NL7906158A - Werkwijze voor het bereiden van 17beta-hydroxy-3-oxo- -17alpha-pregneen-21-carbonzuur gamma-lactonen. - Google Patents

Description

Gist-Brocades H.V. te Delft

Werkwijze voor het bereiden, van 17|3-hydroxy-3-oxo-i 7a-pregneen-2i -carbonzuur y-lactonen·

Aanvraagster noemt als uitvinders Arthur Friedrich Harx te Delft, Peter Max Smid te Bleiswijk en Pieter Vellekoop te ts-Gravenhage·

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van l7P-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton en 170-hydroxy-3-oxo-l7a-pregna-4»S-dieen-21-carbonzuur ^-lacton aet de formule:

O

II

o ch2 oXtS^ waarin de gestippelde lijn tussen de posities 6 en 7 de extra dubbele binding van de laatste verbinding aangeeft·

Bet Δ^-derivaat aet formule I kan gemakkelijk volgens bekende werkwijzen met thioazijnzuur worden omgezet in spironolacton met de 10 formule: ? o-.

II

790 6 1 58 X' « 2 · (zie Brits octrooischrift 889*31 o)· Dit is een therapeutisch actieve verbinding met goede diuretische en anti-hypertensieve eigenschappen, en is in de handel verkrijgbaar*

Tot dusver was de synthese van steroid-y-lactonen, zoals de 5verbinding volgens formule I, uitgaande van gemakkelijk toegankelijke materialen zoals dehydroepiandrosteron (hier afgekort tot: DHA) of androst-4-een-3,l7-dion (hier afgekort tot: AD) een betrekkelijk ingewikkeld proces, in het bijzonder, omdat voor de opbouw van de lactonring een aantal stappen nodig was, zoals bijvoorbeeld uit 10het Amerikaanse octrooischrift 2*705*712 blijkt. Dit. octrooischrift beschrijft een proces uitgaande van bijvoorbeeld DHA, dat met een metaalderivaat van ethyn in reactie wordt gebracht onder vorming van het 17«x-hydroxy-l 7p-ethynderivaat, dat, na reactie met een Grignard-verbinding onder vorming van het overeenkomstige Grignard-derivaat, 15gevolgd door toevoeging van kooldioxide, wordt omgezet in de overeenkomstige l7a-hydroxy-l7P-(3-propynzuur) verbinding die, na katalytisch hydrogeneren en aanzuren, wordt omgezet in het 17d—hydroxy—(3—propeen-zuur)y-lacton, dat op zijn. beurt katalytisch wordt gehydrogeneerd tot het 17a-hydroxy-i7β-(3-propaanzuur) y-lacton* In deze verbinding 4 20 moet de 3-hydroxy-groep nog verder worden geoxideerd om de 3-οχο-Δ — verbinding en daaruit het 3-οχο-Δ^’^-dieen te verkrijgen*

Volgens een andere werkwijze, beschreven in de Duitse Offenle— gungsschriften 2*404*946 en 2.404.947, wordt 3-hydroxy-i7-oxo-andros-ta-3,5-dieen, waarin de 3-hydroxygroep is beschermd, omgezet in het 25 2t,3,a-oxiran-2,-spiro-l7-androst-4-en-3-on-derivaat, dat met dial-kylraalonaat bij aanwezigheid van een base wordt omgezet in 17a-hydroxy-17P-(alkoxycarbonylpropaanzuur)^-lacton. Na decarboxyleren wordt de gewenste £f-lactonring verkregen* Bij dit proces zijn eveneens enige stappen nodig op de ^-lactonring op te bouwen* 30 Een ander voorbeeld voor de bereiding van spironolacton is aangegeven is het Amerikaanse octrooischrift 4*057*542* Volgens dat octrooischrift wordt de 3-hydroxygroep van een l7p-hydroxy-l7a-ethynverbinding (zie Amerikaans octrooischrift 2.705*712, hierboven besproken) beschermd en wordt de verbinding behandeld met een lagere 35 alkylvinylether onder vorming van de 17P-(1-lagere alkoxy-1-ethoxy)-I7a-ethynyl-verbinding, die met alkyllithium of een Grignard-ver-binding en kooldioxide wordt omgezet in het l7P-(l-lagere alkoxy-1-ethoxy)-l7a-(3-propynzuur), dat in het l7p-hydroxy-l 7a-(3-propynzuur) wordt omgezet, dat door katalytisch hydrogeneren en aanzuren wordt 790 6 1 50 * - 3 - omgezet in. het 17β-hydro xy-17a-(3-propaanzuur) ^-lacton» Ook hier zijn veer enige stappen nodig voor de opbonv van de -lactonring·

De hierboven geciteerde octrooischriften geven slechts enkele van alle bekende routes aan, die tot 17£-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-5 21 -carbonzuur y-lacton leiden, en die steeds een aantal stappen vergen»

Gevonden is nu, dat deze ^f-lactonring aan bepaalde androstenonen in êên enkele stap in goede opbrengst kan vorden gevormd, uitgaande van de gemakkelijk toegankelijke DHA- of AD-derivaten of zelfs van 10 DHA zelf.

De uitvinding verschaft nu een werkwijze voor het bereiden van l7£-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2l-carbonzuur ^-lacton en Ι7β-hydroxy-3-oxo-i 7a-pregna-4,S-dieen-21 -carbonzuur ^--lacton met de formule: 0

II

. I

15 waarin de gestippelde lijn tussen de posities 6 en 7 de extra dubbele binding in de laatstgenoemde verbinding aangeeft, met het kenmerk, dat men een androst-5—en—17—on met de algemene formule: rJCti>

s -* ^ ^ III

h * 2 S3 20 waarin: (i) E1 voorstelt een groep -02^ waarin 3^ voorstelt een waterstofatoom, een alkyl- of alkoxyalkylgroep of een groep 790 6 1 58 i -¾ - 4 - - CH - R_

I 5 0ES

waarin R^ voorstelt een waterstofatoom of een alkylgroep en Eg voorstelt een alkylgroep of R^ en Eg tezamen met het kool-stofatoom en de zuurstofatomen, waaraan zij gebonden zijn» 5 voorstellen een heterocyclische vijf- of zesring en Eg en Eg elk voorstellen een waterstofatoom; of (ii) E en E- gelijk of verschillend zijn en ieder voorstelt een groep -OR^·» waarin R^* voorstelt een alkylgroep of E^ en E^ tezamen voorstellen een alkyleendioxy-groep met 2 of 3 kool-10 stofatomen in de alkyleengroep, en Rg voorstelt een waterstof atoom, of (iii) voorstelt een groep -0E^* of een groep / *7

- H

\ e E8 waarin Ey en Rg gelijk of verschillend, zijn en elk een alkyl-1 5 groep voorstellen of Ey en Eg tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, voorstellen een heterocyclische vijf- of zesring, die nog een heteroatoom in de ring kan bevatten, en E2 en Eg voorstellen een extra binding in de positie 3-4, 20 met een organische fosforverbinding met de algemene formule:

EO

\ΐ

P - 0 - CH- - CH = CH- IV

R

waarin R voorstelt een groep -OR·, waarin R1 een alkylgroep voorstelt of een groep -n(Rm)2» waarin R" een alkylgroep voorstelt of -n(rm)2 voorstelt een heterocyclische vijf- of zesring, die nog een hetero-25 atoom in de ring kan bevatten, in een organisch milieu bij een temperatuur tussen -90* en +50*C bij aanwezigheid van een sterke base onder vorming van het overeenkomstige y-lacton met de algemene formule: 790 6 1 58 * * ri-rfr hi 3 waarin £ , £^ en £^ de bovengenoemde betekenis hebben» waarna de aldus verkregen verbinding ia het 3-oxo-pregn-4-eea-2l-carbonzuur ^-1acton of het 3-oxo-pregna-4» 6-dieen-21-carbonzuur ^f-lacton met 5 formule I wordt omgezet.

Met de term "alkyl” die in deze beschrijving wordt gebruikt, wordt bedoeld al of niet vertakte alkylgroepen met tot 6 koolstof-atomen· Voorbeelden van geschikte alkylgroepen zijn methyl-, ethyl-, propyl- en butylgroepen.

10 Geschikte uitgangsmaterialen volgens formule III zijn 3-methoxy-, 3-ethoxy-, 3-propoxy- en 3-butoxy-androsta-3,5-dien-l7-on, 3β—(2r— tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-i7**on, 3,3-ethyleendioxy-androst- 5-en-17-on, 3-(1*-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-l7-on en 3-(N-mor-folinyl)-androsta-3,5-dien-17-on· 15 Geschikte organische fosforverbindingen met de algemene formule IV zijn bijvoorbeeld allylfosfaat bis-dimethyl- en bis-diethylamide, allyl dimethylfosfaat en allyl diëthylfosfaat·

De reactie tussen de androstenon-derivaten met formule III en de organische fosforverbindingen met formule IV wordt uitgevoerd in 20 een organisch milieu· Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld ethers, zoals tetrahydrofuran, diëthylether, 1,2-dimethoxyethaan κι dioxan, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en naftaleen, alifatische koolwaterstoffen, zoals pentaan» hexaan en cyclohexaan, en tertiaire amines, zoals triëthylamine, en mengsels 25 daarvan·

Tijdens de reactie wordt de temperatuur bij voorkeur tussen -70° en 0*C gehouden·

Geschikte sterke basen, die in het reactiemilieu aanwezig moeten 790 6 1 58

% V

- 6 - zijn, zijn bijvoorbeeld alkyl- of aryllithiumverbindingen, zoals n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium en fenyllithium* Bij voorkeur vordt n-butyllithiua gebruikt·

De organische fosforverbinding met de algemene formule IV vordt 5 in het reactiemilieu door de sterke base geactiveerd; deze geactiveerde vorm reageert dan in isitu met het androstenon-derivaat met formule III· Het activeren van deze organische fosforverbindingen met een sterke base is beschreven door 6· Sturz, C«R· Acad· Sc·

Parijs, t· 277 (l973) 395, waarin tevens de vorming van ^-lacton-10 ringen met de fosforverbinding en een aldehyde is beschreven, later aangevuld voor andere aldehyden en voor ketonen, zoals beschreven door Sturz et al, Tetrahedron Letters ^ (l97S) 47-50·

De x-Iactonen met formule V kunnen op bekende wijze worden omge- " 4 4 5 zet in de overeenkomstige 3-keto-A - en 3-keto-A * -derivaten volgens 15 formule I·

De γ-lactonen met formule V, waarin E^ een groep -OE^' voorstelt (waarin E^f de bovengenoemde betekenis heeft) en Eg en E^ samen een extra dubbele binding in de 3-4-positie voorstellen, of waarin E1 en Eg gelijk of verschillend zijn en ieder een groep -OR^* voorstellen 20 (waarin E^* de bovengenoemde betekenis heeft), of E^ en Eg tezamen een alkylideendioxy-groep voorstellen, en E„ een waterstofatoom voor- -5 4 stelt, kunnen door eenvoudige hydrolyse in de 3-keto-A -verbinding met formule I worden omgezet·

De aldus verkregen 3-keto-A -verbinding kan door verwarming met 25 chloranil in een geschikt organisch oplosmiddel zoals t-butanol of xyleen worden omgezet in het overeenkomstige 3-keto-A^* ^-derivaat·

Ook kunnen de ^-lactonen met formule V, waarin een groep -OR^* voorstelt (waarin E^* de bovengenoemde betekenis heeft) en Eg en R^ tezamen een dubbele binding voorstellen in de 3-4-positie, recht-30 streèks in de 3-keto-A^* -verbinding met formule I worden omgezet·

Deze omzetting waarbij hydrolyse en invoering van een dubbele binding in de 6-7-positie in êên enkele stap worden gecombineerd, kan op bekende wijze worden uitgevoerd door het y-lacton met formule V bij kamertemperatuur met 2»3-dichloor-5»6-dicyaanbenzochinon (hier afge-35kort: DDQ) of met chloranil in bijvoorbeeld een mengsel van aceton en water (95/5; v/v) worden omgezet·

De bovengenoemde >f-lactonen kunnen gemakkelijk met DDO of chloranil rechtstreeks in de 3-keto-A^*^-verbinding met formule I (dat, zoals gezegd, een vaardevol tussenprodukt bij de bereiding van spi- 790 6 1 58 + * - 7 - ronolacton is) worden omgezet· De overeenkomstige 3-enolethers van AD (dat zijn de verbindingen met formule IIIf waarin E^ , Eg en de in voorgaande alinea genoemde betekenis hebben) zijn bij voorkeur toegepaste uitgangsmaterialen voor de werkwijze volgens de uitvin-5 ding·

Wanneer anderzijds andere uitgangsmaterialen vordea gebruikt, is voor de omzetting van de verkregen V-lactonen met formule V in het 3-keto-d^*^-derivaat met formule I steeds tenminste een extra stap (oxidatie ea/of invoering van een dubbele binding ia de 6-7-positie) 10 na het hydrolyseren nodig*

Bij hydrolyse, op de bovengenoemde wijze, van een y-lacton met formule V, waarin E^ voorstelt een alkoxyalkylgroep of een groep -CH-E_ (waarin Ec en R^ de bovengenoemde betekenis hebben) en B0 en I 5 5 o * 0S6 1 5 E„ elk een waterstofatoom voorstellen, wordt het overeenkomstige JC«lactoa met formule V verkregen, waarin E^ een hydroxylgroep is, dit vil zeggen 3P,l7P-dihydrox5r-l7a-pregn-5-een-2l-carbonzuur £-lacton· Dezelfde verbinding wordt rechtstreeks verkregen, wanneer de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd met het androstenon 20 met formule III, waarin E1 een hydroxylgroep is en R^ en B3 elk een waterstofatoom voorstellen, dit vil zeggen dehydroepiandrosteron (DHA) zelf.

Het aldus verkregen 3β-17P-dihydroxy-l 7a-pregn-5-een-2l -carbon-zuur -lacton kan in de overeenkomstige S-keto-Δ -verbinding met 25 formule I worden omgezet door middel van een Oppenauer oxidatie·

Deze reactie kan worden uitgevoerd door middel van een door een aluminium verbinding gekatalyseerde waterstof-uitvisseling (bijvoorbeeld met aluminium triisopropylaat) tussen de alcoholfunctie en een vangende carbonylverbinding, zoals cyclohexanon of N-methylpiperidi-30 non, in een organisch oplosmiddel zoals tolueen, onder verwarming van het reactiemengsel·

De -y-lactonen met formule V, waarin E. voorstelt een groep /*7 - H ' (waarin B- en EQ de bovengenoemde betekenis hebben) kunnen ^8 7 4 in de 3-keto-A -verbinding met formule I worden omgezet door het 35 ^ -lacton in een mengsel van azijnzuur en natriumacetaat of in 96% ethanol te verwarmen·

De uitgangsmaterialen met formule III kunnen gemakkelijk op

70 η A 1 RQ

* ^ - 8 - bekende wijze en in zeer goede opbrengst vorden verkregen uit androst- 4-een-3,l7-dion (ad) of dehydroepiandrosteron (DHA)· AD is tegenwoordig in grote hoeveelheden toegankelijk door fermentatieve zijketen-afbraak van diverse sterolen· DHA kan volgens soortgelijke processen 5 worden verkregen, doch wordt voornamelijk op grote schaal geproduceerd door chemische omzetting van diosgenin, een produkt verkregen uit de wortelstokken van Dioscorea-varieteiten*

De uitgangsmaterialen met formule III» waarin een groep -OS^* voorstelt (waarin R^* de bovengenoemde betekenis heeft) en Rg 10 en Rg tezamen een extra binding in de 3-4-positie voprstellen, kunnen uit AD worden bereid met orthoformiaten met de algemene formule CH(0R ·)ο bij kamertemperatuur bij aanwezigheid van een zuur als ka- "T «3 talysator*

De uitgangsmaterialen met formule III» waarin R^ een groep -OR^ 15voorstelt (waarin R4 een alkylgroep is) en S2 en Rj ieder een waterstofatoom voorstellen» kunnen worden verkregen door DHA bij aanwezigheid van een base met het overeenkomstige alkylhalogenide om te zetten*

De uitgangsmaterialen met formule III» waarin R voorstelt een r„ 1 20 groep /7 ~ Ir (waarin Sy en Rg de bovengenoemde betekenis hebben) en E, en E, tezamen een extra binding in de 3-4-positie voorstellen, kunnen uit AD en het overeenkomstige amine ^ / 7 vorden verkregen ^*8 door azeotropische verwijdering van water (al of niet bij aanwezig-25 heid van een katalysator)·

De verbinding met formule III, waarin R^ een 1-pyrrolidinyl-groep voorstelt en Rg en R^ tezamen een extra binding in de 3-4-positie voorstellen, kunnen zeer gemakkelijk vorden bereid door pyrrolidine aan een warme oplossing van AD in methanol toe te voegen, ' 30 en het mengsel direct daarna te koelen*

De uitgangsmaterialen van formule III, waarin R^ en Rg ieder een groep -OR^· voorstellen (waarin R^· de bovengenoemde betekenis heeft), of R^ en R- tezamen een alkyleendioxygroep voorstellen, en ' 1 2 .

R^ een waterstofatoom is, kunnen uit AD worden bereid door eerst de 3517-ketogroép te beschermen, bijvoorbeeld door AD in het overeenkomstige 17-cyaanhydrine om te zetten* Dit cyaanhydrinederivaat wordt 790 6 1 58 0- -i - 9 - dan met de gevesste alcohol omgezet» zoals ethanol of ethyleenglycol, bij aanwezigheid van een zuur als katalysator, zoals p-tolueensulfon-zuur, gevolgd door de verwijdering van de beschermde groep op de 17-plaats door verwarming bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine· 5 De uitgangsmaterialen met formule lil, waarin voorstelt een groep - CH - (waarin een alkyl groep is en Eg de bovengenoemde OEg betekenis heeft, of R^ en Eg tezamen een alkyleengroep vormen ia een vijf- of zesriag) en en ieder een waterstofatoom voorstellen, 10 kunnen door verwarmen van DHA met een enol met de formule CE * CH - R* (waarin E,» een waterstofatoom is of, wanneer R- een l 5 5 ? 0R6 methylgroep voorstelt, of een alkylgroep met één koolstofatoom minder dan Rj*, ei Rg de bovengenoemde betekenis heeft, of R^· en Eg 1 5 tezamen met het koolstofatoom en de zuurstofatomen waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische vijf- of zesriag voorstellen) met een zuur als katalysator worden verkregen·

De uitgangsmaterialen met formule III, waarin E^ voorstelt een groep - CE - E^ (waarin E^ en Eg de bovengenoemde betekenis hebben) 20 OEg en Rg en Ε^ elk een waterstofatoom zijn, kunnen op een dergelijke manier worden bereid door DHA met een acetaal met de formule R-0 - CH - Rc worden bereid, waarin Rr de bovengenoemde betekenis o | p o °h 25 heeft·

De organische fosforverbindingen met formule IV kunnen op bekende wijze worden bereid door het overeenkomstige fosforchloridaat met de algemene formule:

E Q VI

^ P - Cl /

S

30 (waarin R de bovengenoemde betekenis heeft) om te zetten met allyl-alcohol bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine, of met een alkalimetaal prop-2-en-1-olaat, zoals natrium prop-2-en-1-olaat, bij een temperatuur beneden 50°C·

De fosforchloridaten met formule VI kunnen worden bereid door 35 een alcohol E*0H (waarin E* de bovengenoemde betekenis heeft) of een amine NH(r,,)2 (waarin E" de bovengenoemde betekenis heeft) met POClg 790 6 1 58 * -t '-loom te zetten bij een temperatuur beneden 0*C, of door een verbinding met de algemene formule 2,0 9

^ P - Η VII

s E»0 (waarin E* de bovengenoemde betekenis heeft) om te zetten met tetra-5chloormethaan bij aanwezigheid van een base» bij voorkeur trifithyl-amine.

De uitvinding wordt nader beschreven aan de hand van de volgende voorbeelden#

Voorbeeld I

10(a) Onder een constante stroom droge stikstof werd een oplos sing van 334 mg (i,7 mmol) allyl diSthylfosfaat in 2,5 ml tetrahydro-furan onder roeren bij een temperatuur tussen -45° en -50®C gedruppeld bij een oplossing van 2,5 ml van een 1,3M oplossing van n-butul-lithium (3,25 mmol) in hexaan· Na een uur werd een oplossing van 155 15mg (0,51 mmol) 3-methoxy-androsta-3»5-dien-l7-on in 1 ml tetrahydro-furan toegevoegd· Veertig minuten later werd water toegevoegd, het koelbad verwijderd en de organische laag gewassen met methyl isobutyl-keton en wat water# De waterlaag werd verwijderd en de organische laag werd gewassen met water en onder vaccum afgedampt# Het residu 20werd uit heptaan gekristalliseerd, waarbij 150 mg (83%) kristallijn.

3-methoxy-l 7 β-hydroxy-l 7a-pregna-3,5-dieen-2l -carbonsuur -lacton werd verkregen met een smeltpunt van 226-232*0 (ontl·)· IE (CHC13): 1765» 1655* 1630, 1170 cm“1.

(b) Een oplossing van 4,45 g (19»6 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyaan-25benzochinon (DDO) in 50 ral van een mengsel van aceton en water (95/5? v/v) werd in 2 minuten aan een geroerde suspensie van 6,34 g (17»8 mmol) 3-methoxy-17β-hydroxy-i7a-pregna-3,5-dieen-21 -carbonzuur $·-lacton (bereid volgens de in a beschreven methode) in 150 ml van hetzelfde aceton-water-mengsel toegevoegd· Na 30 minuten roeren werd 30het reactiemengsel geconcentreerd# Tolueen werd aan het residue toegevoegd, en wat onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd· De waterlaag werd afgescheiden en de tolueen werd onder vacuum afgedampt·

Het residu werd uit methanol gekristalliseerd. Na wassen en drogen werd 2,76 g (46%) wit kristallijn 17β-hydroxy-3-oxo-17cc-pregna-4,6-35dieen-21-carbonzuur >f-lacton verkregen met een smeltpunt van 163,5° — 165*0· IE (CHCl^): 1760, 1650, 1620, 1590, 1180, 1020 cnT1· 790 6 1 58 *r * - 11 -

Voorbeeld II

Een suspensie van 10 g 3-methoxy-l78-hydroxy-i 7a-pregna-3, 5- dieen-21 -carbonzuur y-lacton (bereid volgens de methode van voorbeeld v.·

Ia) in 100 ml van een mengsel van aceton en water (95/5; v/v) en 7,0 5 g chloranil werd 30 minuten gere'fluxed* Het reactiemengsel werd gekoeld en de aceton werd onder vacuum verwijderd* Het residu werd in 200 ml tolueen opgelost en de oplossing werd tweemaal met 50 ml 1N natronloog en 3 maal met 100 ml water gewassen* Het organische oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd* Het verkregen residu (10,4 10g) werd uit ethylacetaat gekristalliseerd* Verkregen werd 6,3 g (66%) praktisch wit kristallijn 17£-hydroxy-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dieen-21-carbonzuur ^-lacton met een smeltpunt van 163-164°C*

Door concentratie van de moederlogen werd nog een hoeveelheid van 1,5 g (16%) van hetzelfde produkt verkregen*

15 Voorbeeld III

Ben oplossing van 1,0 g (5,2 mmol) allylfosfaat bis-dimethyl-amide in 6 ml tetrahydrofuran bij -50°C onder een constante stroom droge stikstof langzaam bij een mengsel van 8 ml van een 1,3M oplossing van n-butyllithium in hexaan (10,4 mmol) en 5 ml droge tetra-20hydrofuran gevoegd* Het mengsel werd 90 minuten geroerd en gekoeld tot -70eC* Een oplossing van 1,3 g (4,1 mmol) 3-ethoxy-androsta-3» 5-dien-17-oa in 8 ml droge tetrahydrofuran werd toegevoegd· Hoeren werd bij -70eC 90 minuten voortgezet en daarna werd 0,5 ml water in 1 ml tetrahydrofuran toegevoegd en werd de koeling verwijderd* Men 25 liet de temperatuur stijgen tot 20*C en voegde methyl isobutylketon en water toe* De organische laag werd afgescheiden en tweemaal met water gewassen* De achtergebleven waterlaag werd met methyl isobutylketon gewassen en de gecombineerde organische lagen werden na toevoeging van een druppel pyridine geconcentreerd, waarbij 1,12 g 30 van een vitte vaste stof werd verkregen*

Dit produkt werd opgelost in een mengsel van aceton en water (95/5? v/v) en omgezet met DDQ* Bij de gebruikelijke opverking en chromatografie over een silicagelkolom (elueermiddel tolueen met 2% aceton) werden verkregen 300 mg (22%) l7P-hydroxy-3-oxo-l7a-pregna- 354,6-dieen-21 -carbonzuur '^'-lacton met een smeltpunt van 146-150*C* IK (CHC13): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172, 1020 cm“1.

Voorbeeld IV

Bij 3 ml tot -4QeC gekoelde tetrahydrofuran werd onder een constante stroom stikstof 4 ml van een 1,3M oplossing van n-butyllithium 790 6 1 58 4 - 12 - in hexaan (5,2 mmol) gevoegd· Na koelen tot -50*C werd onder roeren een oplossing van 0,67 g (3» 5 mmol) allylfosfaat bis-dimethylamide in 3# 5 ml tetrahydrofuran toegevoegd· Roeren werd bij -45° C 105 minu-, ten voortgezet· Een oplossing van 314 mg (1 mmol) 3-ethoxy-androsta-53»5-dien-l7-on in 4 al tetrahydrofuran verd bij -60®C toegedruppeld waarna het mengsel nog 105 minuten werd geroerd· Na toevoegen van 0,5 ml water in 1 ml tetrahydrofuran verd het oplosmiddel onder vacuum verwijderd. Het residu werd in tolueen opgenomen· De organische laag werd tweemaal met water gewassen en de tolueen werd onder 10vacuum afgedampt· De verkregen olie werd opgelost in 5 ml aceton en 50 mg p-tolueensulfonzuur werden toegevoegd· Na 5 uur roeren werd het oplosmiddel onder vacuum verwijderd en werd het residu .over een silicagelkolom gechromatografeerd· Door kristallisatie van het pro-dukt uit methanol werd 174 mg (51%) wit kristallijn l78-hydroxy-3-oxo-1517a-pregn-4-een-2l-carbonzuur V-lacton verkregen. Smeltpunt 148-150eC· IR (CHC13)ï 1765, 1660, 1610, 1171 on"1.

Voorbeeld V

Bij een mengsel van 10 ml 1 »25M methyllithiumoplossing in diSthyl-ether, 3 ml tetramethyl-ethyleendiamine en 4 ml tetrahydrofuran werd 20bij -40°C onder stikstof een oplossing van 1,61 g (6,5 mmol) allylfosfaat bis-diethyl-amide in 1 ml tetrahydrofuran gedruppeld. Roeren verd 5 minuten voortgezet vaarna een oplossing van 0,97 g (3,2 mmol) 3-methoxy-androsta-3»5-dien-17-on in 8 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd· Na hydrolyse met methanol en water en de gebruikelijke op-25 werking en kolomchromatografie werd 228 mg (20%) 17p-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-een-21-carbonzuur's'-lacton .verkregen·

Voorbeeld VI

Een 0,8M oplossing van n-butyllithium in hexaan werd bij -50°C onder een constante stroom stikstof verdund met 10 ml vers gedestil-30 leerde tetrahydrofuran· Daarna werd een mengsel van 2,7 g allylfosfaat bis-dimethyl-amide en 5 ml tetrahydrofuran toegevoegd· Na 50 minuten roeren bij -50*0 werd een suspensie van 1,0 g 3-(l-pyrroli-dinyl)-androsta-3,5-dien-l7-on in 25 ml droge tetrahydrofuran toegevoegd en werd het mengsel nog 30 minuten geroerd. Na hydrolyse met 35 een mengsel van methanol en water verd tolueen en 1,25 ml azijnzuur toegevoegd en werd het mengsel krachtig geschud· De vaterlaag werd tweemaal met tolueen geSxtraheerd en de gecombineerde organische • lagen werden tweemaal met een hoeveelheid van 20 ml water gewassen en vervolgens geconcentreerd. Verkregen werd 1,23 g vast stof.

790 6 1 58 ~ * - 13 -

Van dit product verd 700 mg gehydrolyseerd door een uur refluxen set 11,5 ml methanol, 2,7 ml vater, 1,05 S natriumacetaat en 1,1 ml azijnzuur* Na toevoegen van vater, extractie met tolueen en verwijdering van de organische oplosmiddelen verd een vaste stof verkregen, 5 die over silicagel verd gechromatografeerd* Verkregen verd 294 mg (52¾) 17p-hydroxy-3-oxo-l7c-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton met een smeltpunt van 149-151*0*

Voorbeeld VII

(a) Volgens de procedure van voorbeeld I verd 728 mg (2,53 ramol) lOdehydroepiandrosteron omgezet in 435 mg (50¾) 3p*l7P-dihydroxy-l7a- pregn-5-een-2l-carbonzuur y-lacton met een smeltpunt van 183-190*0* 12 (CHC13): circa 3515, circa 1765, 1179, 1047 en 1020 cm”1· (b) Een mengsel van 377 mg (l»1 mmol) van het produkt volgens (a), 13 ml droge tolueen, 1,7 ml N-methylpiperidon en 0,33 g (1,62 l5mmol) aluminium triisopropylaat verd 5,25 uur gerefluxed* Na koelen werd het mengsel in ijsvater gegoten en verd het mengsel aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur (pH 1,5)· Na afscheiden van de vaterlaag en extractie met tolueen verden de organische lagen tot neutraal gewassen* Na afdampen van het oplosmiddel verd het residu over 20 silicagel gechromatografeerd* Verkregen verden 257 mg (68¾) kristallen, die uit methanol verden omgekristalliseerd· Daarbij verd 80 mg Ι7β-hydroxy-3-oxo-i 7a-pregn-4-een-21-carbonzuur ^-lacton met een smeltpunt van 149,5-151*0 verkregen*

Voorbeeld VIII

25(a) Een oplossing van 8,3 mg (33,4 mmol) allylfosfaat bis- diethyl-amide in 10 ml tolueen verd bij een temperatuur beneden -45*0 onder roeren bij 40 ml van een 1,6M oplossing van n-butyllithium in tolueen gedruppeld* Er verd nog 2 uur bij -45*0 geroerd* Daarna verd bij -45*0 een oplossing van 3,3 g (10 mmol) 3,3-ethyleendioxy-an-30drost-5-en-l7-on in 40 ml tolueen over een periode van 10 minuten toegevoegd· Er werd nog een uur bij temperaturen tussen -40 en -50*C geroerd* Het reactiemengsel verd met 5 ml methanol gequenched en met water verdund* De organische laag verd afgescheiden en tweemaal met water gewassen* Het oplosmiddel verd onder vacuum verwijderd en het 3 5 residu verd uit methanol gekristalliseerd, waarbij 2,3 g (60¾) 3,3-ethyleendioxy-i7P-hydroxy-l7a-pregn-5-een-2l-carbonzuur y-lacton werd verkregen* Smeltpunt 221-223*0*

Door concentratie van de moederloog verd nog 510 mg (13¾) van witte kristallen van hetzelfde, produkt verkregen* 790 6 1 58 -14 - IS (CHC13): 1764» circa 1670, 1112, 1100 en 1025 cm"1· (b) Van bet volgens (a) bereide produkt verd 386 mg gesuspen deerd in een oplossing van 5 ml aceton, 0,2 ml vater en 50 mg p-tolueensulfonzuur· Ha 75 minuten roeren bij kamertemperatuur loste 5 de vaste stof volledig op· Het roeren verd nog 19 uur voortgezet, vaarna 0,05 ml pyridine'en 17 ml vater verden toegevoegd· Het kris-tallijne neerslag verd afgefiltreerd en gedroogd· Verkregen verd 150 mg ( 56%) 17 p-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-een-21 -carbonzuur y-lacton met een smeltpunt van 148-149»5°C (methanol)·

10 Voorbeeld IX

(a) Volgens de methode van voorbeeld I verd 8,27 g (33,4 mmol) allylfosfaat bis-diethylamide in 10 ml tolueen bij een temperatuur· beneden -45°C onder roeren toegevoegd aan 40 ml van een 1»6M oplossing van n-butyllithium in tolueen. Het mengsel werd bij -60°C nog 152 uur geroerd, vaarna 3,72 g (10 mmol) 3p-(2,-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-l7-on in 25 ml tolueen bij -45eC verd toegevoegd· Er verd bij een temperatuur tussen -40 en -50eC nog een uur geroerd, vaarna het mengsel met 5 ml methanol verd gequenched. Na toevoegen van vater, opverken van het reactiemengsel en kristallisatie van het 20produkt uit methanol verd 2,6 g ( 6l %) 3 β-( 2 * -te tr ahydropyr anyloxy) -17P-hydroxy-i7o-pregn-5-een-2l-carbonzuur y'-lacton verkregen·

O

Smeltpunt 182,5-184, 5eC.

IE (CHC13): 1765» 1132, 1075, 1030-1020 cm"1.

(b) Van het volgens (a) verkregen produkt verd 428 mg (i mmol) 25 in 5 ml aceton, 0,2 ml vater en een spoor p-tolueensulfonzuur 19 uur geroerd· Na de gebruikelijke opverking verd 180 mg (52%) 3p»l7p-di-hydroxy-17a-pregn-5-een-2l-carbonzuur y-lacton verkregen·

Volgens de verkvijze van voorbeeld Vllb werd dit produkt omgezet in 17p-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2l -carbonzuur y-lacton· 30 Voorbeeld X

Volgens de methode van voorbeeld VIII verd 1,5 g (3*75 mmol) 3β-n-butoxy-androst-5-en-17-on omgezet in 1,31 g (3,28 mmol) 3P-butoxy-17P-hydroxy-l7a-pregn-5-een-2l-carbonzuur y'-lacton met een smeltpunt van 92-94*0 (methanol)· IE-absorbties (CHClj): 1760 en 1090 cm"1· 35 Volgens de verkvijze van voorbeeld Vllb verd dit produkt omgezet in 1 7β-hydroxy-3-0X0-17a-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton·

Voorbeeld XI

Volgens de methode van voorbeeld VI verd 1,6 g (4,5 mmol) 3-(N-morfolinyl)-androsta-3,5-dien-l7-on omgezet in 0,87 g (2,21 mmol) 790 6 1 58 - 15 - 3-(N-mor£olinyl)-17P-hydroxy-l 7a-pregna-3, 5-dieen-21 -carbonzuur * y—lacton met een smeltpunt (methanol) van 207-210eC. IE (CHCl^) 1760» 1638, 16o8f 1119 ea 1010 as"1·

Ha hydrolyse van 411 mg (l nmol) van dit product werd volgens 5 de methode van voorbeeld VI 261 mg (0,76 mmol) i7P-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-een-21 -carbonzuur y-lacton verkregen·

Voorbeeld XII

Volgens de methode van voorbeeld VT verd 1,5 g (4»36 mmol) 3-(2-methoxyethoxy)-androsta[-3,5-dien-l7-on omgezet in 0,88 g (2,2 10 mmol 3-(2-methoxyethoxy)-17P-hydroxy-l 7a-pregna-3,5-£ieen-21 -car-bonzuur y-lacton als een olie* Na kristallisatie uit methanol vertoonde de stof een smeltpunt van 130-137*0# IE (CHCl^ï 1760, 1652, 1625» 1168 en 1120 cm"1·

Ha hydrolyse volgens de methode van voorbeeld VIII werd het 1517β-hydroxy-3-oxo-17<x-pregn—4-een-2l -carbonzuur y-lacton verkregen·

Voorbeeld XIII

Volgens de methode van voorbeeld VI verd 1,5 g (4,39 mmol) 3-isobutoxy-androsta-3»5-dien-i7-on omgezet in 1,09 g (2,74 mmol) 3-isobutoxy-17 β-hydroxy-l7a-pregna-3» 5-dieen-2l-carbonzuur y-lacton 20met een smeltpunt van 130-135°C· IE (CHCl,): 1768, 1648, 1623» 1383 _ι Λ en 1167 cm ·

Ha hydrolyse volgens de methode van voorbeeld VIII verd het 17β-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton verkregen·

Voorbeeld XIV

25 Volgens de methode van voorbeeld VI werd 1,5 g (4,38 mmol) 3-butoxy-androsta-3,5-dien-17-on omgezet in 3-butoxy-i7P-hydroxy-i7a-pregna-3,5-dieen-2l-carbonzuur y-lacton, waarvan, na kristallisatie uit methanol, 0,80 g (2,00 mmol) van het zuivere produkt met een smeltpunt van 123-127°C verd verkregen· IE (CHCl,)ï 1763, 1650, 1625 »1 * 30 en 1169 cm ·

Na hydrolyse volgens de methode van voorbeeld VIII verd het Ι7β-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton verkregen.

Voorbeeld XV

Volgens de methode van voorbeeld VI verd 1,5 g (4,57 mmol) 3-pro-35pojgr-androsta-3,5-dien-l7-on omgezet in 0,85 g (2,23 mmol) 3-propoxy-17p-hydroxy-i7ct-pregna-3, 5-dieen-21 -carbonzuur y-lacton met een smelt-' punt van 132-136°C· IE (CHCl^): 1762, 1651, 1624 en 1168 cm ”*·

Na hydrolyse volgens de methode van voorbeeld VIII verd het Ι7β-hydroxy-3-oxo-l7a-pregn-4-een-2l-carbonzuur y-lacton verkregen.

790 6 1 58 - 16 -

Voorbeeld XVI

Volgens de methode van voorbeeld VIII werd 2,1 g (6,33 mmol) 3β- methoxy-methoxy-androst-5*-en-l7-on omgezet in 1,06 g (2,73 mmol) 3$- methoxymethoxy-i7P-hydroxy-i7a-pregn-5-een-21-carbonzuur ^--lacton met 5 een smeltpunt (methyleenchloride/heptaan) van l57»5-159eC# IR (CHCli):

-1 J

circa 1763, circa 1660, 1149, 1103, 1041, 1030 en 1020 cm '·

Na hydrolyse volgens de methode van voorbeeld VIII werd het 17p-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2i-carbonzuur ^-lacton verkregen#

Voorbeeld XVII

10(a) Onder een constante stroom stikstofgas werd een oplossing van 1 5 ml van een 1,5M n-butyllithiuraoploss ing in hexaan, verdund met 5 ml tetrahydrofuran, gekoeld tot -60°C# In 10 minuten werd een oplossing van 2 g (l2 mmol) allyl dimethylfosfaat in 4,5 ml tolueen k toegedruppeld en werd het mengsel bij -65eC nog 7 minuten geroerd# iJDaarna werd 1,8 g (6 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on toegevoegd en verd het mengsel bij -65*C 60 minuten geroerd# Het reactie-mengsel verd met water gequenched en het verd opgeverkt als beschreven in voorgaande voorbeelden# Verkregen verd 1,16 g (54%) kristal-lijne 3-methoxy-178-hydroxy-17a-pregna-3,5-dieen-2l-carbonzuur 20 ^-lacton# (b) Op dezelfde vijze als beschreven in (a) werden de volgende allylfosfaten toegepastï (1) allyl diisopropylfosfaat; opbrengst 36% van het ^-lacton; (2) allyl di-n-butyl£os£aat; opbrengst 19% van het^-lacton.

25 Voorbeeld XVIII

(a) In 30 minuten verd een oplossing van 60 g allylfOsfaat bis- di-n-butylamide in 60 ml tetrahydrofuran bij -40eC bij 147 ml 2,5M n-butyllithium in tolueen gedruppeld# Bij die temperatuur verd nog 60 minuten geroerd, en 26 g 3-methoxy-androsta-3,5-dien-l7-on verd 30 toegevoegd. Na een uur verd het reactiemengsel verdund met 500 ml methyleenchloride# De oplossing bevatte volgens HPLC 14,4 g (46%) 3-methoxy-i 7 β-hydroxy-l 7a-pregna-3» 5-dieen-21-carbonzuur ^—lacton# Volgens de werkwijze van voorbeeld Vllb verd dit produkt omgezet in i7p-hydroxy-3-oxo-i7a-pregn-4-een-2l-carbonzuur ^--lacton# 35 (b) Op dezelfde vijze als beschreven in (a) werden de volgende allylfosfaatamides toegepast; (1) allylfosfaat dimorfolide; opverking op gebruikelijke manier met water en organisch oplosmiddel# Opbrengst 0,64 g kristallijn 3-metho-xy—17P-hydroxy-l7a-pregna-3,5-dieen-21-carbonzuur ^-lacton# 790 6 1 58 - 17 - (2) allyl bis-(l-pyrrolidiayl)fos£onaat· Volgens dunnelaag chroma-tografie was bet -lacton aanwezig»

Voorbeeld XIX

(a) Na boelen werd 10 al van een oplossing van 0» 6M vinylli-5thium in tetrahydrofuran bij -40 k -50*C bij een oplossing van Of77 9 (3,1 mmol) allylfosfaat diSthylanu.de in 4 ml tetrahydrofuran gedruppeld· Na nog 15 minuten roeren bij -45eC werd een oplossing van 450 mg (l,5 amol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-l7-on in 4 ml tetrahydrofuran toegevoegd, waarna nog werd nageroerd· Met TLC werd 3-methoxy-10173-hydroxy-17a-pregna-3, 5-dieen-2l-carbonzuur ^-lacton aangetoond· Volgens de werkwijze van voorbeeld Vllb werd dit produkt omgezet in l7(3-hydroxy-3-oxo-i7a-prega-4-een-21 -carbonzuur y-lacton· (b) Op dezelfde wijze als beschreven in (a) werd een 0,4M oplossing van fenyllichium in tetrahydrofuran toegepast· Met TLC werd 15 de aanwezigheid van het y-lacton aangetoond·

Voorbeeld XX

(a) De methode van voorbeeld XIX (a) werd nogmaals uitgevoerd, doch nu met 1,95M t-butyllithiua in peataan, dat in korte tijd bij 0"C bij de allylfosfaat bis-diSthylamide oplossing werd gevoegd· Set 20 reactiemengsel werd tot -30eC gekoeld en 15 minuten geroerd· Ben oplossing van 900 mg (3 mmol) 3-methoxy-androsta-3,5-dien-l7-on in 10 ml tetrahydrofuran werd bij -40eC toegevoegd· Na de gebruikelijke op-werking werd het tolueenextract geconcentreerd, met ace ton verdund en gehydrolyseerd met p-tolueensulfonzuur in water· lolomchromato-25 grafie van het hydrolyseprodukt toonde een opbrengst aan van 25% 17P-hydroxy-3-oxo-i 7a-pregn-4-een-21-carbonzuur y-lacton· (b) Dezelfde methode als beschreven in voorbeeld XIX (a) werd uitgevoerd, maar nu met 560 mg van een 2,2M n-butyllithiumoplossing in cyclohexaan en 160 g allylfosfaat bis-diSthylamide in 100 ml te- 30 trahydrofuran· Na de gebruikelijke opwerking werd het y-lacton verkregen in een opbrengst van 74%·

Voorbeeld XXI

(a) Een oplossing van 32 g allylfosfaat bis-diSthylamide in tetrahydrofuran werd bij +10*0 langzaam bij een oplossing van n-35 butyllithium in tolueen (98 ml, 2,5M) gevoegd· Er werd nog 2 1/2 uur bij +10*C geroerd, en 26 g 3-methoxy-androsta-3,5-dien-l7-oa werd toegevoegd· Het mengsel werd nog een uur bij +10*C geroerd en na toevoeging van water en organisch oplosmiddel werd het -lacton geïsoleerd in een opbrengst van 52%·

70rt n 1 «?B

- 18 -

Volgens de werkwijze van voorbeeld Vllb werd dit produkt omgezet ia l7P-hydroxy-3-oxo-l7a-pregn-4-een-2l~carboazuur ^-1acton.

(b) Op de ia (a) beschreven wijze werd de reactie uitgevoerd bij +50*C in plaats van +1QeC. De reactie tussen n-butyllithium en 5 allylfosfaat bis-dilïthylamide duurde een uur, die met het steroid duurde slechts 30 minuten. Opbrengst 12% van het ^-lacton.

790 6 1 58

Claims (7)

1. 3- * - 19 - 1# Werkwijze voor het bereiden van 17£-hydroxy-3-oxo-l7a-pregn- 4-een-2l-carbonzuur j^-lacton en l7{3-bydroxy-3-oxo-i7a-pregna-4,S-dieen-21-carbonzuur ^—lacton net de formule: 0 II q' nch ^ΙλΛ/ waarin de gestippelde lijn tussen de posities 6 en 7 de extra dubbele binding in de laatstgenoemde verbinding aangeeft, met het kenmerk, dat men een androst-5-en-17-on met de algemene formule: r+0 s__^ III ao Z P E3 10 waarin: (i) voorstelt een groep -OE^ waarin 2^ voorstelt een waterstofatoom, een alkyl- of alkoxyalkylgroep of een groep - CH - 2C i 5 0Ss waarin 2^ voorstelt een waterstofatoom of een alkylgroep en Rg 1 5 voorstelt een alkylgroep of 2^ en 2g tezamen met het koolstof- atoom en de zuurstofatomen, waaraan zij gebonden zijn, voorstellen een heterocyclische vijf- of zesring en 2g en 2^ elk voorstellen een waterstofatoom} of (ii) 2^ en 2^ gelijk of verschillend zijn en ieder voorstelt een 20 groep -OR^*, waarin 2^» voorstelt een alkylgroep of en 22 790 6 1 58 -20- 'β' τ tezamen voorstellen een alkyleendioxy-groep met 2 of 3 koolstof-atomen in de alkyleengroep, en R3 voorstelt een waterstofatoom, of (iii) R^ voorstelt een groep -OR^* of een groep ^*7
2. 5. N \ fi8 waarin R_ en Rfl gelijk of verschillend zijn en elk een alkyl-groep voorstellen of en Eg tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, voorstellen een heterocyclische vijf- of zesring, die nog een heteroatoom in de ring kan be-10 vatten, en R5 en R. voorstellen een extra binding in de posi- tie 3-4» met een organische fosforverbinding met de algemene formule: E 0 ^ P - 0 - CH - CB - CH2 IV R waarin E voorstelt een groep -0Bf, waarin R* een alkylgroep voorstelt 15 o£ een groep -n(R")2, waarin R" een alkylgroep voorstelt of -n(R")2 voorstelt een heterocyclische vijf- of zesring, die nog een heteroatoom in de ring kern, bevatten» in een organisch milieu bij een temperatuur tussen -90* en +50°C bij aanwezigheid van een sterke base onder vorming van het overeenkomstige ^-lacton met de algemene formule: 0 II j^cy2
3. 20. V E -c v i ** *3 waarin R1, R2 en R^ de bovengenoemde betekenis hebben, waarna de aldus verkregen verbinding in het 3-oxo-pregn-4-een-21-carbonzuur lacton of het 3-oxo-pregna-4» 6-dieen-2l -carbonzuur ^-1 acton met 790 6 1 58 »21· τ» -r formule I wordt omgezet·
4. 2· Werkwijze volgens conclusie 11 met bet kenmerk» dat het uitgangsmateriaal met formule IXI is 3—method— $ 3—ethoxy—» 3—prop o xy— of 3-butoxy-androsta-3,5-dien-i7-on, 3p-(2*-tetrahydropyranyloxy)-5 androst-5-en-l7-on, 3» 3-ethyleendioxy-androst-5-en-l7-on, 3—(1 f-pyr-rolidinyl)—androsta-3»5—dien-17—on of (3-(N—morfolinyl)—androsta—3»5— dien-17-on· 3* Werkwijze volgens conclusie 1 of 2* met het kenmerk, dat de organische fosforverbinding met formule IV is allylfosfaat bis-di-10 methyl- of bis-diethylamide of allyl dimethyl- of diethylfosfaat·
5. 4· Werkwijze volgens conclusie 1, 2 of 3f met het kenmerk» dat de reactie tussen de androstenon-derivaten met algemene formule III en de organische fosforverbindingen met de algemene formule IV wordt uitgevoerd in een organisch milieu· 15 5· Werkwijze volgens conclusie 4f met het kenmerk» dat het organische milieu een ether» een aromatische of alifatische koolwaterstof of een tertiair amine is·
6. 6· Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat het oplosmiddel tetrahydrofuran, diSthylether, 1»2-dimethoxyethaan, dioxan, 20 benzeen, tolueen, xyleen, naftaleen» pentaan, hexaan, cydohexaan of triSthylamide of een mengsel daarvan is·
7. 7· Werkwijze volgens êên van de voorgaande conclusies» met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -70* en 0eC· 25 8· Werkwijze volgens êên van de voorgaande conclusies» met het kenmerk, dat de sterke base een alkyl- of aryl-lithiumverbinding is· 9· Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de lithi-umverbinding n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium of fenyl-lithium is. 790 6 1 58