SE445225B - Sett att framstella steroidforeningar - Google Patents
Sett att framstella steroidforeningarInfo
- Publication number
- SE445225B SE445225B SE7906785A SE7906785A SE445225B SE 445225 B SE445225 B SE 445225B SE 7906785 A SE7906785 A SE 7906785A SE 7906785 A SE7906785 A SE 7906785A SE 445225 B SE445225 B SE 445225B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- lactone
- formula
- carboxylic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 STEROID COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCC=C DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N (8'r,9's,10'r,13's,14's)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- WSIQEGIPGPEMTC-TXTPUJOMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C WSIQEGIPGPEMTC-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N diethyl prop-2-enyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC=C GZNJJEODYYLYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OIDITPWKVKLVMS-UZCBEENBSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-10-methyl-13-(morpholin-4-ylmethyl)-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound N1(CCOCC1)C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC=C3C=CCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O OIDITPWKVKLVMS-UZCBEENBSA-N 0.000 description 1
- NQZHJFVNBPRLAN-CWMMHYCISA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-butoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCCCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NQZHJFVNBPRLAN-CWMMHYCISA-N 0.000 description 1
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FUKMJJIEEBZZJC-DFXIMRFUSA-N 0.000 description 1
- DIBKMHULWSCMHV-YFNVTMOMSA-N C[C@](CCC1)(CC2)[C@@H]1[C@H]1[C@H]2[C@@](C)(CCC(OCCOC)=C2)C2=CC1 Chemical compound C[C@](CCC1)(CC2)[C@@H]1[C@H]1[C@H]2[C@@](C)(CCC(OCCOC)=C2)C2=CC1 DIBKMHULWSCMHV-YFNVTMOMSA-N 0.000 description 1
- 241000234273 Dioscorea Species 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(O)=O BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- KPGNTWPHBLZNCH-UHFFFAOYSA-N sodium;prop-2-en-1-olate Chemical compound [Na+].[O-]CC=C KPGNTWPHBLZNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
15 20 25 30 38 no” 7906785-6 2 §_¿¿i-ÖH2 g h"4 ;> II /”*-?/^\\//A* ff ...q .r 0'7\5/“~~/¿“\sco.cf15 vilken utgör en kommersiellt,tillgänglig, terapeutiskt aktiv för- ening med framstående diuretiska och anti-hypertensiva egenska- per.
Tidigare har syntesen av gammalaktoner av steroider, såsom de föreningar som åskâdliggöres av formel I med utgående från lätt tillgängliga material, såsom dehydroepiandrosteron (i det följande förkortad till DHA) eller androst-H-en-3,17-dion (i det följande förkortad till AD), utgjort en relativt komplicerad process, speciellt eftersom ett flertal reaktionssteg har erford rats för bildningen av Y-laktonríngen, se exempelvis US-PS 2 705 712. Denna hänvisning visar en process med utgående från exempelvis DHA, vilken bringas att reagera med ett metallderivat av etyn under bildning av l7a-hydroxi-17ß-etynderivatet, vilket efter reaktion med en Grignardförening under bildning av motsva- rande Grignardderivat, åtföljt av addition av koldioxid överfö- res till motsvarande l7a-hydroxi-l7ß-(3-propynsyra)-förening, vil- ken efter katalytisk hydrogenering och surgöring överföres till l7u-hydroxi-l7B~(3-propënsyra)-v-lakton, vilken i sin tur kata- lytiskt hydrogeneras till 1? aëhydroxi-l7B(§-PP0PanSYP&)-Y-l&kfiO- nen. I denna förening måste-vidare 3-hydroxigruppen vidare-oxide- ras för erhållande av 3-oxo-A.-föreningen,¿och-vidare till §-oxo- A4*6-dienen. Sålunda erfordras ett flertal steg för uppbyggande av Y-laktonringen. i ' I I en annan process i enlighet med de tyska patentansökning- arna 2 HON QH6 och 2 ÄOH 9U7 överföras 3-hydroxi-l7-oxo-androsta- 5,5-dien, i vilken 3-hydroxí-gruppen är skyddad, till 2', 3'a-oxi- ran-2'-spiro-17-androst-4-en-3-on-derivatet, vilket behandlas med ett dialkylmalonat i närvaro av en bas under bildning av en l7a- hydroxi-178-(alkoxikarbonylpropansyra)-y-lakton. Efter dekarboxy- lering erhålles den önskade y-laktonringen. Denna process innefat- tar även ett flertal steg för uppbyggande av Y-laktonringen. 10 15 20 25 30 35 7906785-så Ett annat exempel på en process för framställning av spi- ronolakton beskrives i US-PS A 057 SHR, enligt vilken 3~hydroxi- gruppen i ett 178-hydroxi-l7u-etynderivat (jfr US-PS 2 705 712, nämnd i det föregående) skyddas och föreningen behandlas med en lågalkylvinyleter under bildning av l7B~(1-lågalkoxi-1-etoxy)-l7a- etynylföreningen, vilken behandlas med alkyllitium eller en Grig- nardförening och koldioxid under bildning av l7B-(l-lågalkoki- l-etoxy)-l7d-(3-Propynsyra), vilken överföres till l7ß-hydroxí- l7d-(3-propynsyra), vilken efter katalytisk hydrogenering och surgörning överföres till 178-hydroxi-l7a-(3-propansyra)-y-lakto- nen. Även här erfordras ett flertal steg för uppbyggande av ¥-.- laktonringen. I de föregående angivna hänvisningarna visas endast en del av alla de kända vägarna för erhållande av l7B-hydroxi-3- 3~oxo-l7a-pregn~U-en-21-karbonsyra-7-lakton, vilka alltid innefat- tar ett flertal steg.
Det har nu visat sig, att en sådan y-laktonring kan utbil- das på vissa &ndP0$fiefi0n&Pi ett enda reaktionssteg och med gott utbyte med utgående från lätt tillgängliga derivat av DHA eller AD eller t o m från DHA själv.
Det nya sättet enligt uppfinningen för framställning av steroid-y-laktonerna med.formel.I innebär, att.ett androst~5; en-17-on-derivat med den allmänna formelnr O = III vari (1) R1 betecknar en grupp ORÄ, vari Ru betecknar väte, al- kylmetoxialkyl eller 2-tetrahydropyranyl, och R2 och R5 vardera betecknar väte, eller (2) R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en alkoxigrupp, eller R1 och R? tillsammans betecknar en alkylendi- oxigrupp med 2 eller J kolutomer i alkylendelen, och H3 betecknar väte eller _ »-_...__._.__..-__.__- 10 15 20 25 30 35 Ä0 7906785-6 u (3) H1 betecknar en alkoxi- eller metoxialkoxigrupp eller R? en grupp -Nf , vari R7 och R8 är lika eller olika och vardera \R8 betecknar alkyl, eller R? och R8 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, betecknar en 5- eller 6-ledig hetero- cyklísk grupp, vilken i ringen kan innehålla en ytterligare heteroatom, och R2 och H3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning i 3-H-ställningen, bringas att reagera med en fosfor- organisk förening med den allmänna formeln: R W /P-o-CHQ-crwcnz R IV vari R betecknar en grupp -OR', vari R' betec¿nar alkyl, eller R betecknar en grupp -N(R")2, vari R" betecknar alkyl, eller -N(R")2 betecknar en 5- eller 6-ledig heterocyklisk grupp, vil- ken i ringen kan innehålla en ytterligare heteroatom, i ett or- ganiskt medium med en temperatur mellan -90d och +50°C och i när- varo av en stark bas, under erhållande av en motsvarande y-lakton med den allmänna formeln: o/ ha v 2 L__-/ . r/^\+//\ï>CH2 :)\!/\/ ._ Rl-fx fl§fj > Ra R vari Rl, R2 och R3 har tidigare angiven betydelse, och medelst i och för sig kända metoder den sålunda erhållna föreningen över- föres till 3-oxo-pregn-4-en-21-karbonsyra-Y-laktonen eller 5-oxo- pregn-H-en-21-karbonsyra-y-laktonen med formel I. _ Med det i föreliggande beskrivning använda uttrycket "alkyl" avses rakkedjiga eller grenade alkylgrupper med upp till sex kol- 10 l) 20 30 55 5 7906785-6 atomer. Exempel på lämpliga alkylgrupper är metyl, etyl, propyl och butyl. Med uttrycket "i och för sig kända metoder" avses metoder som hittills använts eller beskrivits i litteraturen.
Speciellt lämpliga utgångsmaterial med den allmänna for- meln III utgöres av 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3-propoxi- eller 3-bu- toxi~androsta-3,5-dien-17-on, 3ß'(2'-tetrahydropyranyloxi)-androst- 5-en-l7~on, 3,3-etylendioxi-androst-5-en-17-on, 3-(l'-pyrrolidinyl) -androsta~3,5-dien-17-on och 3-(N-morfolinyl)-androsta-3,5:17-on.
Speciellt lämpliga fosfororganiska föreningar med den all- männa formeln IV utgöres av allylfosfat-bisfdimetyl- och -bis-di- etylamid, allyldimetylfosfat och allyldietylfosfat.
Reaktionen mellan androstenonderivaten med den allmänna formeln III och de fosfororganiska föreningarna med den allmänna formeln IV genomföras i ett organiskt medium. Lämpliga lösnings- medel utgöres exempelvis av etrar, såsom tetrahydrof ran, dietyl- eter, 1,2-dimetoxyetan och dioxan, aromatiska kolväten, säsom bensen, toluen, xylen och naftalen, och alifatiska kolväten, så- som pentan, hexan och cyklohexan, tertiära aminer, såsom trietyl- amin, samt blandningar av dessa.
Under reaktionen hålles temperaturen lämpligen mellan-700 och o°c. .
Lämpliga starka baser som med nödvändighet finnes närvarande i reaktionsblandningen utgöres exempelvis av alkyl- eller aryl- litiumföreningar, och exempel på lämpliga baser är n-butyllitium, t-butyllitium, metyllitium och fenyllitium. Företrädesvis använ- des n-butyllitium.
Den fosfororganiska föreningen med den allmänna formeln IV aktiveras genom den starka basen i reaktionsmediet, och den akti- verade formen reagerar sedan in situ med androstenonderivatet med den allmänna formeln III. Aktiveringen av sådana fosfororganiska föreningar genom starka baser har beskrivits av G. Sturz, C.R.
Acad. Sc. Paris, volym 277 (1973) sid. 395, vari även beskrives I bildningen av yelaktoner från fosforföreningen och en aldehyd, och senare exemplifierat för andra aldehyder och för ketoner i G.
Sturtz et al, Tetrahedron Letters 1 (1976) H7-50. p v~1aktonerna med den allmänna formeln V kan medelst i och för sig kända metoder överföras till de motsvarande 3-keto-Au och 3-keto-A 'G-derivaten med formel I.
De y-laktoner med den allmänna formeln V, vari H1 betecknar 10k 15 20 25 30 35 7906785? 6' en alkoxigrupp, och R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning i_3-U-ställningen, eller vari R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en alkoxigrupp, eller R1 och R2 till- sammans betecknar en alkylidendioxigrupp, och H5 betecknar väte, kan genom enkel hydrolys överföras till _3-keto-A -derivatet med formel I. " Den sålunda erhållna 3-keto-Au-föreningen kan överföras till motsvarande 3-keto-Au'6-derfirat med formel I genom värmning med kloranil i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom tjbutanol eller xylen. i Alternativt kan Y-laktonerna med den allmänna formeln V, vari Rl betecknar en grupp -ORu,, vari Ru, har tidigare angiven betydelse, och R2 och H3 tillsammans betecknar en ytterligare dubbelbindning i 3-4-ställningen, direkt överföras till 3-keto- Å4'6-föreningen med formel I. Denna överföring, i vilken hydrolys och införande av en dubbelbindning i 6-7-ställningen kombineras i ett enda reaktionssteg, kan åstadkommas på i och för sig känt sätt genom att en sådan v-lakton med formeln V vid rumstemperatur bringas att reagera med 2,3-diklor-5,6-dityanobensokinon (DDQ) eller med kloranil,exempelvis i en aceton-vattenblandning_95/5_v/v, Eftersom de ovan nämnda Y-laktonerna mycket enkelt medelst DDQ eller kloranil direkt kan överföras till 5-keto-Aufóëföreningen med formel I, vilken som angivits i det föregående utgör en vär- defull mellanförening i processen för framställning av spironolak- ton, utgör de motsvarande 3-enoletrarna av AD, d v s föreningarna med formel III, vari Rl, R2 och H3 har i föregående stycke angi- ven betydelse, speciellt att föredraga som utgångsmaterial i sät- tet enligt uppfinningen.
När å andra sidan andra utgångsmaterial användes, erfordrar överföringen av de erhållna yelaktonerna med den allmänna formeln V till 3-keto~Au'6-derivatet med formel I alltid minst ett ytter- ligare reaktionssteg, nämligen oxidation och/eller införande av dubbelbindningen i 6-7-ställningen, efter det att själva hydróly4 sen genomförts.
Vid hydrolys av en Y-lakton medyden allmänna formeln V, vari R1 betecknar alkylmetoxialkyl, och R2 och R3 vardera betecknar väte, på i det föregående beskrivet sätt, erhålles den motsvarande Y- 10 15 20 25 30 55 7906785-6 laktonen med formel V, vari Rl betecknar en hydroxylgrupp, d v s 38, l?ß-dihydroxi-l7c-pregn-5-en-21-karbonsyra-Y-lakton.
Samma förening erhålles direkt när processen enligt uppfin- ningen genomföres med androstenonen med den allmänna formeln III, vari Rl betecknar en hydroxylgrupp och R2 och R3 vardera beteck- nar väte, d v s med de hydroepiandrosteron (DHA) själv.
Den sålunda erhållna 35, 1?ß-dihydroxi-l7a-pregn-5-en-2l- karbonsyra v-laktonen kan överföras till det motsvarande 5-keto-Au derivatet enligt formel I medelst en Oppenauer-oxidation. Denna reaktion kan åstadkolmas medelst ett aluminiumkatalyserat-väte- utbyte, exempelvis med aluminiumtriisopropylat, mellan alkohol- funktionen och en accepterande karbonylförening, såsom cyklohexa- non eller N-metylpiperidinon, i ett primärt organiskt lösningsme- del, t ex toluen, under värmning av rcuktionsblandningen.
De Y-laktoner med den allmänna formeln V, vari RI betecknar en grupp _Q:::7 , vari R? och R8 har tidigare angiven betydelse, kan överföras gill 3~keto-Au-föreningen med formel I genom värm- ning av Y-laktonen i en blandning av ättiksyra och natriumacetat eller i en lösning i_96 % etanol.
Utgångsföreningarna med den allmänna formeln III kan lätt på i och för sig känt sätt erhållas i mycket goda utbyten från androst-U-en-3,17-dion (AD) eller från dehydroepiandrosteron (DHA).
AD finnes numera lätt tillgänglig i stora mängder från fermentativ nedbrytning av sidokedjan i olika steroler. DHA kan erhållas medelst liknande processer, men framställes fortfarande huvudsakligen i mycket stor skala genom kemisk omvandling av diosgenin, vilken pro- dukt erhålles från rotstockarna av Dioscorea-arter.
De utgångsföreningar med den allmänna formeln III, vari R1 betecknar en alkoxigrupp, och~R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning i 3-U-ställningen, kan framställas från AD genom syrakatalyserad reaktion med ortoformiater med den allmänna formeln CH(alkoxi)3 vid rumstemperatur.
De utgångsföreningar med den allmänna formeln III, vari R1 betecknar en grupp -ORQ , vari Ru betecknar alkyl, och R2 och R3 vardera betecknar väte, kan erhållas genom reaktion mellan DHA och den motsvarande alkylhalogeniden i närvaro av en bas.
De utgångsföreniflgar med den allmänna formeln III, vari Rl H8 betecknar en grupp - , vari H7 och H8 har tidigare angiven 10 15 g 7906785-6 8 betydelse, och R2 och R5 tillsammans betecknar en ytterligare bind- ning i 3-N ställnången, kan framställas från AD och den motsva- rande aminen H- / 7 , med eller utan katalysator, genom azeotropt Rs avlägsnande av vatten.
Den förening med den allmänna formeln III, vari Rl, betecknar en 1-pyrrolidinylgrupp och H2 och R3 tillsammans betecknar en yt- iterligare bindning i 3-4-ställningen, kan även mycket lätt fram- ställas genom tillsats av pyrrolidin till en het lösning'av AD i metanol, åtföljt av omedelbar kylníng.i De utgångsmaterial_med_den allmänna formeln III, vari Rl och R2 vardera betecknar en alkoxigrupp, eller H1 och R2 till- sammans betecknar alkylendíoxigrupp, och R3 betecknar väte, kan framställas från AD genom att först 17-keto-gruppen skyddas, exempelvis genom att AD överföras till motsvarande 17-cyanohydrin.
Denna cyanohydrínföreníng bringas sedan att reagera med den önskade alkoholen, såsom etanol eller etylenglykol, i närvaro av en sur katalysator, exempelvis p-toluensulfonsyra, varefter skyddsgruppen för 17-gruppen avlägsnas genom värmning i närvaro av en bas, såsom pyridin. 10 15 20 25 30 55 U0 9 7906785-6 De fosfororganiska föreningarna med den allmänna formeln IV kan framställas på i och för sig känt sätt genom reaktion mellan ett motsvarande fosforkloridat med den allmänna formeln o R 'T \jP.c1 VI H vari R har tidigare angiven betydelse, och allylalkohol i närva- ro av en bas, såsom pyridin, eller med ett alkalimetall-prop-2- en-l-olat, såsom natrium-prop-2-en-l-olat, vid temperaturer un- der 50 °c.
Fosforokloridaterna med den allmänna formeln VI kan fram- ställas genom reaktion mellan en alkohol R'OH, vari R' har ti- digare angiven betydelse, eller en amin HN(R“)2, vari R" har ti- digare angiven betydelse, med POCl3 vid temperaturer under 0 °C, eller genom reaktion mellan en förening med den allmänna formeln I 0 /\ R š>É-H VII RI vari R' har tidigare angiven betydelse, och tetraklormetan i när- varo av en bas, företrädesvis trietylamin.
Uppfinningen åskådliggöres närmare av de följande exemplen.
Exemgel I a. Under en konstant ström av torr kvävgas sattes en lösning av 334 mg (1,7 mmol)allyldietylfosfat i 2,5 ml tetrahydrofuran droppvis under omrörningntill en lösning av 2,5 ml av en 1,5 M lösning av n-butyllitiumfi heXaH (j,25 mmolfl/id en temperatur mellan -45 och -50 °C. Efter en timme tillsattes en lösning av 155 ml (0,5l mmol) 5-metoxi-andosta-3,5~dien-17-on i l ml tetra- hydroferan. Efter ytterligare 40 minuter tillsattes vatten, kyl- badet avlägsnades, och den organiska basen tvättades med metyl- isobutylketon och ytterligare något vatten. Vattenfasen avlägsna- des, och den organiska fasen tvättades med vatten och indrevs i vacuum. Efter kristallisation av återstoden från heptan, erhöll 150 må (utbyte 35 % kristallin 3-metoxi-178-hydroxi-l7d-pregna- 3,5-dien-2l-karbonsyra-Y-lakton med smältpunkt under sönderdel- ning vid 226-232 °c.
In (cHc13)= 1765, 1655, 1630, 1170 cm' 1. 10 15 20 25 30 35 UU 7906785-6 e w b. En lösning av Ä,45 g (19,6 mmol) 2,3-dikloro-5,6-dicyano- bensokinon. (i det följande förkortad till DDQ) i 50 ml av en blandning av aceton och vatten (95/5, v/v) sattes inom 2 minuter till en omrörd suspension av 6,3H g (l7,8 mmol) 3-metoxi-l7B- hydroxi-l7a-pregna-3,5-dien-21-karbonsyra-y-lakton, framställd medelst den.under a beskrivna processen, i 150 ml av samma ace- ton-vattenblandning. Efter omrörning i ytterligare 30 min koncen- trerades reaktionsblandningen. Toluen sattes till återstoden, och en del olösligt material frånfiltrerades. Vattenfasen frånskilj~ des och toluenen avdrevs i vakuum, varefter återstoden kristalli- serades från metanol. Efter tvättning och torkning erhölls 2,76 g (utbyte H6 %) vit, kristallin 17B-hydroxi-5-oxo-l7a-pregna-4,6- dien-21-karbonsyra-Y-lakton med smältpunkten 163,5 - 165 °C.
IR (CHCl3): 1760, l650, 1620, 1590, 1180, 1020 cm_l.
Exemgel II En suspension av 10 g 5-metoxi-l78-hydroxi-lïa-pregna-3,5-dien- Zl-karbonsyra-V-lakton, framställd enligt den process som beskri- ves i exempel I a, i 100 ml av en blandning av aceton och vatten (95/5, v/v) och 7,0 g kloranil återloppskokades i 30 minuter.
Reaktionsblandningen kyldes och aoetonen avdrevs i vakuum. Åter- stoden löstes i 200 ml toluen, och lösningen tvättades 2 ggr med 50 ml lN natronlut i vatten, och 3 ggr med 100 ml vatten. Det or- ganiska lösningsmedlet avdrevs i vakuum, och den erhållna åter- stoden (l0,U g) kristalliserades från etylacetat, varvid erhölls '6,3 g (utbyte 66 5) praktiskt taget vit kristallin l7B-hydroxi- 3-oxo-lïa-pregna-4,6-dien-21-karbonsyra-Y-lakton med smältpunkten 163-16u °c.
Koncentrering av moderlutarna gav ytterligare l,5 S (utbyte 16 %) av samma produkt. 9 Exemgel III e En lösning av 1.0 g (5,2 mmol) allylfosfat-bis-dimetylamid i 6 ml tetrahydrofuran sattes långsamt vid -5000 till en bland- ning av 8 ml av en l,3M lösning av n-butyllitium i hexan (l0,U mmol) och 5 ml torr tetrahydrofuran under en konstant ström av torr kvävgas. Blandningen omrördes i 90 minuter, varefter den kyldes till -70 °C, och en lösning av 1,3 g (9,1 mmol) 3-etoxí- androsta-3,5-dien-17-on i 8 ml torr tetrahydrofuran tillsattes.
Omrörningen fortsattes i 90 minuter vid -70 OC, varefter 0,5 ml vatten i 1 ml tetrahydrofuran tillsattes och kylningen avbröts.
Temperaturen fick stiga till 20 OC, varefter metylisobutylketon 10 15 20 25 30 35 HO 7906785-6 ll och vatten tillsattes. Den organiska fasen frånskiljdes och tvät- tades 2 ggr med vatten, och den återstående vattenfasen tvätta- des med metylisobutylketon, varefter de sammanslagna organiska faserna koncentrerades efter tillsats av en droppe pyridin, var- vid erhölls 1,12 g av en vit, fast produkt.
Denna produkt löstes i-en aceton-vattenblandning (95/5, v/v) och bringades sedan reagera med DDQ. Efter konventionell uppar- betning och kromatografi på en silikagelpelare (elueringsmedel toluen med 2 2 aceton) ísolerades 300 mg (utbyte 22 %) l7ß-hyd- roxi-3-oxo-l7d-pregna-4,6-dien-2l-karbonsyra-y-lakton med smält- punkten 1ß6 - 150 °c. in (cHc13)= 1765, 1660, 1621, 1588, 1172, 1o2o cm'l.
Exempel IV Till 3 m1 tetrahydroruran, kyla till -uo°c sattes u mi av en l,3M lösning av n-butyllitium i hexan (5,2 mmol) under en konstant ström av torr kvävgas. Efter kylning till -50 °C till- sattes under omröring en lösning av 0,67 g (3,5 mmol) allylfos- fat bis-dimetylamid i 3,5 ml tetrahydrofuran. Omrörningen fort- sattes i ytterligare 105 minuter vid -H5 °C, varefter en lösning av 314 mg (1 mmol) 3-etox;-androsta~3,5-dien-17-on i 4 ml tetra- hydrofuran droppvis tillsattes vid en temperatur av -60 °C, och det hela omrördes i ytterligare 105 minuter. Efter tillsats av 0,5 ml vatten i l ml tetrahydrofuran, avdrevs lösningsmedlet i vakuum, och återstoden togs upp i toluen. Den organiska fasen tvättades 2 ggr med vatten, och toluenen avdrevs i vakuum. Den återstående oljan löstes i 5 ml aceton, och 50 mg p-toluensul- fonsyra tillsattes. Efter omrörning i 5 timmar~avdrets-lösnings- medlet i vakuum, och återstoden kromatograferades på en pelare av silikagel. Efter kristallísation av produkten från metanol, erhölls l7ü mg (utbyte 51 %) vit, kristallin l7ß-hydroxi-3~oxo- 17a-hydroxi-3-oxo-l7a-pregn-ü-en-2l-karbonsyra-Y-lakton med smalcpunkcen 108 - 150 °c.
IR(cHc13)= 1765, 1660, 1610, 1111 cm“1.
Exempel V Till en blandning av 10 ml l,25M metyllitiumlösning i dietyl- eter sattes droppvis 3 ml tetrametyletylendiamin och H ml tetra- hydrofuran, och under omrörning en lösning av 1,61 g (6,5 mmol) allylfosfat-bis-dietylamid i l ml tetrahydrofuran vid en tempera- tur av -HO °C och under kvävgasatmosfär. Omrörningen fortsattes i ytterligare 5 minuter, varefter tillsattes en lösning av 0,97 g 10 15 20 25 30 35 40 7906785-6 12 3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-on i 8 ml tetrahydrofuran. Efter hydrolys med metanol och vatten, konventionell upparbetning och pelarkromatografi erhölls 228 mg (utbyte 20 %) l7ß-hydroxi-3-oxo- l7d-pregn-H-en-21-karbonsyra-v-lakton.
Exempel Y; - En 0,8M lösning av n-butyllitium i hexan späddes med 10 ml nydestillerat tetrahydrofuran vid -50 OC och hölls under en kon- stant ström av torr kvävgas, varefter en blandning av 2,7 g allyl- fosfat-bis-dimetylamid och 5 ml tetrahydrofuran tillsattes. Ef- ter omrörning under 90 minuter vid -50 °C tillsattes en suspen- sion av 1,0 g 5-(1~pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on i 25 ml torr tetrahydrofuran, och blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter. Efter hydrolys med en blandning av metanol och vatten och tillsats av toluen och 1,25 ml ättiksyra, skakades blandningen noggrant. Vattenfasen extraherades 2 ggr med toluen, och de sam- manslagna organiska faserna tvättades 2 ggr med portioner om 20 ml vatten, och koncentrerades därefter, varvid erhölls 1,23 g av en fast produkt. 700 mg av denna produkt hydrolyserades genom återloppskok- ning i en timme med 11,5 ml metanol, 2,7 ml vatten, l,Q5 g natri- umacetat och l,l ml ättiksyra. Efter tillsats av vatten, extrak- tion med toluen och avlägsnande av de organiska lösningsmedlen erhölls en fast produkt, vilken kromatograferades på silikagel, varvid erhölls 294 mg (utbyte 52 Z) 17B-hydroxí-3-oxo-l7a-pregn- 4-en-2l-karbonsyra-y-lakton med smältpunkten IÄ9 - 151 °C.
Exempel VII a. Med användning av förfarandet i exempel I överfördes 728 mg (2,53 mmol) dehydroepiandrosteron till 436 mg (utbyte 50 1) 38- dihydroxi-l7a-pregn-5-en-21-karbonsyra-Y-lakton med smältpunkten 185 - 190 °c.
IR (cHc15)= ca 5615, ca 1765, 1179, 1ou7 och 1020 cm'1.
U. En blandning av 377 mg (1,1 mmol) av produkten från a, 13 ml torr toluen, 1,7 ml Nemetylpiperidinon och 0,33 g (l,62 mmol) .auminiumtriisopropylat återkoppskokades i 5,25 timmar. Efter kyl- ning hälldes reaktionsblandningen ut i isvatten, och lösningen sur- gjordes med koncentrerad saltsyra (pH 1,5). Efter frånskiljande av vattenfasen och extrahering med toluen tvättades de sammanslag- na organiska faserna till neutral reaktion. Efter avdrivning av lösningsmedlet kromatograferades återstoden på silikagel, varvid erhölls 257 mg (utbyte 68 %)av kristaller, vilka omkristallísera- 10 15 20 25 30 35 40 1, 7906785-6 des från metanol. Härvid erhölls 80 mg l7ß~hydroxi-3-0X0~l7d- pregn-ü-en-21-karbonsyra-Y-lakton med smältpunkten 149,5 -151 °C. âšempel III a. En lösning av 8,3 mg (33,ü mmol) allylfosfat-bis-dietylamid i 10 ml toluen sattes droppvis under omrörning till 40 ml av en 1,6M lösning av n-butyilitium i toluen vid en temperatur under 45 QC- Omrörningen fortsattes i ytterligare 2 timmar vid -45 OC, varef- ter en lösning av 3,3 g (10 mmol) 3,3-etylendíoxi-androst-5-en- l7~on i U0 ml toluen tillsattes över en tid av 10 minuter vid -H5 OC. Omrörningen fortsattes ytterligare en timme vid tempera- turer mellan -40 och -50 OC, varefter reaktionsblandningen släck- tes med 5 ml metanol och späddes med vatten. Den organiska fasen frånskiljdes och tvättades två gånger med vatten, och lösnings- medlet avlägsnades i vakuum, varefter återstoden kristallisera- des från metanol. Härvid erhölls 2,3 g (utbyte 60 1) 3,3-etylen- dioxi~l7ß-hydroxi-l7a-pregn-5-en-21-karbonsyra-y-lakton med smält- punkcen 221 - 223 °c.
Vid koncentrering av moderluten erhölls ytterligare 510 mg (utbyte 13 1) vita kristaller av samma produkt.
IR (CHCl3): l76ü, ca 1670, 1112, ll00 och 1025 cm_l. b. 386 mg (1 mmol) av produkten från a suspenderade i en lös- ning av 5 ml aceton, 0,2 ml vatten och 50 ml p-toluensulfonsyra.
Efter omrörning i 75 minuter vid rumstemperatur löstes den fasta produkten fullständigt. Omrörningen fortsattes i ytterligare 19 timmar, varefter 0,05 ml pyridin och 17 ml vatten tillsattes. Den kristallina fällningen fränfiltrerades och torkades, varvid er- hölls 190 mg (utbyte 5ö_§) 17B-hydroxi-3-oxo-l7a-pregn-H-en-2l- karbonsyra-y~lakton med smältpunkten lU8 - lU9,5 OC (från metanol).
Exempel IX a. Med användning av förfarandet i exempel I, sattes 8,7 g (33,4 mmol) allylfosfat-bis-dietylamid i 10 ml toluen under om- rörning till H0 ml av en l,6M lösning av n-butylitium i toluen vid en temperatur under -45 °C. Blandningen omrördes i ytterligare 2 timmar vid -60 OC, varefter 3,72 g (10 mmol) 38- (2'-tetrahydro- pyranyloxy)-androst-5-en-17-on i 25 ml toluen tillsattes vid 4500.
Omrörningen fortsattes i ytterligare 1 timme vid en temperatur mellan - NO och - 50 °C, varefter reaktionsblandningen släcktes med 5 ml metanol. Tíllsats av vatten, upparbetning av reaktions- blandningen och kristallisation av produkten från metanol gav 2,6 g (utbyte 61 Z) 38-(2'-tetrahydropyranyloxi)-l7u-pregn-5-en-2l-kar- 7906785-6 11 bonsyra-Y-lakton med smältpunkten 182,5 - 184,5 OC.
IR (CHCl5): 1765, 1132, 1075, 1030-1020 cm -1. b. H28 mg (1 mmol) av produkten från a i 5 ml aceton, 0,2 ml vatten och spår av pjtoluensulfonsyra omrördes i 19 timmar. Ef- ter vanlig upparbetning erhölls 180 mg (utbyte 52 Z) 38, 178- dihydroxi-17u-pregn-5-en-21-karbonsyra-Y-lakton.
Med användning av förfarandet t ex VIIb, kunde denna pro- dukt överföras till 17ß-hydroxi-3-oxo-l7u-pregn-4-en-21-karbon- syra-Y-lakton. ~ Exempel 10 0 Med användning av förfarandet i exempel VIII överfördes 1,5 g (3,75 mmol) 3ß-n-butoxiandrost-5-en-17-on till 1,31 g (3,28 mmol) šß-butoxí-17ß~bydroxi-170-pregn-5-en-21-karbonsyra-v-lakton, vil- ken efter omkristallisation från metanol uppvisade smältpunkten 92 - 94 °C och IR-absorptioner (CHCl3) vid 1760 och 1090 cm_l.
Från denna förening framställdes 17B*hydroxi-3-oxo-17u-pregn-U-en- 2l-karbonsyra-v-lakton medelst förfarandet.i exempel VIIb. _ Exempel XI Med användning av förfarandet i exempel VI överfördes 1,6 g (Å,5 mn0l) 3(N-morfolinyl)-androsta-3,5-dien-17-on till 0,87 g (2,2l mmol) 3-(N-morfolinyl)-17B-hydroxi-170-pregna-3,5-dien-2l- karbonsyra-y-lakton, vilken efter kristallisation från metanol uppvisade smältpunkten 207-210 °C och IR-absorptioner i CHCI3 vid 1760; 1638, 1608, 1119 och 1010 cm"1. I 0 ' Efter hydrolys av 411 mg (l mmol) av denna produkt medelst förfarandet i exempel VI, erhölls 261 mg 60,76 mmol) l7ß-hydroxi- 3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karbonsyra-y-lakton. ' Exempel XII Med användning av förfarandet i exezpel VI överföres 1,5 g (H,36 mmol) 3~(2-metoxietoxi)-androsta-3,5-dien-17-on till 0,88 g (2,2 mmol) 3-(2-metoxietoxi)-17B-hydroxi-l7a-pregna-3,5-díen-21- karbonsyra-Y-lakton som en olja, vilken efter kristallisation från metanol uppvisade smältpunkten 130-137 00-och IR-absorbtioner i cHc13 vid 1760, 1652, 1625, 1168 och 1120 cm '1.
-Efter hydrolys medelst sättet i exempel VIII, erhölls 176- hYdT0Xí-3-0K0-l7d?pregnÄü-en-21-karbonsyra=Y~lakton.
Exempel XIII 6 " 1 "' Med användning av förfarandet.i exempel VI överföres 1,5 g (h,39 mmol) 3-isobuuoxiandrosta-3,5ëaien-17-on 6111 1,09 g (2,7u 10 15 20 25 30 35 40 7906785-6 15 mmol 3-isobutoxi~l7B-hydroxi-l7a-pregna-3,5 dien-21 karbonsyra- y-lakton, vilken uppvisade smältpunkten 130-135 OC ochlIR-adsorp- tioner i cHc13 vid 1768, 1648, 1623, 1383 och 1167 cm - Efter hydrolys medelst förfarandet i exempel VIII erhölls 17ß-hydroxi-3-oxo-17a-pregn~4-en-21-karbonsyra~y-lakton.
Exempel XIV Med användning av sättet i exempel VI överfördes 1,5 E (M,38 mmol)-3-butoxiandrosta-3,5-dien-17~0n till 3-bUb0Xi~l7ß- hydroxi-170-pregna-3,5-dien-21-karbonsyra~vflakton, vilken ef~ ter kristallisation från metanol gav 0,80 g (2,00 mmol) av den renade produkten med smältpunkten 123 - 127 OC och IR-adsorp- tioner i cHc13 vid 1763, 1650, 1625 ooh 1169 om'l. _, Efter hydrolys medelst förfarandet i exempel VIII erhölls 17ß-hydroxi-3-oxo-l7d-pregn-Ä-en-21 karbonsyra-Y-lakton. x Exempel XV Med användning av förfarandet i 6XêmPe1“V53ÖV@ffÖP@e$ïl§5 E (H,57 mmol)ajæpropoxíandrosta-3,5-dienelï-on till 0,85 g (2,23 mmol)-ßepropoxj-17ß-hydroxi-170-pregna-3,É dien-2l~karbonsyra- y-lakton, vilken uppvisar smältpunkten 132-136 °C och IR-adsorp- tioner 1 cHc13 vid 1762, 1651, 1624 ooh 1168 om "l.
Efter hydrolys medelst förfarandet i exempel VIII erhölls l7B-hydroxi-3-oxo-170-pregn-R-en-21-karbonsyra-y-lakton.
Exempel XVI Med användning av förfarandet i exempel VIII överfördes 2,1 g (6,33 mmol)-38-metoxímetoriandrost-5-en-l7~on till 1,06 g (2,73 mmol) 3B-metoximetoxi-17B-hydroxi-17a-hydroxi-l7a-pregn-5-en- 21-karbonsyra-y-lakton, vilken efter krístallisation från en blandning av etylenklorid och heptan uppvisande smältpunkten 157,5-159 °c och IR adsorptionor 1 CHC13 vid ca 1763, oa 1660, 1109, 1103, 1041, 1030 oon 1020 om '1.
Efter hydrolys medelst förfarandet i exempel VIII erhölls 17B-hydroxi-3-oxo-170-pregn-4-en-21-karbonsyra Y-lakton.
Exempel XVII a. Under en konstant kvävgasström kyldes en lösning av 15 ml av en 1,5 M n-butyllitiumlösning i hexan, spädd med 5 ml tetra- hydrofuran till -60 OC. Inom 10 minuter tillsattes droppvis en lösning av 2 g (12 mmol) allyldimetylfosfat till 4,5 ml toluen, och blandningen omrördes i ytterligare 7 minuter vid -65 OC. Där- efter tillsattes l,8 g (6 mmol) 3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-on och reaktionsblandningen omrördes i 60 minuter vid -65 OC. 10 15 20 25 30 40 7906785-6 i 16 Reaktionsblandningen släcktes med vatten och upparbetades på sam- ma sätt som angivits i de föregående exemplen, varvid erhölls 1,16 g (54 % kristallin 3-metoxi-178-hydroxi-l7a-pregna-3,54dien= 21-karbonsyra-y-lakton. b.-- På samma sätt som beskrivits under a användes de följande allylfosfatenz. 1. Allyldiisopropylfosfat, med erhållande av 36 % av y-lakto- _ nen. 2.r AlIyldi~n-butylfosfat, med erhållande av 19 % av Y-lakto~ Ilêfl .
Exempel XVIII a. Inom 30 minuter sattes droppvis en lösning av 60 g allyl~ -fosfat-bis-diem-butylamid i 60 ml tetrahydrofuran droppvis till 14? ml 2,5 M n-butyllitium i toluen vid -40 OC. Omrörningen fort- sattes vid denna temperatur under ytterligare 60 minuter och 26 g 3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-on tillsattes. Efter en timme späd- ges reaktionsblandningen med 500 ml metylenklorid. Den erhållna lösningen innehöll enligt högtrycksvätskekromatografi 14;4 g (46 %) 3-metoxi-17ß-hydroxi-17-d-pregna-3,5-dien-21-karbonsyra- Y-lakton. Härifrån framställdes l7B-hydroxi-3-oxo-l7u-pregn-4-en- ålfkarbonsyra-Y-lakton medelst metoden enligt exempel VIIb. b. På samma sätt som angivits under a användes de följande allylfosfatamiderna: ' l. Allylfosfat-bis-morfolid, varvid upparbetning pâ vanligt sätt med vatten och organisk lösningsmedel gav 0,64 g kristallin 3-metoxi-178-hydroxi-l7a-pregna-3,5-dien-21-karbonsyra-Y-lakton; 2. Allyl bis-(l-pyrrelidinyl) fosfonat, varvid tunnskíktkroma- tografisk analys av reaktionsblandningen visade närvaron av Y- laktonen.
Exempel XIX a. Efter kylning av 10 ml av en lösning om 9,6 M vinyllitium i -tetrahydrofuran, tillsattes droppvis en lösning av 0,77 5 (3,1 mmol) allylfosfatdietylamíd i 4 ml tetrahydrofuran vid -40 till -50 °C. Efter omrörning i 1É minuter vid -45 °C, tillsattes en lösning av 450 mg (1,5 mmol) 3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-on i 4 ml tetrahydrofuran, varefter omrörningen fortsattes. Enligt tunnskiktskromatografi påvisades något 3-metoxi-l7ß-hydroxi-l7a- pregna-3,5-dien-21-karbonsyra-Y-lakton. Härifrån framställdes 17B-hydroxy-3-oxo-lïafpregna-5,5-dien-21-karbonsyra-y-lakton medelst förfarandet i exempel Vllb. 10 15 20 25 BO 35 17 7906705-6 b. På samma sätt som beskrivits under a användes en 0,ü M lös- ning av fenyllitium i tetrahydrofuran. Undersökning av reaktions- blandningen medelst tunnskiktskromatografi visade närvaron av Y- laktonen.
Exempel XX a. Förfarandet i exempel XIX a upprepades med användning av t-butyllitium (l,95 M) löst i pentan. och satt till allylfosfat' bis-dietyl-amidlösningen under en kort tid vid 0 OC. Reaktions- blandningen kyldes till -30 OC och omrördes i 15 minuter, och en lösning om 900 mg (3 mmol) 3-metoxi-androsta-3,5-dien-17-on i 10 ml tetrahydrofuran tillsattes vid -4000. Efter vanlig upparbet- ning koneentrerades toluenextraktet, späddes med aceton och hydro- lyserades med p-toluensolfonsyra och vatten. Pelarkromatografi A av hydrolysprodukten gav 25 5 av 17ß-hydroxi-3-oxo-l7a-pregn-4- en-21-karbonsyra-y-lakton. b. Samma förfarande som beskrivits i exempel 19 a användes, med utgående från 560 ml av en 2,2 M lösning av n-butyllitium i cyklohexan och 160 g allylfosfat bis-dietylamid i 100 ml tetra- hydrofuran. Efter reaktion och upparbetning erhölls Y-laktonen i ett utbyte av TU %.
Exempel XXI a. En lösning av 32 g allylfosfat-bis~dietylamid i tetrahydro- furan sattes långsamt till en lösning av en butyllitium i toluen (98 ml, 2,5 M) vid en temperatur av + 10 OC. Omrörningen fortsat- tes i 2,5 timmar vid +10 OC, och 26 g 3-metoxi-androsta-3,5-dien- 17-on tillsattes. Blandningen omrördes i en timme vid +10 OC, och efter tillsats av vatten_och organiskt lösningsmedel isolerades Y-laktonen i ett utbyte av 52 %. Härifrån framställdes 17B-hydroxi- 3-oxo-l7a-pregn-4-en-2l-karbonsyra-Y-lakton medelst förfarandet i exempel VIIb. h. På samma sätt sam'beskrivits under a genomfördes reaktioner vid + 50 OC i stället för + 10 OC. Reaktíonstíden för en butyl- litium och allylfosfat bis-dietylamiden var en timme, och reak- tionstiden för steroiden var endast 30 minuter. Utbytet var 12 % av y-laktonen.
Claims (7)
1. Sätt att framställa 17/3-hydroxi-3-oxo~17C<-pregn-H-en- 25-karbonsyra-X-lakton och 17/9-hydroxi-3-oxo-170C-pregna-H,6-dien~ 21-karbonsyra-X-lakton med formeln H1 vari den streckade linjen mellan 6- och 7-ställningen angiver en eventuell dubbelbindníng, varvid dubbelbíndningen finnes närvarande i den senare föreningen, k ä n n e t e c k n a t därav, att en androst-5-en-17-on med formeln ! l " ' e 31 Q 111 (i) R1 betecknar en grupp -ORU, vari Ru betecknar väte eller alkylmetoxialkyl, eller 2-tetrahydropyranyl,och R och R3 dera betecknar väte, eller “e Lß vari: 2 var- (ií) R1 och R2 är lika eller olika och vardera betecknar en al- koxigrupp, eller H1 och R2 tillsammans betecknar en alkylen- dioxigrupp med 2 eller 5 kolatomer i alkylendelen, och H3 beteck- nar väte, eller 7 (iii) Bl betecknar en alkoki- eller metoxialkoxigrupp eller en grupp med formeln 19 ïsoevsis-sï vari R7 och R8 är lika eller olika och vardera betecknar alkyl, eller R7_och RB tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, betecknar en 5- eller 6-ledig heterocyklisk grupp, vilken i ringen kan innehålla en ytterligare heteroatom,'och R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning i 3-H-ställningen, bringas att reagera med en fosfororganisk förening med formeln _ :o ”\ /' -vec - O - Cü III vari R betecknar en grupp -0R', vari R' betecknar en alkylgrupp, eller R betecknar en grupp -N(R")2, vari R" betecknar en alkylgrupp, eller -N(R")2 betecknar en 5- eller 6-ledig heterocyklisk grupp, vilken i ringen kan innehålla en ytterligare heteroatom, i ett or- _ ganiskt medium vid en temperatur mellan -90 och +50°C och i närvaro av en stark bas, såsom alkyl~ och aryllitiumföreningar, för erhål- lande av en motsvarandeå'-lakton med formeln vari R1, H2 och R5 har tidigare angiven betydelse, och den sålunda erhållna föreningen på i och för sig känt sätt överföras till 3-oxo- pregn-U-en-21-karbonsyra¿YÄ1aktonen eller 3-oxo-pregna-H,6,d1en-21- I 2D 7906785-6 -karbonsyra;E>laktonen med formeln I.
2. Sätt enligt krav 1, k ärn n e t e c k n a t därav, att utgângsföreningen med formeln III utgöres av 3-metoxi-5 3-propoxi-, 3-etoxí- eller 3-butoxi-androst-3,S-dien-17~on, &ÛK2'-tetrahydropy- ranyloxi)~androst-5-en-17-on, 3,3-etylendioxi-androst-5-en-17-on, 3-(1'-pyrrolidinyl)~androsta-3,5-dien~17-on eller 3-(N-morfolinyl)~ androst-§,5-dien-17-on.
3. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den fosfororganiska föreningen med formel IV utgöres av allylfosfat-bis-dimetylå eller -bis-dietylamid eller av allylf dímetyl- eller -dietylfosfat.
4. Sätt enligt något av krav 1-3, k ä n n ett e c k n a t därav¿ att reaktionen mellan anrostenonderivaten med den allmänna formeln III och de fosfororganiska föreningarna med den allmänna formeln IV genomföres i ettorganiskt medium.
5. Sätt enligt krav Q, k å n n e t e c k n a t därav, att det organiska mediet utgöres av ett lösningsmedel, valt bland etrar, aromatiska och alifatiska kolvägen och tertiära aminer.
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att det organiska mediet utgöres av ett lösningsmedel, bestående av tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoxietan, dioxan, bensen, toluen, xylen, naftalen, pentan, hexan, cyklohexan eller trietyl- amin eller en blandning av dessa.
7. Sätt enligt något av krav 1-6, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföres vid en temperatdr mellan -70 och o °c.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7833384 | 1978-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7906785L SE7906785L (sv) | 1980-02-16 |
| SE445225B true SE445225B (sv) | 1986-06-09 |
Family
ID=10499063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7906785A SE445225B (sv) | 1978-08-15 | 1979-08-14 | Sett att framstella steroidforeningar |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4267106A (sv) |
| JP (1) | JPS5536490A (sv) |
| AT (1) | AT374486B (sv) |
| AU (1) | AU531717B2 (sv) |
| BE (1) | BE878259A (sv) |
| CA (1) | CA1138432A (sv) |
| CH (1) | CH649304A5 (sv) |
| DE (1) | DE2932925A1 (sv) |
| DK (1) | DK162448C (sv) |
| ES (1) | ES483377A1 (sv) |
| FI (1) | FI70720C (sv) |
| FR (1) | FR2433541A1 (sv) |
| GR (1) | GR72269B (sv) |
| HU (1) | HU179479B (sv) |
| IE (1) | IE48803B1 (sv) |
| IT (1) | IT1118831B (sv) |
| LU (1) | LU81604A1 (sv) |
| NL (1) | NL190897C (sv) |
| NO (1) | NO153853C (sv) |
| NZ (1) | NZ191288A (sv) |
| PT (1) | PT70065A (sv) |
| SE (1) | SE445225B (sv) |
| YU (1) | YU41412B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501695A (en) * | 1983-05-16 | 1985-02-26 | The Upjohn Company | Spironalactone process |
| FR2559156B1 (fr) * | 1984-02-03 | 1989-03-24 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
| CN100384866C (zh) | 1995-12-11 | 2008-04-30 | G·D·瑟尔公司 | 制备7α-羧基9,11-环氧甾族化合物的方法和其中使用的中间体以及烯双键环氧化作用的一般方法 |
| PT944644E (pt) | 1996-12-11 | 2003-02-28 | Searle & Co | Processos para a preparacao de esteroides 9,11-epoxi e intermediarios uteis para esse efeito |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| FR2811563B1 (fr) * | 2000-07-13 | 2003-06-20 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, comprenant la dhea et/ou un precurseur ou derive, et au moins un compose augmentant la synthese des glycosaminoglycanes |
| FR2811561B1 (fr) * | 2000-07-13 | 2003-03-21 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant la dhea et/ou un precurseur ou derive chimique ou biologique de celle-ci, et un inhibiteur de metalloproteinase |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US7354956B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-04-08 | L'oreal | Composition containing a sapogenin and use thereof |
| CN109879908A (zh) * | 2019-01-10 | 2019-06-14 | 安徽昊帆生物有限公司 | 烯丙基n,n,n`,n`-四乙基磷二酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087071A (en) * | 1963-07-03 | 1967-10-11 | Res Inst Medicine Chem | Preparation of lactones |
| US3632576A (en) * | 1968-03-11 | 1972-01-04 | Schering Ag | Steroid butenolides |
| DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
| DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
-
1979
- 1979-08-10 YU YU1957/79A patent/YU41412B/xx unknown
- 1979-08-13 AT AT0548779A patent/AT374486B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 NL NL7906158A patent/NL190897C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 GR GR59825A patent/GR72269B/el unknown
- 1979-08-13 IT IT68666/79A patent/IT1118831B/it active
- 1979-08-13 AU AU49831/79A patent/AU531717B2/en not_active Ceased
- 1979-08-13 NZ NZ191288A patent/NZ191288A/xx unknown
- 1979-08-13 CH CH7415/79A patent/CH649304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 IE IE1558/79A patent/IE48803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 FR FR7920709A patent/FR2433541A1/fr active Granted
- 1979-08-14 ES ES483377A patent/ES483377A1/es not_active Expired
- 1979-08-14 DE DE19792932925 patent/DE2932925A1/de active Granted
- 1979-08-14 NO NO792651A patent/NO153853C/no unknown
- 1979-08-14 FI FI792516A patent/FI70720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CA CA000333718A patent/CA1138432A/en not_active Expired
- 1979-08-14 DK DK340179A patent/DK162448C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 BE BE0/196750A patent/BE878259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 JP JP10349179A patent/JPS5536490A/ja active Granted
- 1979-08-14 PT PT70065A patent/PT70065A/pt unknown
- 1979-08-14 SE SE7906785A patent/SE445225B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 LU LU81604A patent/LU81604A1/xx unknown
- 1979-08-15 HU HU79GI291A patent/HU179479B/hu unknown
- 1979-08-15 US US06/066,854 patent/US4267106A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185184B (en) | Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof | |
| KR860001469B1 (ko) | 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스 테로이드류 및 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법 | |
| SE445225B (sv) | Sett att framstella steroidforeningar | |
| EP2266998A1 (en) | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids | |
| HU182607B (en) | Process for preparing pregnane-21-aldehydes | |
| JP3202229B2 (ja) | ８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤 | |
| EP0189951A1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| KR20100131018A (ko) | 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체 | |
| US4401596A (en) | Novel 17-oxazoline-steroids | |
| AU2005311060B2 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
| DK165593B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider | |
| GB2079756A (en) | Preparation of 17 -hydroxy-20-ketosteroids from 17-ones via novel 17(20)-20-isocyanides | |
| US4501695A (en) | Spironalactone process | |
| IE47557B1 (en) | New process for preparing 3-oxime steroid derivatives | |
| SU656529A3 (ru) | Способ получени -фторандростенов | |
| GB2028825A (en) | Novel Synthesis of Steroid 17- Spirolactone Ring | |
| EP0591268A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-methylensteroiden | |
| SU826957A3 (ru) | Способ получения 11[ь-окси-18-метилстероидов' эстранового ряда . | |
| Frank et al. | New steroid-fused P-heterocycles: Part II. Synthesis and conformational study of oxazaphosphorino [16, 17-e] estrone derivatives | |
| GB2152935A (en) | (16,17-a) cyclopentano pregnene derivatives | |
| EP0378563B1 (en) | Conversion of steroidal 17-cyanohydrins to corticoids | |
| Daniewski | Total synthesis of steroids. VIII. Synthesis of optically active 19-norsteroids oxidized in position 11 | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| DK143023B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater | |
| SE426834B (sv) | Sett att framstella 15alfa, 16alfa-metylen-4-ostren-17beta-oler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7906785-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7906785-6 Format of ref document f/p: F |