、化学式ＩＩＩ−３のアルデヒドを提供する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−３］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式ＩＩＩ−３のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式ＩＩＩ−４の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−４］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ３０は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
    ｄ）化学式ＩＩＩ−４の化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式ＩＩＩ−４のヒドロキシル保護基を除去し、続けて、前記脱保護された化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、化学式ＩＩＩ−５のトリオールを提供する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−５］
    Figure 0006937893
    ｅ）化学式ＩＩＩ−５のトリオールを酸化させ、化学式ＩＩＩ−６の化合物を提供する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−６］
    Figure 0006937893
    ｆ）化学式ＩＩＩ−６の化合物をケトン還元試薬と接触させ、化学式ＩＩＩ−７の化合物を形成する段階、及び
    ［化学式ＩＩＩ−７］
    Figure 0006937893
    ｇ）選択的に、化学式ＩＩＩ−７において、Ｒ３０がＨではない場合、化学式ＩＩＩ−７の化合物を加水分解し、コール酸を提供する段階。
  10. 前記化学式ＩＩＩ−１の化合物、またはその幾何異性体は、化学式ＩＩＩ−８の化合物を、オレフィン形成試薬と反応させる段階から得られることを特徴とする請求項９に記載の方法：
    ［化学式ＩＩＩ−８］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ３１は、ＨまたはＰｇ１０であり、Ｒ３２は、ＨまたはＰｇ１１であり、かつＲ３３は、ＨまたはＰｇ１２であり、
    １または２以上のＲ３１、Ｒ３２及びＲ３３がＨである場合、化学式ＩＩＩ−８の化合物を、オレフィン形成試薬と反応させる段階後に保護段階がある。
  11. 下記段階を含む、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を製造する方法：
    ［化学式ＩＩＩ−８ａ］
    Figure 0006937893
    ａ）デヒドロエピアンドロステロンＤＨＥＡ）を化学式ＩＩＩ−９の化合物に酸化させる段階、
    ［ＤＨＥＡ］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＩＩ−９］
    Figure 0006937893
    ｂ）化学式ＩＩＩ−９の化合物をエポキシド形成試薬と反応させ、化学式ＩＩＩ−１０のエポキシドを形成する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−１０］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式ＩＩＩ−１０のエポキシドを水素化条件で還元させ、化学式ＩＩＩ−１１のジケトンを形成する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−１１］
    Figure 0006937893
    ｄ）化学式ＩＩＩ−１１のジケトンをケトン還元試薬と接触させ、化学式ＩＩＩ−１２の化合物を形成する段階、
    ［化学式ＩＩＩ−１２］
    Figure 0006937893
    ｅ）化学式ＩＩＩ−１２の化合物をアミンと反応させ、化学式ＩＩＩ−１３のイミンを形成する段階、及び
    ［化学式ＩＩＩ−１３］
    Figure 0006937893
    ここで、ｎは、０、１または２であり、かつＲ３４は、Ｃ１−６アルキルであり、
    ｆ）化学式ＩＩＩ−１３のイミンを、銅塩の存在下でＯ ２ で酸化させ、化学式ＩＩＩ−８ａの化合物を形成する段階。
  12. 下記段階を含む、ケノデオキシコール酸、そのエステル、あるいはその薬剤学的にまたは化粧品学的に許容可能な塩を製造する方法：
    ［ケノデオキシコール酸］
    Figure 0006937893
    ａ）化学式ＩＶ−１の化合物、またはその幾何異性体を、ルイス酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させ、化学式ＩＶ−２の化合物を形成する段階、
    ［化学式ＩＶ−１］
    Figure 0006937893
    ［化学式ＩＶ−２］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｐｇ２０及びＰｇ２１は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基であり、
    ｂ）化学式ＩＶ−２の化合物を酸化させ、化学式ＩＶ−３のアルデヒドを提供する段階、
    ［化学式ＩＶ−３］
    Figure 0006937893
    ｃ）化学式ＩＶ−３のアルデヒドを、オレフィン形成試薬と反応させ、化学式ＩＶ−４の化合物、またはその幾何異性体を形成する段階、
    ［化学式ＩＶ−４］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ４０は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキル基であり、
    ｄ）化学式ＩＶ−４の化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、続けてヒドロキシル保護基を除去するか、あるいは化学式ＩＶ−４のヒドロキシル保護基を除去し、続けて、前記脱保護された化合物を、金属触媒の存在下で、Ｈ２ガスで水素化させ、化学式ＩＶ−５のジオールを提供する段階、及び
    ［化学式ＩＶ−５］
    Figure 0006937893
    ｅ）選択的に、化学式ＩＶ−５で、Ｒ４０がＨではない場合、化学式ＩＶ−５の化合物を加水分解し、ケノデオキシコール酸を提供する段階。
  13. 化学式Ｖ−１，Ｖ−２，Ｖ−３またはＶ−４の化合物、またはその幾何異性体またはその塩：
    ［化学式Ｖ−１］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｖ−２］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｖ−３］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｖ−４］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつ
    Ｒ５３は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルである。
  14. 化学式ＩＩＩ−８の構造を有する化合物：
    ［化学式ＩＩＩ−８］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
  15. 化学式Ｖ−６，Ｖ−７またはＶ−８の化合物、またはその幾何異性体またはその塩：
    ［化学式Ｖ−６］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｖ−７］
    Figure 0006937893
    ［化学式Ｖ−８］
    Figure 0006937893
    ここで、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、かつ
    Ｒ５６は、Ｈ、または選択的に置換されたアルキルであり、
    Ｒ５４及びＲ５５がいずれもアセチルである場合、Ｒ５６は、メチルではない。
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