KR102388809B1 - 담즙산류를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

담즙산류를 제조하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법, 및 예를 들어, 방법 1, 1A, 1B, 2, 3, 3A, 및 4에 기재된 신규하고 유용한 합성 중간체들을 제공한다. 상기 방법은 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 또는 아세틸-데히드로에피안드로스테론(Ac-DHEA)과 같은 식물 유래 스테로이드를 출발물질로 하여 시작할 수 있다. 또한, 고순도의, 예를 들어, 동물 유래 불순물이 없는, 하나 이상의 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물 및 이의 용도가 제공된다.

Description

담즙산류를 제조하기 위한 방법{Methods for preparing bile acids}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 8월 3일 출원된 국제 특허출원 번호 PCT/CN2017/095784를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 원용에 의하여 모두 포함된다.
기술 분야
본 개시는 일반적으로 스테로이드 합성 분야, 예를 들어, 식물 유래 스테로이드로부터 담즙산(예를 들어, 콜산, 데옥시콜산 또는 케노데옥시콜산)을 제조하는 방법, 및 신규한 합성 중간체에 관한 것이다. 본 개시는 또한 담즙산(예를 들어, 콜산, 데옥시콜산 또는 케노데옥시콜산), 또는 이의 에스테르(들) 또는 염(들)을 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물들, 및 이의 약제학적 또는 화장품학적 용도에 관한 것이다.
배경기술
데옥시콜산, 콜산 등과 같은 담즙산은 약제학적 및 화장품학적으로 유용한 화합물이다. 예를 들어, Mukhopadhyay, S. and U. Maitra., Current Science 87:1666-1683 (2004) ("Chemistry and Biology of Bile Acids") 참조. 최근, 개체에서 국소 지방 침착(localized fat deposit)의 비수술적 제거를 위해 하나 이상의 콜산염 및 케노데옥시콜산염의 사용이 제안되어왔다. 예를 들어, WO 2015/198150 참조. 담즙산은 전형적으로 소 및 양 공급원으로부터 수득되었다. 프리온과 같은 병원체는 그러한 원료를 오염시킬 수 있다. 따라서, 규제 당국에 의해 포유동물 공급 담즙산에 대한 엄격한 조건이 요구된다. 예를 들어, WO 2008/157635 및 WO 2011/075701 참조. 예를 들어, 뉴질랜드에서 동물로부터의 데옥시콜산은, 상기 동물이 격리된 상태를 유지하고, 그렇지 않으면 관찰 가능한 병원체가 없는 경우에 한하여, 미국 규제 체제에서 인간의 사용을 위한 담즙산의 원료이다. 이러한 엄격한 조건은 적합한 포유동물 공급 담즙산의 양에 제한을 가하고, 담즙산에 이러한 병원체가 없을 가능성을 배제하지 않는다.
상기 언급된 포유동물 공급 담즙산에 대한 엄격한 조건에 비추어, 인간에서 약제 또는 화장품으로 사용하기에 적합한 콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산과 같은 합성 담즙산이 필요하다. 이러한 합성 담즙산은 식물 원료 또는 합성 출발물질과 같은 비-동물 원료로부터 출발하여 합성될 것이다. 따라서, 합성 담즙산은 적어도, 인간에 유해한 영향을 줄 수 있는 병원체와 같은 동물 유래 불순물들, 및 다른 해로운 물질들, 예를 들어, 동물 또는 미생물 대사물, 발열원(pyrogens)과 같은 박테리아 독소를 포함하는 독소들이 처음부터 없는 것으로 알려져 있다는 점에서 유리할 수 있다
데옥시콜산, 콜산 등과 같은 담즙산은 약제학적 및 화장품학적으로 유용한 화합물이다. 예를 들어, Mukhopadhyay, S. and U. Maitra., Current Science 87:1666-1683 (2004) ("Chemistry and Biology of Bile Acids") 참조. 최근, 개체에서 국소 지방 침착(localized fat deposit)의 비수술적 제거를 위해 하나 이상의 콜산염 및 케노데옥시콜산염의 사용이 제안되어왔다. 예를 들어, WO 2015/198150 참조. 담즙산은 전형적으로 소 및 양 공급원으로부터 수득되었다. 프리온과 같은 병원체는 그러한 원료를 오염시킬 수 있다. 따라서, 규제 당국에 의해 포유동물 공급 담즙산에 대한 엄격한 조건이 요구된다. 예를 들어, WO 2008/157635 및 WO 2011/075701 참조. 예를 들어, 뉴질랜드에서 동물로부터의 데옥시콜산은, 상기 동물이 격리된 상태를 유지하고, 그렇지 않으면 관찰 가능한 병원체가 없는 경우에 한하여, 미국 규제 체제에서 인간의 사용을 위한 담즙산의 원료이다. 이러한 엄격한 조건은 적합한 포유동물 공급 담즙산의 양에 제한을 가하고, 담즙산에 이러한 병원체가 없을 가능성을 배제하지 않는다.
상기 언급된 포유동물 공급 담즙산에 대한 엄격한 조건에 비추어, 인간에서 약제 또는 화장품으로 사용하기에 적합한 콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산과 같은 합성 담즙산이 필요하다. 이러한 합성 담즙산은 식물 원료 또는 합성 출발물질과 같은 비-동물 원료로부터 출발하여 합성될 것이다. 따라서, 합성 담즙산은 적어도, 인간에 유해한 영향을 줄 수 있는 병원체와 같은 동물 유래 불순물들, 및 다른 해로운 물질들, 예를 들어, 동물 또는 미생물 대사물, 발열원(pyrogens)과 같은 박테리아 독소를 포함하는 독소들이 처음부터 없는 것으로 알려져 있다는 점에서 유리할 수 있다.
발명의 요약
다양한 구현예에서, 본 개시는 콜산, 데옥시콜산 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 방법 1, 1A, 1B, 2, 3, 3A 및 4 중 어느 것에 대해 하기에 기재된 임의의 구현예들을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 또한 반응식 1 내지 8 중 어느 것에 따른 임의의 구현예들을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 필수적으로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비-동물 유래 스테로이드 (예를 들어, 식물 유래, 또는 합성의)를 출발물질로 사용한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 데히드로에피안드로스테론(DHEA) 또는 아세틸-데히드로에피안드로스테론(Ac-DHEA)과 같은 식물 유래 스테로이드를 출발물질로 하여 시작한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 스테로이드 출발물질로 시작한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 생성한다. 따라서, 본 개시의 특정 구현예들은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 생성된 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용한 신규한 합성 중간체들을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 고순도 콜산 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 고순도 콜산 조성물은 콜산, 또는 이의 염, 및 화합물 32 내지 35에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 화합물 32 내지 35 및 이의 염의 총량은, 경우에 따라, 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 화합물 32 내지 35 각각, 및 이들 각각의 염의 총량은, 경우에 따라, 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 콜산 또는 이의 염은 중량 및/또는 HPLC 면적으로 적어도 95%(예를 들어, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%)의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 고순도 콜산 조성물은 동물 유래 불순물이 없거나, 또는 실질적으로 없다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 하나 이상의 고순도 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 고순도 콜산 조성물, 및 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 데옥시콜산 또는 케노데옥시콜산, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 고순도 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 또는 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은 또한 어떠한 동물 유래 불순물들도 없는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 개시의 일부 구현예들은 본 명세서에 기재된 약제학적 또는 화장품학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 개체에서 국소 지방 침착의 비수술적 제거를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 지방분해 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 콜산, 케노데옥시콜산, 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합, 및 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 추가적인 구현예들 및 이점들은 하기의 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 그 설명으로부터 도출되거나, 또는 본 개시의 실시에 의해 이해될 수 있다. 본 개시의 구현예들 및 이점들은 특히 첨부된 청구범위에서 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 요약 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 발명을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
정의
모든 모이어티 및 이의 조합에 대해 적절한 원자가(valence)가 유지되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서의 가변 모이어티의 특정 구현예는 동일한 식별자(identifier)를 갖는 또 다른 특정 구현예와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 다양한 화학식에서 R1은 독립적으로 선택되며 동일하거나 상이할 수 있다. 다양한 화학식에서 R30과 같은 다른 변수들도 독립적으로 선택되며 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "동물 유래 불순물(animal derived impurities)"은 "동물 기원(animal origin)"을 갖는 불순물을 의미하며, 이는 다세포 유기체 및 단세포 유기체를 포함하는 생물체의 계(동물계; Animalia)로부터 유래된 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "동물 유래 불순물"은 병원체, 동물 또는 미생물 대사물, 및 발열원과 같은 박테리아 독소를 포함하는 독소일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "콜산(cholic acid: CA)"는 하기 구조를 갖는 3α,7α,12α-트리히드록시-5β-콜란-24-오익 산 화합물을 의미한다:
Figure 112022017038984-pat00001
.
본 명세서에서 사용된 용어, "스테로이드 출발물질(steroid starting material)"은 하기와 같이 스테로이드 고리 골격을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure 112022017038984-pat00002
.
본 개시 전반에서, 본 명세서의 화합물들의 스테로이드 골격에서 원자 및 고리의 번호는 하기 규칙을 따른다:
Figure 112022017038984-pat00003
.
본 명세서에서 사용된 용어, "케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid: CDCA)"은 하기 구조를 갖는 3α,7α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 화합물을 의미한다:
Figure 112022017038984-pat00004
.
본 명세서에서 사용된 용어, "데옥시콜산(deoxycholic acid: DCA)"은 하기 구조를 갖는 3α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 화합물을 의미한다:
Figure 112022017038984-pat00005
.
본 명세서에서 사용된 용어, "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 약제학적 용도에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서의 담즙산(예를 들어, CA, DCA 또는 CDCA)은 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 테트라알킬암모늄 염의 형태일 수 있다. 적절한 염들은 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002에 기재된 것들을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염들은 담즙산(예를 들어, CA, DCA 또는 CDCA)을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예시적인 목적으로, 이러한 염기의 예들은 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 또는 리튬 히드록시드가 포함된다. 대안적으로, 염은 담즙산(예를 들어, CA, DCA 또는 CDCA)의 에스테르를 염기로 가수분해하고 담즙산의 산 형태로 이어질 산성 워크업을 생략함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "화장품학적으로 허용가능한 염(cosmetically acceptable salt)"은 화장품학적 용도에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 화장품학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 소듐(Na+), 포타슘(K+), 리튬(Li+), 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2+), 바륨(Ba2+), 스트론튬(Sr2+), 및 암모늄(NH4 +)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온의 염기 첨가 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개체(subject)"는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 본 명세서에 기재된 방법에 적합한 임의의 동물, 또는 이의 세포들을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "알킬(alkyl)"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 의미한다("C1-10 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 가진다("C1-9 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다("C1-8 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 가진다("C1-7 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다("C1-6 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다("C1-5 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다("C1-4 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다("C1-3 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다("C1-2 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 가진다("C1 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬기의 예들은 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸(C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, tert-아밀), 및 헥실(C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬기의 추가적인 예들은 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "선택적으로 치환된 알킬(optionally substituted alkyl)"은 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것, 예를 들어, F와 같은 할로겐)로 치환된("치환된 알킬(substituted alkyl)") 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "히드록실 보호제(hydroxyl protecting agent)"는 적절한 반응 조건 하에서 히드록시기와 반응하여 히드록실 보호기를 형성하는 시약을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "히드록실 보호기(hydroxyl protecting group)"는 예정된 반응(들)에서 안정한 히드록시기의 유도체를 형성하는 모든 작용기를 의미하고, 상기 히드록실 보호기는 이어서 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 히드록실 유도체는 히드록실 보호제와 히드록시기의 선택적 반응에 의해 수득될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자는 보호기(들) 및 예정된 반응(들)의 성질에 따라 적절한 히드록실 보호기(들)를 선택할 수 있다. 예를 들어, 다양한 히드록실 보호기를 도입하고 제거하는 방법들은 "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, 및 P. J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003에서 찾을 수 있고, 이 내용은 본 명세서에 전체로서 참조로 통합된다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 히드록시기의 에테르, 예를 들어, 메틸 에테르, 알릴 에테르, 프레닐 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 2-트리메틸실릴에틸 에테르, tert-부틸 에테르, 신나밀 에테르, 프로파르길(propargyl) 에테르, p-메톡시페닐 에테르, 벤질 에테르, 3,4-디메톡시벤질 에테르, 2,6-디메톡시벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, p-니트로벤질 에테르, 4-(트리메틸실릴메틸)-벤질 에테르, 2-나프틸메틸 에테르, 디페닐메틸 에테르, (4-메톡시페닐)-페닐메틸 에테르, (4-페닐-페닐)-페닐메틸 에테르, p,p'-디니트로벤즈히드릴 에테르, 5-디벤조수베릴(dibenzosuberyl) 에테르, 트리스(4-tert-부틸페닐)메틸 에테르, (α-나프틸)-디페닐메틸 에테르, p-메톡시페닐디페닐메틸 에테르, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸 에테르, 트리(p-메톡시페닐)메틸 에테르 및 9-(9-페닐)잔테닐(xanthenyl) 에테르를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 알콕시알킬에테르(예를 들어, 아세탈 및 케탈), 예를 들어, 1-에톡시에틸 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸 에테르, 구아이아콜(guaiacol)메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 테트라히드로퓨라닐 에테르, 메톡시메틸 에테르 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시벤질옥시메틸 에테르, p-니트로벤질옥시메틸 에테르, o-니트로벤질옥시메틸 에테르, (4-메톡시페녹시)메틸 에테르, tert-부톡시메틸 에테르, 4-펜테닐옥시메틸 에테르, 실록시메틸 에테르, 1-메톡시시클로헥실 에테르, 4-메톡시테트라히드로피라닐 에테르, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일 에테르 또는 1-메틸-1-벤질옥시에틸 에테르를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 티오아세탈 또는 티오케탈, 예를 들어, 테트라히드로티오피라닐 에테르, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 에테르, 테트라히드로티오퓨라닐 에테르 또는 1,3-벤조디티오란-2-일 에테르를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 디메틸이소프로필실릴 에테르, 디에틸이소프로필실릴 에테르, 디페닐메틸실릴 에테르, 트리페닐실릴 에테르, 디메틸헥실실릴 에테르, 2-노르보르닐(norbornyl)디메틸실릴 에테르, tert-부틸디페닐실릴 에테르, (2-히드록시스티릴)디메틸실릴 에테르, (2-히드록시스티릴)디이소프로필실릴 에테르, tert-부틸메톡시페닐실릴 에테르 또는 tert-부톡시디페닐실릴 에테르를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 에스테르, 예를 들어, 아세테이트 에스테르, 클로로아세테이트 에스테르, 트리플루오로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 포르메이트 에스테르, 벤조일포르메이트 에스테르, 디클로로아세테이트 에스테르, 트리클로로아세테이트 에스테르, 메톡시아세테이트 에스테르, p-클로로페녹시아세테이트 에스테르, 페닐아세테이트 에스테르, 3-페닐프로피오네이트 에스테르, 4-펜테노에이트 에스테르, 4-옥소펜타노에이트 에스테르, 피발로에이트(pivaloate) 에스테르, 크로토네이트(crotonate) 에스테르, 4-메톡시크로토네이트 에스테르, 안젤레이트(angelate) 에스테르, 벤조에이트 에스테르 또는 p-페닐벤조에이트 에스테르를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 카르보네이트, 예를 들어, 메톡시메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트 또는 p-니트로페닐 카르보네이트를 형성하는 것을 포함한다.
본 개시에 적절한 히드록실 보호기의 비제한적인 예시들은 또한, 히드록시기의 설페네이트, 예를 들어, 2,4-디니트로페닐설페네이트를 형성하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "올레핀 형성 시약(olefin forming reagent)"은 적절한 조건 하에서 케톤 또는 알데히드와 반응하여 올레핀 결합을 형성하는 시약을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 Wittig 시약일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드, 또는 이의 전구체, 예를 들어 적절한 조건(예를 들어, 염기를 사용하여) 하에서 포스포루스 일리드를 형성할 수 있는 포스포늄 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 유기금속 시약(예를 들어, Reformatsky 시약과 같은 유기아연 시약)을 포함할 수 있고, 여기서 케톤 또는 알데히드는 먼저 상기 유기금속 시약과 알코올성 중간체를 형성하고, 이후에 탈수됨으로써, 올레핀으로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "일리드(ylide)"는 형식적으로 양 전하를 띠는 헤테로원자(보통 질소, 인, 또는 황)에 직접적으로 결합된, 형식적으로 음으로 하전된 원자(보통 탄소 음이온)를 포함하는 중성 양극성 분자를 의미한다. 따라서, 상기 헤테로원자가 포스핀인 경우, 상기 일리드는 "포스포루스 일리드(phosphorous ylide)"이다. 예를 들어, 메틸렌트리페닐포스포란(Ph3P=CH2)은 포스포루스 일리드이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "루이스 산(Lewis acid)"은 전자쌍 받개(electron pair acceptor)를 의미한다. 루이스 산은 BF3 (예를 들어, BF3Et2O)와 같은 보론 시약 및 알킬 알루미늄 할리드(예를 들어, Et2AlCl 및 MeAlCl2)와 같은 유기금속 시약을 포함한다.
콜산, 데옥시콜산, 및 케노데옥시콜산의 합성
콜산은 스테로이드 골격의 3, 7, 및 12번 위치에서의 3개의 히드록시기를 포함한다.
콜산의 합성 방법은 출발물질로 3,7,12-트리옥시게네이티드, 3,7-디옥시게네이티드, 3,12-디옥시게네이티드, 또는 3-옥시게네이티드 스테로이드로부터 시작할 수 있다. 일부 구현예에서, 콜산은 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드 출발물질로부터 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 콜산은 3,7,12-트리옥시게네이티드 스테로이드 출발물질로부터 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 콜산은 3,7-디옥시게네이티드 스테로이드 출발물질로부터 합성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 콜산은 3-히드록시 또는 3-OAc 작용기를 포함하는 DHEA 또는 Ac-DHEA로부터 합성될 수 있다. 또한, DHEA 또는 Ac-DHEA로부터 콜산을 제조하는 방법은 예를 들어, 두 개의 넓은 전략을 포함할 수 있다: (1) 12-히드록시기 또는 이의 보호된 형태를 도입하고, 이어서 7-히드록시기 또는 이의 보호된 형태를 도입하거나, 또는 (2) 7-히드록시기 또는 이의 보호된 형태를 도입하고, 이어서 12-히드록시기 또는 이의 보호된 형태를 도입하는 것.
데옥시콜산은 3 및 12번 위치에서 2개의 히드록시기를 가지며, 출발물질로 3,12-디옥시게네이티드, 또는 3-옥시게네이티드 스테로이드로부터 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, DHEA 또는 Ac-DHEA로부터 콜산의 합성 전략 (1)이 데옥시콜산의 합성에도 적용될 수 있다.
반면, 케노데옥시콜산은 3 및 7번 위치에서 2개의 히드록시기를 가지며, 출발물질로 3,7-디옥시게네이티드, 또는 3-옥시게네이티드 스테로이드로부터 합성될 수 있다. 따라서, DHEA 또는 Ac-DHEA로부터 콜산의 합성 전략 (2)가 케노데옥시콜산의 합성에도 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법들에 의헤 제조되는, 콜산, 데옥시콜산, 또는 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
방법 1: 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드로부터 콜산의 합성
본 개시의 일부 구현예들은 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드 출발물질로부터 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드 출발물질은 3 및 12번 위치에서 히드록시기 또는 이의 보호된 형태, 또는 케톤기 또는 보호된 케톤을 갖는 스테로이드 골격을 갖는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드는 하기 고리 구조를 갖는 3,12-디케톤 화합물, 3,12-디히드록시 화합물, 또는 히드록시케톤 화합물일 수 있다(측쇄들 및 다른 작용기들은 생략됨):
Figure 112022017038984-pat00006
.
일부 구현예에서, 상기 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드는 3,12-디케톤 화합물이다. 예를 들어, 반응식 1에서 나타나는 반응 순서를 포함할 수 있다:
Figure 112022017038984-pat00007
,
여기에서 R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물로 전환시키는 단계,
[화학식 I-1]
Figure 112022017038984-pat00008
,
[화학식 I-2]
Figure 112022017038984-pat00009
,
여기에서 R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
b) 화학식 I-2의 화합물을 산화시켜 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 I-3]
Figure 112022017038984-pat00010
;
c) 화학식 I-3의 화합물을 에폭시드 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-4의 에폭시드를 형성하는 단계,
[화학식 I-4]
Figure 112022017038984-pat00011
;
d) 화학식 I-4의 에폭시드를 수소화 조건에서 환원시켜 화학식 I-5의 디케톤을 형성하는 단계,
[화학식 I-5]
Figure 112022017038984-pat00012
;
e) 화학식 I-5의 디케톤을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 I-6의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 I-6]
Figure 112022017038984-pat00013
; 및
f) 선택적으로, R1이 H가 아닌 경우, 화학식 I-6의 화합물을 가수분해하여 콜산을 제공하는 단계.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 그러나, 정제의 용이성을 위하여, 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, R1은 또한 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R1은 선택적으로 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 치환된 알킬일 수 있고, 여기에서 상기 1 내지 3개의 치환기들은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3 내지 6원의 헤테로시클릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 페닐, 치환된 페닐(예를 들어, 파라-메톡시페닐), 히드록실, C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 등), 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 또는 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 작용기로 선택적으로 치환된 아미노이다. 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 화학식 I-1 내지 I-6에서 R1은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-1 내지 I-6에서 R1은 예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)로 동일할 수 있다.
상기 기재된 반응식 1 또는 a), b), c), d), e) 및 f)에 따른 변형을 수행하기 위한 다양한 조건이 사용될 수 있으며, 이는 하기 구현예 및 실시예 섹션에서 예시된다. 다른 유용한 조건 및 세부 사항은 유사한 변형에 대해 관련 기술 분야에 공지된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 이러한 전환에 유용한 화학식 I-1의 화합물들은 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 갖는, 실질적으로 순수한(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%) 화학식 I-1의 부분입체이성질체가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-1의 부분입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 5-베타 수소 화합물에 대한 5-알파 수소 화합물의 비율이 50:1 내지 1:50의 범위인 것이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 전환은 화학식 I-1의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 할로겐화된 중간체를 형성하고, 이어서 상기 할로겐화된 중간체를 제거 조건에서 처리하여 화학식 I-2의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 사용에 적합한 할로겐화제는 케톤에 알파-할로겐을 도입하기 위한 것으로 당업계에 공지된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 할로겐화제는 브롬이다. 일부 구현예에서, 상기 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드(NBS)이다. 상기 형성된 할로겐화된 중간체는 알파 또는 베타 배열을 가질 수 있다:
Figure 112022017038984-pat00014
.
상기 할로겐화된 중간체의 5번 위치의 입체화학은 출발물질인 화학식 I-1의 해당 입체화학에 의존하며, 알파 또는 베타 수소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, X는 브롬이고 R1은 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 상기 할로겐화된 중간체(예를 들어, 브롬화된 중간체)는 이어서 제거 조건에서 처리되어 화학식 I-2의 화합물인 알파-베타-불포화 케톤을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 할로겐화된 중간체는 제거 조건에서 처리하는 단계 전에 정제된다. 그러나, 바람직하게는, 상기 할로겐화된 중간체는 제거 조건에서 처리하는 단계 전에 정제되지 않는다. 적절한 제거 조건은 알파-할로겐화된 케톤의 HX (X는 할로겐, 예를 들어, Br)의 제거를 위해 당업계에 알려진 공지의 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 제거 조건은 할로겐화된 중간체를 적절한 용매(예를 들어, DMF, DMSO) 내의 염기(예를 들어, Li2CO3) 및 제거를 수행하는 시약(예를 들어, LiBr)의 존재 하에서, 예를 들어, 120°C 내지 180°C 범위(예를 들어, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 온도로, 가열하는 것을 포함한다. 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물로 전환시키기 위해, 케톤을 알파-베타-불포화 케톤으로 전환하는 당업계에 알려진 다른 방법들도 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 구현예는 예를 들어, 산화제를 사용하여 화학식 I-2의 화합물을 화학식 I-3의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 클로라닐(테트라클로로-1,4-벤조퀴논) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)과 같은 벤조퀴논계 산화제이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I-2의 화합물을 클로라닐 또는 DDQ와 접촉시켜 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 I-3의 화합물을 화학식 I-4의 에폭시드로 전환하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I-3의 화합물은 6,7번 위치 및 4,5번 위치에서 올레핀 이중 결합을 포함하고, 이는 에폭시드 형성 시약을 사용함으로써 화학식 I-4의 에폭시드로 전환될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 에폭시드 형성 시약은 퍼옥시카르복실산이다. 일부 구현예에서, 상기 에폭시드 형성 시약은 메타-클로로퍼옥시벤조산이다. 다른 적절한 에폭시드 형성 시약은 4,5번 위치의 올레핀은 그대로 두고 6,7번 위치에서 에폭시드를 선택적으로 생성할 수 있는 당업계에 공지된 것을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 I-4의 에폭시드를 화학식 I-5의 디케톤으로 전환하는 방법에 관한 것이다. 에폭시드를 환원시키는 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 화학식 I-4의 에폭시드를 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 불균일 촉매, 예를 들어, Pd, Ni, Pt, PtO2, Rh, 또는 Ru을 포함하는 불균일 금속 촉매에 의해 촉매된다. 일부 구현예에서, 상기 불균일 금속 촉매는 Pd/C이다. 상기 수소화는 다양한 H2 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 또는 그 근처의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 초과(예를 들어, 약 2 atms, 약 3 atms, 약 5 atms, 약 10 atms, 약 15 atms, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 약 15 psi 내지 약 100 psi(예를 들어, 약 50 psi)의 수소 압력에서 수행된다.
본 개시의 특정 구현예는 예를 들어, 케톤 환원 시약을 사용하여 화학식 I-5의 디케톤을 화학식 I-6의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 보로히드리드(예를 들어, NaBH4, NaCNBH3 등) 또는 트리알콕시알루미늄 히드리드(예를 들어, 트리-이소프로폭시알루미늄 히드리드, 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드(LiAlH(O-tBu)3)이다.
R1이 수소가 아닌 경우, 예를 들어, R1이 C1-6 알킬인 경우, 콜산을 합성하기 위하여, 상기 방법은 화학식 I-6의 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, R1이 수소가 아닌 경우, 상기 방법은 화학식 I-6의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다. 적절한 가수분해 조건들은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어, 상기 가수분해는 화학식 I-6의 화합물을 산-매개(예를 들어, BF3 매개), 염기-매개(예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)를 사용하여), 또는 친핵체-매개(예를 들어, I- 매개) 가수분해 조건 하에서 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 콜산의 에스테르, 예를 들어, R1이 선택적으로 치환된 알킬인 화학식 I-6의 화합물은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 에스테르의 합성에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, a) 내지 e) 순서를 위한 바람직한 반응 조건들은 각각의 반응 조건 하에서 에스테르(즉, -CO2R1)의 가수분해가 최소한으로 일어나거나 또는 일어나지 않는 것이다. 그러나, 원하는 경우, 콜산의 에스테르는 또한 콜산을 원하는 알코올로 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 콜산의 염은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 합성에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 콜산을 적절한 염기, 예를 들어, 금속 또는 암모늄 히드록시드(예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드)와 반응시킴으로써, 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함한다.
본 명세서의 상기 기재된 방법들에서 사용되는 화학식 I-1의 화합물은 다른 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법들, 예를 들어, 하기 방법 1A에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물은 또한 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 합성 물질일 수 있다.
방법 1A: 화학식 I-1의 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드의 합성
본 개시의 특정 구현예는 R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기인 화학식 I-1의 화합물의 합성에 관한 것이다. 화학식 I-1은 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물들은 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 갖는 실질적으로 순수한(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%) 부분입체 이성질체로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물들은 다양한 비율, 예를 들어, 5-베타 수소 화합물에 대한 5-알파 수소 화합물의 비율이 50:1 내지 1:50의 범위인, 부분입체 이성질체 혼합물로 존재한다.
[화학식 I-1]
Figure 112022017038984-pat00015
.
일부 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있고, 여기에서 각 변수들 및 변형(transformations)은 본 명세서에 기재된 바와 같다:
Figure 112022017038984-pat00016
.
특정 구현예는 화학식 I-7의 디올을 산화시켜 화학식 I-1의 화합물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I-7]
Figure 112022017038984-pat00017
.
화학식 I-7은 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-7의 화합물들은 5-알파 수소 또는 5-베타 수소를 갖는 실질적으로 순수한(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%) 부분입체 이성질체로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-7의 화합물들은 다양한 비율, 예를 들어, 5-베타 수소 화합물에 대한 5-알파 수소 화합물의 비율이 50:1 내지 1:50의 범위인, 부분입체 이성질체 혼합물로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 크로뮴 트리옥시드 또는 크로메이트 기반 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 Swern 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 하이퍼밸런트 요오드(hypervalent iodine) 매개 산화를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 화학식 I-7의 디올을 적절한 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 크롬계 산화제, 예를 들어, Jones 시약(희석된 황산 내의 크로뮴 트리옥시드 용액); PCC (피리디늄 클로로크로메이트), 등이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 산화제는 Jones 시약이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 Swern 산화제이다. 본 명세서에서 사용된 용어, "Swern 산화제"는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 알코올을 케톤 또는 알데히드로 산화시킬 수 있는 클로로설포늄 활성 종과 같은 모든 활성화된 형태의 DMSO를 포함한다. 다양한 Swern 산화제 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 전형적인 Swern 산화는 DMSO/옥살릴 클로리드 기반 시스템을 사용하는 것을 포함할 수 있고, 여기에서 DMSO는 먼저 옥살릴 클로리드와 반응하여 클로로(디메틸)설포늄 클로리드를 생성하고, 이것은 이어서, 유기 염기(예를 들어, Et3N)의 존재 하에 알코올을 알데히드 또는 케톤기로 전환시킨다. 다른 예시적인 유용한 산화제는, DMSO를 활성화시키기 위해 시아누릭 클로리드(cyanuric chloride), 트리플루오로아세틱 안히드리드, 카르보디이미드(carbodiimides), 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체(pyridine-sulfur trioxide complex)를 사용하거나, 또는 클로로설포늄 활성 종을 생성시키기 위해 디메틸 설피드 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는, Swern 산화 또는 이의 변형을 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 2-이오독시벤조산 (IBX) 또는 데스-마틴 퍼이오디난(Dess-Martin periodinane; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)일 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I-7의 디올은 화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 수소화시키고,
[화학식 I-8]
Figure 112022017038984-pat00018
,
[화학식 I-8a]
Figure 112022017038984-pat00019
,
여기에서 Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이고; 및 선택적으로 상기 히드록실 보호기를 제거함으로써 합성될 수 있다. 적절한 히드록실 보호기는 당업계에 공지된 임의의 것들, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, Pg1 및 Pg2는 동일한 것이다. 일부 구현예에서, Pg1 및 Pg2는 상이한 것이다. 바람직한 구현예에서, Pg1 및 Pg2는 모두 히드록시기와 에스테르를 형성하는 히드록실 보호기이고, 예를 들어 Pg1 및 Pg2는 모두 아세틸이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-7의 디올은 화학식 I-8a의 화합물을 수소화함으로써 합성된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-7의 디올은 화학식 I-8a의 화합물을 수소화하고, 히드록실 보호기를 제거함으로써 합성된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-7의 디올은 화학식 I-8의 화합물의 히드록실 보호기를 제거하여 화학식 I-8a의 화합물을 생성하고, 화학식 I-8a의 화합물을 수소화함으로써 합성된다.
화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 올레핀 이중 결합들이 수소화되어 화학식 I-7의 디올을 형성하므로, 화학식 I-8 및 화학식 I-8a의 화합물들의 기하 이성질체들 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물을 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물의 기하 이성질체를 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물, 및 이의 기하 이성질체들의 혼합물을 수소화하는 것을 포함한다.
화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물을 수소화하는 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 화학식 I-8 또는 화학식 I-8a의 화합물을 불균일 촉매, 예를 들어 Pd, Ni, Pt, PtO2, Rh, 또는 Ru을 포함하는 불균일 금속 촉매의 존재 하에서 H2로 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 불균일 금속 촉매는 Pd/C이다. 상기 수소화는 다양한 H2 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 또는 그 근처의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 초과(예를 들어, 약 2 atms, 약 3 atms, 약 5 atms, 약 10 atms, 약 15 atms, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 약 15 psi 내지 약 100 psi(예를 들어, 약 50 psi)의 수소 압력에서 수행된다.
화학식 I-8의 화합물은 예를 들어, 화학식 I-9의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜, 수득될 수 있다:
[화학식 I-9]
Figure 112022017038984-pat00020
,
여기에서 Pg1 및 Pg2는 독립적으로 본 명세서에서 상기 기재된 히드록실 보호기이다. 다양한 올레핀 형성 시약들이 이러한 변형에 적합하다. 바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포네이트로 치환된 아세테이트를 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00021
,
여기에서 각각의 경우의 G1 및 R1a는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 상기 포스포네이트로 치환된 아세테이트는 탈양성자화되어 포스포네이트로 안정화된 탄소 음이온을 형성할 수 있고, 이는 화학식 I-9의 알데히드기와 반응하여 알파-베타-불포화 에스테르를 형성한다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드(예를 들어, 트리페닐카르브에톡시메틸렌포스포란) 또는 이의 전구체이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 화학식 I-9의 알데히드기와 반응하여 2차 알코올을 형성하고, 탈수에 따라 알파-베타-불포화 에스테르를 형성하는 유기아연 시약과 같은 유기금속 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 Reformatsky 시약:
Figure 112022017038984-pat00022
을 포함하고, 여기에서 X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이고, 및 R1a는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 바람직한 구현예에서, 올레핀 형성 시약의 에스테르기(예를 들어, 포스포네이트 또는 Reformatsky 시약에서 R1a)는 COOR1 과 같고, R1은 H가 아니다. 그러나, 일부 구현예에서, 예를 들어 R1이 H인 경우, R1a는 R1과 상이하다. 이러한 구현예에서, 상기 방법은 선택적으로 화학식 I-8b의 -CO2R1a를 화학식 I-8의 -CO2R1로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다.
[화학식 I-8b]
Figure 112022017038984-pat00023
.
화학식 I-9의 알데히드는 화학식 I-11의 해당 알코올을 산화시키는 것으로부터 형성될 수 있다:
[화학식 I-11]
Figure 112022017038984-pat00024
,
여기에서 Pg1 및 Pg2는 독립적으로 본 명세서에서 상기에 기재된 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 크로뮴 트리옥시드 또는 크로메이트 기반 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 Swern 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 하이퍼밸런트 요오드 매개 산화를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 화학식 I-11의 화합물을 적절한 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 다양한 산화제가 적합하다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 크롬계 산화제, 예를 들어, PCC (피리디늄 클로로크로메이트)이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 Swern 산화제이다. 다양한 Swern 산화제 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 전형적인 Swern 산화는 DMSO/옥살릴 클로리드 기반 시스템을 사용하는 것을 포함할 수 있고, 여기에서 DMSO는 먼저 옥살릴 클로리드와 반응하여 클로로(디메틸)설포늄 클로리드를 생성하고, 이것은 이어서, 유기 염기(예를 들어, Et3N)의 존재 하에 알코올을 알데히드 또는 케톤기로 전환시킨다. 다른 예시적인 유용한 산화제는, DMSO를 활성화시키기 위해 시아누릭 클로리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 카르보디이미드, 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체를 사용하거나, 또는 클로로설포늄 활성 종을 생성시키기 위해 디메틸 설피드 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는, Swern 산화 또는 이의 변형을 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 2-이오독시벤조산 (IBX) 또는 데스-마틴 퍼이오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)일 수 있다.
바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다.
화학식 I-11의 화합물의 합성에 다양한 방법들이 적용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I-11의 화합물은 화학식 I-10의 화합물 또는 이의 기하 이성질체로부터 합성될 수 있다:
[화학식 I-10]
Figure 112022017038984-pat00025
,
여기에서 Pg1 및 Pg2는 독립적으로 본 명세서에서 상기에 기재된 히드록실 보호기이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 루이스 산의 존재 하에서 화학식 I-10의 화합물을 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 이 변형에 다양한 루이스 산, 예를 들어, 보론 또는 알루미늄 기반 루이스 산이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 루이스 산은 BF3를 포함한다. 다른 적절한 루이스 산은 올레핀과 알데히드의 유사한 반응을 촉진하여 알코올을 제공할 수 있는 것으로 당업계에 공지된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 상기에 기재된 방법들에서 사용된 화학식 I-10의 화합물은 다른 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-10의 화합물은 본 명세서에서 기재된 방법들, 예를 들어 하기 방법 1B에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-10의 화합물은 또한 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 합성 물질일 수 있다.
방법 1B: 화학식 I-10의 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드의 합성
본 개시의 특정 구현예는 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이고, 여기에서 Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 반응식 3에 예시된 바와 같이, DHEA 또는 보호된 DHEA(예를 들어, 아세틸-DHEA)로부터 화학식 I-10의 화합물을 수득하는 것을 포함하며, 여기에서 R2, R3, Pg1 및 Pg2는 본 명세서에 정의된다:
Figure 112022017038984-pat00026
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 I-13의 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 I-14의 이민을 형성하는 단계로, 여기에서 R2는 H 또는 Pg1이고, Pg1은 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)이고, m은 0, 1 또는 2이고, R3은 C1-6 알킬(예를 들어, 4'위치의 메틸기)이고;
[화학식 I-13]
Figure 112022017038984-pat00027
,
[화학식 I-14]
Figure 112022017038984-pat00028
,
b) 화학식 I-14의 이민을 구리 염의 존재 하에서 O2로 산화시켜 화학식 I-15의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 I-15]
Figure 112022017038984-pat00029
;
c) 화학식 I-15의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-16의 화합물 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
[화학식 I-16]
Figure 112022017038984-pat00030
; 및
d) 화학식 I-16에서 히드록시기(들)을 보호하여 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 제공하는 단계.
일부 구현예에서, 화학식 I-15에서 12-히드록시기의 보호는 17-케톤 작용기의 올레핀화 전에 발생할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 또한 하기를 포함할 수 있다:
c') 화학식 I-15의 화합물에서 히드록시기(들)을 보호하여 화학식 I-15a의 화합물을 형성하는 단계
[화학식 I-15a]
Figure 112022017038984-pat00031
; 및
d') 이어서 화학식 I-15a의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 제공하는 단계.
a)의 이민 형성, b)의 구리 매개 산화, 및 c)의 올레핀화 반응은 3-히드록시기가 보호될 것을 요하지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 DHEA, 즉, R2가 H인 경우에서 시작할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 R2가 Pg1, 예를 들어 아세틸인 DHEA의 보호된 형태로부터 시작할 수 있다.
화학식 I-14의 다양한 이민이 화학식 I-10의 화합물을 제조하는 방법에 적합하다. 일부 구현예에서, 화학식 I-14의 피리딘 고리는 비치환된 것, 즉, m이 0인 것이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-14의 피리딘 고리는 하나 또는 두 개의 C1-6 알킬기로 치환된 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 I-14의 피리딘 고리는 4'-위치에서 메틸기로 치환된 것이다. a)의 이민 형성은 일반적으로 산, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산에 의해 촉매된다.
b)의 적절한 구리 염은 유사한 변형을 위해 당업계에 공지된 임의의 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 구리 염은 Cu(OTf)2와 같은 구리(II) 염이다. 일부 구현예에서, 상기 구리 염은 Cu(MeCN)4PF6와 같은 구리(I) 염이다.
일부 구현예에서, c) 또는 d')의 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드일 수 있다. 일부 구현예에서, c) 또는 d')의 올레핀 형성 시약은 에틸렌트리페닐포스포란 또는 이의 전구체 에틸렌트리페닐포스포늄 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 유기금속 시약(예를 들어, 유기아연 시약)을 포함하고, 여기에서 화학식 I-15 또는 화학식 I-15a의 17-케톤은 먼저 유기금속 시약으로 알코올성 중간체를 형성하고 이어서 탈수에 의해 올레핀으로 전환될 수 있다.
3- 및/또는 12-히드록시기를 보호하는데 다양한 보호기가 사용될 수 있다. 3- 및 12-히드록시기의 보호기는 동일할 필요가 없다. 그러나, 바람직한 실시예에서, Pg1 및 Pg2는 동일한 것이고, 예를 들어 Pg1 및 Pg2는 모두 아세틸이다.
방법 2: 3,12-디옥시게네이티드 스테로이드로부터 데옥시콜산의 합성
데옥시콜산(DCA)는 3,12-위치에서 2개의 히드록시기를 포함하고, 따라서, 화학식 I-1의 화합물(5-베타 수소를 갖는 베타 형태, 화학식 I-1b)과 같은 중간체로부터 환원 반응을 통하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 3,12-데옥시게네이티드 스테로이드로부터 데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 반응식 4에 따른 반응 순서를 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00032
.
일부 구현예에서, 상기 데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 I-11의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 I-10]
Figure 112022017038984-pat00033
,
[화학식 I-11]
Figure 112022017038984-pat00034
,
여기에서, Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
b) 화학식 I-11의 화합물을 산화시켜 화학식 I-9의 알데히드를 제공하는 단계,
[화학식 I-9]
Figure 112022017038984-pat00035
;
c) 화학식 I-9의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-8의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
[화학식 I-8]
Figure 112022017038984-pat00036
,
여기에서, R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)이고;
d) 화학식 I-8의 화합물을 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 I-8의 화합물을 탈보호시키고, 이어서 탈보호된 화합물을 수소화시켜서, 화학식 I-7b의 디올을 제공하는 단계,
[화학식 I-7b]
Figure 112022017038984-pat00037
;
e) 화학식 I-7b의 디올을 산화시켜 화학식 I-1b의 화합물을 제공하는 단계,
[화학식 I-1b]
Figure 112022017038984-pat00038
;
f) 화학식 I-1b의 화합물을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 I-12의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 I-12]
Figure 112022017038984-pat00039
; 및
g) 선택적으로, 화학식 I-12에서 R1이 H가 아닌 경우, 화학식 I-12의 화합물을 가수분해하여 데옥시콜산을 제공하는 단계.
화학식 I-8, I-7b, I-1b, 및 I-12에서 R1기는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I-8, I-7b, I-1b, 및 I-12에서 R1기는 예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)로서 동일한 것일 수 있다.
방법 2에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-1의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법, 예를 들어, 방법 1A에 의하여 화학식 I-10의 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 I-10의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법, 예를 들어, 방법 1B에 의하여 제조될 수 있다.
본 개시의 특정 구현예는 예를 들어, 케톤 환원 시약을 사용하여 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-12의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 보로히드리드(예를 들어, NaBH4, NaCNBH3 등) 또는 트리알콕시알루미늄 히드리드(예를 들어, 트리-이소프로폭시알루미늄 히드리드, 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드(LiAlH(O-tBu)3)이다.
R1이 수소가 아닌 경우, 예를 들어, R1이 C1-6 알킬인 경우, 데옥시콜산을 합성하기 위하여, 상기 방법은 화학식 I-12의 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, R1이 수소가 아닌 경우, 상기 방법은 화학식 I-12의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다. 적절한 가수분해 조건들은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어, 상기 가수분해는 화학식 I-12의 화합물을 산-매개(예를 들어, BF3 매개), 염기-매개(예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)를 사용하여), 또는 친핵체-매개(예를 들어, I- 매개) 가수분해 조건 하에서 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 가수분해는 화학식 I-12의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 데옥시콜산의 에스테르, 예를 들어, R1이 선택적으로 치환된 알킬인 화학식 I-12의 화합물은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 에스테르의 합성에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, a) 내지 f) 순서를 위한 바람직한 반응 조건들은 각각의 반응 조건 하에서 에스테르(즉, -CO2R1)의 가수분해가 최소한으로 일어나거나 또는 일어나지 않는 것이다. 그러나, 원하는 경우, 데옥시콜산의 에스테르는 또한 데옥시콜산을 원하는 알코올로 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 데옥시콜산의 염은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 합성에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 데옥시콜산을 적절한 염기, 예를 들어, 금속 또는 암모늄 히드록시드(예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드)와 반응시킴으로써, 데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함한다.
방법 1, 1A, 1B 및 2로부터의 신규한 합성 중간체들
본 개시의 특정 구현예는 콜산 및/또는 데옥시콜산의 제조에 유용한 신규한 합성 중간체들에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 합성 중간체는 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 또는 이의 염이다:
[화학식 II-1]
Figure 112022017038984-pat00040
,
[화학식 II-2]
Figure 112022017038984-pat00041
,
[화학식 II-3]
Figure 112022017038984-pat00042
,
[화학식 II-4]
Figure 112022017038984-pat00043
,
여기에서 각 화학식의 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고, 및 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R10 및 R11은 동일한 것이다. 일부 구현예에서, R10 및 R11은 상이한 것이다. 일부 구현예에서, R10 및 R11은 모두 H이다. 일부 구현예에서, R10 및 R11 중 하나는 H이고, R10 및 R11 중 다른 하나는 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것, 예를 들어, 아세틸)이다. 일부 구현예에서, R10 및 R11은 모두 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것, 예를 들어, 아세틸)이다.
일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R12는 메틸이다. 일부 구현예에서, R12는 에틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 화합물이 분리된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 분리된 화합물은 실질적으로 순수하다(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수하다). 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 분리된 화합물은 중량으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로, 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 실질적으로 없는 것(예를 들어, 중량으로 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 분리된 화합물은 중량으로 약 5%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 또는 화학식 II-4의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 없는 것이다(즉, 현재 분석 도구를 사용하여 검출할 수 없는 것).
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 하기 구조를 갖는 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 II-5]
Figure 112022017038984-pat00044
,
[화학식 II-6]
Figure 112022017038984-pat00045
,
[화학식 II-7]
Figure 112022017038984-pat00046
, 또는
[화학식 II-8]
Figure 112022017038984-pat00047
,
여기에서 R20 및 R23은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬이되, 단 R20 및 R23이 메틸이 아니고; 및
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R20은 C2-4 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필 등이다.
일부 구현예에서, R23은 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23은 C2-4 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필 등이다.
일부 구현예에서, R21은 H이다. 일부 구현예에서, R21은 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R21은 C2-4 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필 등이다.
일부 구현예에서, R22는 H이다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 C2-4 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필 등이다.
일부 구현예에서, 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 화합물이 분리된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 분리된 화합물은 실질적으로 순수하다(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수하다). 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로, 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 실질적으로 없는 것(예를 들어, 중량으로 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 5%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 II-5, 화학식 II-6, 화학식 II-7, 또는 화학식 II-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 없는 것이다(즉, 현재 분석 도구를 사용하여 검출할 수 없는 것).
화학식 II-1 내지 화학식 II-8 중 어느 하나의 화합물은 본 명세서, 예를 들어, 실시예 섹션에 기재된 방법들에 의해 제조되고 정제될 수 있다.
방법 3: 3,7-디옥시게네이티드 또는 3,7,12-트리옥시게네이티드 스테로이드로부터 콜산의 합성
상기 기재된 바와 같이, 콜산의 합성은 3,7-디옥시게네이티드 또는 3,7,12-트리옥시게네이티드 스테로이드로부터 출발할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 3,7-디옥시게네이티드 또는 3,7,12-트리옥시게네이티드 스테로이드는 3-히드록시 스테로이드 출발물질(예를 들어, DHEA)로부터 먼저 7-히드록시기를 도입하고, 이어서 12-히드록시기를 도입함으로써 수득될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시는 또한 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하고, 이는 3,7-디옥시게네이티드 또는 3,7,12-트리옥시게네이티드 스테로이드를 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 반응식 5에 나타난 반응 순서를 포함하고, 여기에서 R30, Pg10, Pg11 및 Pg12는 본 명세서에서 정의된다:
Figure 112022017038984-pat00048
.
일부 구현예에서, 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 III-1의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 III-1]
Figure 112022017038984-pat00049
,
[화학식 III-2]
Figure 112022017038984-pat00050
,
여기에서 Pg10, Pg11 및 Pg12는 각각 독립적으로 히드록실 보호기이고;
b) 화학식 III-2의 화합물을 산화시켜 화학식 III-3의 알데히드를 제공하는 단계,
[화학식 III-3]
Figure 112022017038984-pat00051
;
c) 화학식 III-3의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 III-4의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
[화학식 III-4]
Figure 112022017038984-pat00052
;
여기에서, R30 는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
d) 화학식 III-4의 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 III-4의 히드록실 보호기를 제거하고, 이어서 상기 탈보호된 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시켜, 화학식 III-5의 트리올을 제공하는 단계,
[화학식 III-5]
Figure 112022017038984-pat00053
;
e) 화학식 III-5의 트리올을 산화시켜 화학식 III-6의 화합물을 제공하는 단계,
[화학식 III-6]
Figure 112022017038984-pat00054
;
f) 화학식 III-6의 화합물을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 III-7의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 III-7]
Figure 112022017038984-pat00055
; 및
g) 선택적으로, 화학식 III-7에서 R30이 H가 아닌 경우, 화학식 III-7의 화합물을 가수분해하여 콜산을 제공하는 단계.
일부 구현예에서, R30은 수소이다. 그러나, 정제의 용이성을 위하여, 바람직한 구현예에서, R30은 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, R30은 또한 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R30은 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬일 수 있고, 여기에서 상기 1 내지 3개의 치환기들은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3 내지 6원의 헤테로시클릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 페닐, 치환된 페닐(예를 들어, 파라-메톡시페닐), 히드록실, C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 등), 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 또는 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 작용기로 선택적으로 치환된 아미노이다. 바람직한 구현예에서, R30은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 화학식 III-4 내지 III-7의 R30은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 III-4 내지 III-7의 R30은 예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)로 동일할 수 있다.
Pg10, Pg11및 Pg12는 각각 독립적으로 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은)이다. 일부 구현예에서, Pg10, Pg11및 Pg12는 각각 아세틸이다.
상기 기재된 반응식 5, 또는 a), b), c), d), e), f) 및 g)에 따른 변형을 수행하기 위한 다양한 조건들이 사용될 수 있고, 이는 하기 구현예 및 실시예 섹션에서 예시된다. 다른 유용한 조건 및 세부 사항은 유사한 변형에 대해 관련 기술 분야에 공지된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체를 화학식 III-2의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-1의 화합물을 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 이 변형에 다양한 루이스 산, 예를 들어, 보론 또는 알루미늄 기반 루이스 산이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 루이스 산은 BF3를 포함한다. 다른 적절한 루이스 산은 올레핀과 알데히드의 유사한 반응을 촉진하여 알코올을 제공할 수 있는 것으로 당업계에 공지된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 III-2의 화합물을 화학식 III-3의 화합물로 산화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 크로뮴 트리옥시드 또는 크로메이트 기반 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 Swern 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 하이퍼밸런트 요오드 매개 산화를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 화학식 I-11의 화합물을 적절한 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 다양한 산화제가 적합하다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 크롬계 산화제, 예를 들어, PCC (피리디늄 클로로크로메이트)이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 Swern 산화제이다. 다양한 Swern 산화제 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 전형적인 Swern 산화는 DMSO/옥살릴 클로리드 기반 시스템을 사용하는 것을 포함할 수 있고, 여기에서 DMSO는 먼저 옥살릴 클로리드와 반응하여 클로로(디메틸)설포늄 클로리드를 생성하고, 이것은 이어서, 유기 염기(예를 들어, Et3N)의 존재 하에 알코올을 알데히드 또는 케톤기로 전환시킨다. 다른 예시적인 유용한 산화제는, DMSO를 활성화시키기 위해 시아누릭 클로리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 카르보디이미드, 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체를 사용하거나, 또는 클로로설포늄 활성 종을 생성시키기 위해 디메틸 설피드 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는, Swern 산화 또는 이의 변형을 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 2-이오독시벤조산 (IBX) 또는 데스-마틴 퍼이오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)일 수 있다. 바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다.
본 개시의 특정 구현예는 올레핀 형성 시약을 사용하여 화학식 III-3의 화합물을 화학식 III-4의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포네이트로 치환된 아세테이트를 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00056
,
여기에서 각각의 경우의 G10 및 R30a는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 상기 포스포네이트로 치환된 아세테이트는 탈양성자화되어 포스포네이트로 안정화된 탄소 음이온을 형성할 수 있고, 이는 화학식 III-3의 알데히드기와 반응하여 알파-베타-불포화 에스테르를 형성한다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드(예를 들어, 트리페닐카르브에톡시메틸렌포스포란) 또는 이의 전구체이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 화학식 III-3의 알데히드기와 반응하여 2차 알코올을 형성하고, 탈수에 따라 알파-베타-불포화 에스테르를 형성하는 유기아연 시약과 같은 유기금속 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 Reformatsky 시약:
Figure 112022017038984-pat00057
을 포함하고, 여기에서 X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이고, 및 R30a는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 바람직한 구현예에서, 올레핀 형성 시약의 에스테르기(예를 들어, 포스포네이트 또는 Reformatsky 시약에서 R30a)는 COOR30 과 같고, R30은 H가 아니다. 그러나, 일부 구현예에서, 예를 들어 R30이 H인 경우, R30a는 R30과 상이하다. 이러한 구현예에서, 상기 방법은 선택적으로 화학식 III-4a의 -CO2R30a를 화학식 III-4의 -CO2R30으로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다.
[화학식 III-4a]
Figure 112022017038984-pat00058
.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 III-4의 화합물을 화학식 III-5의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-4의 화합물을 금속 촉매 존재 하에 H2 기체로 수소화하고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-4에서 히드록실 보호기를 제거하여 트리올 유사체를 제공하고, 이어서 상기 탈보호된 트리올 유사체를 금속 촉매 존재 하에서 H2 기체로 수소화하는 것을 포함한다.
화학식 III-5의 트리올을 형성하는 상기 변형 동안에, 화학식 III-4 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체에서 올레핀 이중 결합이 수소화되므로, 화학식 III-4 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체 화합물의 기하 이성질체들 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-4 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체 화합물을 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-4의 화합물 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체의 기하 이성질체를 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-4의 화합물 및 화학식 III-4의 트리올 유사체의 혼합물을 수소화하는 것을 포함한다.
화학식 III-4의 화합물 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체를 수소화하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 화학식 III-4의 화합물 또는 화학식 III-4의 트리올 유사체를 불균일 촉매, 예를 들어, Pd, Ni, Pt, PtO2, Rh, 또는 Ru을 포함하는 불균일 금속 촉매의 존재 하에서 H2로 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 불균일 금속 촉매는 Pd/C이다. 상기 수소화는 다양한 H2 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 또는 그 근처의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 초과(예를 들어, 약 2 atms, 약 3 atms, 약 5 atms, 약 10 atms, 약 15 atms, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 약 15 psi 내지 약 100 psi(예를 들어, 약 50 psi)의 수소 압력에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 III-4의 화합물은 순서에 상관없이, 수소화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해의 과정에 의해 화학식 III-5a로 전환된다:
[화학식 III-5a]
Figure 112022017038984-pat00059
.
이러한 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-5a를 예를 들어, 반응식 5a의 반응 순서에 따라 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00060
.
반응식 5a의 변형을 위한 적절한 조건들은 본 명세서, 예를 들어, 실시예 섹션에 기재된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 III-5의 화합물을 화학식 III-6의 화합물로 산화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 크로뮴 트리옥시드 또는 크로메이트 기반 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 Swern 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 하이퍼밸런트 요오드 매개 산화를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 화학식 III-5의 트리올을 적절한 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 크롬계 산화제, 예를 들어, Jones 시약(희석된 황산 내의 크로뮴 트리옥시드 용액); PCC (피리디늄 클로로크로메이트), 등이다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 산화제는 Jones 시약이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 Swern 산화제이다. 다양한 Swern 산화제 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 전형적인 Swern 산화는 DMSO/옥살릴 클로리드 기반 시스템을 사용하는 것을 포함할 수 있고, 여기에서 DMSO는 먼저 옥살릴 클로리드와 반응하여 클로로(디메틸)설포늄 클로리드를 생성하고, 이것은 이어서, 유기 염기(예를 들어, Et3N)의 존재 하에 알코올을 알데히드 또는 케톤기로 전환시킨다. 다른 예시적인 유용한 산화제는, DMSO를 활성화시키기 위해 시아누릭 클로리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 카르보디이미드, 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체를 사용하거나, 또는 클로로설포늄 활성 종을 생성시키기 위해 디메틸 설피드 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는, Swern 산화 또는 이의 변형을 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 2-이오독시벤조산 (IBX) 또는 데스-마틴 퍼이오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)일 수 있다.
본 개시의 특정 구현예는 예를 들어, 케톤 환원 시약을 사용하여 화학식 III-6의 화합물을 화학식 III-7의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 보로히드리드(예를 들어, NaBH4, NaCNBH3 등) 또는 트리알콕시알루미늄 히드리드(예를 들어, 트리-이소프로폭시알루미늄 히드리드, 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드(LiAlH(O-tBu)3)이다.
R30이 수소가 아닌 경우, 예를 들어, R30이 C1-6 알킬인 경우, 콜산을 합성하기 위하여, 상기 방법은 화학식 III-7의 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, R30이 수소가 아닌 경우, 상기 방법은 화학식 III-7의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다. 적절한 가수분해 조건들은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어, 상기 가수분해는 화학식 III-7의 화합물을 산-매개(예를 들어, BF3 매개), 염기-매개(예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)를 사용하여), 또는 친핵체-매개(예를 들어, I- 매개) 가수분해 조건 하에서 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 가수분해는 화학식 III-7의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 콜산의 에스테르, 예를 들어, R30이 선택적으로 치환된 알킬인 화학식 III-7의 화합물은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 에스테르의 합성에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, a) 내지 f) 순서를 위한 바람직한 반응 조건들은 각각의 반응 조건 하에서 에스테르(즉, -CO2R30)의 가수분해가 최소한으로 일어나거나 또는 일어나지 않는 것이다. 그러나, 원하는 경우, 콜산의 에스테르는 또한 콜산을 원하는 알코올로 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 콜산의 염은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 합성에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 콜산을 적절한 염기, 예를 들어, 금속 또는 암모늄 히드록시드(예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드)와 반응시킴으로써, 콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함한다.
상기 기재된 방법들에서 사용된 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체는 상이한 방법들을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체는 화학식 III-8의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시키는 것으로부터 합성될 수 있다:
[화학식 III-8]
Figure 112022017038984-pat00061
.
여기에서 R31은 H 또는 Pg10이고; R32는 H 또는 Pg11이고; 및 R33은 H 또는 Pg12이고; R31, R32 및 R33 중 하나 이상이 H인 경우, 상기 화학식 III-8의 화합물과 올레핀 형성 시약과의 반응 이후에 보호 단계가 수행된다. 그러나, 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33 중 하나 이상이 H인 경우, 상기 보호 단계는 또한 올레핀 형성 시약과의 반응 전에 먼저 수행될 수 있다. 다양한 올레핀 형성 시약들이 이러한 변형에 적합하다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 에틸렌트리페닐포스포란 또는 이의 전구체 에틸렌트리페닐포스포늄 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 유기금속 시약(예를 들어, 유기아연 시약)을 포함하고, 여기에서 화학식 III-8의 17-케톤은 먼저 유기금속 시약으로 알코올성 중간체를 형성하고 이어서 탈수에 의해 올레핀으로 전환될 수 있다.
일부 구현예에서, R31, R32 및 R33은 모두 H이고(화학식 III-8a의 화합물) 상기 보호 단계는 올레핀 형성 시약과의 반응 전 또는 후에 수행될 수 있다:
[화학식 III-8a]
Figure 112022017038984-pat00062
.
화학식 III-8a의 화합물은 또한 화학식 III-8의 화합물의 합성의 출발물질로 제공될 수 있고, 여기에서 R31, R32 및 R33 중 적어도 하나는 H가 아니다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33는 각각 아세틸이고, 화학식 III-8의 화합물은 화학식 III-8a의 화합물을 적절한 아세틸 주개(donor)(예를 들어, 아세틱 안히드리드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 임의의 실시예들에서, 화학식 III-8a의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법들, 예를 들어 하기 방법 3A에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예들에서, 화학식 III-8a의 화합물은 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 합성 물질일 수 있다.
방법 3A: DHEA로부터 3,7-디옥시게네이티드 스테로이드를 통한 화학식 III-8a의 화합물의 합성
본 개시의 특정 구현예는 화학식 III-8a의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 반응식 6에 예시된 바와 같이 DHEA로부터 화학식 III-8a의 화합물을 수득하는 것을 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00063
여기에서 n은 0, 1, 또는 2이고, 및 R34는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 데히드로에피안드로스테론(DHEA)을 화학식 III-9의 화합물로 산화시키는 단계,
[DHEA]
Figure 112022017038984-pat00064
,
[화학식 III-9]
Figure 112022017038984-pat00065
;
b) 화학식 III-9의 화합물을 에폭시드 형성 시약과 반응시켜 화학식 III-10의 에폭시드를 형성하는 단계,
[화학식 III-10]
Figure 112022017038984-pat00066
;
c) 화학식 III-10의 에폭시드를 수소화 조건에서 환원시켜 화학식 III-11의 디케톤을 형성하는 단계,
*[화학식 III-11]
Figure 112022017038984-pat00067
;
d) 화학식 III-11의 디케톤을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 III-12의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 III-12]
Figure 112022017038984-pat00068
;
e) 화학식 III-12의 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 III-13의 이민을 형성하는 단계,
[화학식 III-13]
Figure 112022017038984-pat00069
,
여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, 및 R34는 C1-6 알킬이고; 및
f) 화학식 III-13의 이민을 구리 염의 존재 하에서 O2로 산화시켜 화학식 III-8a의 화합물을 형성하는 단계.
다양한 조건들이 상기 반응식 6 또는 a)-f)에 기재된 변형들에 적합하고, 이는 하기 구현예 및 실시예 섹션에 예시된다. 다른 유용한 조건 및 세부 사항은 유사한 변형에 대해 관련 기술 분야에 공지된 것들을 포함한다.
예를 들어, DHEA는 산화를 통하여 화학식 III-9의 화합물로 전환될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 벤조퀴논계 산화제(예를 들어, DDQ 또는 클로라닐) 및 아민 옥시드(예를 들어, TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐))에 의해 수행될 수 있다.
화학식 III-9의 화합물은 에폭시드 형성 시약을 사용하여 화학식 III-10의 화합물로 전환될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 에폭시드 형성 시약은 퍼옥시카르복실산이다. 일부 구현예에서, 상기 에폭시드 형성 시약은 메타-클로로퍼옥시벤조산이다. 다른 적절한 에폭시드 형성 시약은 4,5번 위치의 올레핀은 그대로 두고 6,7번 위치에서 에폭시드를 선택적으로 생성할 수 있는 당업계에 공지된 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 III-10의 화합물의 화학식 III-11의 화합물로의 전환은 수소화 반응을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 III-10의 화합물을 불균일 촉매, 예를 들어, Pd, Ni, Pt, PtO2, Rh, 또는 Ru을 포함하는 불균일 금속 촉매의 촉매 작용 하에 H2로 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 불균일 금속 촉매는 Pd/C이다. 상기 수소화는 다양한 H2 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 또는 그 근처의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 초과(예를 들어, 약 2 atms, 약 3 atms, 약 5 atms, 약 10 atms, 약 15 atms, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 약 15 psi 내지 약 100 psi(예를 들어, 약 50 psi)의 수소 압력에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화학식 III-11의 화합물의 화학식 III-12의 화합물로의 전환은 환원 반응을 통하여 수행될 수 있다. 다양한 케톤 환원 시약들이 이러한 변형을 수행하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 보로히드리드(예를 들어, NaBH4, NaCNBH3 등) 또는 트리알콕시알루미늄 히드리드(예를 들어, 트리-이소프로폭시알루미늄 히드리드, 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드)이다. 바람직한 구현예에서, 상기 케톤 환원 시약은 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드(LiAlH(O-tBu)3)이다.
일부 구현예에서, 화학식 III-12의 3,7-디히드록시 화합물은 상응하는 아민으로 화학식 III-13의 이민으로 전환될 수 있다. 화학식 III-13의 다양한 이민들이 본 명세서에 기재된 방법들에 적합하다. 일부 구현예에서 화학식 III-13의 피리딘 고리는 비치환된 것, 즉, n이 0인 것이다. 일부 구현예에서, 화학식 III-13의 피리딘 고리는 하나 또는 두 개의 C1-6 알킬기로 치환된 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 III-13의 피리딘 고리는 4'-위치에서 메틸기로 치환된 것이다. 상기 이민 형성은 일반적으로 산, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산에 의해 촉매된다.
화학식 III-13의 화합물의 화학식 III-8a의 화합물로의 변형을 위한 적절한 구리 염은 유사한 변형을 위해 당업계에 공지된 임의의 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 구리 염은 Cu(OTf)2와 같은 구리(II) 염이다. 일부 구현예에서, 상기 구리 염은 Cu(MeCN)4PF6와 같은 구리(I) 염이다.
화학식 III-11의 화합물의 환원, 화학식 III-12의 화합물의 이민 형성, 및 화학식 III-13의 이민의 구리 매개 산화는 히드록시기가 보호되거나 없어야 할 것을 요하지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 목적 생성물에 따라 적절한 보호 또는 탈보호로, 화학식 III-11, 화학식 III-12, 및 화학식 III-13 중 하나 이상이 보호되고 화학식 III-8a 또는 화학식 III-8의 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 반응식 7에 따라 화학식 III-8의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 여기에서 R31, R32, R33, 및 R34는 상기에 기재된다:
Figure 112022017038984-pat00070
.
반응식 7에 기재된 변형들은 화학식 III-11a, 화학식 III-12a, 및 화학식 III-13a의 R33, 및 화학식 III-12a, 및 화학식 III-13a의 R31이 H 또는 본 명세서에 기재된 히드록실 보호기일 수 있는 것을 제외하고는, 반응식 6에 기재된 것들과 유사하다.
방법 4: 3,7-디옥시게네이티드 스테로이드로부터 케노데옥시콜산의 합성
케노데옥시콜산(CDCA)은 3,7-위치에서 두 개의 히드록시기를 포함하고, 화학식 III-12의 화합물 또는 이의 히드록실 보호 유도체와 같은 중간체에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 3,7-디옥시게네이티드 스테로이드로부터 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 반응식 8에 따른 반응 순서를 포함하고, 여기에서 Pg20 및 Pg21은 각각 독립적으로 히드록실 보호기이고, R40은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이다:
Figure 112022017038984-pat00071
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 IV-1의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 IV-2의 화합물을 형성하는 단계,
[화학식 IV-1]
Figure 112022017038984-pat00072
,
[화학식 IV-2]
Figure 112022017038984-pat00073
,
여기에서, Pg20 및 Pg21은 각각 독립적으로 히드록실 보호기이고;
b) 화학식 IV-2의 화합물을 산화시켜 화학식 IV-3의 알데히드를 제공하는 단계,
[화학식 IV-3]
Figure 112022017038984-pat00074
;
c) 화학식 IV-3의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 IV-4의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
[화학식 IV-4]
Figure 112022017038984-pat00075
;
여기에서, R40은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
d) 화학식 IV-4의 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 IV-4의 히드록실 보호기를 제거하고, 이어서 상기 탈보호된 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시켜, 화학식 IV-5의 디올을 제공하는 단계,
[화학식 IV-5]
Figure 112022017038984-pat00076
; 및
e) 선택적으로, 화학식 IV-5에서 R40이 H가 아닌 경우, 화학식 IV-5의 화합물을 케노데옥시콜산으로 가수분해하는 단계.
Pg20 및 Pg21의 적절한 히드록실 보호기는 당업계에 공지된 임의의 것들, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, Pg20 및 Pg21은 동일한 것이다. 일부 구현예에서, Pg20 및 Pg21은 상이한 것이다. 바람직한 구현예에서, Pg20 및 Pg21은 모두 히드록시기와 에스테르를 형성하는 히드록실 보호기이고, 예를 들어, Pg20 및 Pg21은 모두 아세틸이다.
일부 구현예에서, R40은 수소이다. 그러나, 정제의 용이성을 위하여, 바람직한 구현예에서, R40은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, R40은 또한 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R40은 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2, 또는 3개)의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬일 수 있고, 여기에서 상기 1 내지 3개의 치환기들은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보시클릴, 3 내지 6원의 헤테로시클릴, 5 또는 6원의 헤테로아릴, 페닐, 치환된 페닐(예를 들어, 파라-메톡시페닐), 히드록실, C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 등), 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl), 또는 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 작용기로 선택적으로 치환된 아미노이다. 바람직한 구현예에서, R40은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다. 화학식 IV-4 및 IV-5의 R40은 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 IV-4 및 IV-5의 R40은 예를 들어, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)로 동일할 수 있다.
방법 4의 반응식 8, 및 a), b), c), d), 및 e)의 변형을 수행하기 위한 다양한 조건들이 사용될 수 있고, 이는 하기 구현예 및 실시예 섹션에서 예시된다. 다른 유용한 조건 및 세부 사항은 유사한 변형에 대해 관련 기술 분야에 공지된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 IV-1의 화합물을 화학식 IV-2의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 전환은 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 이 변형에 다양한 루이스 산, 예를 들어, 보론 또는 알루미늄 기반 루이스 산이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 루이스 산은 BF3를 포함한다. 다른 적절한 루이스 산은 올레핀과 알데히드의 유사한 반응을 촉진하여 알코올을 제공할 수 있는 것으로 당업계에 공지된 것들을 포함한다.
본 개시의 특정 구현예는 산화제를 사용하여 화학식 IV-2의 화합물을 화학식 IV-3의 화합물로 산화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 크로뮴 트리옥시드 또는 크로메이트 기반 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 Swern 산화 또는 이의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 하이퍼밸런트 요오드 매개 산화를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화는 화학식 IV-2의 화합물을 적절한 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 크롬계 산화제, 예를 들어, PCC (피리디늄 클로로크로메이트)이다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 Swern 산화제이다. 다양한 Swern 산화제 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 전형적인 Swern 산화는 DMSO/옥살릴 클로리드 기반 시스템을 사용하는 것을 포함할 수 있고, 여기에서 DMSO는 먼저 옥살릴 클로리드와 반응하여 클로로(디메틸)설포늄 클로리드를 생성하고, 이것은 이어서, 유기 염기(예를 들어, Et3N)의 존재 하에 알코올을 알데히드 또는 케톤기로 전환시킨다. 다른 예시적인 유용한 산화제는, DMSO를 활성화시키기 위해 시아누릭 클로리드, 트리플루오로아세틱 안히드리드, 카르보디이미드, 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체를 사용하거나, 또는 클로로설포늄 활성 종을 생성시키기 위해 디메틸 설피드 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는, Swern 산화 또는 이의 변형을 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 산화제는 2-이오독시벤조산 (IBX) 또는 데스-마틴 퍼이오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)일 수 있다. 바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다.
본 개시의 특정 구현예는 올레핀 형성 시약을 사용하여 화학식 IV-3의 화합물을 화학식 IV-4의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 다양한 올레핀 형성 시약들이 이러한 변형에 적합하다. 바람직하게는, 반응 및 워크업 조건들은 C20 위치에서 에피머화가 발생하지 않거나 최소가 되도록 제어된다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포네이트로 치환된 아세테이트를 포함한다:
Figure 112022017038984-pat00077
,
여기에서 각각의 경우의 G40 및 R40a는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 상기 포스포네이트로 치환된 아세테이트는 탈양성자화되어 포스포네이트로 안정화된 탄소 음이온을 형성할 수 있고, 이는 화학식 IV-3의 알데히드기와 반응하여 알파-베타-불포화 에스테르를 형성한다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드(예를 들어, 트리페닐카르브에톡시메틸렌포스포란) 또는 이의 전구체이다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 화학식 IV-3의 알데히드기와 반응하여 2차 알코올을 형성하고, 탈수에 따라 알파-베타-불포화 에스테르를 형성하는 유기아연 시약과 같은 유기금속 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 Reformatsky 시약:
Figure 112022017038984-pat00078
을 포함하고, 여기에서 X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이고, 및 R40a는 선택적으로 치환된 알킬기(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 에틸)이다. 바람직한 구현예에서, 올레핀 형성 시약의 에스테르기(예를 들어, 포스포네이트 또는 Reformatsky 시약에서 R40a)는 COOR40과 같고, R40은 H가 아니다. 그러나, 일부 구현예에서, 예를 들어 R40이 H인 경우, R40a는 R40과 상이하다. 이러한 구현예에서, 상기 방법은 선택적으로 화학식 IV-4a의 -CO2R40a를 화학식 IV-4의 -CO2R40으로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다.
[화학식 IV-4a]
Figure 112022017038984-pat00079
.
본 개시의 특정 구현예는 화학식 IV-4의 화합물을 화학식 IV-5의 화합물로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV-5의 디올은 화학식 IV-4의 화합물을 수소화하고, 히드록실 보호기를 제거함으로써 합성된다. 일부 구현예에서, 화학식 IV-5의 디올은 화학식 IV-4의 히드록실 보호기를 제거하고, 이중 결합을 수소화함으로써 합성된다. 화학식 IV-5의 디올을 형성하는 상기 변형 동안에, 화학식 IV-4의 올레핀 이중 결합이 수소화되므로, 화학식 IV-4의 화합물의 기하 이성질체들 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 IV-4의 화합물을 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 IV-4의 화합물의 기하 이성질체를 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 IV-4의 화합물 및 이의 기하 이성질체들의 혼합물을 수소화하는 것을 포함한다.
화학식 IV-4의 화합물을 수소화하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 화학식 IV-4의 화합물을 불균일 촉매, 예를 들어, Pd, Ni, Pt, PtO2, Rh, 또는 Ru을 포함하는 불균일 금속 촉매의 존재 하에서 H2로 수소화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 불균일 금속 촉매는 Pd/C이다. 상기 수소화는 다양한 H2 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 또는 그 근처의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 1 atm 초과(예를 들어, 약 2 atms, 약 3 atms, 약 5 atms, 약 10 atms, 약 15 atms, 또는 상기 언급된 값 사이의 모든 범위들)의 수소 압력에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 수소화는 약 15 psi 내지 약 100 psi(예를 들어, 약 50 psi)의 수소 압력에서 수행된다.
화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체의 합성에 다양한 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 기하 이성질체는 화학식 IV-6의 화합물 및 올레핀 형성 시약과의 반응으로부터 수득될 수 있고,
[화학식 IV-6]
Figure 112022017038984-pat00080
,
여기에서 R41은 H 또는 Pg20이고; R42는 H 또는 Pg21이고; R41 및 R42 중 하나 또는 두 개 모두가 H인 경우, 화학식 IV-6의 화합물과 올레핀 형성 시약과의 반응 이후에 보호 단계가 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 포스포루스 일리드일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 에틸렌트리페닐포스포란 또는 이의 전구체 에틸렌트리페닐포스포늄 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 올레핀 형성 시약은 2-탄소 유기금속 시약(예를 들어, 유기아연 시약)을 포함하고, 여기에서 화학식 IV-6의 17-케톤은 먼저 유기금속 시약으로 알코올성 중간체를 형성하고 이어서 탈수에 의해 올레핀으로 전환될 수 있다.
R40이 수소가 아닌 경우, 예를 들어 R40이 C1-6 알킬인 경우, 케노데옥시콜산을 합성하기 위하여, 상기 방법은 화학식 IV-5의 화합물을 가수분해하는 것을 더 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, R40이 수소가 아닌 경우, 상기 방법은 화학식 IV-5의 화합물을 가수분해하는 것을 포함한다. 적절한 가수분해 조건들은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들어, 상기 가수분해는 화학식 IV-5의 화합물을 산-매개(예를 들어, BF3 매개), 염기-매개(예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)를 사용하여), 또는 친핵체-매개(예를 들어, I- 매개) 가수분해 조건 하에서 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 케노데옥시콜산의 에스테르, 예를 들어, R40이 선택적으로 치환된 알킬인 화학식 IV-5의 화합물은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 케노데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 에스테르의 합성에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, a) 내지 d) 순서를 위한 바람직한 반응 조건들은 각각의 반응 조건 하에서 에스테르(즉, -CO2R40)의 가수분해가 최소한으로 일어나거나 또는 일어나지 않는 것이다. 그러나, 원하는 경우, 케노데옥시콜산의 에스테르는 또한 콜산을 원하는 알코올로 에스테르화함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 케노데옥시콜산의 염은 원하는 생성물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 케노데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염의 합성에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 케노데옥시콜산을 적절한 염기, 예를 들어, 금속 또는 암모늄 히드록시드(예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드)와 반응시킴으로써, 케노데옥시콜산의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함한다.
화학식 IV-6의 화합물은 화학식 III-11 또는 화학식 III-12로부터 쉽게 이용될 수 있다. 예를 들어, R41 및 R42가 모두 H인 경우, 화학식 IV-6은 화학식 III-12와 동일한 것이다. R41 및 R42가 동일한 히드록실 보호기인 경우, 적절한 보호기를 갖는 화학식 III-12의 이중 보호는 화학식 IV-6의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, R41 및 R42가 서로 다른 경우, 화학식 IV-6의 화합물은 보호/탈보호 및 환원 단계의 조합을 사용하여, 그들의 본질적인 반응성에 무관하게 2개의 3- 및 7-히드록시기를 구별할 수 있도록, 화학식 III-11의 화합물을 통해 제공될 수 있다.
본 명세서에 방법 4에 대해 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 IV-6의 화합물은 화학식 III-11 또는 화학식 III-12의 화합물로부터 제조될 수 있고, 이는 이어서 본 명세서에 기재된 임의의 방법들, 예를 들어, 방법 3에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 화학식 III-11 또는 화학식 III-12의 화합물은 어떠한 동물 유래 불순물도 없는 합성 물질일 수 있다.
또한, 당업계의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 하지 않도록 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기들의 적절한 보호기들 및 특정 작용기를 보호 및 탈보호하는 적절한 조건들은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기들이 "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007 및 이에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 반응들을 위한 시약들은 통상적으로 알려진 화합물들이거나, 또는 알려진 방법 또는 이의 자명한 변형들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 시약들은 알드리치 화학(Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wisconsin, USA), 바켐(Bachem; Torrance, California, USA), 엠카-켐(Emka-Chem) 또는 시그마(Sigma; St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급업체들로부터 구입할 수 있다. 다른 것들은 "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), "Organic Reactions", Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "March's Advanced Organic Chemistry", (Wiley, 7th Edition), 및 "Larock's Comprehensive Organic Transformations" (Wiley-VCH, 1999)와 같은 표준 참고문헌들에 기재된 방법들 또는 이의 자명한 변형들에 의해 제조될 수 있을 것이다.
방법 3 및 4로부터의 신규한 합성 중간체들
본 개시의 특정 구현예는 예를 들어, 콜산 및/또는 케노데옥시콜산의 제조에 유용한 신규한 합성 중간체들에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 합성 중간체는 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4, 또는 이의 기하 이성질체, 또는 이의 염이다:
[화학식 V-1]
Figure 112022017038984-pat00081
,
[화학식 V-2]
Figure 112022017038984-pat00082
,
[화학식 V-3]
Figure 112022017038984-pat00083
,
[화학식 V-4]
Figure 112022017038984-pat00084
,
여기에서 각각의 R50, R51, 및 R52는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고, 및 R53은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
각 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 및 화학식 V-4의 R50, R51, 및 R52는 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R50, R51, 및 R52는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R50, R51, 및 R52는 각각 독립적으로 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)이다. 일부 구현예에서, R50, R51, 및 R52는 동일한 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R50, R51, 및 R52 중 적어도 두 개는 동일한 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R50, R51, 및 R52 중 적어도 두 개는 상이한 것이다. 예를 들어, R50, R51, 및 R52 중 하나는 수소이고, R50, R51, 및 R52 중 다른 두 개는 동일 또는 상이한 히드록실 보호기이다. 적절한 히드록실 보호기는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 히드록실 보호기는 아세틸이다.
일부 구현예들은 화학식 V-3의 화합물, 이의 기하 이성질체, 또는 이의 염에 관한 것이다. 화학식 V-3의 R50, R51, 및 R52는 상기에 기재된다. 일부 구현예에서, R53은 H이다. 일부 구현예에서, R53은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R53은 메틸이다. 일부 구현예에서, R53은 에틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 화합물이 분리된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 분리된 화합물은 실질적으로 순수하다(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수하다). 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 분리된 화합물은 중량으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로, 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 실질적으로 없는 것(예를 들어, 중량으로 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 분리된 화합물은 중량으로 약 5%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3, 또는 화학식 V-4의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 없는 것이다(즉, 현재 분석 도구를 사용하여 검출할 수 없는 것).
일부 구현예에서, 상기 합성 중간체는 화학식 V-5, 화학식 V-6, 또는 화학식 V-7의 화합물, 또는 화학식 V-8의 화합물 또는 이의 기하 이성질체 또는 이의 염이다:
[화학식 V-5]
Figure 112022017038984-pat00085
,
[화학식 V-6]
Figure 112022017038984-pat00086
,
[화학식 V-7]
Figure 112022017038984-pat00087
,
[화학식 V-8]
Figure 112022017038984-pat00088
;
여기에서, 각 R54 및 R55는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고, 및 R56은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, R54 및 R55가 모두 아세틸이면, R56은 메틸이 아니다.
각 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 및 화학식 V-8의 R54 및 R55는 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R54 및 R55는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R54 및 R55는 각각 독립적으로 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)이다. 일부 구현예에서, R54 및 R55는 동일한 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R54 및 R55는 상이한 것이다. 예를 들어, R54 및 R55 중 하나는 수소일 수 있고, R54 및 R55 중 나머지는 히드록실 보호기일 수 있다. 적절한 히드록실 보호기는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 히드록실 보호기는 아세틸이다.
일부 구현예들은 화학식 V-8의 화합물, 이의 기하 이성질체, 또는 이의 염에 관한 것이다. 화학식 V-8의 R54, R55, 및 R56은 상기에 기재된다. 일부 구현예에서, R56은 H이다. 일부 구현예에서, R56은 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)이고, R54 및 R55가 모두 아세틸이면, R56은 메틸이 아니다. 일부 구현예에서, R56은 에틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 화합물이 분리된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 분리된 화합물은 실질적으로 순수하다(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수하다). 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로, 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 실질적으로 없는 것(예를 들어, 중량으로 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 5%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 V-5, 화학식 V-6, 화학식 V-7, 또는 화학식 V-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 없는 것이다(즉, 현재 분석 도구를 사용하여 검출할 수 없는 것).
일부 구현예에서, 상기 합성 중간체는 하기 구조를 갖는 화합물이고,
[화학식 III-8]
Figure 112022017038984-pat00089
,
여기에서, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33은 각각 H이다. 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 히드록실 보호기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)이다. 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33은 동일한 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33 중 적어도 두 개는 동일한 히드록실 보호기이다. 일부 구현예에서, R31, R32 및 R33 중 적어도 두 개는 상이한 것이다. 예를 들어, R31, R32 및 R33 중 하나는 수소일 수 있고, R31, R32 및 R33 중 나머지 두 개는 동일 또는 상이한 히드록실 보호기일 수 있다. 화학식 III-8의 적절한 히드록실 보호기는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 히드록실 보호기는 아세틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 III-8의 화합물이 분리된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 III-8의 분리된 화합물은 실질적으로 순수하다(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수하다). 일부 구현예에서, 상기 화학식 III-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로, 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 III-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들 및/또는 기하 이성질체가 실질적으로 없는 것(예를 들어, 중량으로 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만)이다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 III-8의 분리된 화합물은 중량으로 약 5%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.1%, 또는 명시된 값들 사이의 임의의 범위 값으로 다른 부분입체 이성질체들을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 III-8의 분리된 화합물은 다른 부분입체 이성질체들이 없는 것이다(즉, 현재 분석 도구를 사용하여 검출할 수 없는 것).
약제학적 또는 화장품학적 조성물들
본 개시의 특정 구현예는 동물 유래 불순물이 없는, 하나 이상의 CA, DCA, CDCA 및 이들의 에스테르 및 염을 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물들에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 고순도 콜산 조성물, 및 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은 중량으로 적어도 99%의 순도, 예를 들어, 중량으로 99.2%, 99.5%, 99.9%, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은 또한 동물 유래 불순물이 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 케노데옥시콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 케노데옥시콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은 또한 동물 유래 불순물이 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 데옥시콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 상기 데옥시콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은 또한 동물 유래 불순물이 없는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 고순도 콜산은 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 합성 방법들에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 또한 고순도 콜산 조성물을 제공한다. 전형적으로, 본 명세서의 상기 고순도 콜산 조성물은 하나 이상의 공정 불순물들과 함께 콜산 또는 이의 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 콜산 또는 이의 염, 및 화합물 32 내지 35(실시예 6 참조)에서 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 모두)의 화합물 또는 이의 염을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 필수적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 화합물 32 내지 35 중 어느 하나 또는 이의 염, 화합물 32 내지 35 중 어느 2개 또는 이의 염, 화합물 32 내지 35 중 어느 3개 또는 이의 염, 또는 화합물 32 내지 35 모두, 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 32 내지 35 및 이의 염의 총량은, 경우에 따라, 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이고, 보다 바람직하게는, 2% 미만 또는 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 순도 수준이 중량 백분율로 언급될 때, 각각의 화합물 및 이의 모든 염 형태가 고려되고, 이어서 유리 산(free acid) 형태의 당량(equivalent weight)이 중량 백분율 계산에 사용된다. 예를 들어, 화합물 32 및 염의 중량 백분율이 콜산 및 이의 염의 1% 미만이라고 언급되는 경우, 이는 상기 조성물에 존재할 수 있는 화합물 32의 모든 염 형태를 고려한, 유리 산으로서의 화합물 32의 당량이, 마찬가지로 상기 조성물에 존재할 수 있는 콜산의 모든 염 형태를 고려한, 유리 산으로서의 당량으로 표현된 콜산의 중량으로 1% 미만인 것으로 이해되어야 한다. 조성물의 순도를 결정하는 방법은 당업계의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서의 콜산 조성물의 순도는 중량, HPLC 면적, 또는 이들 모두를 기준으로 분석될 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 순도 수준을 결정할 때 분석 방법을 검증하는 방법을 알고 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 본 명세서의 상기 콜산 조성물의 순도는 중량 백분율을 기준으로 할 수 있다.
화합물 32 내지 35 중 각각, 또는 이의 염은 고순도 콜산 조성물에 존재하는 경우, 상기 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 바람직하게는 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이어야 하고, 더욱 바람직하게는, 2% 미만, 또는 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)이어야 한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 화합물 32, 또는 이의 염을 상기 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 화합물 33, 또는 이의 염을 상기 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만), 더욱 바람직하게는, 2% 미만, 또는 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 화합물 34, 또는 이의 염을 상기 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 화합물 35, 또는 이의 염을 상기 콜산 및 이의 염의 중량 및/또는 HPLC 면적으로 5% 미만(예를 들어, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만), 더욱 바람직하게는, 2% 미만, 또는 1% 미만(예를 들어, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만)의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 콜산 또는 이의 염을 적어도 95%(예를 들어, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%)의 순도로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고순도 콜산 조성물은 콜산 또는 이의 염을 중량 및/또는 HPLC 면적으로 적어도 99%, 예를 들어, 중량으로, HPLC 면적으로, 또는 둘 다로, 99.2%, 99.5%, 99.9%, 또는 99.9% 초과의 순도로 포함한다.
본 명세서의 고순도 콜산 조성물 내의 화합물 32 내지 35의 수준은 조절될 수 있다. 예를 들어, 필요한 경우, 본 명세서의 콜산 조성물의 추가적인 정제로 하나 이상의 화합물 32 내지 35의 수준을 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다. 예를 들어, 도 2에 나타난 바와 같이, 이러한 불순물들은 기준선 분리(baseline separation)를 갖는 HPLC에 의해 쉽게 분리될 수 있다. 실시예 6 참조, 여기에서, 화합물 32 내지 35 각각은 역상 HPLC에 의해 분리되고, 특징지어지고, 동정되었다. 전형적으로 바람직하지는 않지만, 각각의 실질적으로 순수한(예를 들어, 중량으로 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 순수한) 화합물 32 내지 35를 고순도 콜산 조성물에 첨가함으로써 화합물 32 내지 35 중 하나 이상의 수준을 증가시킬 수 있다. 화합물 32 내지 35는 또한 그 자체로 유용하며, 예를 들어, 이들은 콜산 제조의 품질 관리, 콜산의 원료 확인, 또는 이러한 콜산으로의 잠재적 합성 경로 확인에 유용할 수 있다.
상기 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 적절한 부형제(들)로 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 부형제는 당업계의 통상의 기술자에게 일반적으로 이용가능한 임의의 고체, 액체, 반-고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우 기체 부형제일 수 있다. 고체 부형제들은 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로리드, 건조 탈지유(dried skim milk), 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제들의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 식물성 또는 합성 기원의 오일류를 포함하는 다양한 오일류, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함할 수 있다. 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체(carriers)의 예는, 물, 식염수(saline), 수용성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약제학적 또는 화장품학적 조성물은 바람직하게는 수용성 용액, 예를 들어, 피하 주사에 적합한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 수용성 용액은 하기를 포함한다: (i) 고순도 콜산, 케노데옥시콜산 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합; 예를 들어, 본 명세서에 기재된 고순도 콜산 조성물; 및 (ii) 약제학적, 수의학적, 또는 화장품학적 부형제. 일부 구현예에서, 상기 용액은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 2차 치료제를 더 포함한다: 항미생물제, 혈관수축제, 항혈전제, 항응고제, 물질사용장애-억제제(suds-depressants), 항염증제, 진통제, 분산제, 항분산제, 투과 증진제(penetration enhancers), 스테로이드, 진정제, 근육 이완제 및 지사제. 일부 구현예에서, 용액은 500 mL까지의 용액을 포함하는 용기 중에 존재한다. 이러한 용기는 주사기 또는 주사기-탑재가능한 용기일 수 있다.
상기 콜산 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제형화하는 비제한 적이고 예시적인 방법들은 "Methods and Compositions of Bile Acids and Salts for Reduction of Fat"의 명칭을 갖는 WO 2015/198150에 기재된 것들을 포함하고, 이 내용은 본 명세서에 전체로서 참조로 통합된다.
사용 방법
콜산, 데옥시콜산, 및 케노데옥시콜산은 의학적 및/또는 화장품학적 용도를 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, WO 2015/198150은 콜산염 및/또는 케노데옥시콜산염이 표적 부위로의 국소 투여에 의해 포유동물에서 피하 지방 축적을 감소시키는 용도를 기술한다. WO 2015/198150은 또한 콜산염 및/또는 케노데옥시콜산염 조성물들이 지방종(lipomas), 지방의 용해, 메조테라피(mesotherapy), 조직 분리, 종양 감소, 암 감소, 암 치료, 및 신체의 부분 또는 영역으로부터 왁스, 지질, 단백질 또는 탄수화물을 이완하거나, 제거하거나, 신체 소비 또는 용해를 돕는데 사용하도록 원할 수 있는 임의의 다른 임상적 상황에 사용될 수 있음을 기술한다. 예를 들어, 지방종의 치료에 있어서, 상기 콜산염 및/또는 케노데옥시콜산염 조성물들은 지방종과 접촉하여 지방종을 용해하도록 피하로 주사될 수 있다. 데옥시콜산을 사용하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,622,130, 및 미국 특허출원 공개 번호 2005-0267080 Al 및 2006-0127468 Al 등에 기재되어 있다.
본 명세서에 기재된 상기 CA, DCA, CDCA 및 이들의 에스테르 및 염은 또한 임의의 알려진 의학적 및/또는 화장품학적 용도로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 또한 개체에서 국소 지방 침착(localized fat deposit)의 비수술적 제거 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 기재된 임의의 약제학적 또는 화장품학적 조성물들, 예를 들어, 지방분해 유효량의 고순도(예를 들어, 중량으로 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%의 순도) 콜산, 케노데옥시콜산, 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 고순도 콜산 조성물, 및 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 또는 화장품학적 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 화합물 35의 X-선 구조의 도면을 나타낸다.
도 2는 본 명세서의 방법들(예를 들어, 실시예 1 및 2에 나타낸 바와 같이)에 의해 합성된 콜산의 불순물 프로파일을 나타내는 일 실시예의 HPLC 트레이스(trace)를 나타낸다. HPLC 트레이스에서, 화합물 32는 머무름 시간(retention time) 5.02분을 갖는 불순물 1로 지정되고, 화합물 33은 머무름 시간 9.17분을 갖는 불순물 2로 지정되고, 화합물 34는 머무름 시간 12.10분을 갖는 불순물 3으로 지정되고, 및 화합물 35는 머무름 시간 15.73분을 갖는 불순물 4로 지정된다.
실시예
바람직한 실시예들의 다양한 출발물질들, 중간체들, 및 화합물들은 적절한 경우, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 이 화합물들의 특성분석(characterization)은 융점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명, 및 다양한 다른 분광 분석과 같은 통상적인 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 명세서에 기술된 생성물의 합성을 수행하기 위한 단계들의 예시적인 실시 양태가 하기에 보다 상세하게 기술되어 있다. 표 1은 하기 실시예들 및 명세서 전체에 기재된 예시적인 반응식들 및 합성 경로들에서 다양한 화합물들/모이어티들(moieties)/장치/과정/속성을 표현하는데 사용되는 약어들을 기술한다.
약어 목록
Ac 아세틸
Ac-DHEA 아세틸-데히드로에피안드로스테론
CA 콜산(Cholic acid)
CDCA 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid)
Cu(OTf)2 구리 트리플레이트(Copper triflate)
DCA 데옥시콜산(Deoxycholic acid)
DCM 디클로로메탄
DDQ 디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DHEA 데히드로에피안드로스테론
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
Et3N 트리에틸아민
EtOAc/EA 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Eq/equiv 당량(Equivalent)
g(s) 그램(gram(s))
h/hr(s) 시(hour(s))
HPLC 고압 액체 크로마토그래피(High pressure liquid chromatography)
1H NMR 수소 핵 자기 공명(Proton nuclear magnetic resonance)
mCPBA/MCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
mL 밀리리터(milliliter(s))
mg 밀리그램(milligram(s))
mol 몰(mole(s))
mmol 밀리몰(millimole(s))
min(s) 분(minute(s))
NaH 소듐 히드리드
NCS N-클로로숙신이미드
NBS N-브로모숙신이미드
PE 페트롤륨 에테르
PTSA/p-TsOH 파라-톨루엔술폰산
Py 피리딘
pre-TLC/prep-TLC 분취 얇은 막 크로마토그래피(Preparative thin layer chromatography)
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐
THF 테트라히드로퓨란
TLC 얇은 막 크로마토그래피(Thin layer chromatography)
mL/uL 마이크로리터
mmol/umol 마이크로몰(micromole(s))
실시예 1DHEA로부터 콜산의 합성: 경로 1
Figure 112022017038984-pat00090
Figure 112022017038984-pat00091
단계 1
Figure 112022017038984-pat00092
15℃에서 DHEA (50.00g, 173.36mmol, 1.00 eq) 및 DCM (1.00L)을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 TEMPO (2.73 g, 17.34 mmol, 0.10 eq)를 첨가하고, DDQ (86.58 g, 381.39 mmol, 2.20 eq)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 25℃에서 48 시간 동안 교반하였고, TLC는 하나의 새로운 주요 점(main spot)이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 여액을 포화 Na2SO3 (100 mL*2) 및 염수(200 mL*2)로 세척하였다. 합친 유기상(organic phase)을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 50/1부터 10/1까지)로 정제하여 화합물 1(39.0 g, 135.35 mmol, 78.08 % 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3); δ = 6.21 (s, 2H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (td, J=3.1, 13.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
단계 2
Figure 112022017038984-pat00093
DCM (400.00 mL) 중 화합물 1(39.00 g, 137.14 mmol, 1.00 eq) 용액에 DCM (50.00 mL)에 용해된 m-CPBA (61.25 g, 301.71 mmol, 87 % 순도, 2.20 eq)를 적가하여 5℃에서 반응시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 24 시간 동안 교반하였고, TLC는 출발물질이 완전히 소모되고, 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 여과하고 여액을 포화 Na2SO3 용액(200 mL)으로 25℃에서 0.5 시간 동안 세척하였다. 유기상을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1부터 5/1까지)로 정제하여 화합물 2 (16.12 g, 51.79 mmol, 37.76 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ = 6.16 (s, 1H), 3.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.98 (ddd, J=2.3, 5.3, 13.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
단계 3
Figure 112022017038984-pat00094
Py (160.00 mL) 중 화합물 2 (16.12 g, 53.66 mmol, 1.00 eq) 용액에 25℃에서 N2 보호 하에 Pd/C (10%, 1.70 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지(purge)하였다. 반응물을 H2 기체 하에 25℃에서 12 시간 동안 교반하였고(50 psi), TLC는 출발물질이 완전히 소모되고, 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하고, 여액을 5% HCl (100 mL)로 세척하고 EA (150 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 진공에서 농축하여 16.34 g의 조 화합물 3을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 4
Figure 112022017038984-pat00095
THF (150.00 mL) 중 화합물 3 (16.34 g, 53.68 mmol, 1.00 eq) 용액에 THF (30.00 mL)에 용해된 LiAlH(t-BuO)3 (16.99 g, 67.10 mmol, 18.88 mL, 1.25 eq)를 5℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 5% HCl (50 ml)로 반응 종결시켰고, EA (50 ml*2)로 추출하고, 유기상을 분리하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 5:1부터 2:1까지)로 정제하여 화합물 4 (6.20 g, 35.62 % 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 5
Figure 112022017038984-pat00096
톨루엔 (50.00 mL) 중 화합물 4(6.00 g, 19.58 mmol, 1.00 eq) 및 2-피리딜메탄아민(10.59 g, 97.90 mmol, 9.99 mL, 5.00 eq) 혼합물에 25℃에서 PTSA (101.15 mg, 0.58 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였고, 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA (100 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20ml) 및 물 (50ml)로 세척 하였다. 유기상을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 25℃에서 EA (10 ml)로 연화 처리하여 화합물 5 (4.12 g, 10.13 mmol, 51.73% 수율, 및 96.5% 순도)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ = 8.45 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 5H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
단계 6
Figure 112022017038984-pat00097
아세톤 (10.00 mL) 및 MeOH (10.00 mL) 중 화합물 5 (2.00 g, 5.04 mmol, 1.00 eq) 용액에 25℃에서 소듐 아스코르베이트(2.00 g, 10.09 mmol, 2.0 eq) 및 Cu(MeCN)4PF6 (2.63 g, 7.06 mmol, 1.40 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 산소(15 psi)를 반응 혼합물 전체에 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하고 O2 기체 하에서 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 25℃로 냉각한 후, EA (100mL) 및 포화 EDTA-Na4 (50mL)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1부터 1/2까지)로 정제하여 화합물 6 (0.25 g, 0.75 mmol, 14.95 % 수율)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 7
Figure 112022017038984-pat00098
플라스크 중의 EtPPh3Br (2.41 g, 6.50 mmol, 5.00 eq)을 70℃에서 1 시간 동안 고 진공 하에 건조시켰다. 건조 THF (3.00 mL)를 첨가한 후, N2 하에서 t-BuOK (0.73 g, 6.50 mmol, 5.00 eq)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 N2 하에서 계속 교반하였다. 건조 THF (2.00 mL) 중 화합물 6 (0.42 g, 1.30 mmol, 1.00 eq) 용액을 70℃에서 상기 반응물에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. TLC는 출발물질이 모두 소비되고, 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 EA (40mL)로 희석하였고, 포화 NaCl 용액 (10mL)으로 반응 종결시켰다. 수용액을 EA (20mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 담황색 오일로 0.48 g을 수득 하였다.
수득한 황색 오일 (0.48 g, 1.45 mmol, 1.00 eq)을 25℃에서 DCM (5.00 mL)에 용해시킨 후, 25℃에서 Ac2O (621.97 mg, 6.05 mmol, 570.62 uL, 4.2 eq), Et3N (0.88 g, 8.70 mmol, 1.21 mL, 6.00 eq) 및 DMAP (35.44 mg, 290.11 umol, 0.20 eq)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 완전히 소모되고 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 EA (50 ml)로 희석하고, H2O (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 50/1부터 20/1까지)로 정제하여 화합물 7 (0.18 g, 0.38 mmol, 26.28 % 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
단계 8
Figure 112022017038984-pat00099
50 ml 플라스크에 화합물 7 (50.00 mg, 108.55 umol, 1.00 eq) 및 DCM (5.00 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 반응물에 파라포름알데히드 (48.89 mg, 542.77 umol, 5.00 eq)를 첨가한 다음, 0℃에서 반응물에 BF3·Et2O (1.54 mg, 10.86 umol, 1.34 uL, 0.10 eq)를 첨가하였다. 반응물을 15℃로 가온하고, 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물 (30 ml)로 반응 종결시켰다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 pre-TLC(PE/EA = 1/1)로 정제하여 무색 오일 잔여물 (40 mg)을 수득하였다.
10 ml 튜브에 (COCl)2 (61.84 mg, 487.18 umol, 42.65 uL, 2.40 eq) 및 DCM (6.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. DMSO (63.44 mg, 811.96 umol, 63.44 uL, 4.00 eq)를 -78℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이전에 제조한 무색 오일 잔여물 (2 배치, 100mg)을 -78℃에서 반응물에 첨가하였다. 이를 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TEA (205.41 mg, 2.03 mmol, 281.38 uL, 10.00 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 15℃로 가온하고, 15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물 (30 ml)로 반응 종결시켰다. 분리된 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 pre-TLC로 정제하여 화합물 8 (50 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure 112022017038984-pat00100
10 ml 튜브에 NaH (32.75 mg, 818.64 umol, 60 % 순도, 4.00 eq) 및 THF (2.00 mL)를 첨가한 후, 15℃에서 플라스크에 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(229.41 mg, 1.02 mmol, 203.02 uL, 5.00 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 15℃에서 화합물 8 (100.00 mg, 204.66 umol, 1.00 eq)을 플라스크에 첨가하고, 15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였고, TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (5 ml)로 반응 종결시키고, DCM (2*30 ml)으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 pre-TLC로 정제하여 화합물 9 (100 mg, 87.46 % 수율)를 무색 오일로 수득하였다. Mass (m/z): 581.4 (M+ + 23).
단계 10
Figure 112022017038984-pat00101
25℃에서 35 ml 압력 튜브에 화합물 9 (100.00 mg, 178.99 umol, 1.00 eq), EtOH (4.00 mL) 및 Pd/C (10.00 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 기체(50 psi)로 퍼지하고 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 10 (60 mg, 조 물질)을 무색 오일로 수득하였다. Mass (m/z): 585.4 (M+ + 23).
단계 11
Figure 112022017038984-pat00102
MeOH (4.00 mL) 중 화합물 10 (60.00 mg, 106.62 umol, 1.00 eq) 용액에 25℃에서 NaOH (51.18 mg, 1.28 mmol, 12.00 eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 60℃로 가열하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 생성된 잔여물을 물 (5 ml)에 용해시키고, HCl으로 pH 3까지 산화시켰다. 생성된 수성층(aqueous layer)을 EA (3*15 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 화합물 10 (70 mg, 조 물질)을 흰색 고체로 수득하였다. Mass (m/z): 431.1 (M+ + 23), 839.1(2M+ + 23).
단계 12
Figure 112022017038984-pat00103
아세톤 (3 mL) 중 화합물 11 (70 mg, 160.32 umol, 1.00 eq) 용액에 Jones 시약 (95.27 mg, 480.96 umol, 3 eq)을 20℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 20℃에서 10분 동안 교반하였고, TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 이소프로판올 (0.5 ml)로 반응 종결시키고 물 (5 ml)로 희석하였다. 생성된 수성 혼합물을 EA (3*15 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 pre-TLC로 정제하여 화합물 12 (20 mg, 48 umol, 29.9 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. Mass (m/z): 403.3 (M+ + 1).
단계 13
Figure 112022017038984-pat00104
THF (5 mL) 중 화합물 12 (10.00 mg, 24.84 umol, 1 eq) 용액에 LiAlH(t-BuO)3 (94.38 mg, 372.65 umol, 104.40 uL, 15 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 이를 20℃에서 1 시간 동안 교반하고, 40℃에서 16 시간 동안 교반하였고, TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 EA (50 ml)로 희석하고, HCl (10 ml, 1M)로 반응 종결시켰다. 분리된 유기 층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 pre-TLC로 정제하여 CA (3 mg, 29.6 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.91 (br s, 1H), 4.30 (d, J=4.39, 1H), 4.10 (d, J=3.51, 1H), 3.99 (d, J=3.26, 1H), 3.79 (br d, J=2.64, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 5H), 1.82-1.63 (m, 6H), 1.41-1.13 (m, 11H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.4, 3H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR, (100 MHz, DMSO-d6): δ= 175.45, 71.45, 70.90, 66.71, 46.56, 46.22, 41.99, 41.84, 35.78, 35.52, 35.34, 34.86, 31.31, 31.27, 30.88, 29.01, 27.75, 26.68, 23.27, 23.10, 17.41, 12.81.
실시예 2
DHEA로부터 콜산의 합성: 경로 2
Figure 112022017038984-pat00105
Figure 112022017038984-pat00106
단계 1
Figure 112022017038984-pat00107
톨루엔 (250.00 mL) 중 DHEA (20.00 g, 69.34 mmol, 1.00 eq) 및 2-피리딜메탄아민(37.49 g, 346.70 mmol, 35.37 mL, 5.00 eq)의 혼합물에 25℃에서 PTSA (358.23 mg, 2.08 mmol, 0.03 eq)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 장치로 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA (400 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100ml * 2) 및 물 (100ml * 2)로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 잔여물을 25℃에서 EA (30 ml)로 연화 처리하여 화합물 13 (23.40 g, 57.80 mmol, 83.36 % 수율, 93.5 % 순도)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.40 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.36 (m, 6H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 0.94 (s, 3H).
단계 2
Figure 112022017038984-pat00108
아세톤 (60.00 mL) 및 MeOH (60.00 mL) 중 화합물 13 (6.00 g, 15.85 mmol, 1.00 eq) 용액에 25℃에서 소듐 아스코르베이트 (6.28 g, 31.70 mmol, 2.00 eq) 및 Cu(MeCN)4PF6 (8.27 g, 22.19 mmol, 1.40 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 산소(15 psi)를 반응 혼합물 전반에 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하고 O2 기체 하에서 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각한 후, EA (300mL) 및 포화 EDTA-Na4 (100mL)를 첨가하였고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 15/1부터 5/1까지)로 정제하여 화합물 14 (2.40 g, 7.88 mmol, 49.74 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 5.43 - 5.38 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.51 (dd, J=8.4, 19.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
단계 3
Figure 112022017038984-pat00109
플라스크 중의 EtPPh3Br (12.18 g, 32.80 mmol, 10.00 eq)을 70℃에서 1 시간 동안 고 진공 하에 건조시켰다. 건조 THF (100.00 mL)를 첨가한 후, N2 하에서 t-BuOK (3.68 g, 32.80 mmol, 10.00 eq)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 N2 하에서 계속 교반하였다. 건조 THF (5.00 mL) 중 화합물 14 (1.00 g, 3.28 mmol, 1.00 eq) 용액을 70℃에서 반응물에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. TLC는 출발물질이 모두 소모되고 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 EA (100mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액 (30mL)으로 반응 종결시켰다. 수용액을 EA (50mL*2)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.04 g의 담황색 오일을 수득하였다.
수득한 담황색 오일 (1.04 g, 3.29 mmol, 1.00 eq)을 25℃에서 DCM (20.00 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 Ac2O (752.36 mg, 7.37 mmol, 690.24 uL, 2.24 eq), Et3N (2.00 g, 19.74 mmol, 2.74 mL, 6.00 eq) 및 DMAP (80.39 mg, 658.00 umol, 0.20 eq)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 완전히 소모되고 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 EA (100 ml)로 희석하고, H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 30/1부터 20/1까지)로 정제하여 화합물 15 (1.14 g, 2.62 mmol, 79.59% 수율, 92% 순도)를 회백색 오일로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 5.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.0, 10.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 3H), 1.98 (td, J=4.9, 13.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 5H), 1.37 - 1.12 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). Mass (m/z): 423.2 (M+ + 23).
단계 4
Figure 112022017038984-pat00110
DCM (100.00 mL) 중 화합물 15 (1.12 g, 2.80 mmol, 1.00 eq) 용액에 파라포름알데히드(2.7 g, 29.96 mmol, 10.7 eq)를 0℃에서 한번에 첨가한 후, 0℃에서 BF3·Et2O (39.74 mg, 280.00 umol, 34.56 uL, 0.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 새로운 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (15 ml)로 반응 종결시켰고, DCM (10 ml*3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 30:1부터 15:1까지)로 정제하여 860 mg의 흰색 고체를 수득하였다.
플라스크에 15℃에서 옥살릴 클로리드(278.87 mg, 2.20 mmol, 192.32 uL, 1.10 eq) 및 DCM (20.00 mL)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (312.10 mg, 3.99 mmol, 312.10 uL, 2.00 eq)를 -78℃에서 반응물에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. DCM (3.00 mL) 중 이전에 수득한 흰색 고체 (860.00 mg, 2.00 mmol, 1.00 eq) 용액을 -78℃에서 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서 TEA (1.01 g, 9.99 mmol, 1.38 mL, 5.00 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 및 15℃에서 30분 동안 교반하였고, TLC는 하나의 새로운 주요 점이 형성되었음을 나타내었고, 반응물을 H2O (5mL)로 반응 종결시켰고, DCM (15mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA = 60:1부터 30:1까지)로 정제하여 화합물 16 (510 mg, 59.5% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 5
Figure 112022017038984-pat00111
THF (10.00 ml) 중 NaH (476.00 mg, 11.90 mmol, 60% 순도, 10.00 eq) 용액에 25℃에서 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(2.67 g, 11.90 mmol, 2.36 mL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (2.00 mL) 중 화합물 16 (510.00 mg, 1.19 mmol, 1.00 eq) 용액을 25℃에서 반응물에 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 모두 소모되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl (15 mL)을 반응기에 첨가하여 반응 종결시켰다. 혼합물을 EA (50 mL*3)로 추출하고, 유기층을 염수(100 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 50/1부터 30:1까지)로 정제하여 화합물 17 (720.00 mg, 929.00 umol, 78.07% 수율, 1H NMR에 의해 64.34% 순도)을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ = 7.01 (dd, J=6.9, 15.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=1.3, 15.7 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.42 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=5.1, 10.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2, 14.7 Hz, 2H), 3.12 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.77 (m, 5H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.1,3H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). Mass (m/z): 521.2 (M+ + 23).
단계 6
Figure 112022017038984-pat00112
MeOH (150.00 mL) 중 화합물 17 (660.00 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq) 용액에 15℃에서 Pd/C (10 %, 70 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 반응물을 25℃로 가열하고 H2 (50 psi) 하에 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 450.00 mg의 흰색 고체를 수득하였다.
EtOH (10.00 mL) 중 수득한 흰색 고체 (350.00 mg, 693.48 umol, 1.00 eq)의 혼합물에 N2 하에 15℃에서 NaOH (332.87 mg, 8.32 mmol, 12.00 eq)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가열하고 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발물질이 모두 소모되었으나 목표 질량이 검출되지 않았음을 나타내었다. 또 다른 배치의 NaOH (221.92 mg, 5.55 mmol, 8.00 eq)를 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. LCMS는 모든 출발물질이 소모되고 원하는 질량이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. HCl 수용액(1N, 10ml)을 잔여물에 첨가하여 pH를 4로 조절한 다음, EA (50mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 흰색 고체(260.00 mg, 662.30 umol, 95.50% 수율)를 수득하였다.
수득한 흰색 고체 (260.00 mg)를 EtOH (15.00 mL)에 15℃에서 용해한 후, 15℃에서 HCl (153.00 mg, 4.20 mmol, 150.00 uL, 6.34 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 모두 소모되고 2개의 새로운 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 진공에서 농축하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA = 4:1부터 2:1까지)로 정제하여 화합물 18 (176 mg)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.41 (dd, J=4.7, 11.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.33 - 1.30 (m, 3H), 1.30 - 1.27 (m, 5H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). Mass (m/z): 443.3 (M+ + 23).
단계 7
Figure 112022017038984-pat00113
화합물 18 (50 mg, 118.87 umol, 1.0 eq)을 15℃에서 아세톤 (2.50 mL)에 용해한 후, 황색이 지속될 때까지 Jones 시약(150.00 uL)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 15분 동안 더 교반하였다. TLC는 원하는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. i-PrOH (10 ml)를 적가하고 10분 동안 교반하여 남아있는 Jones 시약을 제거하였다. 이어서, H2O (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EA (50 mL*2)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 50/1부터 10/1까지)로 정제하여 화합물 19 (30.00 mg, 72.01 umol, 60.58 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, DMSO): δ= 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 5H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 7H), 1.21 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 1.09 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.5 Hz, 3H). Mass (m/z): 417.3 (M+ + 1).
단계 8
Figure 112022017038984-pat00114
1000 ml 플라스크에 화합물 19 (20.00 g, 48.01 mmol, 1.00 eq) 및 AcOH (300.00 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후, 바로 제조된 AcOH (60.00mL) 중 Br2 (7.67g, 48.01mmol, 2.47mL, 1.00 eq)를 반응물에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EA (200 ml)로 희석하고, 물 (200 ml) 및 포화 NaHCO3 (3*200 ml)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 20g의 조 오일(crude oil) 잔여물을 수득하였다.
오일 잔여물 (20.00 g)을 1000 ml 플라스크에 첨가하고, DMF (500.00 mL)를 플라스크에 첨가하여 용액을 제조한 다음, Li2CO3 (12.61 g, 170.72 mmol, 4.23 eq) 및 LiBr (6.20 g, 71.44 mmol, 1.79 mL, 1.77 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 150℃로 가열하고, 이를 150℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)가 반응이 종료된 것을 나타낸 후, 반응물을 진공에서 농축하고, EA (500ml)로 희석하고, 물 (500ml)로 세척하고, 유기 층을 진공에서 농축하여 오일 잔여물을 수득하였다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20 (5.4 g, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, MeOD): δ= 5.69 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.43-2.09 (m, 7H), 1.99-1.61 (m, 8H), 1.35-1.24 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz 3H). Mass (m/z): 415.1 (M+ + 1).
단계 9
Figure 112022017038984-pat00115
100 ml 플라스크에 화합물 20 (1.00 g, 2.41 mmol, 1.00 eq), AcOH (10.00 mL) 및 톨루엔 (1.00 mL)을 첨가하였다. 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논 (889.62 mg, 3.62 mmol, 1.50 eq)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 이를 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 종료되었음을 나타낸 후, 이를 EA (100 ml)로 희석하고, 물 (100 ml) 및 포화 NaHCO3 (2*100 ml)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 황색 오일 잔여물을 수득하였다. 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21 (650 mg, 89% 순도, 58% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 6.20-6.12 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (q, J=7.1, 2H), 2.73-1.32 (m, 19H), 1.28 (t, J=7.1, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.3, 3H). Mass (m/z): 413.1 (M+ + 1).
단계 10
Figure 112022017038984-pat00116
100 ml 플라스크에 화합물 21 (2.50 g, 6.06 mmol, 1.00 eq) 및 DCM (60.00 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, m-CPBA (2.09 g, 8.48 mmol, 70% 순도, 1.40 eq)를 0℃에서 플라스크에 첨가하고, 이를 0℃에서 48 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)가 반응이 종료되었음을 나타낸 후, 이를 DCM (100ml)으로 희석하고, 포화 Na2SO3 (2*60ml)로 세척한 후, 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (TEA로 염기화)로 정제하여 화합물 22 (1.0 g, 38% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 6.08 (s, 1H), 4.06 (q, J=7.09, 2H), 3.43 (d, J=3.67, 1H), 3.36 (d, J=3.55, 1H), 2.53-1.25 (m, 19H), 1.19 (t, J=7.15, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.81 (d, J=7.15, 3H). Mass (m/z): 429.2 (M+ + 1).
단계 11
Figure 112022017038984-pat00117
압력 튜브에 화합물 22 (110.00 mg, 256.67 umol, 1.00 eq), Py (6.00 mL) 및 Pd/C (50.00 mg, 256.67 umol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 반응물을 H2 기체(50 psi)로 퍼지하고, 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 화합물 23 (100 mg, 조 물질)을 황색 오일로 수득하였다. Mass (m/z): 433.3 (M+ + 1).
단계 12
Figure 112022017038984-pat00118
35 ml 플라스크에 화합물 23 (100 mg, 조 물질) 및 THF (10 ml)를 첨가하였다. 플라스크에 LiAlH(t-OBu)3 (117.09 mg, 462.33 umol, 130.10 uL, 2.00 eq)를 20℃에서 첨가하고, 이를 20℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 1/3)가 반응이 종료되었음을 나타낸 후, 포화 NH4Cl (20ml)로 반응을 종결시키고, EA (100ml)로 희석하고, 물 (50ml)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 화합물 24 (100 mg, 조 물질)를 무색 오일로 수득하였다. Mass (m/z): 459.3 (M+ + 23).
단계 13
Figure 112022017038984-pat00119
35 ml 튜브에 화합물 24 (100 mg, 조 물질) 및 EtOH (2 ml)를 첨가한 후, 30℃에서 반응물에 NaOH (36.64 mg, 916.12 umol, 4.00 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (AcOH/EA = 1/50) 후, 원하는 생성물을 확인한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 물(5 ml)로 희석하고, 농축된 HCl로 pH 3까지 산성화한 다음, EA (3*20 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 생성된 잔여물을 pre-TLC (AcOH/EA = 1/50)로 정제하여 CA (15 mg)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 11.94 (br s, 1H), 4.33 (d, J=4.27, 1H), 4.13 (d, J=3.51, 1H), 4.02 (d, J=3.39, 1H), 3.79 (br d, J=2.76, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.27-2.02 (m, 5H), 1.78-1.44 (m, 6H), 1.47-1.13 (m, 11H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4, 3H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). Mass (m/z): 817.6 (2M+ + 1).
실시예 3
Ac-DHEA로부터 콜산의 합성
Figure 112022017038984-pat00120
단계 1
Figure 112022017038984-pat00121
플라스크에 Ac-DHEA (50 g, 151.30 mmol, 1.0 eq) 및 톨루엔(1 L)을 첨가하고, 2-피리딜메탄아민(37.49 g, 346.72 mmol, 35.37 ml, 5.0 eq)을 15℃에서 반응물에 첨가하였고, 이어서 15℃에서 PTSA (781.64 mg, 4.54 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크 장치로 2 시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 15℃로 냉각시키고, EA (1 L)를 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 (2*100 ml) 및 물 (2*100 ml)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EA (65 ml)에 의해 재결정화하여 화합물 25 (54.0 g, 84.86% 수율)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2
Figure 112022017038984-pat00122
100 ml 플라스크에 25℃에서 화합물 25 (10 g, 23.78 mmol, 1.00 eq), 소듐 아스코르베이트(9.42 g, 47.55 mmol, 2.00 eq) 및 Cu(OTf)2 (19.78 g, 54.69 mmol, 2.30 eq)를 첨가하였다. 아세톤 (90mL) 및 MeOH (90mL)를 플라스크에 첨가하여 용액을 제조하였다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후, O2 (15 psi)를 반응 혼합물 전체에 5분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하고, 이를 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)는 대부분의 출발물질이 소모되고, 새로운 주요 점이 검출되었음을 나타내었다. 반응물을 25℃로 냉각시켰다. EA (100 ml) 및 포화 EDTA-Na4 (100 ml)를 반응물에 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 유기용매를 제거하였다. 수성층을 EA (3*150 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1부터 2/1까지)로 정제하여 화합물 26 (6.2 g, 71.5% 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 5.43 (d, J=5.2, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.50 (dd, J=8.8, 19.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.52 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
단계 3
Figure 112022017038984-pat00123
250 ml 튜브에 EtPPh3Br (26.63 g, 71.74 mmol, 5.00 eq)을 20℃에서 첨가하고, 이를 N2 기체로 퍼지하였다. t-BuOK (8.05 g, 71.74 mmol, 5.00 eq) 및 THF (100 mL)를 20℃에서 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 이를 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 화합물 26 (5 g, 14.35 mmol, 1.00 eq)을 70℃에서 반응물에 첨가하고, 2 시간 동안 70℃에서 더 교반하였다. TLC (PE/EA = 2/1)는 모든 출발물질이 소모되고 새로운 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 EA (250 ml)로 희석하고, 물 (100 ml)로 반응 종결시키고, 분리하였다. 수성층을 EA (2*50 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축하여 9 g의 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다.
250ml 플라스크에 이전에 수득한 황색 오일 (9g, 조 물질)을 첨가하였다. 플라스크에 DCM (75 mL)을 첨가하여 용액을 제조하였다. Ac2O (2.80 g, 27.46 mmol, 2.57 mL, 2 eq)를 20℃에서 플라스크에 첨가하였다. DMAP (167.74 mg, 1.37 mmol, 0.1 eq) 및 Et3N (5.56 g, 54.92 mmol, 7.64 mL, 4 eq)을 20℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 5/1)는 모든 출발물질이 소모되고 새로운 점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 물 (50 ml)로 세척하고 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1부터 10/1까지)로 정제하여 화합물 15 (3.7 g, 66.9% 수율)를 수득하였으며, 이는 실시예 2에 기재된 순서에 따라 콜산으로 전환될 수 있다.
실시예 4
데옥시콜산의 합성
Figure 112022017038984-pat00124
35 ml 플라스크에 화합물 19 및 THF (10 ml)를 첨가한다. LiAlH(t-OBu)3 (2.00 eq)를 플라스크에 20℃에서 첨가하고, 이를 20℃에서 5 시간 동안 교반한다. TLC (PE/EA = 1/3)가 반응이 종료되었음을 나타낸 후, 포화 NH4Cl (20ml)로 반응을 종결시키고, EA (100 ml)로 희석하고, 물(50 ml)로 세척한다. 이어서 유기층을 진공에서 농축하여 화합물 27을 수득한다.
35 ml 플라스크에 화합물 27 및 EtOH (2 ml)를 첨가한 후, 30℃에서 반응물에 NaOH (4.00 eq)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반한다. TLC (AcOH/EA = 1/50)가 원하는 생성물을 나타낸 후, 반응물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 물(5 ml)로 희석하고, 농축된 HCl로 pH를 3으로 조절한 다음, EA (3*20 ml)로 추출한다. 유기층을 진공에서 농축하고, 생성된 잔여물을 pre-TLC (AcOH/EA = 1/50)로 정제하여 데옥시콜산을 수득한다.
실시예 5
*케노데옥시콜산의 합성
Figure 112022017038984-pat00125
단계 1
Figure 112022017038984-pat00126
실시예 1에 기재된 방법에 따라 DHEA로부터 수득될 수 있는 화합물 4를 먼저 화합물 28로 전환시킨다.
구체적으로, 플라스크 내의 EtPPh3Br (5.00 eq)을 70℃에서 1 시간 동안 고 진공 하에 건조시킨다. 건조 THF (3.00 mL)를 첨가한 후, N2 하에서 t-BuOK (5.00 eq)를 첨가한다. 전체 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 N2 하에 계속 교반한다. 건조 THF (2.00 mL) 중 화합물 4 (1.00 eq) 용액을 70℃에서 반응물에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 더 교반한다. TLC는 출발물질이 모두 소모되고 하나의 새로운 점이 형성됨을 보여준다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 EA (40mL)로 희석하고 포화 NaCl 용액 (10mL)으로 반응 종결시킨다. 수용액을 EA (20mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 중간 생성물을 수득한다. 중간 생성물 (1.00 eq)을 25℃에서 DCM (5.00mL)에 용해한 후, 25℃에서 Ac2O (4.2 eq), Et3N (6.00 eq) 및 DMAP (0.20 eq)를 첨가한다. 반응물을 25℃에서 7 시간 동안 교반한다. 반응물을 EA (50 ml)로 희석하고, H2O (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28을 수득한다.
단계 2
Figure 112022017038984-pat00127
50 ml 플라스크에 화합물 28 (1.00 eq) 및 DCM (5.00 mL)을 첨가한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 파라포름알데히드 (5.00 eq)를 0℃에서 반응물에 첨가한 후, 0℃에서 반응물에 BF3·Et2O (0.10 eq)를 첨가한다. 반응물을 15℃로 가온하고, 15℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물(30 ml)로 반응 종결시킨다. 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 정제하여 중간 생성물을 수득한다. 10 ml 튜브에 (COCl)2 (2.40 eq) 및 DCM (6.00 mL)을 첨가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. DMSO (4.00 eq)를 -78℃에서 반응 혼합물에 적가한다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 이어서, 중간체 생성물을 -78℃에서 반응물에 첨가한다. 이를 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. TEA (10.00 eq)를 -78℃에서 적가한다. 첨가 후, 반응물을 15℃로 가온하고, 15℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 반응물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 물 (30 ml)로 반응 종결시킨다. 분리된 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 정제하여 화합물 29를 수득한다.
단계 3
Figure 112022017038984-pat00128
10 ml 튜브에 NaH (4.00 eq) 및 THF (2.00 mL)를 첨가한 후, 15℃에서 플라스크에 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트 (5.00 eq)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 15℃에서 10 분 동안 교반한다. 플라스크에 화합물 29 (1.00 eq)를 15℃에서 첨가하고, 15℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 물(5 ml)로 반응 종결시키고, DCM (2*30 ml)으로 추출한다. 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 정제하여 화합물 30을 수득한다.
단계 4
Figure 112022017038984-pat00129
35 ml 압력 튜브에 25℃에서 화합물 30 (1.00 eq), EtOH (4.00 mL) 및 Pd/C (Pd 기준 0.1 eq)를 첨가한다. 혼합물을 H2 기체(50 psi)로 퍼지하고, 25℃에서 4 시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 화합물 31을 수득한다.
단계 5
Figure 112022017038984-pat00130
MeOH (4.00 mL) 중 화합물 31 (1.00 eq) 용액에 25℃에서 NaOH (12.00 eq)를 첨가한다. 이후, 반응물을 60℃로 가열하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각한다. 이를 진공에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 물(5 ml)에 용해하고, HCl로 pH를 3으로 조절한다. 생성된 수성층을 EA (3*15 ml)로 추출한다. 유기층을 진공에서 농축하여 케노데옥시콜산을 수득한다.
실시예 6
합성 콜산의 특성
실시예 1 또는 2에서 생성된 최종 콜산에서 몇몇의 공정 불순물 (예를 들어, 도 2의 불순물 1-4 참조)은 분취 HPLC (예를 들어, Shimadzu LC-20AP prep HPLC 시스템)에 용리액으로 H2O (0.1% TFA) 및 아세토니트릴, 컬럼은 Luna C18 300*50mm, 10um, 모니터로 ELSD를 사용하여 분리되었고, 하기와 같이 화합물 32, 33, 34 및 35로 확인되었다. 당업자는 최적의 분리를 얻기 위해 유량 및 구배(gradients)를 조절하는 방법을 알 것이다. 분리된 생성물의 순도는 분석용 HPLC, 예를 들어, 용리액으로 H2O (0.1 % TFA) 및 아세토니트릴, 및 컬럼으로 Luna C18 100*30mm, 5um를 사용하여 분석될 수 있다.
하기 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker AV 400 (400 MHz)를 사용하여 수득하였고; 13C NMR 스펙트럼은 Bruker AV 400 (100 MHz)을 사용하여 수득하였다. NMR 스펙트럼을 나타냄에 있어서, 다음의 규칙이 사용된다: s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), m = 다중항(multiplet), br s = 넓은 단일항, ov = 겹침(overlapped); a 및 b는 프로키랄 메틸렌에서 두 개의 서로 다른 양성자를 나타낸다.
화합물 32는 하기 구조를 갖는 공정 불순물이다:
Figure 112022017038984-pat00131
,
Figure 112022017038984-pat00132
.
화합물 32는 예를 들어, 실시예 1의 단계 8(부분 a)에서 형성된 생성물의 수소화 및 탈보호에 의해 유도될 수 있다. 질량 스펙트럼 분석은 733.5에서 피크를 나타낸다(양성 스캔, 2M+1). 양성자 및 탄소의 화학적 이동(ppm) 분포는 표 2A에 표시되어 있다.
[표 2A] DMSO-d6 (25°C)에서 화합물 32의 화학적 이동 분포
Figure 112022017038984-pat00133
Figure 112022017038984-pat00134
화합물 32의 1H-NMR 스펙트럼은 스테로이드 중 하나인 콜레스테릭산(cholesteric acid) 유도체의 구조 특성을 나타낸다. 모든 양성자는 스펙트럼의 지방족 영역에서 공명하며 3개의 메틸 신호는 고자장(high field)에서 관찰될 수 있다: 0.59 ppm (3H, s, H-18), 0.81 ppm (3H, s, H-19) 및 0.98 ppm (3H, d, J = 6.48Hz, H-21). 지방족 영역의 저자장(lower field)에서는 산소 원자에 인접한 3개의 메틴이 발견될 수 있다: 3.79 ppm (1H, m, H-12), 3.60 ppm (1H, br.s, H-7) 및 3.18 ppm (1H, m, H-3). 한편, 스테로이드 골격의 C17 측쇄의 작용기인 산소 원자에 인접한 하나의 메틸렌은 저자장 영역인 3.01 ppm (1H, m) 및 3.40 ppm (1H, m)에서 공명한다.
COZY 스펙트럼에서 3.01 ppm 및 3.40 ppm의 메틸렌은 1.33 ppm (H-20)의 메틴 및 4.22 ppm (1H, t, J = 5.26Hz)의 활성 양성자와 연관이 있다. 또한 1.33 ppm의 메틴은 0.98 ppm의 메틸 (H-21) 및 1.78 ppm의 메틴 (H-17) 과도 연관이 있다. 이러한 신호들은 C17 측쇄가 ‘1-히드록시프로판-2-일’임을 증명한다. HMBC 스펙트럼에서, H-19는 C-1, C-10, C-5 및 C-9와 연관이 있고; H-18은 C-12, C-13, C-14 및 C-17과 연관이 있고; H-21은 C-20, C-22 및 C-17과 연관이 있다. 이러한 연관 신호들은 여러 작용기들의 정확한 결합을 뒷받침한다. NOESY 스펙트럼에서, 0.81ppm (H-19)의 메틸이 1.23 ppm (H-5)의 메틴과 연관이 있기 때문에 A/B 고리의 상대배열은 '시스'이고; 메틸 H-19가 1.32 ppm (H-8)의 메틴과 연관이 있고, 2.14 ppm (H-9)의 메틴과는 연관이 없으므로, B/C 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.59 ppm (H-18)의 메틸이 1.95 ppm (H-14)의 메틴과 연관이 없고, H-8과 연관이 있기 때문에 C/D 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.59 ppm의 메틸은 1.33 ppm (H-20)의 메틴과 연관이 있고, 1.78 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 없기 때문에 C-17의 상대배열은 'β'이고; 3.18 ppm (H-3)의 메틴과 H-5, 3.60 ppm (H-7)의 메틴과 H-8/H-6 (1.36 ppm 및 1.78 ppm), 3.79 ppm의 메틴과 H-19의 연관 신호들은 3α (OH), 7α (OH) 및 12α (OH)의 결론을 뒷받침할 수 있다. 그러나 키랄 중심이 고리 외부에 있기 때문에 NMR 연구를 기반으로 C-20의 배열을 보장할 수 없다. 결론적으로, 화합물 32의 배열이 3α, 5β, 7α, 8β, 9α, 10β, 12α, 13β, 14α, 17β, 20 (R 또는 S)임을 결정할 수 있다.
화합물 33은 하기 구조를 갖는 공정 불순물이다:
Figure 112022017038984-pat00135
,
Figure 112022017038984-pat00136
.
화합물 33은 콜산의 C20 위치에 대한 부분입체이성질체이며, 이는 예를 들어 콜산까지의 합성을 통해 수행된 실시예 1의 단계 8 (또는 에피머화)에서 형성된 부 이성질체(minor isomer)로부터 유래될 수 있다. 질량 스펙트럼 분석은 817.6에서 피크를 나타낸다(양성 스캔, 2M + 1). 양성자와 탄소의 화학적 이동 (ppm) 분포는 표 2B에 표시되어 있다.
[표 2B] DMSO-d6 (25°C)에서 화합물 33의 화학적 이동 분포
Figure 112022017038984-pat00137
Figure 112022017038984-pat00138
화합물 33의 1H-NMR 스펙트럼은 스테로이드 중 하나인 콜레스테릭산 유도체의 구조 특성을 나타낸다. 모든 양성자는 스펙트럼의 지방족 영역에서 공명하며 3개의 메틸 신호가 고자장에서 관찰될 수 있다: 0.59 ppm (3H, s, H-18), 0.80 ppm (3H, s, H-19) 및 0.78 ppm (3H, d, J = 5.50Hz, H-21). 지방족 영역의 저자장에서는, 산소 원자에 인접한 3개의 메틴이 발견될 수 있다: 3.80 ppm (1H, br.s, H-12), 3.61 ppm (1H, br.s, H-7) 및 3.18 ppm (1H, tt, J1 = 10.3Hz, J2 = 4.0Hz, H-3).
COZY 스펙트럼에서 0.78 ppm (H-21)의 메틸은 1.34 ppm (H-20)의 메틴과 연관이 있고 H-20은 1.79 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 있다. HMBC 스펙트럼에 따르면, H-21은 46.3 ppm (C-17) 및 39.3 ppm (C-22)의 탄소와 연관이 있다. 2개의 메틸렌 H22 및 H23은 175.2 ppm (C-24)의 카보닐과 연관이 있다. 이러한 신호들은 C17 측쇄가 ‘1-n-발레르산-4-일’임을 증명한다.
HMBC 스펙트럼에서, H-19는 C-1, C-5, C-9 및 C-10과 연관이 있고; H-18은 C-12, C-13, C-14 및 C-17과 연관이 있다. 이러한 연관 신호들은 여러 작용기들의 정확한 결합을 뒷받침한다.
NOESY 스펙트럼에서, 0.80 ppm (H-19)의 메틸이 1.23 ppm (H-5)의 메틴과 연관이 있기 때문에 A/B 고리의 상대배열은 '시스'이고; 메틸 H-19가 1.33 ppm (H-8)의 메틴과 연관이 있고 2.14 ppm (H-9)의 메틴과는 연관이 없기 때문에 B/C 고리의 상대배열은 '트랜스 '이고; 0.59 ppm (H-18)의 메틸은 1.99 ppm (H-14)의 메틴과 연관이 없고 H-8과 연관이 있으므로 C/D 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.59 ppm의 메틸은 1.34 ppm (H-20)의 메틴과 연관이 있고 1.78 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 없기 때문에 C-17의 상대배열은 'β'이고; 3.18 ppm (H-3)의 메틴과 H-5, 3.61 ppm (H-7)의 메틴과 H-8, H-6 (1.36 ppm 및 1.79 ppm), 3.80 ppm의 메틴과 H-18은 3α (OH), 7α (OH) 및 12α (OH)의 결론을 뒷받침할 수 있다. 그러나 키랄 중심이 고리 외부에 있으므로 NMR을 기반으로 C-20의 배열을 보장할 수 없다. 결론적으로, 상기 배열이 3α, 5β, 7α, 8β, 9α, 10β, 12β, 13β, 14α, 17β, 20 (R 또는 S)임을 결정할 수 있다. 화합물 33이 콜산과 3, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 및 17 위치에서 동일한 입체화학을 가지고, 콜산은 C20에서 "R" 배열을 가지므로, 화합물 33의 C20 입체화학은 "S"로 정해진다.
화합물 34는 하기 구조를 갖는 공정 불순물이다:
Figure 112022017038984-pat00139
,
Figure 112022017038984-pat00140
.
화합물 34는 콜산의 C17 위치에 대한 부분입체이성질체이며, 이는 예를 들어 콜산까지의 합성을 통해 수행된 실시예 1의 단계 10에서 형성된 부 이성질체로부터 유래될 수 있다. 질량 스펙트럼 분석은 407.3에서 피크를 나타낸다(음성 스캔, M-1). 양성자와 탄소의 화학적 이동 (ppm) 분포는 표 2C에 표시되어 있다.
[표 2C] 클로로포름-d (25°C)에서 화합물 34의 화학적 이동 분포
Figure 112022017038984-pat00141
Figure 112022017038984-pat00142
화합물 34의 1H-NMR 스펙트럼은 스테로이드 중 하나인 콜레스테릭산 유도체의 구조 특성을 나타낸다. 모든 양성자는 스펙트럼의 지방족 영역에서 공명하며 고자장에서 3개의 메틸 신호가 고자장에서 관찰될 수 있다: 0.77 ppm (3H, s, H-18), 0.88 ppm (3H, s, H-19) 및 0.80 ppm (3H. d, J = 6.48Hz, H-21). 지방족 영역의 저자장에서는, 산소 원자에 인접한 3개의 메틴이 발견될 수 있다: 4.27 ppm (1H, br.s, H-12), 3.94 ppm (1H, br.s, H-7) 및 3.47 ppm (1H, m, H-3).
COZY 스펙트럼에서, 0.80 ppm (H-21)의 메틸은 1.90 ppm (H-20)의 메틴과 연관이 있고 H-20은 1.40 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 있다. HMBC 스펙트럼에 따르면, H-21은 55.9 ppm (C-17) 및 31.9 ppm (C-22)의 탄소와 연관이 있다. 2개의 메틸렌 H22 및 H23은 178.5 ppm (C-24)의 카보닐과 연관이 있다. 이러한 신호들은 C17 측쇄가 '1-n-발레르산-4-일'임을 증명한다.
HMBC 스펙트럼에서, H-18은 C-1, C-10, C-5 및 C-9와 연관이 있고; H-19는 C-12, C-13, C-14 및 C-17과 연관이 있고; H-21은 C-20, C-22 및 C-17과 연관이 있다. 이러한 연관 신호들은 여러 작용기들의 정확한 결합을 뒷받침한다.
NOESY 스펙트럼에서, 0.88 ppm (H-19)의 메틸이 1.39 ppm (H-5)의 메틴과 연관이 있기 때문에 A/B 고리의 상대배열은 '시스'이고; 메틸 H-19가 1.62 ppm (H-8)의 메틴과 연관이 있고, 2.27 ppm (H-9)의 메틴과는 연관이 없기 때문에 B/C 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.78 ppm (H-18)의 메틸이 2.00 ppm (H-14)의 메틴과는 연관이 없고 H-8과 연관이 있기 때문에 C/D 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.78 ppm의 메틸이 1.39 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 있고, 1.90 ppm (H-20)의 메틴과는 연관이 없기 때문에 C-17의 상대배열은 'α'이고; H-3과 H-5, H-7과 H-8, H-6 (1.57 ppm 및 1.92 ppm), 및 H-12와 H-18 간의 연관 신호들은 3α (OH), 7α (OH) 및 12α (OH)의 결론을 뒷받침할 수 있다.
그러나 키랄 중심이 고리 외부에 있기 때문에 NMR 연구를 기반으로 C-20의 배열을 보장 할 수 없다. 결론적으로, 상기 배열이 3α, 5β, 7α, 8β, 9α, 10β, 12α, 13β, 14α, 17α, 20 (R 또는 S)임을 결정할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 화합물 34는 화합물 35의 부분입체이성질체이고(아래 참조), C20 입체화학만이 유일한 차이이며, 화합물 35의 X-선 결정 구조는 그것이 C20 S 배열을 갖는 것을 나타내므로, 화합물 34의 C20에서의 입체화학은 R 배열로 정해진다.
화합물 35는 하기 구조를 갖는 공정 불순물이다:
Figure 112022017038984-pat00143
,
Figure 112022017038984-pat00144
.
화합물 35는 화합물 34의 C20 위치에 대한 부분입체이성질체이며, 이는 예를 들어 콜산까지의 합성을 통해 수행된 실시예 1의 단계 8-10에서 형성된 부 이성질체로부터 유래될 수 있다. 질량 스펙트럼 분석은 407.2에서 피크를 나타낸다(음성 스캔, M-1). 양성자와 탄소의 화학적 이동 (ppm) 분포는 표 2D에 표시되어 있다.
[표 2D] 클로로포름-d (25°C)에서 화합물 35의 화학적 이동 분포
Figure 112022017038984-pat00145
Figure 112022017038984-pat00146
화합물 35의 1H-NMR 스펙트럼은 스테로이드 중 하나인 콜레스테릭산 유도체의 구조 특성을 나타낸다. 모든 양성자는 스펙트럼의 지방족 영역에서 공명하며 고자장에서 3개의 메틸 신호가 관찰될 수 있다: 0.75 ppm (3H, s, H-18), 0.89 ppm (3H, s, H-19) 및 0.91 ppm (3H, d, J = 6.48Hz, H-21). 지방족 영역의 저자장에서는, 산소 원자에 인접한 3개의 메틴이 발견될 수 있다: 4.06 ppm (1H, br.s, H-12), 3.94 ppm (1H, br.s, H-7) 및 3.48 ppm (1H, m, H-3).
COZY 스펙트럼에서 0.91 ppm (H-21)의 메틸은 1.99 ppm (H-20)의 메틴과 연관이 있고 H-20은 1.57 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 있다. HMBC 스펙트럼에 따르면, H-21은 55.7 ppm (C-17) 및 29.5ppm (C-22)의 탄소와 연관이 있다. 2개의 메틸렌 H22 및 H23은 178.5 ppm (C-24)의 카보닐과 연관이 있다. 이러한 신호들은 C17 측쇄가 '1-n-발레르산-4-일'임을 증명한다.
HMBC 스펙트럼에서, H-18은 C-1, C-10, C-5 및 C-9와 연관이 있고; H-19는 C-12, C-13, C-14 및 C-17과 연관이 있고; H-21은 C-20, C-22 및 C-17과 연관이 있다. 이러한 연관 신호들은 여러 작용기들의 정확한 결합을 뒷받침한다.
NOESY 스펙트럼에서, 0.89 ppm (H-19)의 메틸이 1.41 ppm (H-5)의 메틴과 연관이 있기 때문에 A/B 고리의 상대배열은 '시스'이고; 메틸 H-19가 1.61 ppm (H-8)의 메틴과 연관이 있고, 2.25 ppm (H-9)의 메틴과는 연관이 없기 때문에 B/C 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.75 ppm (H-18)의 메틸은 2.01 ppm (H-14)의 메틴과는 연관이 없고 H-8과 연관이 있으므로 C/D 고리의 상대배열은 '트랜스'이고; 0.75 ppm의 메틸이 1.57 ppm (H-17)의 메틴과 연관이 있고, 1.99 ppm (H-20)의 메틴과는 연관이 없기 때문에 C-17의 상대배열은 'α'이고; H-3과 H-5, H-7과 H-8, H-6 (1.57 ppm 및 1.92 ppm), 및 H-12와 H-18 간의 연관 신호들은 3α (OH), 7α (OH) 및 12α (OH)의 결론을 뒷받침할 수 있다.
그러나 키랄 중심이 고리 외부에 있기 때문에 NMR 연구를 기반으로 C-20의 배열을 보장할 수 없다. 결론적으로, 화합물 35의 배열이 3α, 5β, 7α, 8β, 9α, 10β, 12α, 13β, 14α, 17α, 20 (R 또는 S)임을 결정할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 화합물 35 결정의 X-선 구조를 얻었고, 이는 화합물 35의 C20 위치에서 입체 화학이 S 배열이라는 결론을 내린다. 도 1 참조.
X-선 구조 분석: 화합물 35 시료를 아세톤에 용해시키고 반 밀봉된 바이알에 보관하였다. 용매는 실온에서 천천히 증발한다. 둘째 날에 적당한 크기의 결정이 수득되었다. 투명도를 현미경으로 확인한 후, 그래픽-모노크로메이티드(graphic-monochromated) Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073Å)을 사용한 Rigaku Saturn 회절계(Diffractometer)를 사용하여 결정을 X-선 시험에 보냈다. 하기 파라미터가 사용되었다:
방사선 모노크로메이터(Radiation monochromator): 인공 다중막 포커싱 미러; 단일 튜브 직경: ф = 0.50 mm; 결정에서 CCD 검출기까지의 거리: d = 45 mm; 튜브 압력: 50 kV; 튜브 흐름(flow): 16 mA. 2.303 내지 31.246°의 세타 범위에서 총 27071개의 반사가 수집되었다. 제한 지수: -12 ≤ h ≤ 12, -12 ≤ k ≤ 12, -42 ≤ l ≤ 43; 이는 7098개의 고유 반사(unique reflections)를 생성했다(Rint = 0.0650). 구조는 직접적인 방법을 사용하여 풀었고 F2 값에서 전체 행렬 최소 제곱으로 정제되었다. 비-수소 원자는 이방성으로(anisotropically) 정제되었다. 수소 원자를 계산된 위치에 고정시키고 라이딩 모드(riding mode)를 사용하여 정제하였다. 정제된 파라미터의 총 수는 7098 데이터와 비교하여 310 개였다. 모든 반사는 정제에 포함되었다. F2에 대한 적합도는 1.031이고, [I> 2σ (I)]의 최종 R 값은 R = 0.0668 및 Rw = 0.1664 이었다. 최대 차이의 피크와 골(hole)은 각각 0.391 및 -0.413 e.Å-3이었다.
결정은 0.20×0.18×0.12 mm3의 크기를 갖는 무색 프리즘이었다. 결정 구조의 대칭은 다음의 파라미터를 갖는 사방정계 공간 그룹 P2(1)2(1)2(1)로 정해졌다: a = 8.4747(4)Å, b = 9.2565(4)Å, c = 29.9531(11)Å, α = β = γ = 90°, V = 2349.7(17)Å3, Z = 4, Dc =1.240 Mg/m3, F(000) = 968, μ(Mo Kα) = 0.088 mm-1, 및 T = 113(2) K. 하기 표 3 참조.
[표 3] 화합물 35의 X-선 결정학적 데이터 요약
Figure 112022017038984-pat00147
속(genus)으로 기재된 본 발명의 양상과 관련하여, 모든 개별 종(species)은 개별적으로 본 발명의 분리된 양상으로 간주된다. 본 발명의 양태가 특징을 "포함하는"것으로 설명되면, 구현예도 그 특징으로 "구성되는" 또는 "필수적으로 구성되는"것으로 고려된다.
특정 구현예들의 전술한 설명은, 다른 사람들이 과도한 실험 없이 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않으면서, 당업계의 기술 내의 지식을 적용함으로써 이러한 특정 구현예들에 다양한 응용을 쉽게 수정하고/또는 수정하거나, 적용할 수 있는, 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 나타낼 것이다. 따라서, 상기 적용 및 수정은 여기에 제시된 교시 및 지침에 근거하여, 개시된 구현예들의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 문구 또는 용어는 제한 목적이 아닌 설명 목적을 위한 것이므로, 본 명세서의 용어 또는 문구는 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 한다.
본 개시의 폭 및 범위는 전술한 예시적인 구현예들 중 어느 것에 의해서도 제한되지 않아야 하고, 다음의 청구범위 및 그 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
본 명세서에 기술된 다양한 양상들, 구현예들 및 옵션들 모두는 임의의 그리고 모든 변형으로 결합될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (12)

  1. 하기 단계를 포함하는, 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [콜산]
    Figure 112022017038984-pat00148
    ;
    a) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물로 전환시키는 단계,
    [화학식 I-1]
    Figure 112022017038984-pat00149
    ,
    [화학식 I-2]
    Figure 112022017038984-pat00150
    ,
    여기에서, R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
    b) 화학식 I-2의 화합물을 산화시켜 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-3]
    Figure 112022017038984-pat00151
    ;
    c) 화학식 I-3의 화합물을 에폭시드 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-4의 에폭시드를 형성하는 단계,
    [화학식 I-4]
    Figure 112022017038984-pat00152
    ;
    d) 화학식 I-4의 에폭시드를 수소화 조건에서 환원시켜 화학식 I-5의 디케톤을 형성하는 단계,
    [화학식 I-5]
    Figure 112022017038984-pat00153
    ;
    e) 화학식 I-5의 디케톤을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 I-6의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-6]
    Figure 112022017038984-pat00154
    ; 및
    f) 선택적으로, 화학식 I-6에서 R1이 H가 아닌 경우, 화학식 I-6의 화합물을 가수분해하여 콜산을 제공하는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I-1의 화합물은 화학식 I-7의 디올을 산화시키는 단계에 의해 수득되는 것인 방법:
    [화학식 I-7]
    Figure 112022017038984-pat00155
    .
  3. 청구항 2에 있어서, 화학식 I-7의 디올은 하기에 의해 수득되는 것인 방법:
    1) 화학식 I-8 또는 I-8a의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 수소화시키는 단계,
    [화학식 I-8]
    Figure 112022017038984-pat00156
    ,
    [화학식 I-8a]
    Figure 112022017038984-pat00157
    ,
    여기에서, Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이고; 및
    2) 1) 단계에서, 화학식 I-8, 또는 이의 기하 이성질체를 수소화시키는 것인 경우, 히드록실 보호기를 제거하는 단계.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 화학식 I-8의 화합물은 화학식 I-9의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시키는 단계로부터 수득되는 것인 방법:
    [화학식 I-9]
    Figure 112022017038984-pat00158
    .
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 I-9의 알데히드는 하기에 의해 수득되는 것인 방법:
    1) 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 I-11의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-10]
    Figure 112022017038984-pat00159
    ,
    [화학식 I-11]
    Figure 112022017038984-pat00160
    ; 및
    2) 화학식 I-11의 화합물을 산화시켜 화학식 I-9의 알데히드를 제공하는 단계.
  6. 하기 단계를 포함하는, 데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [데옥시콜산]
    Figure 112022017038984-pat00161
    ;
    a) 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 I-11의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-10]
    Figure 112022017038984-pat00162
    ,
    [화학식 I-11]
    Figure 112022017038984-pat00163
    ,
    여기에서, Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이고;
    b) 화학식 I-11의 화합물을 산화시켜 화학식 I-9의 알데히드를 제공하는 단계,
    [화학식 I-9]
    Figure 112022017038984-pat00164
    ;
    c) 화학식 I-9의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-8의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
    [화학식 I-8]
    Figure 112022017038984-pat00165
    ,
    여기에서, R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
    d) 화학식 I-8의 화합물을 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 I-8의 화합물을 탈보호시키고, 이어서 탈보호된 화합물을 수소화시켜서, 화학식 I-7b의 디올을 제공하는 단계,
    [화학식 I-7b]
    Figure 112022017038984-pat00166
    ;
    e) 화학식 I-7b의 디올을 산화시켜 화학식 I-1b의 화합물을 제공하는 단계,
    [화학식 I-1b]
    Figure 112022017038984-pat00167
    ;
    f) 화학식 I-1b의 화합물을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 I-12의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-12]
    Figure 112022017038984-pat00168
    ; 및
    g) 선택적으로, 화학식 I-12에서 R1이 H가 아닌 경우, 화학식 I-12의 화합물을 가수분해하여 데옥시콜산을 제공하는 단계.
  7. 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 제조하는 방법으로,
    [화학식 I-10]
    Figure 112022017038984-pat00169
    ,
    여기에서, Pg1 및 Pg2는 독립적으로 히드록실 보호기이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
    a) 화학식 I-13의 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 I-14의 이민을 형성하는 단계,
    [화학식 I-13]
    Figure 112022017038984-pat00170
    ,
    여기에서, R2는 H 또는 Pg1이고,
    [화학식 I-14]
    Figure 112022017038984-pat00171
    ,
    여기에서, m은 0, 1 또는 2이고, R3은 C1-6 알킬이고;
    b) 화학식 I-14의 이민을 구리 염의 존재 하에서 O2로 산화시켜 화학식 I-15의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 I-15]
    Figure 112022017038984-pat00172
    ;
    c) 화학식 I-15의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 I-16의 화합물 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
    [화학식 I-16]
    Figure 112022017038984-pat00173
    ; 및
    d) 화학식 I-16에서 히드록실기(들)을 보호하여 화학식 I-10의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 제공하는 단계.
  8. 하기 단계를 포함하는, 콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [콜산]
    Figure 112022017038984-pat00174
    ;
    a) 화학식 III-1의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 III-1]
    Figure 112022017038984-pat00175
    ,
    [화학식 III-2]
    Figure 112022017038984-pat00176
    ,
    여기에서, Pg10, Pg11 및 Pg12는 각각 독립적으로 히드록실 보호기이고;
    b) 화학식 III-2의 화합물을 산화시켜 화학식 III-3의 알데히드를 제공하는 단계,
    [화학식 III-3]
    Figure 112022017038984-pat00177
    ;
    c) 화학식 III-3의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 III-4의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
    [화학식 III-4]
    Figure 112022017038984-pat00178
    ,
    여기에서, R30 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
    d) 화학식 III-4의 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 III-4의 히드록실 보호기를 제거하고, 이어서 상기 탈보호된 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시켜, 화학식 III-5의 트리올을 제공하는 단계,
    [화학식 III-5]
    Figure 112022017038984-pat00179
    ;
    e) 화학식 III-5의 트리올을 산화시켜 화학식 III-6의 화합물을 제공하는 단계,
    [화학식 III-6]
    Figure 112022017038984-pat00180
    ;
    f) 화학식 III-6의 화합물을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 III-7의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 III-7]
    Figure 112022017038984-pat00181
    ; 및
    g) 선택적으로, 화학식 III-7에서 R30이 H가 아닌 경우, 화학식 III-7의 화합물을 가수분해하여 콜산을 제공하는 단계.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 화학식 III-1의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체는 화학식 III-8의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시키는 단계로부터 수득되는 것인 방법:
    [화학식 III-8]
    Figure 112022017038984-pat00182
    ,
    여기에서, R31은 H 또는 Pg10이고; R32는 H 또는 Pg11이고; 및 R33은 H 또는 Pg12이고;
    하나 또는 2 이상의 R31, R32 및 R33이 H인 경우, 화학식 III-8의 화합물을 올레핀 형성 시약과 반응시키는 단계 이후에 보호 단계가 있다.
  10. 하기 단계를 포함하는, 화학식 III-8a의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 III-8a]
    Figure 112022017038984-pat00183
    ;
    a) 데히드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone: DHEA)을 화학식 III-9의 화합물로 산화시키는 단계,
    [DHEA]
    Figure 112022017038984-pat00184
    ,
    [화학식 III-9]
    Figure 112022017038984-pat00185
    ;
    b) 화학식 III-9의 화합물을 에폭시드 형성 시약과 반응시켜 화학식 III-10의 에폭시드를 형성하는 단계,
    [화학식 III-10]
    Figure 112022017038984-pat00186
    ;
    c) 화학식 III-10의 에폭시드를 수소화 조건에서 환원시켜 화학식 III-11의 디케톤을 형성하는 단계,
    [화학식 III-11]
    Figure 112022017038984-pat00187
    ;
    d) 화학식 III-11의 디케톤을 케톤 환원 시약과 접촉시켜 화학식 III-12의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 III-12]
    Figure 112022017038984-pat00188
    ;
    e) 화학식 III-12의 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 III-13의 이민을 형성하는 단계,
    [화학식 III-13]
    Figure 112022017038984-pat00189
    ,
    여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, 및 R34는 C1-6 알킬이고; 및
    f) 화학식 III-13의 이민을 구리 염의 존재 하에서 O2로 산화시켜 화학식 III-8a의 화합물을 형성하는 단계.
  11. 하기 단계를 포함하는, 케노데옥시콜산, 이의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [케노데옥시콜산]
    Figure 112022017038984-pat00190
    ;
    a) 화학식 IV-1의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 루이스 산의 존재 하에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 IV-2의 화합물을 형성하는 단계,
    [화학식 IV-1]
    Figure 112022017038984-pat00191
    ,
    [화학식 IV-2]
    Figure 112022017038984-pat00192
    ,
    여기에서, Pg20 및 Pg21은 각각 독립적으로 히드록실 보호기이고;
    b) 화학식 IV-2의 화합물을 산화시켜 화학식 IV-3의 알데히드를 제공하는 단계,
    [화학식 IV-3]
    Figure 112022017038984-pat00193
    ;
    c) 화학식 IV-3의 알데히드를 올레핀 형성 시약과 반응시켜 화학식 IV-4의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체를 형성하는 단계,
    [화학식 IV-4]
    Figure 112022017038984-pat00194
    ,
    여기에서, R40은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
    d) 화학식 IV-4의 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시키고, 이어서 히드록실 보호기를 제거하거나, 또는 화학식 IV-4의 히드록실 보호기를 제거하고, 이어서 상기 탈보호된 화합물을 금속 촉매의 존재 하에 H2 기체로 수소화시켜, 화학식 IV-5의 디올을 제공하는 단계,
    [화학식 IV-5]
    Figure 112022017038984-pat00195
    ; 및
    e) 선택적으로, 화학식 IV-5에서 R40이 H가 아닌 경우, 화학식 IV-5의 화합물을 가수분해하여 케노데옥시콜산을 제공하는 단계.
  12. 화학식 III-8의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 III-8]
    Figure 112022017038984-pat00196
    ,
    여기에서, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이다.

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