NO780867L - Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivaterInfo
- Publication number
- NO780867L NO780867L NO780867A NO780867A NO780867L NO 780867 L NO780867 L NO 780867L NO 780867 A NO780867 A NO 780867A NO 780867 A NO780867 A NO 780867A NO 780867 L NO780867 L NO 780867L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- spiro
- carbon atoms
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- GOPUCFKUFOFEIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC1NCCO1 GOPUCFKUFOFEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- -1 alkenyl isocyanate Chemical class 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URDXYWDQNDKHLS-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-3-azaspiro[4.5]decane Chemical class O1CNCC11CCCCC1 URDXYWDQNDKHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)CBr DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- AGAVSENPCRLEAB-AOIWGVFYSA-N (8s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3C2=C1 AGAVSENPCRLEAB-AOIWGVFYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid O-methylhydroxylamine Chemical compound ClO.CON WHCGAWYIUPYPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-enylhydroxylamine Chemical compound NOCC=C KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av
s tét5id- spiro- oxazol idion- derivater
Foreliggende oppfinnelse angår nye spirooxazolidiner.
Nærmere bestemt angår oppfinnélsen forbindelser som kan repre-senteres ved følgende generelle formel I
hvori er alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
1*2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 > carbonatomer, alkenyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller dialkylfosfinoxymethyl med fra 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen,
Z er én av gruppene representert,ved generelle formler III til
XIV
hvori
R3er hydrogen eller methyl,
R 4 er fluor, hydroxyl, acyloxy med fra 1 til 3 carbonatomer,
alkoxycarbonyloxy med fra 1 til 4 carbonatomer, oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbonatomer,
R5er oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbonatomer,
og
Rg er alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer,
forutsatt at hvis R^ er methyl og Z betegner en gruppe av generell formel XII, hvor Rg er methyl, er R2forskjellig fra hydrogen eller alkyl med fral til 4 carbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse dekker også stereoisomerer
av de ovenfor angitte forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår ennvidere en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor angitte forbindelser av generelle formel I, hvori R-^, R2og Z er som ovenfor definert.
De nye kjemiske forbindelser kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse av generell formel II
hvori R^og Z er som ovenfor definert, og Y betegner en gruppe av generell formel XV: eller
hvori R2er som ovenfor definert, og R? ér hydrogen eller alkoxycarbonyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
ringslutning, i tilfelle av et alkoxycarbonyl R-, alene eller sammen med et keton, og i andre tilfeller ved omsetning med et carbonsyrederivat som er egnet til å danne en oxazolidongruppe,
i nærvær av en base, fortrinnsvis av et alkalimetallhydroxyd eller metallalkoholat, og om ønsket, at forbindelsen av generell formel I overføres til en annen forbindelse av generell formel I.
Forbindelsen av generell formel I erholdt i den ovenfor angitte fremgangsmåte overføres fortrinnsvis til en annen forbindelse av generell formel I ved oxydering, halogenering og etterfølgende dehydrohalogenering, dehydrogenering, hydrolyse, alkylering eller ved overføring av 3-oxogruppen eller dens enolether til en oximino eller alkoximinogruppe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinenlse utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper. Således utviser de en bemerkelsesverdig anti-aldosteronaktivitet.
En verdifull gruppe av dé nye steroidderivater av generell formel I kan femstilles ved at en forbindelse av generell formel II hvori R^og Z er som ovenfor definert og Y betegner en gruppe av generell formel XV, hvori R2 er som ovenfor definert og R-, er hydrogen eller alkoxycarbonyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
underkastes ringslutning i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalimetallhydroxyd eller alkoholat,
alene eller, hvir R-, betegner hydrogen, sammen med et carbonsyrederivat som er egnet til å danne en -C=0-gruppe.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåtevariant anvendes en lavere dialkylcarbonat, klorcar-bonsyrealkylester eller fosgen som carbonsyrederivatet som er egnet til å danne en -C=0-gruppe.
En annen gruppe med fordelaktige farmaskologiske egenskaper kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel-II hvori R^og Z er som ovenfor definert og Y betegner en gruppe av formelen XVI, med et carbonsyrederivat som er egnet til å danne en -N-=0-gruppe, hvori R9 er som oven-<R>2
for angitt, i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalimetallhydroxyd eller alkoholat.
Som carbonsyrederivat som er egnet til å danne en
-NRi-2C=0-gruppe, hvori R9 er hydrogen, alkyl eller alkenyl med
fra 1 til 4 carbonatomer, anvendes fortrinnsvis et N-monosub-stituert carbamat eller urethan eller en alkyl- eller alkenyl-isocyanat eller eventuelt substituert urea.
Ytterligere foretrukne forbindelser av generell formel I hvori R^j^og R2er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel IV eller XIV, hvori R3er methyl og R^ og R<- hver er en oxogruppe,
kan fremstilles ved oxydering av en forbindelse av generellformel II, hvori
Y. betegner en gruppe av generell formel XV, hvori R2er som ovenfor definert og R^er alkoxycarbonyl med fra 1 til 4 carbonatomer, R^er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel III eller XIV, hvori R^ er methyl og R^er hydroxyl,
med et keton i nærvær av åluminiumalkoholat*
Ifølge denne fremgangsmåtevariant kan N-carbalkoxy-17a-alkylaminomethylandrost-5-en-33-ol og 5(3,19-cycloan.drost--6-en-3-ol-derivatene med en analog struktur overføres til de tilsvarende steroidspirooxazolidiner med A 4-3-keto-struktur eller som bærer en 3-ketogruppe på cycloandrostanskjelettet,
i et enkelt reaksjonstrinn da oxydasjoneri, fortrinnsvis Oppenauer-oxydasjon, og ringslutningen finner sted samtidig.
En annen interessant gruppe av forbindelsene av generell formel I, hvori R-^ og R2er som ovenfor definert og Z er en gruppe av generell formel IV eller XIV, hvori R^.er methyl, R,, er en oxogruppe og R^ er en oxogruppe,
kan fremstilles ved oxydasjon av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R-^ og R2er som ovenfor definert og Z er en gruppe av generell formel III eller XIV, hvori'R^ er
methyl og R4er hydroxyl,
med et keton i nærvær av et aluminiumalkoholat.
Ved å følge denne reaksjon fremstilles androst-4-en-3-on-17-spirooxazolidiner ved Oppenauer-oxydasjoen av de tilsvarende A<5->3(3-ol-spiroandrostan-derivater. Ved tilsvarende oxydas jon av 3-hydroxy-5(3 ,19-cycloandrost-6-en-17-spirooxazoli-. diner erholdes de tilsvarende ketoderivater.
En ytterligere verdifull gruppe av forbindelsene av generell formel I, hvori R-^og R2er som ovenfor definert og'
Z betegner en gruppe med generell formel XIV, hvori R^er en oxogruppe,
kan fremstilles ved oxydasjon av en utgangsforbindelse av generell formel I, hvori R-^ og R2 er som ovenfor definert og Z er en gruppe av generell formel XIV hvori R^er hydroxyl,
med kromsyre.
Denne reaksjon er en annen variant for overføringen-av 3-hydroxy-5|3j 19-cycloandrost-6-en-17-spirooxazolidiner til de tilsvarende 3-ketoderivater, hvori oxydasjonen utføres med kromsyre.
En annen fordelaktig gruppe av forbindelser av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert,
og Z er en gruppe av generell formel V hvori R^ er methyl og R^er en oxogruppe,
kan fremstilles ved metning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R^ og R2 er som ovenfor definert, og Z betegner en gruppe av generell formel III hvori R^ er som ovenfor definert og-R^er hydroxy,
med et ekvimolar mengde brom, med derpå følgende oxydering av 3-hydroxygruppen til et keton og eliminering av 2 mol hydrogenbromid.
I denne reaksjon kan androst-5-en-3-ol-l7-spirooxazolidiner overføres til androst-4,6-dien-3-on-spirooxazolidiner. Denne reaksjon kan lett gjennomføres ved tilsetning av 1 mol brom til dobbeltbindingen i 5-stilling, hvoretter det foretas etterfølgende oxydasjon av .3-hydroxylgruppen med natriumbi-kromat i iseddik, og eliminering av 2 mol hydrogenbromid fra dibromketonet erholdt i nærvær av lithiumbromid og lithium-carbonat i dimethylformamid.
Verdifulle forbindelser av ;generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert og Z er en gruppe av generell formel V, VI eller VII, hvori R3er som ovenfor definert og Rj-betegner en oxogruppe,
kan fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert og Z er en gruppe av generell formel III, IV eller V, hvori R^og R4 ■ er som ovenfor - definert og R^ betegner en oxogruppe,
med et dehydrogeneringsmiddel. I denne fremgangsmåte dannes
4 5 4 6
i tillegg til A , A og A ' -dobbeltbindingene, en ytterligere dobbeltbinding i molekylet ved anvendelse av et dehydrogeneringsmiddel , fortrinnsvis et benzokinonderivat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i dioxan under kokning. Således gir f.eks. oxydasjonen av spirooxazolidiner med A<4->3-ketostrukturen kloranil (tetraklor-p-benzoekinon) A 4 ' 6-3-keto-spir-derivater,
14 14 6
mens A ' -3-keto eller A ' ' -3-keto-spiro-forbindelser erholdes hvis 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzoekinon (DDQ) anvendes som oxydasjonsmiddel. Ved å starte fra androst-5-en-33_ol-17-spirooxazolidin-derivater og anvende DDQ som oxydasjonsmiddel,
14 6
fremstilles A ' -3-keto-forbindelser.
Ytterligere fordelaktige forbindelser av generell formel I hvor R-L og R2er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel XI eller IV, hvori R^er en oxogruppe og R-j er hydrogen,
kan erholdes ved hydrolyse av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R^og R2 er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel X, hvori Rg er som ovenfor definert,
med en syre. I denne fremgangsmåte kan syrehydrolysen av 3-alkoxy-2,5(10)-dien-steroid-17-spirooxazolidiner utføres med en svak syre, f.eks. malonsyre eller eddiksyre, i en vandig alkoholisk løsning hvorved spirofirbndelser med ketostruktur erholdes. Hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. med saltsyre gir spiroforbindelser med .A 4-3-keto-struktur.
En ytterligere gruppe av fordelaktige forbindelser av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert og stort sett betegner en gruppe av generell formel XII, hvori Rrb er som ovenfor definert,
kan fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R-^og R2er som ovenfor -definert og Z betegner en gruppe av generell formel X, hvori Rg er som ovenfor definert,
med brom i nærvær av pyridin. Også denne metode gjør det mulig å innføre en ytterligere dobbeltbinding i 19-nor-steroid^-f.pirooxazolidoner.
En ytterligere gruppe av verdifulle forbindelser av generell formel I hvor R^og R2er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel VIII hvori R^ er en oxogruppe ,
kan .erholdes ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvor R, og R2er som ovenfor definert og Z betegner gruppene av generell formel XI, hvor R^ er en oxogruppe,
med brom i nærvær av pyridin. Også denne fremgangsmåte gir et egnet middel for dannelse av ytterligere dobbeltbindinger i 19-nor-steroid-spirooxazolidiner.
Når Når ved' omsetning av spiroforbindelser av 3-alkoxy-2,5(10)-dientype med brom i pyridin erholdes 3-elkoxy-1,3,5(10)-trien-17-spirooxazolidiner.. Ved på lignende måte å starte fra A<5->3-keto-steroid-spirooxazolidiner kan A 4 ' 9(10)-3-keto-spiroforbindelser fremstilles. Disse reak-sjoner kan utføres mer fordelaktig når i stedet for brom til-settes pyridiniumbromidperbromid til løsningen av steroid-utgangsforbindelsen i pyridin.
Ytterligere verdifulle forbindelser av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor, definert og Z betegner en gruppe av generell formel IX hvori R,- er en oxogruppe,
kan fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel VIII hvor R,- er en
oxogruppe,
med et sekundært amin, hvoretter det erholdte 3-disubstituerte amino-A ' 5 ^10'^ ' 9 ^11 ^-steroid hydrolyseres med en svak syre,
hvoretter 3-keto-A"^ ^ ^ ' 9 ^-steroid omsettes med et dehydro-g-neringsmiddel. Ved hjelp av denne prosessvariant kan
4 9(10)
A ' -3-keto-17-spirooxazolidinylsteroider overføres til de tilsvarende enaminer, fortrinnsvis med pyrrolidin i methanol,
og de erholdte pyrrolidinoforbindelser underkastes en mild syrehydrolyse, fortrinnsvis med vandig eddiksyreløsning, hvor-a * u ■ j i o i -u .5(10),9(11) • , ^ ,
ved spiroforbindelser av 3-keto-A ' -strukturen kan erholdes. Når disse forbindelser dehydrogeneres, fortrinnsvis med diklo.rdicyano-p-benzoekinon i dioxan, fremstilles forbindelser av 0 , .4,9 (10) ,11 ^
ser av 3-keto-A ' ' -strukturen.
En annen verdifull gruppe av forbindelsene av generell formel I hvori R, ogR2er som ovenfor definert"og Z betegner en gruppe av generell formel V, hvor R^ er som ovenfor definert og R,- betegner en oxogruppe,
kan erholdes ved- omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R-^og R2er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel IV, hvor R^ er som ovenfor definert og R^betegner en oxogruppe,
med en orthomaursyrees.ter, hvoretter den erholdte enolether omsettes med et dehydrogeneringsmiddel. Denne prosess er en fordelaktig måte for fremstilling av A 4 ' 6-3-keto-typesteroid-spiro-oxazolidiner, og kan også med hell anvendes for fremstilling av 19-nor-spirooxazolidiner og andre spirooxazolidin-forbindelser med en androstanstruktur. Reaksjonen av et spiro-oxazolidin av A 4-3-ketostruktur med orthomaursyreethylester kan utføres i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre eller en fortynnet løsning av svovelsyre i dioxan under dannelse av den tilsvarende enolether som deretter iso-leres og derpå dehydrogeneres i en vandig acetonløsning, fortrinnsvis med kloranil.
En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser av generell formel I kan fremstilles ved overføring av en forbindelse av generell formel I. hvori R-^er som ovenfor definert,
R2er hydrogen og Z betegner en av gruppene av generell formel III - XIV, hvori R3, R^, R,, og Rg er som ovenfor definert,
til et tilsvarende N-alkalimetallsalt som deretter omsettes med et alkyl eller alkenylhalogenid med fra 1 til 4 carbonatomer,
eller med et dialkylfosfinomethylhalogenid med fra 1 til 3 carbonatomer eller med en reaktiv ester, fortrinnsvis en methan-sulfonsyreester av en dialkylfosfinoxymethanol. Denne fremgangsmåte er en egnet metode for fremstilling av N-substituerte steroid-17-spirooxazolidiner. Ifølge en foretrukket utførelses-form av denne reaksjon omsettes steroid-17-spirooxazolidiner som ikke har noen substituent på nitrogenatomet med natriumhydrid i et egnet løsningsmiddel, hvoretter det erholdte N-natriumsalt
alkyleres in situ med et alkyl- eller alkenylhalogenid, dialkyl-fosfinoxymethylhalogenid eller med en reaktiv ester, f.eks. methansulfonsyreesteren, av dialkylfosfinoxy-methanol.
Ytterligere foretrukne forbindelser av generell formel I hvori og R2 er som ovenfor definert og Z betegner en av gruppene representert ved generell formel IV, V, VI, VII, VIII, IX eller XI hvori R^er som ovenfor definert og R^ betegner en oximino eller en alkoximinogruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller hvor Z kan betegne en gruppe av generell formel XIV hvori R^er en oximino eller alkoximinogruppe med'fra 1 til 3 carbonatomer,
kan fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R^og R2er som ovenfor definert og Z betegner én av gruppene representert ved generelle formler IV, V, VI, VII, VIII, IX eller XI, hvori R^er som ovenfor definert og R,- er en oxogruppe, eller hvor Z betegner en gréuppe av generell formel XIV hvori R^er en oxogruppe,
med hydroxylamin eller med et O-alkyl-hydroxylamin med fra 1 til 3 carbonatomer. I denne.fremgangsmåte omsettes fortrinnsvis utgangsoxo-forbindelsen med hydroxylaminklorhydrat eller 0-alkyl-hydroxylamin-klorhydrat i et vandig alkoholisk medium, i nærvær av natriumacetat.
En ytterligere foretrukken gruppe av forbindelser av generell formel I hvori R-^og R^er som ovenfor definert og Z betegner en gruppe av generell formel IV hvori R^ er hydrogen og R^er en oximino,eller alkoximinogruppe med fra 1 til 3 carbonatomer,
kan erholdes ved omsetning av en utgangsforbindelse av generell formel I hvori R-^ og R2 er som ovenfor definert og Z er en
gruppe av generell formel X hvor er som ovenfor definert,
med et hydroxylaminsalt eller et O-alkyl-hydroxylaminsalt,. i nærvær av en base. Denne reaksjon gir en fordelaktig måte for
4
fremstilling av oximiner og O-alkyl-oximiner av A -3-keto-steroid-spirooxazolidiner. Ifølge en foretrukken utførelses-form av denne fremgangsmåte omsettes et 3-alkoxy-2,5(10)-dien-steroid-17-spirooxazolidin med hydroxylamin-klorhydrat eller et O-alkylhydroxylamin-klorhydrat i pyridin under dannelse av oximet eller det tilsvarende O-alkyl-oxim av A 4-3-keto-steroid-spirooxazolidinonutgangsforbindelsen i ett enkelt reaksjonstrinn.
Fremstillingen av visse forbindelser innen rammen av foreliggénde oppfinnelse er blitt beskrevet i US patentskrift 3 272 801. Ifølge denne' kjente fremgangsmåte omsettes en forbindelse av generellformel II hvori R-^ er methyl, Y er en gruppe representert ved generell formel XV, hvori R2og R^ er hydrogen og Z betegner en gruppe' av generell formel XII, hvori Rg er methyl, med fosgen i nærvær av en base-, og hvor den er- . holdte forbindelse av generell formel I hvori R2er hydrogen, deretter overføres til dets natriumsalt som deretter ytterligere alkyleres under dannelse av den ønskede forbindelse.
Utgangsmaterialer for foreliggende fremgangsmåte fremstilles på i og for seg kjent måte fra et egnet 17-keto-steroid. Denne forbindelse overføres til et tilsvarende steroid-spirooxiran for eksempel ved hjelp av dimethylsulfoniummethylid ([M.Hiibner and J.Noack: J. f. prakt. Chem. 314 . 667 (1972)]. Denne reaksjon forløper stereospesifik og gir spirooxiråner i hvilke det asymmetriske carbonatom i 17-stillingen er uteluk-kende i S-konfigurasjonen. Det er også kjent at det anvendes en forskjellig type av svovel-ylid, for eksempel dimethyl-sulf oxoniummethylid, kan også spirooxiråner med R-konfigura-sjon i 17-stillingen fremstilles. Fra enantiomere 17-keto-steroider kan de tilsvarende enantiomere spirooxiråner erholdes. Det skal bemerkes at angivelsen av konfigurasjonen ved 17-carbonatomet og foreliggende forbindelser er i overensstemmelse med de regler som er fastsatt i IUPAC og publisert i Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 351, 687 (.1970).
Enkelte av steroid-17-spirooxir.anene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser, og typiske eksempler på slike er oppført i det etterfølgende: 133-ethyl-3-me thoxygona-2 ,5(10) -dien-17S-spirooxiran, ent. 13(3-ethyl-3-methoxygona-2 , 5 (10) -dien-17S-spirooxiran, 3(3-f luor-androst-5-en-173-spirooxiran, 3-me.thoxyestra-l ,3,5 (10) ,9 (11)-østratetraen-17S-spirooxiran og 33-hydroxy-53,19-cycloandrost-6-en-17S-spiroxiran.
Fremgangsmåten for fremstilling av utgangsforbindel-sene 1.7a-monosubstituerte-aminomethyl-steroider og N-carbalkoxyderivatene derav innbefatter fortrinnsvis omsetning av det tilsvarende steroid-17-spirooxiran med overskudd av det tilsvarende amin, i nærvær av p-toluensulfonsyre som katalysator, med eller uten løsningsmiddel. N-carbalkoxyderivatene fremstilles fortrinnsvis fra disse forbindelser ved omsetning med disse med en pyrocarbonsyr-dialkylester eller med en- klorcarbonsyreester i nærvær av et syrebindende middel.
Aldosteronantagonisteffekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvilket med andre ord menes at disse forbindelser blokkerer effekten av aldosteron på elektrolyttforholdet i nyren, er blitt testet ved anvendelse av denne metode som er beskrevet av CM. Kagawa [C. M. Kagawa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 126, 123 (1959)]. 18 timer etter fjerning av binyrene, ble desoxy-corticosteronacetat (DOCA) administrert til rotter som samtidig ble beharidlet med testforbindelsen og henholdsvis referanse-forbindelsene. Referanseforbindelsen, dvs. Spironolactone (17a-carboxyethyl-l73~hydroxy-7a-acetylthioandrost-4-en-3-on-lacton) , ble administrert oralt i en. dose på 480 yg/dyr'. Na+ og K<+>konsentrasjonene i urinen til dé behandlede dyr ble bestemt, ved flammefotometri. Beregninger ble foretatt på basis av Na<+>/K<+->forholdene.
Det ble funnet at den mineralocorticoide effekt av DOCA ble betydelig inhibert av flere- forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Fra de data som er angitt i Tabell I fremgår det at effekten som utvises av testforbindelsene er en funksjon av den anvendte dose. Den DOCA-blokkerende aktivitet av testforbindelsene varierer mellom 24 og 123 %.
Den antiandrogene aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, en uønsket bivirkning som utvises av spironolacton under forlenget behandling, ble testet, ved den modifiserte metode ifølge Dorfman (R. Dorfman: Steroider 2, 185(1963)).
Kåstrerte hunmus som veide 25 tii 30 g ble behandlet med testosteronpropionat (T.P.) hver annen dag. Den totale dose oppgikk til 300 yg/2 uker/dyr. Testforbindelsene ble administrert parallelt med T.P. men hver dag i en subcutan dose på 5 mg/2 uker/dyr. Den antiandrogene aktivitet for en gitt testforbindelse ble uttrykt i %. Hvisøkningen i vekt av vesicula seminalis indusert av T.P. er 100 %, vil en subtrak-sjon av vektøkningen indusert av kombinasjonen av T.P. og testforbindelsen fra 100, gi- den prosentvise inhibering.
Det ble funnet at den inhibering som bevirkes av 5,0 og 10,0 m'g/2 uker/dyr subcutane doser av Spironolactone var 32,5 og 50,0 %. Ingen inhibering ble observert når det ble • anvendt testforbindelser i de doser som er angitt i den etter-følgende tabell II.
Visse forbindelser som omfattes av generell formel I viste ogsa andre hormone aktiviteter. Den antialdosterone aktivitet som utvises av 13|3-ethylgona-4 , 9 (10) , ll-trien-3-on-17s-spiro-51 -(21-oxo-31-methyloxazolidin) er for eksempel neglisjerbar sammenlignet med de forbindelser som er angitt i tabell I, men den viser en overraskende høy antiandrogen aktivitet' (når den administreres i en dose på 300 ug/2 uker/dyr oppgår inhiberingen overfor 300 yg/2 uker/dyr-doser av T.P. til 70 %.
De nye steroidderivater ifølge oppfinnelsen er effek-tive diuretica med en spirostruktur og kan erholdes fra til-gjengelige utgangsforbindelser i enkle reaksjonstrinn og med glimrende utbytte.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
3(3-hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5 1 - ( 2 1 -oxo-3 ' -methyloxazolidin)
Trinn "A"
31,9 g androst-5-en-33-ol-l7S-spirooxiran [D.N. Kirk and M.A. Wilson: J. Chem. Soc. (C) 422 (1971)] ble blandet med 3,19 g p-toluensulfonsyre. 110 ml flytende methylamin ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 13 5° C i 16 timer i et bomberør. Etter åpning av bombérøret fordampet overskudd av methylamin, residuet ble tatt opp i en liten del vann, filtrert og vasket nøytralt. Det tørre råprodukt ble løst i 1200 ml ethylacetat mens dette var varmt. Løsningen ble fordampet til et volum på ca. 250 ml og 250 ml n-hexan ble tilsatt. Ved avkjøling ble 29,37 g 17a-methylaminomethyl-androst-5-en-33,173-diol filtrert fra. Sm.p. 197' til 198° C, [a]^° -85° (c 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Til suspensjonen av 12,35 g av 17a-methylaminomethyl-androst-5-en-33,173-diol i 130 ml tørr diklormethan ble 11,8 g diethylpyrocarbonat porsjonsvis tilsatt under' omrøring.. Når det ikke foregikk noe mer brusing ble løsningen oppvarmet i 3 timer på et vannbad og fordampet. Det krystallinske residuum ble tatt opp i en 1:1 blanding av kald methanol og isopropylether og deretter filtrert under dannelse av 13,7 g urent N-ethoxycarbonyl-17a-methylaminomethylandrost-5-en-33,173~diol.. Det erholdte urene produkt ble omkrystallisert fra methanol. Sm.p. 161° C, [a]p° = -68° (c = 0,5, kloroform);
Trinn "C"
16,77 g N-ethoxybarbonyl-17a-methylaminomethyl-androst-5-en-33-173-diol ble løst i en natriumethylatløsning fremstilt fra 1 g natrium og 180 ml ethanol og oppvarmet il time på et vannbad. Reaksjonsblandingen ble fordampet, resi-
duet ble tatt opp i vann og filtrert. 14,11 g urent androst-5-en-33-ol-17S-spiro-51 -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) ble erholdt. Sm.p. (etter omkrystallisering fra ethylacetat) 213° C, [a]^0 = -116° (c = 0,5, kloroform).
Dette reaksjonstrinn kan utføres også ved anvendelse av kaliumhydroxyd løst i ethanol i stedet for natriumethylat.
Eksempel 2
33-ethoxycarbonyloxyandrost-5-en-l7S-spiro-51 -(21-oxo-3'-methyloxazolidin)
1,66 g 17a-methylaminomethylandrost-5-en-33,173-diol og 16 ml diethylcarbonat ble omrørt i nærvær av 0,40 g kalium-tert.-butylat ved 160° C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til en tredjedel av dets volum, og ble deretter heldt over vann. 1,80 g av den urene titelforbindelse ble erholdt, som deretter ble omkrystallisert fra 20 ml methanol under dannelse av 1,43 g av den urene titelforbindelse. Sm.p. 190° C, [a]p° = -9'2° (c 0,5, kloroform).
Eksempel 3
Androst-4-en-3-on-17S-spiro-51 -(21-oxo-3'-methyloxazolidin) Metode "A"
Blandingen av 9,0 g androst-5-en-33_ol-17S-spiro-5 1 -
(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin), fremstilt ifølge eksempel 1, 10,2 g aluminiumisopropylat og 5 2 ml cyclohexanon ble kokt i 20 0 ml tørr toluen i 13 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med tre porsjoner hver på 50 ml av en 5 %-ig saltsyreløsning, 15 ml vann og 15 ml mettet natriumhydrogen-carbonatløsning og med vann. Den organiske fase ble tørket,
fordampet og det oljeaktige residuum ble triturert med isopropylether. Det krystallinske produkt ble vasket med isopropylether på et filter. Omkrystallisering av det urene produkt fra ethylacetat. ga 4,2 g av den réne forbindelse. Sm.p. 189° C,
20 [ctjp = +44 (c = 0,5, kloroform). Når det urene produkt om-krys talliseres fra methanol, vil ved tilsetning av isopropylether smeltepunktet på titelproduktet være forskjellig: 148° C.
"Metode B"
Blandingen av 2,03 g N-eth.oxycarbonyl-17a-methyl-aminomethylandrost-5-en-3|3-ol, 5,2 ml c-hexamon og 2,5 g aluminiumisopropylat i 30 ml tørr tolu.en ble kokt i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med en 5 %-ig saltsyreløs-■ning. Deretter ble den organiske, fase rystet nøytral med mettet vandig natriumhydrogencarbonatløsning og vann, tørket og fordampet. Fra det oljeaktige residuum ble det etter triturering med isopropylether erholdt 1,08 g urent androst-4-en-3-on-17S-spiro-5<1->(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin). Sm.p. (etter omkrystallisering fra ethylacetat) 188 - 189° C, [a]^° = +44°
(c = 0,5, kloroform).
Eksempel 4
3(3-hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5 ' - (2 ' -oxo-3 ' -allyloxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "A" men starte fra 9,06 g 33-hydroxyandrost-5-en-l7S-spirooxiran og anvende 25 ml allylamin og 0,90 g p-toluensulfonsyre erholdes det etter omkrystallisering fra ethylacetat, 7,72 g 17a-allylaminomethylandrost-5-en-3p>, 173-diol, sm.p. 145° C, [aj ^° = -86° (c = 0,5, klorororm) .
Trinn "B"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "B", men å starte fra 7,18 g 17a-allylaminomethyl-androst-5-en-33,17(3-diol og omkrystallisering av det urene sluttprodukt, fra ethyladetat etter tilsetning av isopropylether, ble det erholdt 6,92 g'N-ethoxycarbonyl-17a-allylamino-methylandrost-5-en-33,173-diol, sm.p. 148° C, [a]^ = -57°
(c = 0,5, kloroform).
Trinn "C"
Ringslutning av den ovenfor angitte N-ethoxycarbonyl-N-allylaminomethylforbindelse ble utført som beskrevet i eksempel 1, trinn "C" som ga titelforbindelsen som smeltet ved 258 - 259° C, [a]^° = -134° (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 5
3(3-hydroxyandrost-5-en-l75-spiro-5 '■-(2 1 -oxo-3 1 -isopropyl-oxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "A" , men å starte fra 6,04 g 3|3-hydroxyandrost-5-en-17S-spirooxiren og 17 ml isopropylamin, og å anvende 0,60 g p-toluensul'fonsyre som katalysator, ble det erholdt 7,11 g 17a-isopropylaminomethylandrost-5-en-3(3 ,173-diol. Etter omkrystallisering fra ethylacetat etter tilsetning av et ekviva-2 0 lent volum n-hexan smeltet produktet ved 112 - 113 C, [cc]Q
-76,4° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Ved å starte med produktet fra det ovenfor angitte trinn "A" og gå frem som beskrevet i eksempel 1, trinn "B", ble det erholdte N-ethoxycarbonyl-17a-isopropylaminomethy1-androst-5-en-33,173-diol, som etter omkrystallisering fra ethylacetat smelter ved 144° C, [a]^<0>= -74° (c = 0,5, kloroform) .
Trinn "C"
Rinslutning av den ovenfor angitte forbindelse ble utført som beskrevet i eksempel 1, trinn "C", og som ga titelforbindelsen som .etter omkrystallisering fra ethylacetat smeltet ved 222 - 223° C, [a]^° = -117° (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 6
33-fluorandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin) Trinn "A"
Til en omrørt suspensjon av 8,85 g 33~fluorandrost-6-en-17-on (C.W. Shoppee and G.H.R. Summers: J. Chem. Soc. 4813 [1957]) og 14,08 g trimethylsulfoniumjodid i 100 ml tørr dimethylformamid ble det i løpet av et kvarter tilsatt 8,50 g
kalium-tert.-butylat ved 20° C. Den erholdte blanding ble omrørt i ytterligere .2,5 timer og deretter helt over i 1700 ml isvann. De utfelte krystaller ble filtrert fra og vasket nøy-trale med vann. Etter omkrystallisering av det urene produkt fra methanol ble det erholdt 7,15 g rent 33-fluorandrost-5-en-
17S-spirooxirian med sm.p. 197° C. ta]p° -94° (c = 0,5, kloroform) .
Trinn "B"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "A" men å starte fra 6,10 g 33-fluorandrost-5-en-17S-spirooxiran og 50 ml flytende methylamin og ved å anvende 0,60 g p-toluensulfonsyre som katalysator, ble det etter omkrystallisering fra methanol erholdt 5,1 g 33-fluor-17a-methylamino-methylandrost-5-en-173-ol med sm.p. 175° C, [a]^° -100° (c 0. 5, kloroform).
Trinn "C"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "B", men starte fra 33~fluor-17a-methylaminomethyl-androst-5-en-173~ol erholdt i det ovenfor angitte trinn "B", ble det tilsvarende. N-ethoxycarbonylderivat erholdt. Etter omkrystallisering fra methanol smelter produktet ved 172° C, [a]^° = -77° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "D" '
2,10 g 33-fluor-N-ethoxycarbonyl-17a-methylamino-methylandrost-5-en-173-ol fremstilt som ovenfor beskrevet i trinn "C" ble behandlet i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1,- trinn "C", og etter omkrystallisering fra isopropylether ble det erholdt 1,79 g av titelforbindelsen med sm.p. 175° C, [a]^° = -127° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 7
Androst-4-en-3-on-173-spiro-5'-(2<1->oxo-3<1->allyloxazolidin)
2,16 g N-ethoxycarbonyl-17a-allylaminomethylandrost-5-en-33,173-diol fremstilt som beskrevet i eksempel 4, trinn "B" ble oxydert ved å'følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, trinn "B". 1,31 g urent produkt ble erholdt. Etter
omkrystallisering fra ethylacetat etter tilsetning av isopropylether var utbyttet 1,0 g, sm.p. 131 - 132° C ta]^° = +7,2
(c = 0,5, kloroform).
Eksempel 8
Androst-4-en-3-on-l7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-isopropyl-oxazolidin)
2,1 g N-ethoxycarbonyl-17a-isqpropylaminomethyl-androst-5-en-33,173-diol fremstilt ifølge eksempel 5, trinn "B", ble oxydert som beskrevet i eksempel 3, trinn "B". Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat etter tilsetning av isopropylether og ga 0,90 g av titelforbindelsen. Sm.p. 177 -' 179° C, [a]^° = +34° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel . 9
Androst-4,6-dien-3-on-l73~spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) Metode "A" .
Blandingen av 3,15 g androst-4-en-3-on-173-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 3 og 13 g kloranil i 44 ml tertiær butanol ble kokt i 3 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble løst i kloroform, de uløselige bestanddeler ble filtrert fra og kloroformløsningen ekstrahert med fire 12 ml's porsjoner av 3 %-ig natriumhydroxydløsning og to 10 ml<1>s porsjoner av vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Ekstraktet ble konsentrert og residuet ble krystallisert med gnidning under dannelse av 2,75 g urent produkt. Etter omkrystallisering fra
ethylacetat'to ganger, smeltet produktet ved 212 - 213° C, , ,20 ~~ -.0 , ethanol ~on
[aj ^ = -20.3 A ., =282 my.
D ' maks
Metode "B" ■
Til en omrørt suspensjon av 7,18 g androst-5-en-33~ol-l73-spiro-5<1->(2<1->oxo-3<1->methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 1 og 0,28 g pulverformet tørt natriumacetat i 70 ml tørr tetrahydrofuran ble en blanding av 3,20 g brom og 10 ml iseddik dråpevis tilsatt ved 10° C. Noen minutter etter
oppløsningen av steroidet kan et-gult bunnfall observeres.
Etter 1/2 times omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i
900 ml isvann, fikk stå i en kort tid hvoretter bunnfallet ble filtrert fra med sug. Det våte produkt ble tatt opp 100 ml iseddik og suspensjonen ble oppvarmet til 60° C. 6,56 g natrium-bichromat med to mol krystallvann i 20 ml iseddik ble oppvarmet til 80° C og tilsatt til den ovenfor angitte suspensjon.under
omrøring. Den resulterende mørke løsning ble omrørt ved '60° C i 1/2 time, ble avkjølt og helt over i 800 ml isvann. Det utfelte krystallinske materiale ble filtrert med sug og vasket med vann. 9,5 g av det erholdte urene dibromketon ble løst i 100 ml dimethylformamid, 9,5 g lithiumbromid og 9,5 g lithium-carbonat ble tilsatt og blandingen ble kokt i 1 1/2 time under omrøring. Det urene produkt ble helt over i isvann og separert ved filtrering. Utbytte (etter omkrystallisering fra ethylacetat under anvendelse av benkull for avfarving) var 4,32 g. Sm.p. 212° C, [a]^° -21° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 10
Androst-1,4-dien-3-on-l73-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin)
2,18 g androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 3 ble kokt i 36 ml tørr dioxan med'1,54 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 40 timer. Blandingen fikk avkjøles ved romtemperatur, bunnfallet ble filtrert fra og' filtratet ble fordampet. Fordampningsresten ble løst i 70 ml diklormethan og ekstrahert med fem 10 ml<1>s porsjoner av 1 %-ig natriumhydroxydløsning og deretter med tre 10 ml's porsjoner av vann. Diklormethanløs-ningen ble tørket, ført gjennom silicagel og' fordampet under dannelse av 1,5 g av et gult krystallinsk produkt. Etter omkrystallisering fra ethylacetat to ganger, ble det erholdt 0,62 g av et rent produkt som smeltet ved 246° C, [<*]p<0>= 0°
(c = 0,5, kloroform), ^ethanol _ 243 m^^
maK s
E ksempel 11
Androst-1,4,6-trien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxa-solidin)
Blandingen av 4 , 2 .8 g 33-hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2<1->oxo-3<1->methyloxazolidin) fremstilt i eksempel 1 og 8,15 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 120 ml dioxan ble kokt i 80 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet som
beskrevet i eksempel 10 med det unntak at diklormethanløsningen av det urene produkt ble ført gjennom nøytralt aluminiumoxyd.
Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,90 g av titelforbindelsen som smeltet ved 223 til 224° C,
[a]2<0>= _44o (c = Qf5ikloroform), ^aks"01 = 298 my'255 my'
2 21 my.
E ksempel 12
133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-51-(2'-oxo-3 ' - methyloxazolidin)
Metode "A"
Trinn "A"
Til en omrørt suspensjon av 44,0 g 133~ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on og 118,8 g trimethylsulfonium-
jodid i 660 ml tørr dimethylformamid ble det tilsatt 137,2 g kalium-tert.-butylat i løpet av 1/2 time ved 22° C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann og det utfelte'krystallinske hvite produkt ble filtrert fra og vasket med vann. Det urene produkt ble tørket,
kokt med dobbelt volum av methanol og filtrert varmt. 43,1 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2 ,5(10) -dien-17S-spirooxiran som smel-
tet ved 183° C ble erholdt. For å fremstille en forbindelse med analytisk renhet ble 1 g av det urene produkt omkrystalli-
sert fra 30 ganger dets volum av ethylacetat, sm.p. 187 - 189°C, [a]<20>= +100° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Ved å følge deri prosedyre som er beskrevet i eksempel
1, trinn "A" men å starte fra 30 -g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2 , 5 (10) -dien-17|3-spirooxiran som ovenfor fremstilt og 90 ml flytende methylamin og ved å anvende 3 g p-toluensulfonsyre som katalysator, ble det erholdt 26 g 133-ethyl-3-methoxy-17a-methylaminomethylgona-2 , 5 (10) -dien-17(3-ol. For analytiske for-
mål ble 1 g av det urene produkt omkrystallisert fra ethylace-
tat under dannelse av et produkt som smeltet ved 188 - 189° C,
[a]<20>= +67° (c = 0,5, kloroform).
Reinn "C"
13,5 g 133-ethyl-3-methoxy-17a-methylaminomethyl-.gonadien-173-ol erholdt i det. ovenfor angitte trinn "B" ble omsatt med pyrocarbonsyrediethylester som beskrevet i eksempel 1, trinn "B". Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra metha-
nol under dannelse av N-ethoxycarbonyl-133-ethyl-3-methoxy-l7a-
methylamiriometh'ylgona-2 , 5 (10)-dien-173-ol. Utbytte: 11,0 g, sm.p. 137° C, [a]]2;<0>+25? (c 0,5,. kloroform).
Trinn "D"
Løsningen av 1,04 g N-ethpxycarbpnyl-133-ethyl-3-methoxy-17a-methylaminom.ethylgona-2 , 5 (10;)-dien-173.-ol. i 15 ml ethanol inneholdende 0,50 g kaliumhydroxyd ble kokt i 1 time.-Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, trinn "C", og det erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,60 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin). Sm.p. 207° C, [a]<20>= +17° (c = 0,5, kloroform).
Metode "B"
0,94 g 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran fremstilt ifølge eksempel 12, trinn "A" og 4,2 g N-methy1-urethan ble omrørt i 3 timer ved 13 0° C i nærvær av
0,35 g kaliumtert.-butylat. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og det utrelte krystallinske materiale ble filtrert med sug og derpå vasket. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat. Utbytte: 0,60 g, sm.p. 206 - 207° C, [a]<20>= +16,7°
(c = 0,5, kloroform).
Metode "C"
18,5 g 133-ethyl-3-methoxy-17a-methylaminomethylgona-2,5(10)-dien-173-ol i 190 ml tørr diethylcarbonat ble omrørt i 3 timer ved 160° C i nærvær av 6,0 g kalium-tert.-butylat.
Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble tatt opp i vann. Det resulterende krystallinske produkt ble filtrert med sug og vasket med vann under dannelse av urent 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5(2•-oxo-3'-methyloxazolidin) . Etter omkrystallisering fra ethylacetat ble det erholdt 15,0 g rent produkt som smeltet ved 207 - 208° C, [a]<20>= +17,6°
(c =0,5, klorororm). Produktet utviste ingen nedsettelse i smeltepunkt når det ble blandet med produktene ifølge eksempel 12, methoder "A" og "B".
Eksempel 13
133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-31 -
■ethyloxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "B", ble 133-ethyl-3-methoxy-17ct-ethyl-aminomethylgona-2,5(10)-dien-173-ol smeltet ved 186° C erholdt, [a]<20>= +60° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
6,15 g 133-ethyl-3-methoxy-17a-ethylaminomethylgona-2,5(10)-dien-173-ol ble behandlet som beskrevet i eksempel 12, metode "C" og det urene produkt ble- omkrystallisert fra ethylacetat og deretter fra methanol under dannelse av 4,37 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-L7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-ethyloxazolidin) , sm.p. 161° C, [a]<20>= +16° (c = 0,5', kloroform).
E ksempel 14
13 3-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-51 -(21-oxo-31 -
[l<1>'-cis-propenyl]-oxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "B", men å anvende allylamin i reaksjonen, ble 133-ethhyl-3-methoxy-17a-allylaminomethylgona-2,5(10)-dien-17(3-ol erholdt som'smeltet ved 154° C, [a]20 = +51° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Ved å. følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "C", men å starte fra 12,0 g 13(3-ethyl-3-methoxy-17a-allylaminomethylgona-2,5(10)-dien-173-ol i 120 ml diethylcarbonat og 3,63 g kalium-tert-butylat, ble 9,3 g 133-ethyl-3-methoxy-gona-2 ,5(10) -dien-17S-spiro-5 1 - [ 2 1 -oxo-3 ' - (l'1 ' -cis-propenyl) - oxazolidin] erholdt som etter omkrystallisering fra ethylacetat smelter ved 143° C, [et]<20>= -18° (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 15
133-ethyl-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
4,0 g 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i
eksempel 12 ble omrørt i blanding med 40 ml methanol, 4 ml vann og 2 ml konsentrert saltsyre i 1 time ved 60° C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble tatt opp i vann. Det krystallinske materiale ble filtrert med sug, tørket og omkrystallisert fra ethylacetat. 2,5 g av den rene titelforbindelse ble erholdt med et smeltepunkt på 192° C, [a^3g5414°
(c = 0,5, kloroform).
E ksempel 16 13(3-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' - ( 2 1 -oxo-3 1 -ethyloxazolidin)
Ved å starte med forbindelsen ifølge eksempel 13 og følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 15 ble titelforbindelsen erholdt med sm.p. 168° C, [ct]D 2 = -4,9 (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 17
133-ethylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Blandingen av 4,2 g malonsyre., 70 ml vann og 170 ml ethanol ble oppvarmet til 70° C og suspensjonen av 7,4 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2_-oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 12 i 80 ml ethanol ble tilsatt under omrøring. I løpet av noen minutter ble en løsning erholdt som deretter ble holdt ved' 70° C i ytterligere 20 minutter. 200 ml mettet natriumhydrogencarbonatløsning og deretter 400 ml vann ble dråpevis tilsatt til løsningen under isavkjøling. Det dannede bunnfall ble filtrert og vasket med vann under dannelse av 6,8 g av titelforbindelsen som smeltet ved 162 - 166° C. En analytisk prøve på ca. 1 g ble løst i kald aceton, isopropylether ble tilsatt og blandingen ble av-kjølt. De utfelte krystaller ble filtrert med sug. Det erholdte, produkt smelter ved 167° C, [alD = +51° (c = kloroform).
E ksempel 18
13(3-ethylgona-4 ,9 (10) -dien-3-on-17S-spiro-5 '- (2 '-oxo-3 '-methyloxazolidin)
Til en omrørt løsning av. 11,1 g 133-ethylgona-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 17 i 50 ml tørr pyridin ble en løsning av 10,0 g pyridiniumperbromid i 50 ml pyridin dråpevis'tilsatt i løpet av 40 minutter ved 20° C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur og deretter helt over i 1 liter vann. Det oljeaktige materiale krystalliserte ved skraping'. Omkrystallisering av 8,38 g av den urene titelf or-bindelse fra ethylacetat ga 6,3 g ren f orbinde^^nofm'P' 165 167° C,[a]2<0>-265° (c=0,5, kloroform), A^n° -<301>my.
E ksempel 19
13(3-ethyl-3-methoxygona-l ,3,5(10) -trien-17S-spiro-5 1 - (2 1 -oxo-3 methyloxazolidin)
Man startet fra 1,78 g 13&-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt ifølge eksempel.12 og fulgte prosedyren som beskrevet i eksempel 18. Omkrystallisering av det urene produkt fra ethylacetat ga 1,19 g ren titalforbindelse som smeltet ved 197 - 198 C. [qt]D-29°(c = 0,5, kloroform), A^no1 = 276 my, 284 my.
E ksempel 20
.13(3-ethylgona--4 ,9(10). , ll-trien-3-on-17S-spiro-5'- ( 2 1 -oxo-3 ' - methyloxazolidin)
Til en omrørt løsning av 3,55 g 13(3-ethylgona-4,9(10)-dien-3^on-17S-spiro-5'-(2<1>tOxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt ifølge eksempel 18 i 35 ml tørr ethanol ble 0,85 g pyrrolidin tilsatt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 1 times omrøring kan utfelling av et gult krystallinsk materiale observeres. Etter 4 timer ble suspensjonen avkjølt på et is-vannbad, den gule enaminoforbindelse ble filtrert med
sug.og deretter vasket med isavkjølt methanol. 2,65 g av ena-minoforbindelsen ble erholdt.
Til en omrørt suspensjon av den ovenfor angitte enaminoforbindelse med 5 ml methanol og 2,5 ml vann ble tilsatt 1,20 ml iseedik under nitrogenatmosfære ved 20° C. Etter 2 timers omrøring ble ytterligere en 25 ml's porsjon vann tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere 100 ml vann, bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann. Det erholdte urene 133-ethylgona-5(10),9(11)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyl oxazolidin) ble tørket, oppløst i aceton ved romtemperatur, av--farvet med benkull, konsentrert til 1/4 av dets opprinnelige volum og tilslutt fortynnet med isopropylether. Det utfelte
1,40 g 133-ethylgona-5(10) ,9(11)-dien-3-on-17S-spiro-51 -(21-oxo-3<1->methyloxazolidin) smelter ved 174 - 176° C. Til løs-
ningen av 0,49 g av denne forbindelse i 10 ml tørr dioxan ble én løsning av 0,62 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i 14 ml dioxan tilsatt under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblan-
dingen ble omrørt i 2. timer i mørke, ble deretter filtrert og dioxanfiltratet ble fordampet. Residuet ble løst i diklor-
methan og løsningen ble ekstrahert med 1 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning og deretter med vann. Etter tørking og for-
damping av ekstraktet ble det erholdt et gult oljeaktig mate-
riale som krystalliserte ved triturering med isopropylether.
0 ,34 g urent 13(3-ethylgona-4 , 9 (10) , ll-trien-3-on-17S-spiro-5 ' -
(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) ble erholdt som smelter etter omkrystallisering fra ethylacetat ved 225 - 226° C, [a]<20>=
-88° (c = 0,5, kloroform),X®^<1101>= 335 my, 235 my.
Eksempel 21
133-ethylgona-4,6-dien-3-on-l7S-spiro-51 -(21-oxo-31-methyloxazolidin)
lg 133-ethylgona-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) ble løst i 20 ml tørr dioxan, 1 ml orthomaursyreethylester og 0,1 ml av en løsning fremstilt fra 0,35 ml konsentrert svovelsyre og 7 ml tørr dioxan ble deretter til-
satt til løsningen som ble omrørt i 1 time ved romtemperatur.
To dråper pyridin ble tilsatt'og blandingen ble helt over i 200
ml isvann. Det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med
vann og løst vått i 7,3 ml aceton. 0,39 g kloranil ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer i mørke.
Den ble deretter fordampet og fordampningsresten ble løst i 20
ml diklormethan. Diklormethanløsningen ble tørket, ført gjennom nøytral aluminiumoxyd og fordampet. Etter omkrystallise-^
ring av fordampningsresten fra ethylacetat ble det erholdt 0,17 g av et rent produkt. Sm.p. 267 - 268° C, [ a]20 = -92°
(c = 0,5, kloroform, ^aks"01 = 282 my'
E ksempel 22
13|3-ethyl-3-methoxygona-2 , 5 (10) -dien-17S-s.piro-5 1 - (2 ' -oxooxazolidin)
Blandingen av 0,94 g 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran erholdt.i eksempel 12, metode "A", trinn "A", 3,60 g urethan og 0,70 g kalium-tert.-butylat i 6 ml hexamethylfosforsyretriamid ble omrørt ved 150° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og det utfelte krystallinske produkt.ble filtrert med sug og deretter vasket med vann. Omkrystallisering av produktet fra methanol, under anvendelse av benkull for avfarvning, ga 0,45 g av titelforbindelsen. Sm.p. 244 - 245° C, [a]20 = +30° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 23
13(3-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 ' - (2 1 -oxooxazolidin)
4,0 g 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2<1->oxooxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 22
ble hydrolysert ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 15. Omkrystallisering av 3,4 5 g av det urene produkt •fra ethanol inneholdende 35 % vann og deretter fra-en 1:1 blanding av ethanol og ethylacetat ga titelforbindelsen som smelter ved 188° C. [ cc ] ^0 = +15° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 24 .
3-methoxyestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Trinn "A"
Ved.å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "A", men å starte fra 3-methoxyestra-1,3,5 (10) ,9(ll)-tetraen-17-on, ble det erholdt 3-methoxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17Spspirooxiran som etter.omkrystallisering fra methanol smelter ved 142° C, [et]<20>= +1.26° (c = 1, kloroform).
Trinn "'B"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "B", fra 4,80 g av den ovenfor angitte 3-methoxyøstra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17S-spirooxiran, ble det erholdt 3,0 g 3-methoxy-l7a-methylaminomethyløstra- 1,3,5 (10) ,9 (ll)-tetraen-173-ol som smelter ved 134 - 135° C,
[a]20 = +90° (c = 0,5, kloroform).
. Trinn "C"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "B", men å starte fra 3,0 g 3-methoxy-17a-methyl-aminomethyløstra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-173-ol, fremstilt som ovenfor beskrevet,- ble det tilsvarende N-carbethoxyderivat fremstilt. Det urene produkt ble overført til den tilsvarende spiroforbindelse i ethanol som beskrevet i eksempel 1, trinn "C". Produktet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 2,21 g av titelforbindelsen som smelter ved 187° C,
[a]2<0>= +10° (c =0/5, kloroform).
E ksempel 2 5
3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "B", men starte fra 13,0 g 3-methoxy-østra-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran ble det erholdt et urent produkt som deretter ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 10,1 g 3-methoxy-17a-methylaminomethyløstra-2,5 (10)-dien-173-ol. Sm.p. 136 - 137° C, [ a]^ = +87° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
12,0 g e-methoxy-i7a-methylaminomethyløsstra-2,5(10)-dien-173-ol i 120 ml tørr diethylcarbonat, i nærvær av 6,0 g kaliumtert-butylat ble omrørt ved 130° C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble tatt opp i vann, filtrert og vasket nøytralt, med vann. Omkrystallisering fra ethylacetat ga 9,35 g ren titelforbindelse som smelter ved 177° C, [a]D = +20,8° (c = 0,5, kloroform).
E ksempel 2 6
Østr.4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2<1>,oxo-3'-methyloxazolidin)
8,7 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 25, ble hydrolysert som beskrevet i eksempel. 15. Omkrystallisering
av det urene produkt fra ethylacetat ga den'rene titelforbindelse som smelter ved 18 7° C. Over denne temperatur omordnes krystallene og smelter ved 197 - 198° C. [a] 20=--10° (c =
0,5, kloroform).
Eksempel 27
Østr-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
4,6 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) fremstilt som.beskrevet i eksempel 25, ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 17 hvorved 3,24 g av titelforbindelsen ble erholdt. En analytisk prøve på 1 g ble omkrystallisert som beskrevet i eksempel 17 under dannelse av et rent produkt som smelter ved 160 - 162° C, [a]^0 = +68°
(c = 0,5, kloroform).
E ksempel 28
Østr-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxa-3'-methyloxazolidin)
2,79 g av produktet ifølge eksempel 27 ble behandlet som beskrevet i eksempel 18. Omkrystallisering av det erholdte urene produkt fra athylacetat ga 1,68 g av titelforbindelsen som smelter ved 172 - 173° C, lot]<20>= -267° (c = 0,5, kloro-c> ,ethanol _n, '
form), Xj^kg = 3°1mV•
Eksempel 29
3-methoxyøstra-2 ,5 (10).-17S-spiro-5 ' - (2 ' -oxooxazolidin)
En blanding av 4,26 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran og 17 g urethan i 28 ml hexamethylfosforsyretriamid ble omrørt i nærvær av 1,68 g kalium-tert-butylat under nitrogenatmosfære ved 150° Ci 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den fraskilte oljeaktige bestanddel ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatfasen ble vasket med vann, tørket og deretter fordampet. Det krystallinske residuum ble vasket med isopropylether på filteret og ble omkrystallisert fra methanol. 2,15 g av titelforbindelsen ble erholdt, som smeltet ved 231° C, [ct]<20>= +30° (c=0,5, kloroform).
Eksempel 3 0
Østr-4-en-3-on-17S-spiro-51 -(21-oxooxazolidin)
1,70 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxoocazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 29, ble hydrolysert som beskrevet i eksempel 15. Omkrystallisering av det erholdte urene produkt fra ethanol ga 0,90 g av titelforbindelsen som smelter ved 243 - 244° C, [ct]<20>+6,9° (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 31
Østr-4,6-dien-3-on-17-spiro-5<1->(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Til en omrørt suspensjon av 2,13 g østr-4-en-3-on-17S-spiro-5 1 - (.2 1-oxo-3 1-methyloxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 26 og 2,6 ml orthomaursyreethylester i 17 ml tørr ethanol ble tilsatt 4 dråper av løsningen av 0,35 ml konsentrert svovelsyre i 4 ml tørr dioxan ved 5° C. Omrøringen ble fortsatt ved 18 - 20° C. Etter noen minutters omrøring
ble det erholdt en klar løsning. Etter 2,5 timers reaksjon ble løsningen helt over i 250 ml av en 10 %-ig vandig kalium-carbonatisløsning. Etter en.kort omrøringsperiode ble bunnfallet filtrert og vasket med vann. Den våte bestanddel ble
tilsatt 30 ml aceton inneholdende 1,53 g kloranil og 5 % vann under omrøring, og omrøringen ble fortsatt etter 15 timer i mørke. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, fordampet ved romtemperatur og residuet ble løst i diklormethan hvoretter løsningen ble ført gjennom et nøytralt aluminiumoxydlag. Fordampning av løsningen ga 1,2 g av et gult urent produkt som deretter ble omkrystallisert'fra ethylacetat. Sm.p. 228° C, r„-, 20 D[-o ,r\ciijz\ , ethanol ~0,
[a]^ = -85 (c = 0,5, kloroform),X. • = 281 my.
D 'iimaks .
Eksempel 3 2
33-hydroxy-5(3 ,19-cyc lo andros t-6-en-17S-spiro-5 1 - ( 2 1 -oxo-3 ' - methyloxazolidin)
Trinn "A"
Til en suspensjon av 5,45 g 33-acetoxy-53,19-cyclo-androst-6-en-17-on (O. Halpern et al.: Steroide .4, 1 [1964]) og 6,8 g trimethylsulfoniumjodid i 53 ml tørr dimethylformamid
ble tilsatt 5,6 g kalium-tert-butylat ved 10° C i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter og
ble deretter helt over i isvann. Det utfelte materiale ble filtrert fra, vasket nøytralt med vann og tørket. Omkrystallisering fra ethylacetat ga 2,47 g 33~hydroxy-53,19-cycloan-drost-6-en-17S-spirooxiran som smelter ved 180 - 181° C, [a]20 = -15,7° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn "A", men starte fra 2,47 g 33~hydroxy-53,19-cycloandrost-6-en-17S-spirooxiran, ble det erholdt 33,173-dihydroxy-17a-methylaminomethyl-53,19-cycloandrost-6-en. Det urene produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,88 g av et rent produkt som smelter ved 198 - 199°C, [a]<20>= -43° (c = 0,5,. kloroform) .
Trinn "C"
1,80 g 33,173-dihydroxy-17a-methylaminometh<y>l-53./19-cycloandrost-6-en som fremstilt i trinn "B", ble overført til
den tilsvarende N-ethoxycarbonylforbindelse ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn "B", og etter isolering ble det urene produkt overført til 33~hydroxy-53 119-cycloandrost-6-en-17S-spiro-51 - (2 '-oxo-31-methyloxazolidin) som beskrevet i eksempel 1, trinn "C". Omkrystallisering av det urene produkt fra ethylacetat ga 1,17 g rent produkt som . smelter ved 228 - 229° C. [et]<20>= -79° (c = 1, kloroform).
E ksempel 33
3-OXO-53,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Til en omrørt suspensjon av 5,30 g kromtrioxyd-pyridinkompleks (J.C. Collins et al.: Tetrahedron Lett., 3363
[1968]) i 80 ml tørr diklormethan ble en løsning av 0,85 g 33-hydroxy-53,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt ifølge eksempel 32, i 18 ml tørr diklormethan dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer og ble deretter filtrert. Diklor-methanløsningen ble ristet med vann, tørket og ført gjennom et nøytralt aluminiumoxydlag. Løsningen ble fordampet og det tørre residuum ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,50 g av den rene titelforbindelse. Sm.p. 164° C,
[a]<20>'= -46,5° (c = 0,5, kloroform)..
E ksempel 34 33~hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-51 -(2'-oxooxazolidin)
En suspensjon av 3,02 g 33-hydroxyandrost-5-en-17S-spirooxiran, 4,50 g urethan og 0,60 g natriummethylat i 15 ml hexamethylfosforsyretriamid ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 140° C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 230 ml isvann, bunnfallet ble filtrert fra med sug og grundig vasket med vann. Omkrystallisering av det tørre materiale fra methanol ga 1,25 g av ren titelforbindelse som smel-
ter ved 325 - 327° C, [a]<20>-95° (c = 0,5, methanol).
Eksempel 35
Ent. 13[3-ethylgona-4-en-3-on-17S-spiro-5 1 - (2 ' -oxo-3 1 -methyloxazolidin)
Trinn "A"
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksem-
pel 12, metode "A", trinn "A", men starte fra ent. 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on, ble det erholdt 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran. Sm.p. 184° C, [et]<20>
= -109° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Ent. 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-oxiran erholdt i trinn "Å" ble omsatt med methylamin som beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "B", og det erholdte produkt ble deretter overført til det tilsvarende N-ethoxycarbonylderivat ved følgende prosedyre som beskrevet i eksempel 12, metode "A", trinn "C". Overføringen av denne forbindelse ifølge eksempel 12, metode "A", trinn "D" gir ent. 133-ethyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) som smelter ved 208° C, [a]<20>= -19° (c = 0,5-, kloroform) .
Trinn "C"
Ent. 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3<1->methyloxazolidin) ble hydrolysert med saltsyre i en vandig methanolløsning som beskrevet i eksempel 15"hvorved ent. 133- ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) som smelter ved 191° C ble erholdt, [ct]2g5 +413°. (c 0,5, kloroform).
Eksempel 36
133-ethyl-3-oximinogon-4-en-17S-spiro-51 -(2'-oxo-31-methyloxazolidin)
Metode "A"
En løsning av 0,90 g 13(3-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) fremstilt ifølge eksempel 15, 0,20 g hydroxylaminklorhydrat og 0,25 tørr natriumacetat i en blanding av 3 ml vann og 20 ml ethanol ble kokt på vannbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet, det krystallinske residuum ble vasket, tørket og omkrystallisert fra methanol under dannelse av 0,50 g av et produkt som smelter ved
■ 284 - 286° C, [a]20'- +86° (c = 0,5, kloroform).
Metode "B"
En løsning av 1 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2 , 5 (10) - dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) og 1 g hydroxylaminklorhydrat i 10 ml tørr pyridin ble omrørt ved 50° C i 1/2 time og ved 80° C i ytterligere 4 timer.. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Residuet ble løst i kloroform og løsningen ble deretter ristet med en 2,5 %-ig vandig saltsyreløsning, deretter med mettet natriumbicarbonatløsning og tilslutt med vann. Kloroformløsningen ble tørket og fordampet. Omkrystallisering av det krystallinske residuum fra methanol g 0,50 g 13(3-ethyl-3-oximinogon-4-en-l7S-spiro-^5 1 - (2 ' -oxo-3 ' -methyloxazolidin) som smelter ved 283° C, .[a]20 = +70° (c = 0,5, k.lorororm) .
Oximer fremstilt ifølge den ovenfor angitte, metode "A" og "B" er blandinger av Z og E-isomerer med forskjellige forhold.
Eksempel 3 7
133-ethyl-3-methoxyiminogon-4-en-175-spiro-5<1->(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 36, metode "A" men anvende O-methylhydroxylaminklorhydrat og fortsette reaksjonen i 5 timer, ble titelforbindelsen erholdt,
som etter omkrystallisering fra ethylacetat smelter ved 180 - 182° C, [et]<20>= +85° (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 38
133-ethyl-3-allyloximinogon-4-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 36, metode "A", men å anvende O-allylhydroxylaminklorhydrat ble titelforbindelsen erholdt, sm.p. (etter omkrystallisering fra methanol) lik 163 - 165° C, [et]20 = +73° (c = 0,5, kloroform) .
E ksempel 39
Østr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2<1->oxo-3'-ethyloxazolidin) Trinn "A"
1,88 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2<1->oxooxazolidin) fremstilt ifølge eksempel 29, ble løst i en blanding av 20 ml tørr tetrahydrofuran og 4 0 ml 'tørr benzen.
0,33 g natriumhydrid inneholdende 20. % paraffin ble tilsatt til løsningen under omrøring. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur ved hjelp av et vannbad. Etter 1/2 time avtok brusingen, hvoretter 15. ml ethyljodid ble tilsatt og blandingen ble kokt i 20 timer under omrøring. Deretter ble 5 ml ethanol tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble fordampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble vasket nøytralt på et filter, tørket og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,34 g 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-ethyloxazolidin) som smelter ved 178° C, [et]20 = +18,7° (c = 0,5, kloroform).
Trinn "B"
Hydrolyse av 3-methoxyøstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(21-oxo-3'-ethyloxazolidin) utføres som beskrevet i eksempel 15 og østr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-ethyloxazolidin)
ble o omkrystallisert fra ethylacetat. Sm.p. 147° C [et]20 =
-17 (c = 0,5, kloroform).
Eksempel 40
133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5(2 *-oxo-3'-dimethylfosfinoxymethyloxazolidin)
0,85 g 13|3-ethyl-3-methoxygona-2,5 (10)-dien-17S-spiro-5'-(2<1->oxooxazolidin) fremstilt som beskrevet i eksempel 22 ble løst i 50 ml tørr tetrahydrofuran. 0,18 g natriumhydrid
inneholdende 20 % paraffin ble deretter tilsatt til løsningen ved romtemperatur under omrøring. Etter 1/2 time avtok brusingen. Deretter ble 0,60 g dimethylfosfonoxymethylklorid tilsatt' og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og kokt i ytterligere 10 timer. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles til romtemperatur, en ytterligere 0,18 g's porsjon natriumhydrid inneholdende 20 % paraffin ble tilsatt, og etter 1/2 time ble det tilsatt 0,60 g dimethylfosfinoxymethylklorid. Kokningen ble fortsatt i ytterligere 5 timer. ■Overskudd av
natriumhydrid ble spaltet ved tilsetning av ethanol og blandingen ble fordampet. Residuet ble løst i vann og ethylacetat,
ethylacetatfasen ble. vasket med vann, tørket og fordampet. Til det oljeaktige residuum ble tilsatt ethanol og det krystallinske produkt ble filtrert og omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,50 g 13(3-ethyl-3-methoxygona-2 , 5 (10) -dien-173_spiro-5<1->(2<1->oxo-3<1->dimethylfosfinoxymethyloxazolidin) som smeltet ved 110 - 112° C, ta]20 =0° (c = 0,5, kloroform).
Ved å følge denne prosedyre men å starte fra 133-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) fremstilt i eksempel 23, ble 133-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-51 -(21-oxo-'3<1->dimethylfosfinoxymethyloxazolidin erholdt.
Eksempel 41
Tabletter som hver veide ca. 200 mg og som har føl-gende sammensetning ble fremstilt:
Tablettene ble dekket med en sukkerfilm.
Claims (17)
1. Forbindelser av generell formel I
hvori R^ er alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkenyl
med fra 1 til 4 carbonatomer eller dialkylfosfinoxymethyl med fra 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen,
Z er en av gruppene representert ved gene reile formeler III
til XIV
:"Jhvori R^ er hydrogen eller methyl,
R 4 er fluor, hydroxyl, acyloxy med fra 1 til 3 carbon
atomer, alkoxycarbonyloxy med fra 1 til 4 carbonatomer, oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbonatomer,
er oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbon-,
atomer, og
Rg er alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer,
forutsatt at hvis er methyl og Z betegner en gruppe av generell formel XII, hvor Rg er methyl, er R2 forskjellig fra hydrogen elleralkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
og stereoisomerer derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er østr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) .
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2 <1-> oxo-3'-methyloxyzolidin).
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 33~hydroxy-5(3 ,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro-5 '-
(2 <1-> oxo-3 <1-> methyloxazolidin).
5. Forbindelse-ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 33-fluorandrost-5-en-17S-spiro-5 <1-> (2 <1-> oxo-3'-methyloxazolidin).
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 133-ethylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin).
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 133-ethylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-• methyloxazolidin).
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er, 133-ethyl-3-methoxyiminogon-4-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 <1-> methyloxazolidin).
9. Forbindelse ifølge krav 1,. karakterisert ved at den er 133-ethylgona-4,9]10),11-trien-3-on-l7S-spiro-5'-(2 '-oxo-3 ' ^-methyloxazolidin) .
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 133-ethyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-(l"-cis-propenyl-oxazolidin).
11- Fremgangsmåte for fremstilling av steroid-spirooxa zolidiner av generell formel I, hvori
er.alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkenyl
med fra 1 til 4 carbonatomer eller dialkylfosfinoxymethyl med 1 til 3 carbonatomer i alkyIdelen,
Z er én av gruppene representert ved de generelle formler III
til XIV, hvori R^ er. hydrogen eller methyl, R^ er fluor, hydroxyl, acyloxy med fra 1 til 3 carbonatomer, alkoxy-earbonyloxy med fra 1 til 4 carbonatomer, oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbonatomer,
Rcj er oxo, oximino eller alkoximino med fra 1 til 3 carbonato
mer , og
Rg er alkyl med fra 1' til 3 carbonatomer,
forutsatt at hvis R-^ er methyl og Z betegner en gruppe av generell formel XII, hvor Rg er methyl, er R2 forskjellig fra hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
og stereoisomerene derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R, og Z er som ovenfor definert og Y betegner en gruppe
av generelle formler XV eller hvori R2 er som ovenfor definert og
R7 er hydrogen eller alkoxycarbonyl med fra 1 til 4 carbonatomer,
underkastes ringslutning, i tilfelle av en alkoxycarbonyl R^ , alene eller sammen med et keton, og i andre tilfeller ved omsetning med et carbonsyrederivat egnet til å danne en oxazoli-dinongruppe, i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalimetåll-hydroxye eller metallalkoholat, og om ønsket, at forbindelsen av generell formel I overføres til en annen forbindelse av generell formel I.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel I overføres til en annen forbindelse av generell formel I ved oxydasjon, halogenering og etterfø lgende dehydrohalogenering, dehydrogenering, hydrolyse, alkylering eller ved overføring av 3-oxogruppen eller dets enoletehr til en oximino- eller alkoximinogruppe."
13. Farmasøytisk komposisjon med anti-aldosteronaktivitet inneholdende en forbindelse som definert i krav 1 som aktiv bestanddel i forbindelser med en farmasøytisk akseptabel fast eller flytende bærer.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk komposisjon ifølge krav 13, karakterisert ved at en forbindelse som definert i krav 1 som aktiv bestanddel blan-des med en farmasøytisk akseptabel fast eller flytende bærer.
15. Forbindelse ifø lge.hvilken som helst av kravene 1 til 10, fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller 12 hovedsakelig som her beskrevet med referanse til eksempel 1 - 40.
17. Komposisjon ifølge krav 13 hovedsakelig som er beskrevet med referanse til eksempel 41.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77GO1364A HU179711B (en) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Process for preparing steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780867L true NO780867L (no) | 1978-09-15 |
Family
ID=10996830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780867A NO780867L (no) | 1977-03-14 | 1978-03-13 | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4180505A (no) |
JP (1) | JPS6050199B2 (no) |
AT (1) | AT370113B (no) |
AU (1) | AU522931B2 (no) |
BE (1) | BE864689A (no) |
CA (1) | CA1115691A (no) |
CH (1) | CH639399A5 (no) |
DE (1) | DE2811101A1 (no) |
DK (1) | DK111578A (no) |
ES (1) | ES467861A1 (no) |
FI (1) | FI65264C (no) |
FR (1) | FR2383970A1 (no) |
GB (1) | GB1599464A (no) |
HU (1) | HU179711B (no) |
IL (1) | IL54169A (no) |
NL (1) | NL7802784A (no) |
NO (1) | NO780867L (no) |
SE (1) | SE7802666L (no) |
SU (2) | SU931109A3 (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178397B (en) * | 1978-04-01 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted derivatives of steroid-spiro-oxazolidione derivatives |
HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
HU181066B (en) * | 1980-03-12 | 1983-05-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing steroid -spiro-oxathiazolidine derivatives |
US4460509A (en) * | 1981-08-19 | 1984-07-17 | Beth Israel Medical Center | Chemical synthesis |
US7214825B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3272801A (en) * | 1964-11-19 | 1966-09-13 | American Home Prod | Steroidal spiro-oxazolidinones |
NL7107998A (no) * | 1970-07-09 | 1972-01-11 | ||
HU167833B (no) * | 1973-07-09 | 1975-12-25 | ||
US4018774A (en) * | 1976-02-13 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroidal [16α,17-d]isoxazolidines |
-
1977
- 1977-03-14 HU HU77GO1364A patent/HU179711B/hu unknown
-
1978
- 1978-03-01 IL IL54169A patent/IL54169A/xx unknown
- 1978-03-03 AU AU33834/78A patent/AU522931B2/en not_active Expired
- 1978-03-08 SE SE7802666A patent/SE7802666L/xx unknown
- 1978-03-09 BE BE1008755A patent/BE864689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 AT AT0175378A patent/AT370113B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 FI FI780772A patent/FI65264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 FR FR7807109A patent/FR2383970A1/fr active Granted
- 1978-03-13 CA CA298,768A patent/CA1115691A/en not_active Expired
- 1978-03-13 DK DK111578A patent/DK111578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-13 NO NO780867A patent/NO780867L/no unknown
- 1978-03-13 SU SU782590453A patent/SU931109A3/ru active
- 1978-03-13 GB GB9862/78A patent/GB1599464A/en not_active Expired
- 1978-03-13 CH CH269078A patent/CH639399A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 JP JP53029212A patent/JPS6050199B2/ja not_active Expired
- 1978-03-14 ES ES467861A patent/ES467861A1/es not_active Expired
- 1978-03-14 US US05/886,349 patent/US4180505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-14 NL NL7802784A patent/NL7802784A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-14 DE DE19782811101 patent/DE2811101A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-26 SU SU792846547A patent/SU915806A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT370113B (de) | 1983-03-10 |
JPS6050199B2 (ja) | 1985-11-07 |
JPS53116372A (en) | 1978-10-11 |
FI780772A (fi) | 1978-09-15 |
US4180505A (en) | 1979-12-25 |
GB1599464A (en) | 1981-10-07 |
ATA175378A (de) | 1982-07-15 |
NL7802784A (nl) | 1978-09-18 |
DK111578A (da) | 1978-09-15 |
DE2811101A1 (de) | 1978-10-19 |
AU522931B2 (en) | 1982-07-01 |
FR2383970A1 (fr) | 1978-10-13 |
SU915806A3 (en) | 1982-03-23 |
SE7802666L (sv) | 1978-09-15 |
FI65264C (fi) | 1984-04-10 |
SU931109A3 (ru) | 1982-05-23 |
ES467861A1 (es) | 1978-10-16 |
AU3383478A (en) | 1979-09-06 |
IL54169A0 (en) | 1978-06-15 |
IL54169A (en) | 1981-12-31 |
CA1115691A (en) | 1982-01-05 |
FR2383970B1 (no) | 1981-12-04 |
BE864689A (fr) | 1978-09-11 |
FI65264B (fi) | 1983-12-30 |
HU179711B (en) | 1982-11-29 |
CH639399A5 (de) | 1983-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU607948B2 (en) | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation | |
US4160027A (en) | Steroid cyanoketones and intermediates | |
NO178768B (no) | 11 disse | |
DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
JPS62158300A (ja) | 10β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
US3211756A (en) | 3-hydroxyimino-17alpha-(lower alkyl)-5alpha-androstan-17beta-ols and the optionally substituted 3-acyloxyimino and 3-alkoxyimino derivatives corresponding | |
NO128608B (no) | ||
US2855413A (en) | 16-haloestradiol esters and ethers | |
IE47557B1 (en) | New process for preparing 3-oxime steroid derivatives | |
US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
US2727907A (en) | Derivatives of 16-alkanoyloxy-17alpha-hydroxypregnen-20-ones | |
HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
US3364207A (en) | Polyhydrospiro[estr/androst-4-ene-17, 2'-furan/pyran]-3-one and intermediates | |
JPS6044319B2 (ja) | 新規なステロイド誘導体の製造法 | |
US3325481A (en) | 3-(optionally substituted)amino-estra-1, 3, 5(10), 8(9), 14-pentaen - 17 - ones and derivatives thereof | |
US3407219A (en) | 17alpha-alkyl-17beta-methyl-8xi, 9xi, 13xi, 14xi-gona-1,3,5(10)-trien-3-ols and conge | |
Lenz et al. | Formation of 14. alpha.-cardenolides from 21-acetoxy-20-keto steroids | |
US3634419A (en) | 17-azasteroids | |
Edge et al. | Steroids. Part 21. Photorearrangement of steroidal nitronate salts and a N-butyl spiro-oxaziridine | |
US3047568A (en) | 16-cyano steroids, intermediates and method of preparing same | |
US3155660A (en) | Process for the preparation of 19-nor-delta4, 9-pregnadien-3, 20-dione and intermediaes | |
US3255183A (en) | Process for the reduction of a faworskii ester | |
US3171835A (en) | 4, 4, 6, 16-tetraalkyl-5-pregnene steroids and process of preparation | |
US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation |