NO178768B - 11 disse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår llp-aryl-4-østrener, hvilke østrener er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I

hvor

X står for et oxygenatom, hydroxyiminogrupperingen

>N~OH eller 2 hydrogenatomer,

R<1>står for et hydrogenatom eller en methylgruppe,

R<2>står for en hydroxygruppe eller en methoxygruppe,R<3>står for et hydrogenatom, grupperingen -(CH2)nCH2Z,

hvorved n er 0, 1 eller 2, Z er et hydrogenatom, en cyanogruppe eller resten -OR<5>hvor R<5>betyr H eller

-CH3, eller Z er gruppen -C=C-Y, hvor Y er en methylgruppe eller en hydroxymethylgruppe, eller Z er gruppen -CH=CH-CH2-0H, eller -CH2-CH=CH2, eller også R<2>og R3 sammen står for en rest med formelen R<4>betegner en rettkjedet, mettet eller umettet Cx- eller C2-alkylkjede eller acetylgruppe, en aminogruppe,

hvori R<7>ogR<8>uavhengig

av hverandre betegner et hydrogenatom eller en metyl-

gruppe, eller et tilsvarende aminoxyd

eller gruppen -OR<9>eller -S(0)iR<9>hvori i = 0, 1 eller 2, hvori R<9>betegner en methylgruppe, eller en heteroarylrest av formel Ia eller gruppen -S(0)iR<9>, hvori i, R<7>,R<8>ogR<9>har de ovenfor angitte betydninger, eller står for en heteroarylrest med formelen ip i hvilken -B-D- betyr -C-C- eller -C-N- ogR<10>har den allerede angitte betydning, eller står for en fenylgruppe med formelen ly

hvorR<10>har den allerede angitte betydning,

så vel som deres farmakologisk forenlige addisjonssalter med syrer.

Oppfinnelsen angår også antikonsepsjonsmidler inne-holdende de ovenfor angitte forbindelser.

Oppfinnelsen gjelder spesielt forbindelser i hvilke X står for et oxygenatom.

De forbindelser som er nevnt nedenfor, er særlig foretrukket ifølge oppfinnelsen: 11P - [ 4 - (dimethy1amino)feny1]-17 p-hydroxy-17 a-(3-hydroxy-lZ-propenyl)-4-østren-3-on;

lip-[4-(4-cyanofenyl)fenyl]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-lZ-propenyl)-4-østren-3-on;

lip- [4-(4-cyanof enyl) f enyl] -17p-hydroxy-17a-( 1-propynyl)-4-østren-3-on;

(lip,17p)-4',5'-dihydro-11-[4-(dimethylamino)fenyl]-spiro[østr-4-en-17,2'-(3'H)-furan]-3-on;

(lip,17p)-3',4' -dihydro-11 - [ 4- (dimethylamino) fenyl ] - spiro[østr-4-en-17,2'-(3'H)-furan]-3,5'-dion;

(lip,17p)-ll-[4-(dimethylamino)fenyl]spiro[østr-4-en-17,2'(5H')-furan]-3-on.

Når det gjelder forbindelsene med den generelle formel I, handler det om kompetitive progesteron-antagonister (antigestagener). Alle steroidale antigestagener som nylig er blitt kjent, oppviser ved siden av en A 4 A 9-3-oxo-kromofor, en fortrinnsvis substituert 113-fenylrest (A. Belanger, D. Philibert og G. Teutsch, Steroids 37,2742 (1981); D. Philibert, T. Ojasoo og J.P. Raynand, Endocrinology 10,1850 (1977), EP-A 057 115;

G. Teutsch, T. Ojasoo og J.P. Raynand, J. Steroid Biochem, 31, 549 (1988)).

•Nylig er det også funnet antigestagener av steroidal opprinnelse, i hvilke en methylenbro er inntrådt i ll(B-aryl-ringen mellom 9-C-atomet og ett av ortho-C-atomene istedenfor 9,10-dobbeltbindingen (EP-A 0283428). Åpenbart bevirker inn-føringen av ll|3-arylresten overgangen av gestagen til anti-gestagenvirksomhet. Riktignok har det hittil ikke lyktes å fremstille antigestagen som kommer nærmest progesteronet, så å si "antiprogesteronet", som ikke ville oppvise noen 9,10-

dobbeltbinding, men ved siden av en ll|3-arylrest en "fri" 10(3 — substituent, f.eks. et hydrogenatom. Forsøk på å isomerisere 11(3 — [ 4— (substituent) -aryl] -17p-hydroxy-5 (10)-østren-3-on ved korttidsbehandling med fortynnet mineralsyre til den tilsvarende forbindelse med en 4 (5) -dobbeltbinding, slo betingelser, under hvilke en dobbeltbindingsforskyvning fra 5(10)- til 4(5)-stillingen uten videre foregår i den 11-usubstituerte rekke,

feil (G. Neef, G. Sauer und R. Wiechert, Tet. Let., 24, 5205 (1983))..

Det er nå imidlertid funnet betingelser ved hvilke det overraskende lykkes å foreta en forskyvning av 5(10)-dobbeltbindingen til 4(5)-stillingen.

Behandling av forbindelser med den generelle formel II

hvor

1 4

R og R har den betydning som er angitt i formel I,

2

A står for |3-hydroxygrupper eller resten R og

B står for et oc-hydrogenatom, en rest R^ som står i cx-stilling eller

A og B sammen står for et ketooxygenatom,

med syre i et inert løsningsmiddel under oppvarming fører til forbindelser med den generelle formel Ia

hvor R"^", A og B har den betydning som er angitt i formel II og

4' 4

R har den samme betydning som R i formel I, med den betin-geise at R 4 er stabil under de nevnte, drastiske reaksjonsbetingelser.

Fortrinnsvis oppvarmes for isomerisering til en temperatur mellom 80 og 120° C, og dette i et inert løsnings-middel som for eksempel toluen. Reaksjonsvarigheten oppgår til minst 45 minutter, men kan også om nødvendig oppgå til 24 timer eller mer.

Som syrer egner seg såvel mineral- som også organiske syrer; av de sistnevnte er p-toluensulfonsyre foretrukket.

Når det gjelder forbindelser med den generelle formel Ia, kan det allerede dreie seg om en sluttforbindelse med den generelle formel I, når substituentene R^, A og B i utgangs-forbindelsen med den generelle formel II er slike substituenter som holder stand ved de drastiske reaksjonsbetingelser som er nødvendige for isomeriseringen. Særlig elimineres frie hydroxygrupper ved et tertiært carbonatom ved slike reaksjonsbetingelser.

Det kan imidlertid i ethvert tilfelle være gunstig først etter isomeriseringen å innføre substituentene R 2 og R<3>til C-17-atomet henholdsvis å oppbygge R 4 i 4-stillingen i 11[B-fenylresten.

Avhengig av de til slutt ønskede substituenter R 2,

3 4

R og R i forbindelsen med den generelle formel I blir etter isomeriseringen eventuelt enten a) om ønsket i forbindelsen med den generelle formel Ia, når i denne A står for en p-hydroxygruppe og B for et oc-hydrogenatom, 17-hydroxy- oxydert til 17-ketogruppen og b) 3-ketofunksjonen overført til et dithioketal, hvorved også alle andre, eventuelt tilstedeværende ketogrupper blir

ketalisert eller også blir først b) og så a) utført og

deretter

c) for det tilfelle at R 4' i den 3-thioketaliserte forbindelse står for en methoxy- eller en hydroxygruppe, og R 4 i den

til slutt ønskede forbindelse med den generelle formel I ikke skal stå for en methoxy- eller hydroxygruppe, hydroxyforbindelsen, eventuelt etter spaltning av methoxy-forbindelsen, overført til en tilsvarende perfluoralkylsulfon-syreforbindelse, i hvilken -alkyl- står for en C^-C4~alkylrest og fra denne enten direkte ved omsetning med en tilsvarende substituert tinn(trialkyl)forbindelse R<4->Sn(alkyl)3eller med en tilsvarende substituert borforbindelse R<4>"-BL2(L = hydroxy eller alkyl) hvori R<4>" er identisk med R4 i generell formel I eller en tautomer forløper for R<4>, og hvor alkyl betegner en C^-C^-alkylrest, eller

indirekte via en forbindelse som er substituert i 4-stilling i ll(3-fenylresten med en tinn (trialkyl)-rest (alkyl = C^-C^) som ble oppnådd ved omsetning av perfluoralkylsulfonatforbindelsen med Sn2alkyl,, og viderebehandling av 11(3-(4-trialkylstannyl)-fenyl-forbindelsen med en forbindelse R 4 • i -Y, hvor R<41>1er identisk med R 4 i den generelle formel I eller utgjør en tautomer forløper for R<4>og Y betyr en avgangsgruppe, fortrinnsvis et halogenatom og spesielt et bromatom, i nærvær av en overgangs-metall-katalysator ble fremstilt en forbindelse med den generelle formel III

og

2 3

d) dersom R og R i den til slutt ønskede forbindelse med den generelle formel I ikke skal stå for en hydroxygruppe

henholdsvis et hydrogenatom eller også R 2 og R 3 sammen ikke skal stå for et ketooxygenatom, så blir det på i og for seg

2 3

kjent mate innført de ønskede substituenter R og R til C-17-atomet i stereoidskjelettet eller også blir først

d) og så c) utført,

beskyttelsesgrupper blir avspaltet, om ønsket blir frie

hydroxygrupper alkylert hhv. acylert og om ønsket blir 3-ketogruppen med hydroxylaminhydroklorid overført til en 3-hydroxy-aminogruppering >N~OH eller 3-ketogruppen blir overført til dihydroforbindelsen, såvel som et farmasøytisk forenlig addi-sjonssalt eventuelt blir fremstilt med en syre.

Gjennomføringen av fremgangsmåtetrinnene a), b), c) og d) foregår ved hjelp av i og for seg kjente metoder.

Oxydasjonen a) av hydroxy- til ketogruppe kan eksempelvis foretas etter Oppenauer eller med kromsyrereagenser (Jones-reagens) eller kromsyre-pyridin.

Som beskyttelsesgrupper": for 3-ketofunksjonen tjener fortrinnsvis ethan-1,2-diyl-bis(thio)-gruppen, som kan innføres til steroid-3-C-atomet ved omsetning av 3-ketoforbindelsen med ethan-1,2-dithiol i nærvær av f.eks. p-toluensulfonsyre.

Etter valg kan først oxyxasjonen og så beskyttelses-gruppeinnføringen utføres eller også kan først beskyttelses-gruppeinnføringen og så oxydasjonen utføres.

Reaksjonstrinnet c) tjener til oppbygging av substi-4 4'

tuentene R hhv. R i p-stilling på 113-fenylringen. Denne fremgangsmåte er nødvendig nar R 4 utgjør en slik substituent som ikke holder stand ved de drastiske isomeriseringsbetingel-ser, eksempelvis en allyl- eller vinylrest.

Som utgangspunkt for denne oppbygging tjener 11(3-(4-hydroxyfenyl)-forbindelsen som kan oppnås fra den tilsvarende methoxyforbindelse ved etherspaltning, eksempelvis med natrium-methanthiolat i et løsningsmiddel som dimethylformamid.

For omsetning av hydroxyforbindelsen med et perfluor-(C^-C^)-alkylsulfonsyreanhydrid eller -halogenid i nærvær av en base som pyridin eller 4-(dimethylamino)-pyridin oppnås den til svarende llfB-[ 4-(per f luoralkylsulf onyloxy) fenyl ]-forbindelse (P.J. Stang, M. Hanack og L.R. Subramanian, Synthesis 85,

1982) ) .

Ved den etterfølgende kopling av lip-arylforbindelsen med R<4>"-Sn(alkyl)3eller R<4>"-BL2arbeides det enten slik at perfluoralkylsulfonatavgangsgruppen fortrenges under i det vesentlige nesten samtidig substitusjon med de ønskede substituenter eller deres forstadier i en overgangsmetallkatalysert reaksjon (fortrinnsvis arylkopling med tinnforbindelser;

J.E. McMurry og S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, nr. 27,

s. 2723-2726, 1983; X. Lu og J. Zhu, Communications, s. 726-727, 1987; Q. -Y, Chen og Z.-Y, Yang, Tetrahedron Letters 27, nr. 10, s. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini. E. Morera og G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, nr. 33, s. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren og J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, s. 5478-5486 med borforbindelser: Synthesis 936 (1984); Chem. Pharm. Bull. 33, 4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-5243 (1984); Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010 (1988)), eller det fremstilles intermediært og overgangsmetallkatalysert en tilsvarende tri-organylstannyl-, fortrinnsvis tri-n-alkylstannyl-forbindelse fra perfluoralkylsulfonatforbindelsen [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), s. 504-519]. Denne omsettes deretter i en éntrinnsreaksjon med en halogen-, fortrinnsvis brom- eller jod-substituert, carbocyklisk eller heterocyklisk, aromatisk forbindelse [Y. Yamamoto, Y. Azuma,

H. Mitoh, Communications, s. 564-565, 1986; T.J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, nr. 37, s. 4407-4410, 1986], som eventuelt kan ha ytterligere substituenter. lip-fenylresten oppviser deri så den ønskede henholdsvis en forløper for den ønskede substitusjon.

Tallrike slike omsetninger med steroider, i hvilke det befinner seg en trifluormethansulfonatgruppe i 4-stilling i en ll(3-fenylring, er beskrevet i EP-A-0283428.

Frie hydroxygrupper kan alkyleres eller acyleres på

i og for seg kjent måte.

Dialkylaminer kan ved hjelp av egnede oxydasjonsmid-ler (f.eks. hydrogenperoxyd hhv. persyrer) overføres til deønskede N-oxyder [se f.eks. Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, s. 12].

Forbindelser med en dialkylamin-substituent på 11(3-fenylringen kan overføres i godt utbytte til de tilsvarende (N-cyan-N-alkylaminoaryl)-derivater ved reaksjon med bromcyan

i aprotiske løsningsmidler som for eksempel dioxan, benzen eller toluen ved forhøyet temperatur (amin-nedbygning etter Braun) for eksempel analogt med de forskrifter som er angitt

i Org. Reactions 7, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) og Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960).

Disse reduseres avhengig av

på i og for seg kjent måte til de tilsvarende

dialkylamin-forbindelser (f.eks-, med diisobutylaluminiumhydrid i toluen til N-formyl-N-alkylaminofenyl-mellomproduktene og deretter med lithiumaluminiumhydrid) hhv. N-H-N-alkyl-forbindelsene (f.eks. med lithiumaluminiumhydrid eller med lithium i flytende ammoniakk). De sistnevnte acyleres deretter om ønsket på litteraturkjent måte og reduseres eventuelt deretter på kjent måte med for eksempel lithiumaluminiumhydrid til et nytt dialkylaminderivat (se DE 36 23 038).

Til slutt innføres i fremgangsmåtetrinn d) substitu-2 3

entene R og R som er ønsket ved 17-C-atomet, dersom det ikke derved dreier seg om en allerede på forhånd som R 2 inneholdt methoxy- eller hydroxygruppe hhv. et hydrogenatom som R 3eller

2 3

om et ketooxygenatom som er dannet sammen av R og R . Denne innføring foregår analogt med litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, vol. 1 og 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report,

The Chemical Society, London, vol. 1-2) ved hjelp av nucleofil addisjon til C-17-ketonet.

Innføringen av substituenten -C=C-Y som R 3, hvorved Y har den ovenfor angitte betydning, foregår ved hjelp av en metallert forbindelse med den generelle formel MC=C-Y', i hvilken Y<1>er en alkyn-beskyttelsesgruppe, som f.eks. tri-methylsilyl eller tert-butyldimethylsilyl.

Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaksjon med 17-ketonet. Således kan for eksempel acetylen og et alkalimetall, spesielt kalium, natrium eller lithium, i nærvær av en alkohol eller i nærvær av ammoniakk innvirke på 17-ketonet i et egnet løsningsmiddel. Alkali-metallet kan også innvirke i form av for eksempel methyl-" eller butyllithium. Som løsningsmiddel er spesielt dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen egnet.

•Innføringen av 3-hydroxypropyn, -propen hhv. -propan

i 17-stilling foregår ved omsetning av 17-ketonet med dianionet av propargylalkoholen (3-hydroxypropyn), f.eks. ved in situ

generert dikaliumsalt av propargylalkohol, til 17a-(3-hydroxy-prop-l-ynyl) -17[}-hydroxyderivatet eller med metallerte derivater av 3-hydroxypropyn, f.eks. med l-lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l-yn-l-id, til 17-[3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l-ynyl]-17[3-hydroxyderivatet, som deretter kan hydreres til 17- (3-hydroxypropyl- hhv. hydroxypropynyl) 17|3-hydroxy-forbindelsene. Dette lykkes for eksempel ved hydrering ved romtemperatur og normaltrykk i løsningsmidler som methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller ethylacetat under tilsetning av

edelmetall-katalysatorer som platina eller palladium.

Innføringen av homologe hydroxyalkyn-, hydroxyalken-og hydroxyalkangrupper foregår på tilsvarende måte med homologer av propargylalkoholer.

Forbindelsene med den Z-konfigurerte dobbeltbinding i hydroxypropynylgruppen oppstår ved hydrering av den acetyle-niske tredobbeltbinding med en desaktivert edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards; Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. 134, og H.O. House: Modern SyntheticReactions 1972, s. 19). Som desaktiverte edelmetallkatalysatorer kommer eksempelvis 10 % palladium på bariumsulfat i nærvær av et amin eller 5 % palladium på calsium-carbonat under tilsetning av bly(II)-acetat på tale. Hydrerin-gen avbrytes etter opptak av en ekvivalent hydrogen.

Forbindelsen med den E-konfigurerte dobbeltbinding i

hydroxypropynylgruppen oppstår ved reduksjon av den acetylenis-ke tredobbeltbinding på i og for.seg kjent måte. I litteraturen er det beskrevet en lang rekke fremgangsmåter for omdannelse av alkyner til trans-olefiner, eksempelvis reduksjonen med natrium i flytende ammoniakk (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Chem. Soc: 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J. A. Chem. Soc. 77 (1955)

3378), med boraner (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 og 94

(1972) 6560), med diisobutylaluminiumhydrid og methyl-

lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) og spesielt med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). En ytterligere mulighet er reduksjonen av tredobbelt-bindingen med krom(II)-sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) såvel som generelt reduksjonen ved innvirkning av overgangs-metallforbindelser under veksling av oxydasjonstrinnet.

Innføringen av hydroxyalkenet kan også foregå direkte ved addisjon av en tilsvarende metallert hydroxyalkenylforbin-delse, som f.eks. l-lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l(E)-en (J. Org. Chem. 40 2265) eller l-lithium-3-(tetrahydro-pyran-2 ' -yloxy ) prop-1 ( Z) -en (Synthesis 1981, 999).

Homologer kan likeledes innføres på denne måte.

Innføringen av 3-hydroxypropan i 17-stilling kan likeledes foregå direkte ved omsetning av 17-ketonet med metallerte derivater av 3-halogen-propanoler, hvorved hydroxygruppen i metalleringstrinnet foreligger som alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) eller som beskyttet funksjon (J. Org. Chem. 37, 1947), til 17-(3-hydroxypropyl)-17|3-hydroxy-forbindelsen hhv. til forbindelsen som er beskyttet ved endehydroxygruppen. Som beskyttelsesgrupper kommer for eksempel ethoxyethyl-, tetrahydropyranyl- og methoxymethylgruppene på tale.

2 3 Ønskes det sluttprodukter med formel I med R /R i betydningen

så oxyderes 17-(3-hydroxypropyl)- hhv. 17-(4-hydroxybutyl)-forbindelsen på i og for seg kjent måte, for eksempel med Jones-reagens, brunsten, pyridiniumdikromat, pyridinium-klorkromat, kromsyre-pyridin eller fetizon-reagenset sølv- . carbonat/celitt (Compt. rend. 267 ([1968] 900).

Fremstillingen av sluttprodukter med formel I med 2 3

R /R i betydningen av

foregår ved ringslutningsreaksjonen av de tilsvarende 17-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl- hhv. 17-(4-hydroxybut-l-(Z)-enyl-17-(B-hydroxy-eduktene. Hydrering av de umettede 5- eller 6-ring-spiroetherne ved palladium/aktivt kull-kontakt fører til de mettede spiroethere.

Oppbyggingen av 17-cyanmethylsidekjeden foregår på

i og for seg kjent måte fra 17-keton for eksempel via 17-spiroepoxydet og spaltning av spiroepoxydet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Også innføringen av 17-hydroxyacetylsidekjeden foregår ved hjelp av "i og for seg kjente metoder, eksempelvis ifølge de metoder som er beskrevet i J. Org. Chem. 47 (1982), '2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 hhv. US-patent 4 600 538.

Frie hydroxygrupper kan alkyleres eller acyleres på i og for seg kjent måte.

Eventuelt kan først innføringen av substituentene

R 2 og R 3 foretas slik som beskrevet under d), og deretter kan substituenten R 4 oppbygges ifølge c), avhengig av om fremgangs-måtebetingelsene i det andre reaksjonstrinnet påvirker de først innførte, men oppbyggede substituenter.

Ennå tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes ifølge vanlige metoder.

De oppnådde forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen et oxygenatom kan om ønsket overføres til oximene (formel I med X i betydningen hydroxyiminogrupperingen N OH, hvorved hydroxygruppen kan være i syn- eller anti-stilling) ved omsetning med hydroxylaminhydroklorid i nærvær av tertiære aminer ved temperaturer mellom -20 og +40° C. Egnede tertiære baser er eksempelvis trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0] non-5-en (DBN) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), hvorved pyridin er foretrukket.

Fjerningen av 3-oxogruppen til et sluttprodukt med den generelle formel I med X i betydningen av 2 hydrogenatomer kan for eksempel foregå ifølge den forskrift som er angitt i DE-A-2805490, ved reduktiv spaltning av thioketalen.

De nye forbindelser med den generelle formel I såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk forenlige syrer er verdifulle midler. Således har de en sterk affinitet til gestagenreseptoren og har overraskende sterke antigestagener som antiglucocorticoide, antimineralcorticoide og antiandro-gene egenskaper.

Aktive stoffer av dette slag med utpreget antigestagen aktivitet er egnet til utløsning av aborter, da de fortrenger det progesteron fra reseptoren som er nødvendig for opprett-holdelse av svangerskapet. De er derfor verdifulle og interes-sante med henblikk på deres anvendelse for postcoitale fertili-tetskontroller.

Oppfinnelsen gjelder således også antikonsepsjonsmidler på basis av forbindelser med den generelle formel I

såvel som deres addisjonssalter med biologisk forenlige syrer, eventuelt sammen med de vanlige hjelpe- og bærerstoffer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres salter kan forarbeides ved hjelp av i og for seg kjente metoder til preparater for enteral, perkutan, parenteral eller lokal applikasjon. De kan tilføres i form av tabletter, dragéer, gelkapsler, granulater, suppositorier, implantater, injiser-bare, sterile, vandige eller oljeaktige løsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner, salver, kremer og geler.

De aktive stoffer kan derved blandes med vanlige hjelpestoffer som for eksempel gummiarabikum, talkum, stivelse, mannitol, methylcellulose, laktose, tensider som Tween<®>eller Myrj<®>, magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, parafinderivater, fornetnings-, dispergerings-, emulgerings-

og konserveringsmidler og aromastoffer for smakskorrigering (f.eks. etheriske oljer).

Som addisjonssalter av produktene ifølge oppfinnelsen med syrer skal særlig hydrokloridene og methansulfonatene nevnes.

En doseenhet inneholder ca. 1 - 100 mg aktivt stoff.

Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger hos mennesker ved ca. 1 - 1000 mg pr. dag.

For å kjennetegne den antigestagene virkning ble den aborterende virkning bestemt.

Forskriftene ble utført på hunnrotter med en vekt på ca. 200 g. Etter gjennomført paring ble svangerskapsbegynnel-sen sikret ved påvisning av spermier i vaginalavstryk.

Dagen for spermiepåvisning gjelder som dag 1 i graviditeten

(= dl p.c.).

Behandlingen av dyrene med den aktuelle testsubstans hhv. løsningsmidlet foregikk etter nidasjon av blastocystene fra d5 p.c. til d7 p.c. På d9 p.c. ble dyrene drept og liv-moren ble undersøkt på implantater og resorpsjonssteder. Hver livmor ble fotografert. Mangelen på implantater, patologiske, blødnings- eller andre abnorme nidasjonssteder, ble vurdert som abort. .Testsubstansene ble oppløst i en blanding av benzyl-benzoat og ricinusolje (forhold 1+4). Væskevolumet pr. enkeltdose oppgikk til 0,2 ml. Behandlingen foregikk subkutant.

Overlegenheten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises entydig ved sammenligning av den aborterende virksomhet til forbindelsene A til E med forbindelsen F som er beskrevet i EP patent 0 057-115. Sammenlignignsforbindelsen F (= RU 486) skiller seg fra forbindelse A spesielt ved tillegget av 9(10)-dobbeltbindingen.

A: 11(3-[ 4- (dimethylamino) f enyl ]-17|3-hydroxy-17cx- (1-propynyl) -4-østren-3-on

B: (Z) -11(3-[ 4 - (dimethylamino) fenyl] -17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-1-propenyl)-4-østren-3-on

C: (Z) -11(3- (4-acetylfenyl) -17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l-propenyl)-4-østren-3-on

D: (Z) -17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l-propenyl) -ll|3-[ 4- (3-pyridinyl)fenyl]-4-østren-3-on

E: ( Z )-4 ' - [17B-hydroxy-17a-( 3-hydroxy-l-propenyl) -3-oxo-4-østren-llB-yl][1,1'-bifenyl]-4-carbonitril

F: 11(3-[ 4- (dimethylamino) f enyl ]-173-hydroxy-17ot- (1-propynyl) -

4,9(10)østradien-3-on

Fremstilling av de nødvendige mellomprodukter med den generelle formel II

Fremstillingen av utgangsforbindelsene A, 3,3-[2,2-dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)] -5ot,10a-epoxy-østr-9 (11) -en-17(3-ol, som er nødvendig for alle syntesene, er beskrevet i EP-A-0110434 eller EP-A-0127864.

For R<4>= -N(CH3)2er fremstillingen av 11(3-[ 4-(dimethylamino) fenyl]-17|3-hydroxy-17a- (l^propynyl)-5 (10)-østren-3-on (IM) angitt som en representant for en forbindelse med den generelle formel

II.

Ved anvendelse av et annet nucleofilt reagens enn propyn i syntesetrinn IL, ved betingelser som angitt i den forangående beskrivelse, kan det også innføres andre rester

2 3

R /R som kan forekomme ifølge oppfinnelsen.

I eksempel 2 vises fremstillingen av 3,3-[2,2-dimethyl-I, 3-propandiylbis (oxy) ] -10(3,11(3- (5-methoxy-o-fenylenthiol) - østran-5or-17(3-diol.

Som beskrevet i eksempel 1, eventuelt ved anvendelse

av et annet nucleofilt reagens enn propyn ved den analoge gjennom-føring av trinn IL, oppnås forbindelser med den generelle formel II, hvor R star for en methoxygruppe.

Ytterligere utgangsprodukter med den generelle formel II kan fremstilles som angitt i det etterfølgende reaksjons-1 2 3 41 4 skjema (betydningen av substituentene R , R , R , R og R er identisk med de i de generelle formler): Ved forbindelsene D, E og L dreier det seg om forbindelser med den generelle formel II.

Reaksjonstrinnet F - f _i utføres med slike forbindelser F, i hvilke R 4 1 star for en hydroxygruppe. Denne innføres eventuelt ved spalting av den tilsvarende methylether.

Trinnene F I såvel som _I K gjennomføres analogt med den gjennomførte og beskrevne triflatdannelse etter isomeriseringen med etterfølgende kobling i 4-stilling i 11(3-arylresten.

■De søylekromatografiske rensetrinn i de etterfølgende eksempler gjennomføres, dersom ikke annet er nevnt, på silicagel med hexan/ethylacetat, eventuelt med en blanding med stigende polaritet.

Eksempel 1

Fremstilling av ll| B-[ 4- ( dimethylamino)- fenyl]- 17[ 3- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4- østren- 3- on ( IN)

A. 10| B-[ ( 3- aminofenyl) thio]- 3 , 3-[ 2 , 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy)]- 9( 11)- østr- en- 5a, 173- diol ( IA)

750 mg 3-mercaptoanilin oppløses i 5 ml absolutt THF og tilsettes ved -40° C 3,73 ml av en 1,6 molar n-butyllithium-løsning i hexan. Kjølingen fjernes og det omrøres i 30 minutter. Så tildryppes 500 mg 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5a, 10a-epoxy-østr-9 (11) -en-17[3-ol, oppløst i 4 ml absolutt THF, hvorved temperaturen holdes ved 0° C. Deretter etteromrøres i 2 timer ved romtempratur. Reaksjonsblandingen tilsettes 15 ml mettet NH^Cl-løsning og ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S0^, løsningsmidlet avtrekkes i vakuum. Søylekromatografi gir 484 mg IA som skum.

B. 3 , 3-[ 2 , 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]- 10| 3-[ [ 3-( formyl-amino) f enyl ]- thio]- 9 ( 11) - østr- en- 5a , 17[ 3- diol ( IB)

0,4 ml acetanhydrid og 0,17 ml maursyre ble sammen-blandet og omrørt i 15 minutter ved romtemperatur under argon. Til denne løsning tilsettes 1,0 g IA oppløst i 5 ml pyridin p.a., og det etteromrøres i 2 timer ved romtemperatur under argon.

Deretter opptas reaksjonsblandingen i ethylacetat, utrystes med mettet NaHCO^-løsning til det er oppnådd en pH-verdi på ca. 8, vaskes med vann, tørkes over Na2S0^og inndampes på en rotasjonsfordamper.

Utbytte etter søylekromatografi: 935 mg IB, skum

C. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) 1 — 10( 3-[[ 3- ( methyl-amino) fenyl] thio] — 9 ( 11) - østr- en- 5a, 17| 3- diol ( 1C)

9,4 g IB og 2,5 g lithiumaluminiumhydrid oppvarmes i 400 ml abs. THF ved 80° C under argon i 1 time ved tilbakeløp.

Deretter reduseres overskuddet av lithiumaluminiumhydrid med vann, fortynnes med ethylacetat, den organiske fase fortynnes-med ethylacetat, den organiske fase fraskilles og vaskes med vann, tørkes over Na2S04og løsningsmidlet avtrekkes på en rotasjonsfordamper.

Utbytte etter søylekromatografi: 8,4 g 1C, skum.

D. 3, 3-[ 2,. 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]— 10| 3-[ [ 3-( N-formy1- N- methylamino) fenyl]- thio]- 9( 11)- østr- en- 5a, 173- diol

( ID)

Gjennomføring og opparbeidelse som i eksempel IB. Anvendte mengder: 8,6 g 1C, 3,39 ml acetanhydrid,

1,4 ml maursyre, 45 ml pyridin p.a.

Utbytte etter søylekromatografi: 6,0 g ID, skum

E. 103-[[ 3-( dimethylamino) fenyl] thio]- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3-propandiylbis ( oxy) ]- 9 ( 11) - østr- en- 5oc, 173- diol (1E)

3,95 g oppløses i 150 ml abs. THF og tilsettes ved

0° C under argon 1,46 ml av en 10 molar borandimethylsulfid-kompleksløsning i THF. Det etteromrøres i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes langsomt 4 ml methanol ved 0° C og får stå over natten i luft. Deretter fortynnes med H20 og ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med H20,, tørkes over Na2S04og inndampes i vakuum.

Utbytte etter søylekromatografi: 3,6 g 1E, skum

F. 103-[[ 2- brom- 5-( dimethylamino) fenyl] thio]- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl-1, 3- propandiylbis( oxy)]- 9( 11)- østr- en- 5a, 173- diol (1F) 5 g 1E oppløses i 200 ml CC14, tilsettes 1,65 g N-bromsuccinimid ved 0 C og omrøres i 2 timer under argon ved 0° C. Reaksjonsblandingen fortynnes med CH2C12 og tilsettes mettet NaHCO^-løsning, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmidlet avtrekkes på en rotasjonsfordamper.

-Utbytte etter søylekromatografi: 2,7 g 1F, skum

G. 103, 113-[ 5-( dimethylamino)- o- fenylenthio]- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl-1, 3- propandiylbis ( oxy) ] østran- 5ot, 173- diol (1G) ;

1,7 g 1F, 1,15 ml tri-n-butyltinnhydrid og 30 mg azobisisobutytyronitril omrøres i 1 time under argon og tilbake-

løp i 115-ml toluen p.a. i lyset fra en 300 watts lyspære. Søylekromatografi gir 675 mg 1G som skum.

H_. lip-[ 4-( dimethylamino) - 2- ( methylthio) - fenyl]- 3, 3-[ 2, 2-dimethyl- 1, 3- propandiylbis( oxy)]- 5( 10)- østren- 17p- ol (1H)

300 ml flytende ammoniakk fikk kondenseres i en kolbe som er avkjølt til -70° C. En løsning av 7,23 g 1G i 50 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes ved -70° C. 521 mg lithium tilsettes porsjonsvis, så omrøres i 3 timer under beskyttelsesgass ved den samme temperatur. Deretter tildryppes 1,5 ml t-butanol og det omrøres i ytterligere 2 timer. Etter tilsetning av 1,5 ml jodmethan oppvarmes til romtemperatur og fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi av resten gir 4,34 g 1H som et skum.

I_. lip -[ 4- ( dimethylamino) - f enyl] - 3, 3-[ 2 , 2- dimethyl- l, 3-propandiylbis( oxy)]- 5( 10)- østren- 17p- ol (II)

Fire spatelspisser Raney-nikkel vaskes fem ganger med methanol og tilsettes en løsning av 4,30 g 1H i 200 ml methanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer under beskyttelsesgass ved romtemperatur. Løsningen avdekanteres, resten vaskes to ganger med methanol og tre ganger med methylenklorid. De forenede løsninger avsuges gjennom et filter og inndampes i vakuum. Søylekromatografi av resten gir 2,35 g II som hvitt skum.

K. lip-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 3, 3-[ 2, 2- dimetyl- l,3-propandiylbis ( oxy)]- 5 ( 10) - østren- 17- on (IK)

En løsning av 2,3 g II, 2,45 ml cyklohexan og 350 mg aluminiumtriisopropylat i 50 ml toluen kokes i 14 timer under beskyttelsesgass på en vannavskiller. Reaksjonsblandingen tilsettes vann etter avkjøling og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxyd (nøtralt, trinn III) med en blanding av hexan/ethylacetat. Det oppnås 2,16 g IK som hvitt skum.

L. 113-[ 4-( dimethylamino) fenyl3- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3-propandiylbis( oxy)]- 17a-( 1- propynyl)- 5( 10)- østren-

173- Ql (IL)

75 ml absolutt tetrahydrofuran mettes med 1 times innledning av propyn ved 0° C. Deretter tildryppes ved 0° C 16 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan og det omrøres i 1 time under beskyttelsesgass. Etter tildrypping av en løsning av 2,1 g IK omrøres -i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxyd (nøytralt, trinn III) med en blanding av hexan/ethylacetat. Det oppnås 2,13 g IL som hvitt skum.

M. II3-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 173- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)-5( 10)- østren- 3- on ( IM)

2,11 g IL oppløses i 100 ml aceton, tilsettes 17 ml

4 n vandig saltsyre og omrøres i 30 minutter under beskyttelsesgass ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen krystalliseres med mettet natriumhydrogencarbonatløsning og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi av resten gir 1,59 g IM som hvitt skum. N. 113-[ 4-( dimethylamino) fenyl3- 173- hydroxy- 17a-( 1-propynyl)- 4- østren- 3- on (IN) 509 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes i 95 ml toluen under beskyttelsesgass til koking. 1,05 g IM, oppløst i 5 ml toluen, tilsettes raskt. Det omrøres i 45 minutter ved 110° C, så tildryppes noen dråper triethylamin. Etter avkjøling vaskes med natriumhydrogencarbonatløsning. Den organiske fase tørkes -over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 223 mg av tittelforbindelsen IN som hvitt skum. <1>H-NMR(CDC13) 6: 7,27 ppm(2H, d J=8Hz, aromatisk); 6,67 ppm (2H,d J=8Hz, aromatisk); 5,85 ppm(IH,s bred, H-4); 3,33 ppm (lH,dd bred J=6,0Hz og J=5,5Hz, Hil), 2,94 ppm(6H,s,H-NCH3);

1,89 ppm (3H,s,H-CH3-C=C-); 0,67 ppm (3H,s,H-18), [a]^°=17,0°

(CHCI3; c=0,505).

Forbindelsen II kan også fremstilles ved hjelp av følgende forskrift: Til en løsning av 2,5 g lip-[4-(dimethylamino)fenyl]-17|3-hydroxy-5 (10)-østren-3-on (fremstilling se Tet.Let 24,

5205 (1983)) i 18 ml methylenklorid tilsettes 1,66 g 2,2-dimethyl-1,3-propandiol, 0,87 ml trimethoxymethan og 150 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 14 timer under beskyttelsesgass ved romtemperatur, fortynnes med methylenklorid og vaskes med natriumhydrogencarbonatløsning. Den vandige fase ekstraheres med methylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søyle-kromatograf i av resten gir 2,32 g II.

Eksempel 2 (Mellomprodukt)

Fremstilling av 3 , 3-[ 2 , 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy)]-10| 3 , lip- ( 5- methoxy- o- fenylenthio) - østran- 5a, 17( 3- diol (2B)

A. 10p-[( 2- brom- 5- methoxyfenyl) thio]- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3-propandiylbis( oxy)]- 9( 11)- østr- en- 5a, 17p- diol ( 2A)

Gjennomføringen og opparbeidelsen foregår som beskrevet i eksempel IA. Anvendte mengder: 12,73 g 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5a,10a-epoxy-østr-9(11)-en-17p-ol i 100 ml abs. tetrahydrofuran, 22,3 g 2-brom-5-methoxythiofenol i 182 ml abs. tetrahydrofuran, 4 0 ml 2,5 molar butyllithiumløsning i n-hexan. Søylekromatografi gir 17,99 g 2A, sm.p. 117 - 119° C.

B. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis( oxy)]- 10p, lip-( 5-methoxy- o- fenylenthiol)- østran- 5a, 17p- diol ( 2B)

Gjennomføring og opparbeidelse foregår som i eksempel 1G.

Utbytte: 1,09 g 2B, sm.p. 95 - 97° C.

Eksempel 3

Fremstil- ling av lip-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- lZ- propenyl)- 4- østren- 3- on (3E)

A. lip-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 17p- hydroxy- 4- østren- 3- on ( 3A)

En løsning av 2,7 g llp-[4-(dimethylamino)fenyl]-17p-hydroxy-5(10)-østren-3-on (fremstilling se Tet.Let. 24, 5205

(1983)) i 270 ml methylenklorid oppvarmes med 3,91 g p-toluen sulfonsyre i en dag under beskyttelsesgass til koking, så tilsettes noen dråper triethylamin. Etter avkjøling vaskes med natriumhydrogencarbonatløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,85 g 3A som hvitt skum.

B. 113-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]-4- østren- 173- ol ( 3B)

Til en løsning av 500 mg 3A i 5 ml iseddik tilsettes 0,11 ml 1,2-ethandithiol og 3,62 mg p-toluensulfonsyre.. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur under beskyttelsesgass og gjøres så basisk med 2n vandig natronlut. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 399 mg 3B.

C. 113-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]-4- østren- 17- on ( 3C)

En løsning av 390 mg 3B, 0,42 ml cyklohexanon og 76 mg aluminiumtriisopropylat i 10 ml toluen kokes i 30 timer under beskyttelsesgass på en vannavskiller. Etter avkjøling tilsettes vann til reaksjonsblandingen og det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 330 mg 3C som hvitt skum.

D. ll3-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]-17a-[ 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oxy]- 1- propynyl)- 4-østren- 173- ol ( 3D)

En løsning av 0,89 ml 2-(2-propynyloxy)tetrahydro-2H-pyran i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0° C en løsning av 3,66 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan og omrøres i 30 minutter ved 0° C under beskyttelsesgass. Ved den samme temperatur tildryppes så en løsning av 280 mg 3C i 10 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres i 2 timer ved 0° C. Reaksjonsblandingen tilsettes ammoniumkloridløsning og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med natrium- kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 328 mg 3D som hvitt skum.

E. 11| B- [ 4- ( dimethylamino) fenyl] - 17[ 3- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l-

i propynyl)- 4- østren- 3- on (3E)

300 mg 3D såvel som 2,21 g glyoxylsyre-hydrat oppløses i 18 ml iseddik. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 minutter under beskyttelsesgass ved romtemperatur, tilsettes 2,1 ml 4n vandig saltsyre og omrøres i ytterligere 10 minutter. Så nøy-traliseres med natriumhydrogencarbonatløsning og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatograf i gir 135 mg 3JÉ.

Krystallisasjon fra ethylacetat/hexan fører til 112 mg ,av den nevnte forbindelse. Sm.p.: 142 - 145° C; [«3^ =

+4,0° (CHC13; c = L000)

F. lip-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy-lZ- propenyl)- 4- østren- 3- on (3F)

En løsning av 78 mg 3E i 2 ml ethanol og 2 ml pyridin hydreres i 3 timer i nærvær av 13 mg 10 %-ig Pd/BaSO^-katalysa-tor. Reaksjonsblandingen avsuges over celitt og vaskes med ethanol og methylenklorid. Filtratet inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på silicagel med en blanding av methylenklorid/methanol. Det isoleres 63 mg 3F som hvitt skum.

<1>H-NMR(CD2C12) 6: 7,27 ppm (2H,d J=9Hz, H-aromatisk); 6,67 ppm (2H, d J = 9 Hz,H-aromatisk); 5,78 ppm (1H, s, bred, H-4);

5,68 ppm (1H, ddd J = 12,5 Hz og J = 5,0 Hz og J=4,5 Hz,H-CH=); 5,63 ppm (lH,d J = 12,5 Hz, H-CH=); 4,32 ppm (lH,dd J = 13,0Hz og J=5,0 Hz); 3,28 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J=5,0 Hz,H-ll); 2,92 ppm (6H,s,H^ICH3) ; 0,71 ppm (3H,s,H-18).

. Eksempel 4-

Fremstillinq av llB-( 4- acetvlfenvl)- 17B- hvdroxv- 17a-( 1-propynyl) - 4- <flstren- 3- on (4K)

A. 17( 3- hydroxy- ll| 3- ( 4- hydroxyfenyl) - 5 ( 10)- østren- 3- on (4A) Til en løsning av 5 g 17|3-hydroxy-ll|3- (4-methoxyfenyl) - 5 (10)-østren-3-on (fremstilling se Tet.Let. 24, 5205(1983)) i 50 ml abs. N,N-dimethylformamid tilsettes 3,2 7 g natriummethan-thiolat. Reaksjonsblandingen omrøres i 90 minutter ved 160° C. Etter avkjøling fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 4,29 g 4A som hvitt skum.

B. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ] - 11( 3- ( 4- hydroxyfenyl) - 5( 10)- østren- 17[ 3- ol (4B)

En løsning av 4,2 g 4A, 1,72 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 1,5 ml trimethoxymethan og 250 mg p-toluensulfonsyre 1 40 ml methylenklorid omrøres i 14 timer under beskyttelsesgass ved romtemperatur. Så tilsettes mettet natriumhydrogencarbonat-løsning. Den vandige fase ekstraheres med methylenklorid.

De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Søylekromatografi fører til 3,25 g 4B som hvitt skum.

C^.3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]- ll( 3-[ 4-[ [ ( tri-fluormethyl) sulfonyl] oxy] fenyl]- 5 ( 10) - østren- 17( 3- ol (4C)

Til en løsning av 3,2 g 4B og 4,75 g 4-(dimethylamino)-pyridin i 100 ml methylenklorid tildryppes ved beskyttelsesgass ved -78° C en løisming av 1,86 ml trifluormethansulfonsyreanhyd-rid i 10 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen etteromrøres i 2 timer ved -78° C og helles så i mettet natriumhydrogencarbonat-løsning. Den vandige fase ekstraheres med methylenklorid.

■De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Søylekromatografi gir 2,9 g 4C som hvitt skum.

D. lip-( 4- acetylfenyl)- 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis-( oxy)]- 5( 10)- østren- 173- ol (4D)

En løsning av 2,84 g 4C i 35 ml N,N-dimethylformamid tilsettes 393 mg lithiumklorid og omrøres i 15 minutter under beskyttelsesgass ved romtemperatur. Så tilsettes 277 mg tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(O) og 1,7 ml (1-ethoxyethenyl)-tributylstannan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 110° C, etter avkjøling fortynnes med 120 ml ethylacetat og avsuges over celitt. Filtratet vaskes fire ganger med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,79 g 4D, hvitt skum.

E_. 113- ( 4- acetylfenyl) - 17| 3- hydroxy- 5 ( 10) - østren- 3- on (4E)

1,7 g 4D oppløses i 100 ml aceton, tilsettes 5,4 ml 4n vandig saltsyre og omrøres i 1 time under beskyttelsesgass ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen nøytraliseres med mettet natriumhydrogencarbonatløsning og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,31 g 4E, hvitt skum.

F. 113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 4- østren- 3- on (4F)

485 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes i 100 ml toluen under beskyttelsesgass til 90° C. 500 mg 4E, oppløst i 5 ml toluen tilsettes raskt. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 90° C og tilsettes mettet natriumhydrogencarbonatløsning etter avkjøling. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på silicagel med ethylacetat/hexan. Det oppnås 239 mg av tittelforbindelsen 4F som hvitt skum.

<1>H-NMR(COCl3) 6: 7,90 ppm (2H, d J = 8Hz, H-aromatisk); 7,54 ppm (2H,d J = 8Hz, H-aromatisk); 5,87 ppm (lH,s,H-4); 3,61 ppm (lH,dd bred J == 9,0 Hz og J = 7,5 Hz,H-17); 3,42 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,5 Hz,H-ll); 2,61 ppm (3H,s,H-Ac);

0,52 ppm (3H,s,H-18).

G. 3, 3[ 1, 2- ethandiylbis( thio) J- 113- E4-( 2- methyl- l, 3- dithiolan-2- yl) fenyl]- 4- østren- 173- ol (4G)

Til en løsning av 2,12 g 4F i 40 ml iseddik tilsettes 0. 90 ml 1,2-ethandithiol og 1,18 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur under beskyttelsesgass og gjøres så basisk med 2M vandig natronlut. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumhydrogencarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet oppløses i 80 ml methylenklorid og 160 ml ethanol og oppvarmes med 1,49 g fast kaliumcarbonat i 6 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte løsning filtreres og inndampes.

Søylekromatografi gir 2,02 4G som hvitt skum.

H. 3, 3[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- 113-[ 4-( 2- methyl- l, 3- dithiolan-2- yl) fenyl]- 4- østren- 17- on (4H)

Som beskrevet under 3C fremstilles 1,81 g 4H fra

I. 95 g 4G med 2,42 ml cyklohexanon og 43 8 mg aluminiumtriisopropylat i 35 ml toluen.

IR(KBr); 1740 cm<-1>(C=0).

1. 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- 113-[ 4-( 2- methyl- l, 3- dithiolan-2- yl) fenyl]- 17a-( 1- propynyl)- 4- østren- 173- ol (41)

Som beskrevet under IL fremstilles 779 mg 41 fra

763 mg 4H med 5,8 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan i 50 ml tetrahydrofuran som er mettet med propyn.

IR (KBr); 2240 cm"<1>(C=C).

K. 113- ( 4- acetylfenyl) - 173- hydroxy- 17ot- ( 1- propynyl) - 4-østren- 3- on (4K)

1,28 g N-klorsuccinimid og 1,83 g sølv(I)nitrat anbringes i 50 ml av en acetonitril/vann-blanding (8 : 2).

Ved romtemperatur tildryppes under beskyttelssgass en løsning av 700 mg 41 i 3 ml aceton og 2 ml acetonitril. Etter 15 minutter tilsettes etter hverandre mettet natriumsulfittløsning, mettet natriumcarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning såvel som methylenklorid. Blandingen filtreres over celitt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 238 mg av forbindelsen 4K som blekgult skum.

<1>H-NMR(CDC13) 5: 7,90 ppm (2H,d, J = 9 Hz,H-aromatisk) ; 7,54 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk) ; 5,-88 ppm (lH,s,bred, H-4) ; 3,48 ppm (1H,dd,bred J = 6,5 Hz og J = 6,0 Hz,H-ll); 2,80 ppm (lH,m,H-10); 2,60 ppm (3H,s,H-Ac); 1,89 ppm (3H,s,H-CH3-C=C-); 0,59 ppm (3H,s,H-18).

Eksempel 5

Fremstilling av ( Z)- lip-( 4- acetylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a- ( 3-hydroxy- l- propenyl)- 4- østren- 3- on (5C)

A. 3, 3t[ 1, 2- ethandiylbis ( thio)]- 113~ i 4- ( 2- methyl- l, 3- dithiolan-2- yl) fenyl]- 17a-[ 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oxy3- 1- propynyl 3- 4- østren- 17( B- ol (5A)

Som beskrevet under 3D fremstilles 1,19 g 5A fra

I, 0 g 4H med 2,7 4 ml 2-(2-propynyloxy)tetrahydro-2H-pyran og II, 3 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan i 120 ml tetrahydrofuran.

B. lip- ( 4- acetylfenyl) - 17[ 3- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l- propynyl) -

4- østren- 3- on (5B)

Som beskrevet under 4K omsettes 1,73 g 5A med 2,71 g N-klorsuccinimid og 3,87 g sølv(I)nitrat i 10 ml aceton, 24 ml vann og 9 6 ml acetonitril. Råproduktet omrøres med 12 7 mg pyridinium-p-toluensulfonat i 15 ml fuktig ethanol i 2 timer ved 60° C. Løsningen inndampes til det halve volum, fortynnes med ethylacetat, vaskes med halvmettet natriumkloridløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 265 mg 5B som blekgult skum.

IR (KBr): 2235 cm"<1>(C=C), 1678 cm"<1>(C=0), 1665 cm"<1>(C=0),

1H-NMR(CDC13) cS: 7,91 ppm (2H,d J = 9 Hz, H-aromatisk) ; 7,54 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 5,88 ppm (lH,s bred,H-4); 4,37 ppm (2H,s bred, H-CH2OH); 3,48 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,81 ppm (lH,m,H-10), 2,61 ppm (3H,s,H-Ac); 0,62 ppm

(3H,s,H-18)

C. ( Z) - lip- ( 4- acetylfenyl) - 17[ 3- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l-propenyl) - 4- østren- 3- on (5C)

Som beskrevet under 3F hydreres 245 mg 5B med 60 mg 10 %-ig Pd/BaS04~katalysator i 4 ml pyridin og 4 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi oppnås 170 mg av tittelforbindelsen 5C. Krystallisasjon fra methylenklorid/diisopropylether gir 146 mg 5C som lysegule krystaller.

Sm.p.: 225 - 230° C; ta]^<2>= +76,4° (CHC13, c = 0,500). IR(KBr): 1680 cm"<1>(C=0), 1665 cm"<1>(C=0).

Eksempel 6

Fremstilling av llp-[ 4- ( dimethylamino) fenyl]- 17a- ( lj- propynyl) - 4- østren- 17p- ol (6C)

A. HP-[ 4- dimethylamino) fenyl]- 4- østren- 17p- ol (6A)

120 ml flytende ammoniakk innkondenseres i en kolbe som er avkjølt til -75° C. 91 mg lithium tilsettes. Etter 20 minutter tildryppes en løsning av 770 mg 3B i 4 ml tetrahydrofuran. 182 mg lithium tilsettes porsjonsvis, så omrøres i 2 timer ved -75° C. Deretter tildryppes 9 ml ethanol. Satsen får stå ved romtemperatur over natten, så fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. De organiske faser vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Silicagelkromatografi av resten gir 350 mg 6A som hvitt skum.

<1>H-NMR(CD2C12) 6: 7,27 ppm (2H,d, J = 9 Hz,H-aromatisk); 6,63 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 5,40 ppm (1H,s,bred,H-4); 3,51 ppm (lH,dd bred J = 9 Hz og J = 6 Hz,H-17); 3,22 ppm (lH,dd bred J = 6 Hz og J = 5 Hz,H-ll); 2,91 ppm (6H,s,H-NCH3); 2,46 ppm (lH,m,H-10); 0,50 ppm (3H,s,H-18)

B. llp-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 4- østren- 17- on (6B)

Som beskrevet under 3C fremstilles 225 mg 6B fra

327 mg 6A med 400 ul cyklohexanon og 409 mg aluminiumtriisopropylat i 10 ml toluen.

IR(KBr): 1740 cm"<1>(C=0)

<1>H-NMR(CD2C12) (5: 7,28 ppm (2H,d, J = 9 Hz, H-aromatisk) ; 6,64 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 5,43 ppm (lH,s,bred H-4);. 3,29 ppm (lH,dd bred J = 5,5 Hz og J = 5 Hz,H-ll); 2,91 ppm (6H,s,H-NCH3); 2,50 ppm (lH,m,H-10); 0,63 ppm (3H,s,H-18)

C. llp-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 17a-( 1- propynyl)- 4- østren-173- Ql (6C)

Som beskrevet under IL fremstilles 207 mg 6C fra 215 mg 6B med 2,1 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan

i 20 ml tetrahydrofuran som er mettet med propyn. Krystallisasjon fra pentan/ethylacetat fører til 168 mg av den nevnte forbindelse .

Sm.p: 187° C; [a]22 = -28,3° (CHC13; c = 0,505).

IR(KBr): 2240 cm C=C).

Eksempel 7

Fremstilling av ( Z)- 17ft- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- prope nyl)-113-[ 4-( 3- pyridinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (71)

A. 3 , 3- t 2 , 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]- II3-[ 4-( 3-pyridinyl) fenyl]- 5( 10)- østren- 173- ol (7A) og

B. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]- lloc- ( 4- ethylfenyl)-5( 10)- østren- 173- ol (7B)

Under beskyttelsesgass tilsettes til en løsning av 2,71 g 4C i 40 ml toluen og 18 ml ethanol 747 mg diethyl(3-pyridinyl)boran (Aldrich), 3,92 mg lithiumklorid, 6 ml 2M natriumcarbonatløsning og 267 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0). Blandingen oppvarmes i 2 timer til 95° C og opptas i ethylacetat etter avkjøling. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 1,94 g 7A som 171 mg 7B.

173- hydroxy- 113-[ 4-( 3- pyridinyl) fenyl3- 5( 10)- østren- 3- on

(7C)

Som beskrevet under 4E fremstilles 1,07 g 7C fra 1,9 g 7A med 7 ml 4 M vandig saltsyre i 150 ml aceton.

D. 17p,- hydroxy- llp [ 4-( 3- pyridinyl) f enyl ]- 4- østren- 3- on (7D)

1,06 g 7C oppløses i 20 ml kloroform, tilsettes under beskyttelsesgass 944 mg p-toluensulfonsyre og oppvarmes i 3 timer på tilbakeløp. Den avkjølte løsning tilsettes noen dråper triethylamin, fortynnes med methylenklorid, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Silicagelkromatografi gir 644 mg 7D.

IR(KBr): 1667 cm<-1>(C=0).

<1>H-NMR(CDC13) 6: 8,87 ppm (IH,d bred J = 2 Hz,H-Py2); 8,58 ppm (lH,dd bred J = 5,0 Hz og J = 2 Hz,H-Py6); 7,89 ppm (lH,ddd

J = 8 Hz og J = 2 Hz og J = 2 Hz-H-Py4); 7 54 ppm (4H,m,H-aromatisk); 7,37 ppm (lHfddrbred J = 8 Hz og J = 5,0 Hz,H-Py5); 5,88 ppm (1H,s,bred,H-4); 3,61 ppm (1H,dd,bred J = 9,0 Hz og J = 7,0 Hz,H-17); 3,40 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,86 ppm (lH,m,H-10); 0,58 ppm (3H,s,H-18)

E. 3, 3-[( 1, 2- ethandiylbis( thio)]- lip-[ 4-( 3- pyridinyl) fenyl]-4- østren- 17p- ol (7E)

Som beskrevet under 4G fremstilles 569 mg 7E fra

629 mg 7D med 123 ta 1 1,2-ethandithiol og 419 mg p-toluensulf on-syre i 6 ml iseddik såvel som med 203 mg kaliumcarbonat i 8 ml methylenklorid og 4 5 ml methanol.

Fi 3, 3-[ l, 2- ethandiylbis( thio))]- lip-[ 4-( 3- pyridinyl) fenyl]-4- østren- 17- on (7F)

Som beskrevet under 3C fremstilles 460 mg 7F fra 550 mg 7E med 510 ul cyklohexanon og 100 mg aluminiumtriisopropylat i 17 ml toluen.

IR(KBr): 1736 cm<-1>(C=0.

G. 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis ( thio) j- lip-[ 4- ( 3- pyridinyl) fenylj-17c<-'[ 3- [ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oxy ] - 1- propynyl] - 4-østren- 17p- ol (7G)

Som beskrevet under 3D fremstilles 460 mg 7G fra 442 mg 7F med 1,30 ml 2-(2-propynyloxy)-tetrahydro-2H-pyran og 5,36 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan i 70 ml tetra-hydrof ur an.

H. 173- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l- propynyl) 4- ( 3- pyridinyl)-fenyl]- 4- østren- 3- on (7H)

Som beskrevet under 3E fremstilles 234 mg 7H fra 453 mg 7G med 3,27 g glyoxylsyre og 2,98 ml 4 m vandig saltsyre i 8 ml aceton og 8 ml iseddik.

<1>H-NMR(CDC13) <5; 8,88 ppm (lH,d,bred J = 2 Hz,H-Py2); 8,59 ppm (1H, dd bred J = 4,5 Hz og J = 2 Hz,H-Py6); 7,90 ppm (lH,ddd J = 8 Hz og J = 2 Hz og J = 2 Hz,H-Py4); 7,53 ppm (4H,m,H-aromatisk); 7,38 ppm (lH,dd bred J = 8 Hz og J = 4,5 Hz,H-Py5); 5,89 ppm (lH,s bred, H-4); 4,38 ppm (2H,m,H-CH2OH); 3,48 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll) ; 2,88 ppm (lH,m,H-10); 0,68 ppm (3H,s,H-18)

I. ( Z)- 17ft- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propenyl)- llft- L 4-( 3-pyridinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (71)

Som beskrevet under 3F hydreres 22 5 mg 7H med 45 mg 10 %-ig Pd/BaSO^-katalysator i 2 ml pyridin og 4 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi oppnås 160 mg av tittelforbindelsen 71.

IR(KBr); 1663 cm<-1>(C=0).

<1>H-NMR(CDC13) 6: 8,88 ppm (lH,d bred J = 2 Hz,H-Py2);

8,59 ppm (1H, dd bred J = 4,5 Hz og J = 2 Hz,H-Py6); 7,91 ppm (lH,ddd J =8Hzog J = 2 Hz og J = 2 Hz,H-Py4); 7,52 ppm (4H,m,H-aromatisk); 7,40 ppm (lH,dd bred J = 8 Hz og J = 4,5 Hz,H-Py5); 5,88 ppm (1H,s,bred,H-4), 5,72 ppm (lH,ddd J =

11,5 Hz og J = 5,5 Hz og J = 5,5 Hz,H-CH=); 5,65 ppm (lH,d,

bred J = 11,5 Hz,H-CH=); 4,28 ppm (2H,m,H-CH2OH); 3,42 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 4,5 Hz,H-ll); 2,87 ppm (lH,m,H-10); 0,73 ppm (3H,s,H-18).

Eksempel' 8

Fremstilling av 17( 3- hydroxy- 3- oxo- ll| B-[ 4-( 3- pyridinyl) f enyl]-4- østren- 17oc- acetonitril (8B)

A. 3 , 3-[ 1, 2- ethandiylbis ( thio)]- 17| B- hydroxy- ll| 3-[ 4- ( 3- pyridinyl) -

fenyl]- 4- østren- 17a- acetonitril (8A)

Til en løsning av 3,31 ml diisopropylamin i 100 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -78° C under beskyttelsesgass 13,7 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan. Etter 30 minutter tilsettes ved samme temperatur 1,13 ml acetonitril. 15 minutter senere tildryppes ved samme temperatur en løsning av 1,00g 7F i 90 ml tetrahydrofuran og det omrøres i ytterligere 2 timer. Så tilsettes mettet ammoniumkloridløsning og det ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,05 g 8A.

B. 17| B- hydroxy- 3- oxo- ll3-[ 4- ( 3- pyridinyl) f enyl]- 4- østren- 17«-acetonitril (8B)

Som beskrevet under 3E fremstilles 644 mg 8B fra

1,04 g 8A med 7,51 g glyoxylsyre og 6,85 ml 4 m vandig saltsyre i 18 ml aceton og 18 ml iseddik. Ved krystallisasjon fra ethylacetat/hexan oppnås 597 mg av den nevnte forbindelse.Sm.p.: 173 - 174° C, [oe]<22>= +131,8° (CHC13; c = 0,500). IR(KBr): 2245 cm<-1>(C=N), 1664 cm"<1>(C=0).

Eksempel 9

Fremstilling av ( E)- 17| B- hydroxy- 3- ( hydroxyimino) - 11B- E 4-( 3-pyridinyl) f enyl ] - 4- østren- 17oc- acetonitril (9A) og ( Z) - 17| 3- hydroxy- 3- ( hydroxyimino) - ll| 3-[ 4- ( 3- pyridinyl) fenyl] - 4-østren- 17a- acetonitril (9B)

A. ( E) - 17| B- hydroxy- 3- ( hydroxyimino) - ll[ B-[ 4- ( 3- pyridinyl) fenyl]-4- østren- 17a- acetonitril (9A) og

B. ( Z) - 17| 3- hydroxy- 3- ( hydroxyimino) - ll| 3-[ 4- ( 3- pyridinyl) fenyl]-4- østren- 17a- acetonitril (9B)

219 mg 8B omrøres med 50 mg hydroxylammoniumklorid i 5 ml pyridin under beskyttelsesgass i 90 minutter ved 50° C. Reaksjonsblandingen opptas i vann og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat - og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi og krystallisasjon fra methylenklorid/diisopropylether oppnås

97 mg 9A.

[Sm.p. 227 - 229° C; [a]<22>= +192,4° (CHCl3/MeOH; c = 0,500);

IR (KBr): 2250 cm<-1>(C=N); 1635 cm<-1>(C=NOH)] såvel som 61 mg

9B [sm.p. 198 - 200° C; [a]<22>= +230,4° (CHC13; c = 0,500);

IR (KBr): 2250 cm"<1>(C^N); 1635 cm"<1>(C=N0H)].

Eksempel 10

Fremstilling av 17( B- hydroxy- 17a- ( 2- propenyl) — 11( 3— [ 4- ( 3-pyridinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (10B)

A. 3 , 3- C1, 2- ethandiylbis ( thio)]- 17a- ( 2- propenyl) - lip- [ 4- ( 3-pyridinyl) fenyl ] - 4- østren- 17| 3- ol (10A)

Under beskyttelsesgass anbringes 414 mg magnesium-spon i 5 ml diethylether. 15 0 ul 3-brom-l-propen og noen jodkrystaller tilsettes, så tildryppes langsomt en løsning av 2,00 g 7F og 1,32 g 3-brom-l-propen i 40 ml diethylether og 10 ml tetrahydrofuran og kokes i 3 timer på tilbakeløp. For opparbeidelse tilsettes mettet ammoniumkloridløsning og det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,63 g 10A.

B. 17p- hydroxy- 17a- ( 2- propenyl) - ll| 3-[ 4- ( 3- pyridinyl) fenyl] - 4-østren- 3- on (10B)

Som beskrevet under 3E fremstilles 592 mg 10B fra 1,44 g 10A med 10,35 g glyoxylsyre og 9,40 ml 4 m vandig saltsyre i 25 ml aceton og 25 ml iseddik. Ved krystallisasjon fra ethylacetat/hexan oppnås 483 mg av den nevnte forbindelse. Sm.p.: 127 - 128° C, [a]<22>= +128,7° (CHC1.,; c = 0,470). IR(KBr): 1668 cm (C=0).

Eksempel 11

Fremstilling av 17p- hydroxy- 17«- ( methoxymethyl)- ll| 3-[ 4- ( 3-pyridinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (11C)

A_;_ ( 1113 , 17| B) - 3 , 3-[ 1, 2- ethandiylbis ( thio)]-!!-[ 4- ( 3- pyridinyl) -

fenyl]- spiro[ østr- 4- en- 17, 2'- oxiran] (11A)

2,5 g 7F omrøres med 4,12 g trimethylsulfoniumjodid og 2,75 g kalium-tert-butylat i 100 ml dimethylformamid under beskyttelsesgass i 3 0 minutter ved romtemperatur. Så tilsettes vann under isbadavkjøling og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Søylekromatografi gir 866 mg 11A.

B^3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- 17a-( methoxymethyl)- lip-[ 4-( 3-pyridinyl) f enyl ] - 4- østren- 17| 3- ol (11B)

1,20 g natrium oppløses i 15 ml methanol En løsning av 842 mg 11A i 20 ml methanol tildryppes. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer til koking. Så inndampesmethanolen i stor grad. Resten opptas i vann og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tør-kes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Søylekromatografi gir 486 mg 11B.

2 . 17( B- hydroxy- 17a- ( methoxymethyl) - ll| 3-[ 4- ( 3- pyridinyl) - fenyl]- 4- østren- 3- on (11C)

Som beskrevet under 3E fremstilles 252 mg 11C fra

470 mg 11B med 3,38 g glyoxylsyre og 3,00 ml 4 m vandig saltsyre i 8 ml adeton og 8 ml iseddik. Ved krystallisasjon fra ethylacetat/ hexan oppnås 204 mg av den nevnte forbindelse.

Sm.p.: 145 - 146° C;[a]22 = +120,8° (CHC13; c = 0,465).

IR(KBr): 1665 cm<-1>(C=Oj

Eksempel 12

Fremstilling av lip-( 4- ethylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)-4- østren- 3- on (12F)

lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 5( 10)- østren- 3- on (12A)

Som beskrevet under 4E fremstilles 576 mg 12A fra 863 mg 7B med 3 ml 4 m vandig saltsyre i 70 ml aceton.

B. lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 4- østren- 3- on (12B)

Som beskrevet under 7D fremstilles 443 mg 12B fra

568 mg 12A med 500 mg p-toluensulfonsyre i 10 ml kloroform. IR(KBr): 1665 cm<_1>(C=0).

<1>H-NMR(CDCl3+Py-d5) 6: 7,31 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 7,10 ppm "(2H,d J = 9Hz,H-aromatisk); 5,84 ppm (lH,s,bred, H-4); 3,59 ppm (lH,dd bred J = 9,0 Hz og J = 7,5 Hz,H-17); 3,33 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,85 ppm (1H, m, H-10); 2,62 ppm (2H,q J = 7,5 Hz,H-Et); 1,23 ppm (2H,t J = 7,5 Hz,H-Et); 0,55 ppm (3H,s,H-18).

C. 3, 3-[ I, 2- ethandiylbis( thio)]- lip-( 4- ethylfenyl)- 4- østren-17p- ol (12C)

Som beskrevet under 4G fremstilles 399 mg 12C fra

433 mg 12B med 85 ul 1,2-ethandithiol og 285 mg p-toluensulfonsyre i 5 ml iseddik såvel som med 140 mg kaliumcarbonat i 6 ml methylenklorid og 30 ml methanol.

D. 3 , 3-[ 1, 2- ethandiylbis ( thio) >- lip- ( 4- ethylfenyl) - 4- østren-17- on (12D)

Som beskrevet under 3C fremstilles 347 mg 12D fra

390 mg 12C med 360 ul cyklohexanon og 70 mg aluminiumtriisopropylat i 15 ml toluen.

IR(KBr): 1740 cm"1 (C=0).

E. 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- lip-( 4- ethylfenyl)- 17a-( 1-propynyl)- 4- østren- 17p- ol (12E)

Som beskrevet under IL fremstilles 99 mg 12E fra

100 mg 12D med 800 ul av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan i 10 ml tetrahydrofuran som er mettet med propyn. IR(KBr): 2235 cm"<1>(C=0).

F. lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4- østren-3- on (12F)

S6m beskrevet under 3E fremstilles 34 mg 12F fra

89 mg 12E med 64 mg glyoxylsyre og 600 ul 4 M vandig saltsyre i 2 ml aceton og 2 ml iseddik etter krystallisasjon fra methylenklorid/hexan.

Sm.p.: 195 - 196° C; [a]<22>= -17,9° (CHC13; c = 0,485)

IR(KBr): 2240 cm"1 (C=0), 1655"<1>(C=0).

Eksempel 13

Fremstilling av ( Z)- lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a-' ( 3- hydroxy- l- propenyl)- 4- østren- 3- on (13C)

A. 3 , 3-[ 1, 2- ethandiylbis ( thio) ]- lip- ( 4- e- thylfenyl)- 17a-[ 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oxy]- 1- propynyl]-4-østren-

17P- Q1 (13A)

Som beskrevet under 3D fremstilles 241 mg 13A fra

235 mg 12D med 0,70 ml 2-(2-propynyloxy) tetrahydro-2H-pyran og

2,90 ml av en 15 %-ig løsning av butyllithium i hexan i 40 ml tetrahydrofuran.

B. lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propynyl)-4- østren- 3- on (13B)

Som beskrevet under 3E fremstilles 124 mg 13B fra 230 mg 13A med 1,60 g glyoxylsyre og 1,50 ml 4 m vandig saltsyre i 5 ml aceton og 5 ml iseddik.

IR(KBr): 2230 cm"<1>(C=0), 1660 cm-1 (C=0).

C. ( Z)- lip-( 4- ethylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l-propenyl) - 4- østren- 3- on (13C)

Som beskrevet under 3F hydreres 115 mg 13B med 25 mg 10 %-ig Pd/BaSO^-katalysator i 1 ml pyridin og 4 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi og krystallisasjon fra methylenklorid/hexan oppnås 76 mg av tittelforbindelsen 13C.

Sm.p.: 98 - 101° C; [a]<22>= +76,6° (CHC1'3; c = 0,500). IR(KBr): 1665 cm"1 (C=0).

Eksempel 14

Fremstilling av ( Z)- llp-[ 4-( 3- furanyl) fenyl]- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propgnyl)- 4- østren- 3- on (14D)

A. 3 , 3-[ 2 , 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy ) ] - lip-[ 4- ( 3-furanyl) fenyl]- 5( 10)- østren- 17p- ol (14A)

Under beskyttelsesgass tilsettes til en løsning av 3,50 g 4C i 25 ml dioxan og 0,46 ml pyridin 6,43 g (3-furanyl)-tributylstannan (fremstilling se Synthesis 1985, 898), 510 mg lithiumklorid og 693 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O). Blandingen opparbeides i 2 timer til koking, opptas i ethylacetat etter avkjøling og filtreres over celitt. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 2,7 9 g 14A.

B. lip-[ 4-( 3- furanyl) fenyl]- 17 p- hydroxy- 4- østren- 3- on (14B)

Fra 2,70 g 14A fremstilles 1,03 g av forbindelsen 14B analogt med forskriftene 4E og 7D med ketalhydrolyse og isomerisering.

<1>H-NMR(CDC13) 6: 7,74 ppm (lH,dd J = 1,3 Hz og J = 0,8 Hz,H-Fu2); 7,48 ppm (lH,dd J = 1,8 Hz og J = 1,3 Hz,H-Fu5); 7,42 ppm (4H,m,H-aromatisk); 6,71 ppm (lH,dd J = 1,8 Hz og J = 0,8 Hz,H-Fu4); 5,87 ppm (lH,s bred,H-4); 3,60 ppm (lH,dd J = 9,0 Hz og J = 7,0 Hz,H-17); 3,36 ppm (lH,dd, bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,85 ppm (lH,m,H-10); 0,57 ppm (3H,s,H-18).

C. ll[ B-[ 4- ( 3- furanyl) f enyl]- 173- hydroxy- 17oc- ( 3- hydroxy- l-propynyl)- 4- østren- 3- on (14C)

Fra 1,00 g 14B fremstilles 358 mg av forbindelsen 14C analogt med forskriftene i 4G, 3C, 3D og 3E.

IR(KBr): 2230 cm<-1>(C=C), 1660 cm<-1>(C=0).

D. ( 2) - 113-[ 4- ( 3- furanyl) f enyl ]- 17| 3- hydroxy- i7a- ( 3- hydroxy- l-propenyl) - 4- østren- 3- on (14D)

Som beskrevet under 3F hydreres 344 mg 14C med 70 mg 10 %-ig Pd/BaS04-katalysator i 3 ml pyridin og 6 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi og krystallisasjon fra ethylacetat/ hexan oppnås 180 mg av tittelforbindelsen 14D.

Sm.p.: 164 - 166° C; ta]<22>=.+99,0° (CHC13; c = 0,200). IR(KBr): 1662 cm"1 (C=0).

Eksempel 15

Fremstilling av ( Z) - 11| 3-[ 4- ( 2- furanyl) fenyl]- 173- hydroxy- 17«-( 3- hydroxy- l- propenyl)- 4- østren- 3- on (15D)

A. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis( oxy)]- ll3-[ 4-( 2-furanyl) fenyl]- 5( 10)- østren- 173- ol (15A)

Under beskyttelsesgass tilsettes til en løsning av 4,00 g 4C i 65 ml toluen og 25 ml ethanol 1,52 g (2-furanyl)-borsyre (fremstilling se J. Heterocycl. Chem. 1975, 195),

580 mg lithiumklorid, 8,5 ml 2 M natriumcarbonatløsning og 340 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Blandingen oppvarmes i- 4 timer til koking og opptas i ethylacetat etter avkjøling. Den organiske fase vaskes med 1 M natronlut såvel som med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 2,57 g 15A.

B. 113-[ 4-( 2- furanyl) fenyl]- 17p- hydroxy- 4- østren- 3- on (15B)

Fra 2,52 g 15A fremstilles 1,10 g av forbindelsen 15B analogt med forskriftene 4E og 7D ved ketalhydrolyse og isomerisering.

IR(KBr): 1664 cm<-1>(C=0).

<1>H-NMR(CDCl3+Py-d5) 6: 7,60 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 7,47 ppm (lH,dd J = 1,8 Hz og J = 0,8 Hz,H-Fu5); 7,44 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 6,62 ppm (lH,dd J = 3,5 Hz og J = 1,8 Hz,H-Fu3); 6,48 ppm (lH,dd J = 3,5 Hz og J = 0,8 Hz,H-Fu4); 5,85 ppm (lH,s, bred,H-4); 3,61 ppm (lH,dd J = 9,0 Hz og J = 7,0 Hz,H-17); 3,3 8 ppm (lH,dd bred J = 5,5 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,84 ppm (lH,m,H-10); 0,56 ppm (3H,s,H-18).

C. 113-[ 4-( 2- furanyl) fenyl]- 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l-propynyl)- 4- østren- 3- on (15C)

Fra 1,07 g 15B fremstilles 313 mg av forbindelse 15C analogt med forskriftene 4G, 3C, 3D og 3E.

IR(KBr): 2235 cm<-1>(C=0), 1665 cm"1 (C=0).

D. ( Z)- II3- U-( 2- furanyl) fenyl]- 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l-propenyl)- 4- østren- 3- on (15D)

Som beskrevet under 3F hydreres 299 mg 15C med 61 mg 10 %-ig Pd/BaSO^-katalysator i 3 ml pyridin og 5 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi og krystallisasjon fra ethylacetat/ hexan oppnås 205 mg av tittelforbindelsen 15D.

Sm.p.: 148 - 149° C; ta]<22>= +126,5° (CHC13; c = 0,350). IR(KBr): 1660 cm-1 (C=0).

Eksempel 16

Fremstilling av ( Z)- 4'-[ 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propenyl)-3- oxo- 4- østren- ll3- yl][ 1, 1'- bifenyl]- 4- carbonitril (16D)

A. 4 ' - [ 3, 3- E- 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis ( oxy) ]- 173- hydroxy-5( 10)- østren- 113- yl] [ 1, 1'- bifenyl]- 4- carbonitril (16A)

En løsning av 5,00 g 4C i 17 0 ml dioxan omrøres med 1,09 g lithiumklorid i 15 minutter ved romtemperatur under beskyttelsesgass. 13 ml hexabutylditinn og 494 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer til koking. Så tilsettes 15,6 g 4-brom-benzoenitril og satsen oppvarmes i ytterligere 24 timer til koking. Etter avkjøling filtreres over celitt, ettervaskes med ethylacetat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 3,16 g 16A.

B. 4'-[ 17p- hydroxy- 3- oxo- 4- østren- llft- yl][ 1, 1'- bifenyl]- 4-carbonitril (16B)

Fra 3,10 g 16A fremstilles 1,36 g av forbindelsen 16B analogt med forskriftene 4E og 7D ved ketalhydrolyse og isomerisering.

IR(KBr):2233cm"<1>(C=N), 1660 cm"<1>(C=0).

<1>H-NMR(CDCl3+Py-d5) 6: 7,73 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 7,70 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 7,53 ppm (4H,m,H-aromatisk) ; 5,87 ppm (lH,s bred, H-4); 3,60 ppm (lH,dd J = 9,0 Hz og J = 7,5 Hz,H-17); 3,43 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,85 ppm (lH,m,H-10); 0,57 ppm (3 ppm (3H,s,H-18).

C. 4 ' -[ 17[ 3- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l- propynyl) - 3- oxo- 4- østren-llp- yl][ 1, 1'- bifenyl]- 4- carbonitril (15C)

Fra 1,32 g 16B fremstilles 405 mg av forbindelsen 16C analogt med forskriftene 4G, 3C, 3D og 3E.

IR (KBr) : 2230 cm"1 (C=N og C^C) ; 1658 cm"1 (C=0) .

D. ( Z) - 4 ' -[ 17| 3- hydroxy- 17a- ( 3- hydroxy- l- propenyl) - 3- oxo- 4-østren- llp- yl] [ 1, l'- bifenyl]- 4- carbonitril (16D)

Som beskrevet under 3F hydreres 3 86 mg 16C med 77 mg 10 %-ig Pd/BaSO^-katalysator i 4 ml pyridin og 6 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi og krystallisasjon fra ethylacetat/ hexan oppnås 242 mg av tittelforbindelsen 16D.

Sm.p.: 259 - 260° C; [a]<22>= +135,2° (CHC13; c = 0,510). IR (KBr) :" 2230 cm"1 (C=N) , 1664 cm"1 (C=0) .

Eksempel 17

Fremstilling av lip-( 4- ethenylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a- methyl-4- østren- 3- on (17E)

A. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis( oxy)]- lip-( 4- ethenyl-fenyl)- 5( 10)- østren- 17p- ol (17A)

Under beskyttelsesgass tilsettes til en løsning av 4,00 g 4C i 50 ml dimethylformamid 2,40 ml ethenyltributyl-stannan, 554 mg lithiumklorid og 378 mg tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(O). Blandingen oppvarmes i 150 minutter til 110° C, etter avkjøling opptas i ethylacetat og filtreres over celitt.Filtratet vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter søyle-kromatograf i oppnås 3,11 g 17A.

B. lip-( 4- ethenylfenyl)- 17p- hydroxy- 4- østren- 3- on (17B)

Fra 3,08 g 17A fremstilles 1,09 g av forbindelsen 17B analogt med forskriftene 4E og 7D med ketalhydrolyse og isomerisering.

IR(KBr): 1663 cm-1 (C=0):

C. 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- lip-( 4- ethenylfenyl)- 4- østren-17- on (17C)

Fra 1,06 g 17B fremstilles 805 mg av forbindelsen 17C analogt med forskriftene 4G og 3C ved thioketalisering og oxydasjon.

D. 3, 3-[ 1, 2- ethandiylbis( thio)]- lip-( 4- ethenylfenyl)- 17a-methyl- 4- østren- 17p- ol (17D)

Ved 0° C tildryppes til en løsning av 780 mg 17C i

20 ml tetrahydrofuran under beskyttelsesgass 11,9 ml av en 1,6 M løsning av methyllithium i diethylether. Reaksjonsblandingen etteromrøres i 30 minutter og helles så i mettet ammoniumklorid-løsning."Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 629 mg 17D.

E. lip-( 4- ethenylfenyl)- 17p- hydroxy- 17a- methyl- 4- østren- 3- on

(17E)

Som beskrevet under 3E fremstilles 216 mg av tittel forbindelsen 17E fra 605 mg 17D med 4,23 g glyoxylsyre og 3,70 ml 4 m vandig saltsyre i 10 ml aceton og 10 ml iseddik.

[a]^<22>= +151,8° (CHC13; c = 0,505).

IR(KBr): 1666 cm<-1>C=0.

<1>H-NMR(CDC13) 6: 7,39 ppm (2H,d J = 9,0 Hz,H-aromatisk);

7,33 ppm (2H,d J = 9,0 Hz,H-aromatisk); 6,7 0 ppm (lH,dd J = 17,0 Hz og J = 10,5 Hz ,H-vinyl)-; 5,86 ppm (lH,s bred, H-4), 5,73 ppm (lH,d J = 17,0 Hz,H-vinyl), 5,22 ppm (lH,d J = 10,5Hz,H-vinyl), 3,39 ppm (lH,dd bred J = 9,5 Hz og J = 4,5 Hz,H-11), 2,87 ppm (lH,m,H-10); 1,22 ppm (3H,s,H-CH3); 0,66 ppm (3H,s,H-18).

Eksempel 18

Fremstilling av ( Z)- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propenyl)-IIP-( 4- methylfenyl)- 4- østren- 3- on (18D)

A. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis( oxy)]- lip-( 4- methyl-fenyl) - 5( 10)- østren- 17p- ol (18A)

Til en suspensjon av 2,10 g kobber(I)cyanid i 40 ml diethylether og 10 ml tetrahydrofuran tildryppes ved -78° C under beskyttelsesgass 27,8 ml av en 1,6 m løsning av methyllithium i diethylether. Reaksjonsblandingen oppvarmes til -20° C og avkjøles igjen etter 15 minutter til -78° C. Ved denne temperatur tildryppes en løsning av 4,00 g 4C i 25 ml diethylether. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til -20° C og omrøres ved denne temperatur i 2 dager. For opparbeidelse tilsettes mettet ammoniumkloridløsning og det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes i vakuum. Søylekromatografi gir 1,65 g 18A.

B. 17p- hydroxy- llp-( 4- methylfenyl)- 4- østren- 3- on (18B)

Fra- 1,61 g 18A fremstilles 920 mg av'forbindelsen

18B analogt med forskriftene 4E og 7D ved ketalhydrolyse og isomerisering.

IR(KBr): 1662 cm"<1>(C=0).

C. 17ft- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propynyl)— lip—( 4- methylfenyl)-4- østren- 3- on (18C)

Fra 895 mg 18B fremstilles 294 g av forbindelsen 18C analogt med forskriftene 4G, 3C, 3D og 3E.

[a]D<22>=-26,6° (CHC13; c - 0,500).

IR(KBr): 2230 cm"<1>(C=C), 1659 cm"<1>(C=0).

<1>H-NMR(CDC3) 6: 7,29 ppm (2H,dJ = 8,0 Hz,H-aromatisk), 7,09 ppm (2H,d J = 8,0 Hz,H-aromatisk), 5,86 ppm (lH,s bred, H-4),

4,37 ppm (2H,m,H-CH2OH); 3,39 ppm (lH,dd bred J = 6,5 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll) , 2,85 ppm (lH,m,H-10), 2,32 ppm (3H, s, H-CH3) , 0,76 ppm (3H,s,H-18).

D. ( Z)- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propenyl)- lip-( 4- methyl-fenyl) - 4- østren- 3- on (18D)

Som beskrevet under 3F hydreres 265 mg 18C med 53 mg 10 %-ig Pd/BaS04~katalysator i 3 ml pyridin og 6 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi oppnås 193 mg av tittelforbindelsen 18D.

[cc]<22>= +75,8° (CHC1-; c = 0,510).

-1

IR(KBr): 1664 cm (C=0).

<1>H-NMR(CDC13) 6: 7,29 ppm (2H,d J = 8,0 Hz,H-aromatisk),

7,09 ppm (2H,d J = 8,0 Hz,H-aromatisk), 5,85 ppm (lH,s bred, H-4), 5,71 ppm (lH,ddd J = 12,0 Hz og J = 5,5 Hz og J = 5,5 Hz,H-CH=), 5,62 ppm (lH,d bred J = 12,0 Hz,H-CH=), 4,24 ppm (2H,m,H-CH2OH), 3,33 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll), 2,84 ppm (lH,m,H-10), 2,32 ppm (3H,s,H-CH3), 0,71 ppm (3H,s,H-18).

Eksempel 19

Fremstilling av ( Z)- 17p- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l- propenyl)-llp-[ 4-( 5- pyrimidinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (19D)

A. 3, 3-[ 2, 2- dimethyl- l, 3- propandiylbis( oxy)]- lip-[ 4-( 5-pyrimidinyl) fenyl]- 5( 10)- østren- 17p- ol (19A)

En løéning av 4,40 g 4C i 300 ml dioxan omrøres med 1,35 g lithiumklorid i 15 minutter ved romtemperatur under beskyttelsesgass. 8,3 ml hexabutylditinn og 735 mg tetrakis-

(trifenylfosfin)palladium(O) tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 90 minutter til 100° C. Så tilsettes 2,3 g 5-brompyrimidin og satsen oppvarmes i ytterligere 7 timer til koking. Etter avkjøling filtreres over celitt, ettervaskes med ethylacetat og inndampes i vakuum. Etter søylekromatografi oppnås 2,37 g 19A.

B. 17| 3- hydroxy- ll[ B- 113-[ 4- ( 5- pyrimidinyl) f enyl ]- 4- østren- 3- on

(19B)

Fra 2,31 g 19A fremstilles 991 mg av forbindelsen 19B analogt med forskriftene 4E og 7D ved ketalhydrolyse og isomerisering.

IR(KBr): 1660 cm"<1>(C=0).

<1>H-NMR(CDCl3+Py-d5) 6: 9,19 ppm (lH,s bred, H-Py2), 8,99 ppm (2H,s bred, H-Py4 og Py6), 7,60 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk) , 7,53 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk) , 5,87 ppm (lH,s bred,H-4) ; 3,60 ppm (lH,dd J = 8,5 Hz og J = 7,0 Hz,H-17); 3,43 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,84 ppm (lH,m,H-10); 0,57 ppm (3H,s,H-18).

C. 17[ 3- hydroxy- 17c<-( 3- hydroxy- l- propynyl)- ll| 3-[ 4-( 5- pyrimidinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (19C)

Fra 955 mg 19B fremstilles 203 mg av forbindelsen 19C analogt med forskriftene 4G, 3C, 3D og 3E.

IR(KBr); 2235 cm"<1>(C=C), 1665 cm"1 (C=0).

D. ( Z) - 17| 3- hydroxy- 17oc- ( 3- hydroxy- l- propenyl) - ll| 3-[ 4- ( 5-pyrimidinyl) fenyl]- 4- østren- 3- on (19D)

Som beskrevet under 3F hydreres 187 mg 19C med 37 mg 10 %-ig Pd/BaS04~katalysator i 2 ml pyridin og 4 ml ethanol. Etter silicagelkromatografi oppnås 112 mg av tittelforbindelsen 19D.-

IR(KBr): 1664 cm<-1>(C=0).

<1>H-NMR(CDCl^ 6: 9,20 ppm (lH,s bred, H-Py2); 8,98 ppm (2H,s bred, H-Py4 og Py6); 7,59 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 7,52 ppm (2H,d J = 9 Hz,H-aromatisk); 5,88 ppm (lH,s bred,

H-4); 5,72 ppm (lH,ddd J = 11,5 Hz og J = 5,5 Hz og J = 5,5 HZ,H-CH=); 5,65 ppm (lH,d bred J = 11,5 Hz,H-CH=) ; 4,29 ppm (lH,dd bred J = 14 Hz og J = 5,5 Hz,H-CH2OH); 4,26 ppm (lH,dd bred J = 14 Hz og J = 5,5 Hz,H-CH2OH); 3,44 ppm (lH,dd bred J = 6,0 Hz og J = 5,0 Hz,H-ll); 2,85 ppm (lH,m,H-10); 0,72 ppm (3H,s,H-18).

Eksempel 20

Fremstilling av ( 11B, 17B)- 11- T4-( 5- yrimidinyl)- fenyll- spiro-føstr- 4- en- 17. 2'-( 3' H)- furanl- 3- on (20A)

A. ( 11B, 17B)- 11- T4-( 5- yrimidinyl)- fenyll- spiro- røstr- 4- en-17. 2'-( 3' H)- furanl- 3- on (20A)

320 mg av den under 19D beskrevne forbindelse ble ved 0°C tilsatt 400 mg p-toluolsulfonsyreklorid og 1 ml triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og ble deretter tilsatt mettet natriumhydrogen-carbonatløsning og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Søylekromato-graf i ga 140 mg 20A.

<1>H-NMR(CDC13)6:9,20 ppm (lH,s bred,H-Py2); 9,98 ppm (2H,s bred,H-pY4 og Py6); 7,57 ppm (2H,d J=9 HZ,H-aromatisk); 7,52 ppm (2H,d J=9 Hz,H-aromatisk); 5,88 ppm (lH,s bred,H-4); 5,86 ppm (lH,m,H-CH=); 5,81 ppm (1H,m,H-CH=); 4,52 ppm (lH,d bred J=14 Hz,H-CH20C); 4,49 ppm (lH,d bred J=14 Hz,H-CH20C); 3,39 ppm (lH,dd bred J=9,0 Hz og J=4,0 Hz,H-ll); 2,84 ppm (lH,m,H-10); 0,71 ppm (3H,s,H-18).

Claims (3)

1. llB-aryl-4-østrener, karakterisert vedat de har den generelle formel I

hvor X står for et oxygenatom, hydroxyiminogrupperingen >N~OH eller 2 hydrogenatomer, R<1>står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, R<2>står for en hydroxygruppe eller en methoxygruppe,R<3>står for et hydrogenatom, grupperingen -(CH2)nCH2Z, hvorved n er 0, 1 eller 2, Z er et hydrogenatom, en cyanogruppe eller resten -OR<5>hvor R<5>betyr H eller -CH3, eller Z er gruppen - C=C- Y, hvor Y er en methylgruppe eller en hydroxymethylgruppe, eller Z er gruppen -CH=CH-CH2-0H, eller -CH2-CH=CH2, eller også R2 og R<3>sammen står for en rest med formelen

R<4>betegner en rettkjedet, mettet eller umettet Cx- eller C2-alkylkjede eller acetylgruppe, en aminogruppe,

hvori R<7>ogR<8>uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller en metyl-gruppe, eller et tilsvarende aminoxyd

eller gruppen -OR<9>eller -SCO^R<9>hvori i = 0, 1 eller 2, hvori R<9>betegner en methylgruppe, eller en heteroarylrest av formel Ia

hvori A betegner et oxygen- eller svovelatom, og R<10>betegner et hydrogenatom, en cyanogruppe, et fluor-atom, en rettkjedet, mettet C^-Cj-alkylgruppe, en acetylgruppe, gruppen

eller gruppen -S(0)iR<9>, hvori i, R<7>, R<8>og R<9>har de ovenfor angitte betydninger, eller står for en heteroarylrest med formelen IB

i hvilken -B-D- betyr -C-C- eller -C-N- ogR<10>har den allerede angitte betydning, eller står for en fenylgruppe med formelen ly hvor R<10>har den allerede angitte betydning, så vel som deres farmakologisk forenlige addisjonssalter med syrer.

2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat disse er 11B-[4-(dimethylamino)fenyl]-17 p-hydroxy-17 a-(3-hydroxy-1Z-propeny1)-4-østren-3-on; lip-[4-(4-cyanofenyl)fenyl]-17p-hydroxy-17 a-(3-hydroxy-lZ-propenyl)-4-østren-3-on; 11p-[4-(4-cyanofenyl)fenyl]-17 p-hydroxy-17a- (1-propynyl )-4-østren-3-on; (llp,17p)-4',5'-dihydro-11-[4-(dimethylamino)fenyl]-spiro[østr-4-en-17,2'-(3'H)-furan]-3-on; (lip,17p)-3',4'-dihydro-11-[4-(dimethylamino)fenyl]-spiro[østr-4-en-17,2'-(3'H)-furan]-3,5'-dion; (lip,17p)-11-[4-(dimethylamino)fenyl]spiro[østr-4-en-17,2'(5H')-furan]-3-on.

3. Antikonsepsj onsmiddel, karakterisert vedat det som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge kravene 1-2.