HU209949B - Process for the production of 11beta-4-estrene-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 209 949 B

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 11-βaril-ösztrének - mely képletben X jelentése oxigénatom, a hidroxi-imino-csoport vagy két hidrogénatom,

R² jelentése hidroxilcsoport,

R²ésR³ jelentése a 17-es szénatommal együtt =CO csoport vagy (b) képletű csoport, ahol x= 1,

R³ hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy adott esetben ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

R⁴ di-(l-4 szénatomos alkilj-aminocsoport, 1^1 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil, 2-5 szénatomos alkenil-, ciano-fenil-, piridinil-, furanilvagy pirimidinil-csoport és ezen vegyületek savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X oxigénatomot jelent.

Az (I) általános képletben az alkoxicsoportok közül a metoxi-, propoxi- és az izopropoxicsoport előnyös, az acil-oxicsoportok közül a formiloxi-, acetiloxi- és a propionil-oxicsoport különös jelentőségű. Alkilcsoportokként mindenekelőtt a metil-, etil-, propil-, izopropil-, valamint a terc-butil-csoport említendő, a hidroxi-alkilcsoportok közül pedig a hidroxicsoportot tetszőleges helyzetben tartalmazó csoportok előnyösek.

Az R³ alkenilcsoportok közül a propenil- és butenilcsoportok előnyösek, melyek E- vagy Z-konfigurációban fordulhatnak elő.

Az R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoport mindenekelőtt metil-, etil-, propil-, vagy izopropil-csoport; az R⁴ 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok közül főként az acetil-, propionil- és izobutirilcsoport említésre méltó.

Amennyiben R⁴ di-(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoportot jelent, a két alkilcsoport egyaránt metilcsoport, azonban az etilcsoportnak is különös jelentősége lehet; ekkor a nitrogénatomhoz kapcsolódó mindkét csoport etilcsoport vagy az egyik etil- és a másik metilcsoportot jelent.

R⁴ jelentésében szereplő lehetséges heteroarilcsoportok közül a 3-furil-csoport előnyös, továbbá a 3- vagy 4piridil-, vagy 5-pirimidinil-csoport jön számításba.

Különösen előnyösek a következő, találmány szerinti vegyületek:

β-[4-(όίΓηεά1-3πήηο)-ί6ηί1]-17 β-hidroxi-17α-( 1 -propinil)-4-ösztrén-3-on, β-(4-ηοεΙϊ1-ίεηί1)-17β-ύί0Γθχί-4-05ζΐΓέη-3-οη, β-(4-3οεΐί1-ίεηΐ1)- 17β-ύϊ0Γθχί-17α-( l-propinil)-4ösztrén-3-on,

P-(4-acetil-feni 1)-17β-1ιϊ0Γοχ i-17a-(3-hidroxi- 1Ζpropenil)-4-ösztrén-3-on, l^-[4-(dimetil-amino)-fenil]-^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 Z-propenil)-4-ösztrén-3-on, β-[4-(3-ίηπ1)-ίεηί1]-17 β-hidroxi-17α-( 1 -propinil)-4ösztrén-3-on, β-[4-(3-furi l)-fenil ] -17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1Zpropenil)-4-ösztrén-3-on, β- [4-(5-pirimidinil)-fenil] -17 β-hidroxi-17α-( 1 -propinil)-4-ösztrén-3-on, llβ-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-lZ-propenil)-4-ösztrén-3-on, 11β-[4-(3-ρΪΓί<1ί1)-ίεηίϊ]-17β-ί^Γθχϊ- 17a-(l-propinil)4-ösztrén-3-on, β- [4-( 3-piridil)-fenil ] -17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxilZ-propenil)-4-ösztrén-3-on, β-[4-(4-ciano-fenil)-17 β-hidroxi-17a-( 1 -propinil )-4ösztrén-3-on, β-[4-(4-ΰηηο-ίεηί1)- ^-hidroxi-17a-(3-hidroxi- 1Zpropenil)-4-ösztrén-3-on, β-(4-vin il-fenil)-17β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1Zpropenil)-4-ösztrén-3-on, β-(4- vin il - fenil)-17 β-hidroxi-17a-( 1 -propi n il )-4ösztrén-3-on,

3-[4-(dimetil-amino)-fenil] -17β-hidroxi-17 a-(metoxi-metil)-4-ösztrén-3-on, l^-(4-(dimetil-amino)-fenil]-^-hidroxi-17a-(ciano-metil)-4-ösztrén-3-on, (11 β, 17β)-4’ ,5 ’ -dihidro-11 -[4-dimetil-amino)-fenil]spiro[ösztr-4-én-17,2’(3’H)-furán]-3-on, l^-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-(l-propinil)-4-ösztΓ0η-17β-ο1, ^-hidroxi-3-oxo-l^-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-17ot-acetonitril, (E)- ^-hidroxi-3-hidroxi-imino-11 β- [4-(3-piridinil)fenil]-4-ösztrén-17a-acetonitril, (Z)- ^-hidroxi-3-hidroxi-imino-11 β- [4-(3-piridini I)fenil]-4-ösztrén-17a-acetonitril, ^-hidroxi- 17a-(2-propenil)-11 β-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on,

17f3-hidroxi- 17a-metoxi-metil-11 β-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on, β-(4-etil-fenil)-17β-hidroxi- 17α-( l-propinil)-4-ösztrén-3-on, (Z)-11 β-(4-εΰ1-ίεηί1)- ^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-lpropenil)-4-ösztrén-3-on, (Z) -11 β- [4-(2-furanil)-fenil]-17 β-hidroxi-17 a-(3-hidroxi- l-propenil)-4-ösztrén-3-on, b-(4-etenil-fenil)-17b-hidroxi-17a-metil-4-ösztrén3-on, (Z)- ^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 -propenil)-11 β-(4metil-fenil)-4-ösztrén-3-on, (11 β, 17β)-1 l-[4-(5-pirimidinil)-fenil]spiro[ösztr-4-én17,2’(3’H)-furán]-3-on.

Az (I) általános képletű vegyületek a progeszteron kompetitív antagonistái. Valamennyi, a legutóbbi ideig ismert szteroid antigesztagének a A⁴A⁹-3-oxo-kromofór mellett egy előnyösen szubsztituált 11 β-fenil-csoportot tartalmaznak [A. Belanger, D. Philibert und G. Teutsch, Steroids, 37, 2742 (1981); D. Philibert, T. Ojasoo und J. P. Raynand, Endocrinology, 10, 1850 (1977); EP-A 057 115; G. Teutsch, T. Ojasoo und J. P. Raynand, J. Steroid Biochem., 31, 549 (1988)].

Újabban olyan antigesztagén szteroidokat is találtak, melyekben a 9,10-kettőskötés helyett a 9-szénatom és a 11 β-arilgyűrű valamely orto-szénatomja között

HU 209 949 Β egy metilénhíd áll (lásd a 0 283 428 sz. európai nyilvánosságrahozatali iratot). Eszerint a 11 β-arilgyűrű bevezetése a gesztagén hatás antigesztagénné történő átalakulását eredményezi. Ezideig nem sikerült egy, a progeszteron után következő antigesztagént, azaz az „antiprogeszteron”-t előállítani, mely nem tartalmazna 9,10-kettőskötést, hanem egy 11 β-arilgyűrű mellett egy „szabad” ΙΟβ-szubsztituenst, például egy hidrogénatomot. Az eddigi kísérletek, melynek során 11β[4-(szubsztituált)-aril]-^-hidroxi-5(10)-ösztrén-3ont híg ásványi savval történő rövid kezeléssel a megfelelő, 4(5)-kettőskötést tartalmazó vegyületté izomerizálták volna, olyan körülmények között, melynek során a 11-szubsztituálatlan sorozatban az 5(10)-kettőskötés minden további nélkül a 4(5)-helyzetbe tolódott volna el, nem jártak sikerrel [G. Neef, G. Sauer und R. Wiechert, Tét. Let., 24,5205 (1983)].

A találmány szerint olyan körülményeket találtunk, melyekkel meglepő módon sikerült elérni, hogy az 5(10)kettőskötés a 4(5)-helyzetbe tolódik. Ezzel az eljárással a 11-es helyzetben új szubsztituensekkel rendelkező 17βhidroxi-4-ösztrén vegyületet állítottunk elő.

A találmány szerinti a) eljárásban egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R⁴ az (I) általános képletnél megadott jelentésű,

A egy β-helyzetű-hidroxicsoport és B egy α-helyzetű-hidrogénatom vagy α-helyzetű R³ csoport, vagy

A és B együtt egy keto-oxigénatomot vagy (b) képletű csoportot jelent savval, inért oldószerben, melegítés közben kezelve (la) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A és Ba (II) általános képletnél, és R⁴ az (I) általános képletnél megadott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy R⁴ az említett drasztikus reakciókörülmények között változatlan marad.

Az izomerizálást előnyösen 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például toluolban végezzük.

A reakció időtartama legalább 45 perc, de szükség esetén 24 óra vagy még több is lehet.

Savakként ásványi és szerves savak is megfelelőek, az utóbbiak közül a p-toluol-szulfonsav előnyös.

Az (la) általános képletű vegyületek körében már (I) általános képletű vegyületekről is szó lehet, amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagban az R⁴, A és B szubsztituensek olyanok, melyek az izomerizációhoz szükséges drasztikus reakciókörülmények között változatlanok maradnak. Ilyen körülmények között főként a tercier szénatomhoz kapcsolódó hidroxicsoportok eliminálódnak.

Minden esetben ésszerű azonban, hogy az R² és R³ szubsztituensek 17-C-atomhoz történő kapcsolását illetve az R⁴ csoportnak a 11 β-fenil-csoportba történő beépítését csak az izomerizáció után végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületben végsőként kívánt R², R³ és R⁴ szubsztituensektől függően az izomerizálás után adott esetben az (la) általános képletű vegyületben, ha itt A β-hidroxi-csoport és B a-hidrogénatom, kívánt esetben a 17-hidroxi-csoportot 17-ketocsoporttá oxidáljuk.

A ketocsoport oxidációját például Oppenauer-módszerrel vagy krómsav-reagensekkel (Jones-reagens) vagy krómsav-piridin keverékkel végezzük.

A 3-ketocsoport védőcsoportjaként az etán-1,2-diilbisz(tio)csoport előnyös, melyet a 3-ketovegyület etán1,2-ditiollal, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében reagáltatva kapcsolhatunk a szteroid-váz 3-helyzetű szénatomjához.

Választhatunk, hogy először végezzük az oxidációt és utána vezetjük be a védőcsoportot, vagy először történjen a védőcsoport bevezetése és utána az oxidáció.

Kiindulási pontként erre a beépítésre a l^-(4-hidroxi-fenil)-vegyület szolgál, melyet a megfelelő metoxi-vegyületből éter-hasítással, például nátrium-metántioláttal, oldószerben, például dimetil-formamidban kezelve nyerünk.

A hidroxi-vegyületet perfluor-(l-4 szénatomos)-alkil-szulfonsav-anhidriddel vagy -halogeniddel bázis, például piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében reágáltatva a megfelelő l^-[4-(perfluor-alkilszulfonil-oxi)-fenil]-vegyülethez jutunk [P. J. Stang, M. Hanack és L. R. Subramanian, Synthesis, 85 (1982)].

A 11 β-fenil-vegyület ezt követő, R⁴-Sn(alkil)3 vagy R⁴-BL2 általános képletű vegyülettel történő kapcsolása úgy történik, hogy egy átmenetifém (előnyösen Pd) katalizálta reakcióban a perfluor-alkil-szulfonát kilépő csoportot lényegében csaknem egyidejűleg helyettesítjük a kívánt szubsztituensekkel vagy ez előtt végezzük a kapcsolást. R⁴ jelentése R⁴-ével megegyezik, B bóratom és L hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

[Aril-kapcsolás ón-vegyületekkel: J. E. McMurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 24, No. 27, S. 2723-2726 (1983); X. Lu és J. Zhu, Communications,

S. 726-727 (1987); Q.-Y. Chen és Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters, 27, No 10, S. 1171-1174 (1986); S. Cecchi, P. G. Ciattini, E. Moréra és G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, No. 33, S. 3931-3934 (1986); A. M. Echavarren és J. K. Stíllé, J. Am. Chem. Soc. (1987) 109, S. 5478-5486; arilkapcsolás bór-vegyületekkel: Synthesis, 936 (1984); Chem. Pharm. Bull., 33, 47554763 (1985); J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984); Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3008-3010 (1988)] vagy a perfluor-alkil-szulfonát-vegyületből közbenső termékként, átmenetifém-katalizálta reakcióban egy megfelelő tri-(szerves)-sztannil-, előnyösen tri-n-alkil-sztannilvegyületet állítunk elő [J. K. Stíllé, Angew, Chem., 98 (1986), S. 504-519.]. Ezt aztán egyedényes folyamatként halogén-, előnyösen bróm- vagy jódatommal szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos aromás vegyülettel [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications, S. 564-565 (1986); T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, No. 37, S. 4407-4410 (1986)] - mely adott esetben még további szubsztituenseket is tartalmazhat - reagáltatjuk; a 11 β-fenil-csoport ebben aztán a kívánt szubsztituenst illetve a kívánt szubsztituens egy előcsoportját tartalmazza.

HU 209 949 Β

Számos ilyen jellegű reakciót ismertet az EP-A0 283 428 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés, olyan szteroidokkal, melyekben egy Ιΐβ-fenilgyűrű 4-helyzetében trifluor-metán-szulfonát-csoport található.

A szabad hidroxicsoportok önmagukban ismert módon alkilezhetők vagy acilezhetők.

A 11 β-fenilgyűrűben dialkil-amino-csoporttal szubsztituált vegyületek bróm-ciánnal, aprotikus oldószerben, például dioxánban, benzolban vagy toluolban emelt hőmérsékleten [Braun szerinti amin-Iebontás] az Org. Reactions, 7, 198 (1953) és a Houben Wel, 5/4, 151 (1960) helyeken megadott előírásokhoz hasonlóan reagáltatva jó termeléssel alakíthatók a megfelelő (Nciano-N-alkiI-amino-fenil)-származékokká.

Ezeket aztán ismert módon a végtermékként végsőként kívánt megfelelő dialkil-amin-vegyületekké (például diizobutil-alumínium-hidriddel, toluolban, az Nformil-N-alkil-amino-fenil közbenső terméken át) alakítjuk, majd a köztitermékeket lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, illetve H-N-N-alkil-vegyületekké redukáljuk (például lítium-alumínium-hidriddel vagy lítiummal folyékony ammóniában). Az utóbbiakat aztán kívánt esetben az irodalomból ismert módszerekkel acilezzük, és adott esetben végül, az ismert módszerekkel, például lítium-alumínium-hidriddel új dialkilamin-származékokká redukáljuk (lásd a DE 36 23 038 számú, közzétett szabadalmi bejelentést).

A 17-C-atomnál végsőként kívánt R² és R³ szubsztituensek bevezetését az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonlóan [például J. Fried, J. A. Edwards, „Organic Reactions in Steroid Chemistry”, Van Nostrand Reinhold Company (1972), Vol 1 és 2; „Terpenoids and Steroids” Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2] a C-17-keton nukleofil-addíciójával végezzük.

R³ csoportként egy -OC-Y képletű szubsztituens ahol Y pl. hidrogén- vagy halogénatom - bevezetését egy MCsC-Y’ általános képletű fém vegyület - ahol Y’ alkil-védőcsoport, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport - segítségével végezzük.

A szerves fém-vegyületet azonban in situ is képezhetjük és hozhatjuk reakcióba a 17-ketonnal. így például a 17-ketont egy megfelelő oldószerben acetilénnel és alkálifémmel, főként káliummal, nátriummal vagy lítiummal, alkohol vagy ammónia jelenlétében kezeljük. Az alkálifémet alkalmazhatjuk például metil- vagy butil-lítium alakjában is. Oldószerekként főként dialkil-éterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol és toluol megfelelőek.

A 3-hidroxi-propinil-, -propenil- illetve -propil-csoportot a 17-helyzetbe úgy vezetjük be, hogy a 17-keton a propargil-alkohol (3-hidroxi-propin) dianionjával reagáltatjuk. így például a propargil-alkohol dikáliumsójával reagáltatva 17α-(3-hidroxi-prop-l-inil)-17β-hidroxi-származékhoz vagy a 3-hidroxi-propin fémezett származékával például l-lítium-3-(tetrahidro-piran-2’il-oxi)-prop-l-in-l-iddel reagáltatva 17-[3-(tetrahidropiran-2’-il-oxi)-prop-l-in-l-iddel reagáltatva 17-[3(tetrahidro-piran-2’-il-oxi)-prop-1-inilj-17β-hidroxiszármazékhoz jutunk, melyeket végül a 17-(3-hidroxipropil- illetve -hidroxi-propenil)-17β-hidroxi-vegyületté redukálhatunk. A redukciót szobahőmérsékleten és normál nyomáson, oldószerben, például metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etil-acetátban, nemesfém-katalizátor, például platina vagy palládium-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel végezhetjük.

A homológ hidroxi-alkinil-, hidroxi-alkenil- és hidroxi-alkil-csoportok bevezetése hasonló módon a propargil-alkohol homológjaival történik.

A hidroxi-propenil-csoportban Z-konfigurációjú kettőskötést tartalmazó vegyületet úgy nyerjük, hogy az acetilénes hármaskötést dezaktivált nemesfémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük [J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Rostand Reinhold Company, Seite 134 (1972); és H. 0. House: Modern Synthetic Reactions, Seite 19 (1972)]. Dezaktivált nemesfém-katalizátorként alkalmazhatunk például 10% palládiumot bárium-szulfáton, amin jelenlétében vagy 5% palládiumot kalcium-karbonáton ólom(II)-acetát hozzáadása közben. A hidrogénezést egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk.

A hidroxi-propenil-csoportban E-konfigurációjú kettőskötést tartalmazó vegyületet az acetilénes hármas-kötés önmagában ismert módon végzett redukciójával állítjuk elő. Az irodalomban az alkinek transzolefinekké történő átalakítására egész sor módszert ismertetnek, ez történhet péládul nátriummal folyékony ammóniában végzett redukcióval [J. Am. Chem. Soc., 63, 216 (1941)], nátrium-aziddal folyékony ammóniában végzett redukcióval [J. (hem. Soc. 3558 (1955)], lítiummal, rövidszénláncú aminokban végzett redukcióval [J. Am. Chem. Soc., 77, 3378 (1955)], boránokkal [J. Am. Chem. Soc,, 93, 3395 és 94 (1971, 1972), 6560], diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-lítiummal [J. Am. Chem. Soc., 89, 5085 (1967)], és főként lítium-alumínium-hidrid/alkoholát rendszerrel redukálva [J. Am. Chem, Soc., 89, 4245 (1967)]. A hármas-kötés redukálásának egy további lehetősége, hogy a reakciót króm(II)-szulfáttal végezzük víz vagy dimetil-formamid jelenlétében enyhén savas körülmények között [J. Am. Chem. Soc., 86, 4358 (1964)], valamint általában átmenetifém-vegyületekkel kezelve a redukciót, az oxidációs fok változása közben.

A hidroxi-alkenil-csoportok bevezetését közvetlenül is végezhetjük, egy megfelelő fémezett hidroxialkenil-vegyület, például l-lítium-3-(tetrahidro-piran-2’-il-oxi-prop-l(E)-én [J. Org. Chem. Soc., 40, 2265] vagy l-lítium-3-(tetrahidro-piran-2’-il-oxi)prop-l(Z)-én [Synthesis, 999 (1981)] addíciójával, a homológ csoportokat szintén ezzel a módszerrel vezethetjük be.

A 3-hidroxi-propil-csoport 17-helyzetbe történő bevezetését szintén közvetlenül végezhetjük a 17-ketont

3-halogén-propanolokkal - ahol a hidroxicsoport a fémezőlépésben alkoholét alakban [Tetrahedron Letters, 3013 (198)], vagy védett alakban [J. Org. Chem., 37 (1974)] van jelen 17-(3-hidroxi-propil)-^-hidroxi4

HU 209 949 Β vegyületté, illetve a terminális hidroxicsoporton védett vegyületté reagáltatva. Védőcsoportként például az etoxi-etil-, tetrahidro-piranil- és a metoxi-metil-csoport jön számításba.

A 17-cián-metil-oldallánc felépítése az önmagában ismert módon 17-ketonból, például 17-spiro-epoxidon keresztül történik, és végül a spiro-epoxidot cián-hidrogénnel a Z. Chem., 18, 259-260 (1987) helyen leírtak szerint hasítjuk.

A 17-hidroxi-acetil-oldallánc felépítése szintén az önmagában ismert, például a J. Org. Chem., 47, 29932995 (1982), Chem. Bér., 113, 1184 (1984) helyen, illetve a 4.600.538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon történik.

A szabad hidroxicsoportokat önmagában ismert módon alkilezhetjük vagy acilezhetjük.

A jelenlevő védőcsoportokat a megfelelő módszerek szerint hasítjuk.

Az olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X oxigénatomot jelent, kívánt esetben hidroxilamin-hidrokloriddal, tercier amin jelenlétében -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten oximokká [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X -N-OH hidroxi-imino-csoportot jelent, ahol a hidroxicsoport szín- vagy anti-állású lehet] alakíthatjuk át. Megfelelő tercier bázisok, például a trimetil-amin, trietil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetil-amin-piridin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), melyek közül a piridin előnyös.

Amennyiben olyan (I) általános képletű végtermék előállítása a cél, ahol X két hidrogénatomot jelent, a 3-oxo-csoportot például a DE-A-2 805 490 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint a tioketál reduktív hasításával távolíthatjuk el.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyszerhatóanyagok. E vegyületek erős gesztagén-receptor aktivitással rendelkeznek, és meglepően erős antigesztagén, valamint antiglükokortikoid, antimineralkortikoid és antiandrogén tulajdonságúak. Ezek a fontos biológiai hatások gyógyászati célokra alkalmazhatók.

Az ilyen, erős antigesztagén hatással rendelkező hatóanyagok alkalmasak abortusz kiváltására, mivel a terhesség fenntartásához szükséges progeszteront elzárják a receptortól. Ezért értékesek és igen érdekesek postcoitalis terhességszabályozásra történő alkalmazás szempontjából.

Az új vegyületek ezen kívül az endometriasis kezelésére is alkalmasak. Ugyancsak alkalmazhatók hormonális rendellenességek ellen, mentruáció megindítására és szülés levezetésére is. Ugyancsak alkalmazhatók hormonfüggő karcinómák kezelésére is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik antiglükokortikoid hatással is rendelkeznek, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók a kortikoid-indukált rendellenességek (glaukóma) kezelésénél, valamint a hosszantartó glükokortikoidos kezelés során fellépő mellékhatások (Cushing-szindróma) leküzdésére.

Ugyancsak alkalmazhatók a glókokortikoidok túlzott kiválasztására visszavezethető megbetegedések, mindenekelőtt adipositas, arterioszklerózis, magas vérnyomás, oszteoporózis, diabetes, valamint insomnia kezelésére.

A találmány szerinti, antiandrogén hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók a hipertrópia és prosztatakarcinóma kezelésére is. Ugyancsak alkalmazhatók nők androgenizációs tüneteinek specifikus terápiájára is: patológiás hirsutizmus, androgenetikus hajhullás, valamint akné és korpádzás esetén fellépő túlzott faggyúmirigyfunkció esetén e tünetek kedvezően befolyásolhatók.

Tehát szintén a találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóit, adott esetben a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek és sóik a gyógyszerkészítésnél ismert módszerekkel enterális, perkután, parenterális vagy lokális adagolásra alkalmas készítményekké dolgozhatók fel. Ezek tabletta, drazsé, gélkapszula, granulátum, kúp, implantáció, injekciózható vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, krémek és zselék alakjában adagolhatok.

A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásos segédanyagokkal, például gumiarábikummal, talkummal, keményítőkkel, mannittal, metil-cellulózzal, laktózzal, tenzidekkel, például Tweens^(R)-rel vagy Myrj^(R)-rel, magnézium-sztearáttal, vizes vagy nem-vizes hordozókkal, paraffin-származékokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, tartósítóés az íz korrigálására aromaanyagokkal (például éteres olajokkal) keverhetjük.

Tehát szintén a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati összetételek előállítására, melyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületek savakkal alkotott sóiként főleg a hidrokloridok és a metán-szulfonátok említendők.

Egy dózisalak körülbelül 1-100 mg hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz.

Az antigesztagén hatás jellemzésénél az abortív hatás a meghatározó.

A kísérleteket körülbelül 200 g tömegű nőstény patkányokon végeztük. A párosodás megtörténte után a terhesség kezdetét a spermiumoknak a vagina-traktusban való jelenlétének ellenőrzésével határoztuk meg. A spermiumok jelenlétének napját tekintettük a terhesség első napjának (= dl p.c.). Az állatokat a vizsgálandó anyaggal, illetve az oldószerrel a blastociszták beágyazódása után (d5 p.c.-d7 p.c.) kezeltük. A 9. napon (d9 p.c.) az állatokat leöltük, és méhüket az inplantátumok és a reszorpciós helyek szempontjából vizsgáltuk. Minden méhről fotókat készítettünk. Az inplantátumok hiányát, patológiás, vérzéses vagy abnormális beágyazódást helyeket abortuszként értékeltük.

A vizsgálati anyagokat benzil-benzoát-ricinusolaj

HU 209 949 Β (1:4) elegyben oldottuk. A hordozóanyag térfogata dózisonként 0,2 ml volt. A kezelést szubkután végeztük.

A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát egyértelműen bizonyítottuk, az A-D vegyületek abortusz-hatásának a 0,057,115 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett E vegyülethez viszonyítva; az E összehasonlító vegyület (= RU486) az A vegyülettől csak egy további 9(10)-kettőskötésben különbözik.

A: 113-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17P-hidroxi-17α-( 1 propinil)-4-ösztrén-3-on.

Β: (Z)-11 β- [4-(dimetil-amino)-fenil]-17β-όί0Γθχί- 17α(3-hidroxi-l-propenil)-4-ösztrén-3-on.

C: (Z)-l ^-(4-acetil-fenil)-^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-4-ösztrén-3-on.

D: (Z)-17β-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1β[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on.

E: 11 β-[4-^ΪΓηεΰ1-ηιηίηο)-ίεηί1]-17β4ιΐ0Γθχί-17α-( 1 propinil)-4,9( 10)-ösztradién-3-on.

Táblázat

Abortív vizsgálat terhes patkányokon - kezelés: d5 p.c.-d7 p.c., boncolás: d9 p.c.

Vegyü- let	Dózis mg/állat/nap	Abortusz arány abortusz szám/összes	%
A	3,0	4/4	(100)
	1,0	4/4	(100)
	0,3	3/4	(75)
B	3,0	4/4	(100)
	1,0	4/4	(100)
	0,3	4/4	(100)
C	3,0	4/4	(100)
	1,0	4/4	(100)
	0,3	4/4	(100)
	0,1	4/4	(100)
D	3,0	4/4	(100)
	1,0	4/4	(100)
	0,3	4/4	(100)
E	3,0	4/4	(100)
	1,0	2/4	(50)
	0,3	0/4	(0)

Oldószer-kontroli: 0,2 ml benzilbenzoát/ricinusolaj (1:4).

n = 4 patkány.

A (II) általános képletű közbenső termékek előállítása

A minden szintézishez szükséges A kiindulási vegyület, a 3,3-[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]5a,10a-epoxi-ösztr-9(ll)-én-^-ol előállítását az EPA-0110434, -D196707 vagy az EP-A-0127864 számon közzétett szabadalmi bejelentések ismertetik.

Amennyiben R⁴ dimetil-amino [-N(CH₃)₂] csoportot jelent, a llβ-[4-(dimetil-amino-fenil]-17β-hidroxi17a-(l-propinil)-5(10)-ösztrén-3-onnak (1M), mint a (II) általános képletű vegyületek egy képviselője, előállítását megadtuk.

Propinként más nukleofil-reagens alkalmazásával az IL szintézis-lépésben, a leírásban korábban ismertetett körülmények között, más találmány szerinti tervezett R²/R³ csoportok is bevezethetők.

A 2. példában a 3,3-[2,2-dimetil-l,3-propándiilbisz(oxi)]-10β, 11 β-(5-πιεΙοχί-οΥεηί1έη-ΰο)-05ζϋήη5α,17β-όίο1 előállítását mutatjuk be.

További (Π) általános képletű kiindulási anyagok előállítása a Reakcióvázlat szerint történhet (az R¹, R², R³, R⁴’ és R⁴ szubsztituensek jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal). Az A, D, E és L képletű vegyületeknél (II) általános képletű vegyületekről van szó.

Az F -> I reakciólépést olyan F képletű vegyületekkel végezzük, melyekben R⁴’ hidroxicsoportot jelent.

Ezt adott esetben a megfelelő metiléter hasításával vezetjük be.

Az F -> I, valamint az I -> K reakciólépéseket hasonló módon hajtjuk végre, mint az izomerizálás után végzett és leírt triflátképzést, majd az ezt követő, a 11 β-aril-csoport 4-helyzetébe történő kapcsolást.

A következő példákban az oszlopkromatográfiás tisztítás, amennyiben nincs másként megadva, szilikagélen történik, hexán-etil-acetát eleggyel, adott esetben növekvő polaritású eleggyel eluálva.

1. példa

A ll$-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17$-hidroxi- 17a(l-propinil)-4-ösztrén-3-on(IN) előállítása

A) llf5-[(3-Amino-fenil)-tio]-3,3-[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-9(l 1)-05Ζ0Όη-5α,17β-0ίο1 (1A) 750 mg (3-merkapto-anilint oldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban és -40 °C-on 3,73 ml, 1,6 mólos, hexánnal készített butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és 30 percen át keverjük. 500 mg

3,3-[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-5a,10a-epoχϊ-08ζΰ-9(11)-έη-17β-ο1 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Ezután 2 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 15 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk és etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban távolítjuk el. Oszlopkromatografálás után 484 mg 7A vegyületet nyerünk, hab alakjában.

B) 3,3-[2,2-Dimetil-l ,3-ρΓορέηόϋ1-υϊ5ζ(οχΐ)-10β-/[3(formil-amino)-fenil]-tio/-9(ll)-ösztrén-5a,173-diol (IB)

0,4 ml acetanhidridet és 0,17 ml hangyasavat percen át keverünk argonatmoszférában. Ehhez az oldathoz 1,0 g 7A vegyület 5 ml analitikai minőségű piridinnel készített oldatát öntjük és szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 2 órán át keverjük.

Ezután a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal rázzuk, míg a pH értéke 8 nem lesz, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk.

HU 209 949 Β

Oszlopkromatografálás után 935 mg IB vegyületet nyerünk, hab alakjában.

C) 3,3-[2,2-Dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-103-/[3(metil-amino)-fenil]-tio/-9( 11 )-ösztrén-5a, 17 β-diol (70

9,4 g IB vegyületet és 2,5 g lítium-alumínium-hidridet 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban 80 °C-on, argonatmoszférában, egy órán át fonalunk visszafolyatás közben. Ezután a lítium-alumínium-hidrid felesleget vízzel hidrolizáljuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk. Oszlopkromatografálás után

8,4 g IC vegyületet nyerünk, hab alakjában.

D) 3,3-[2,2-DimetiI-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-^-/[3(N-formil-N-metil-amino-fenil]-tio/-9(ll)-ösztrén5α,17β-ώο1 (779)

A reagáltatást és a feldolgozást az IB példa szerint végezzük. Alkalmazott mennyiségek: 8,6 g IC vegyület, 3,39 ml ecetsavanhidrid, 1,4 ml hangyasav, 45 ml analitikai minőségű piridin.

Oszlopkromatografálás után 6,01D vegyületet nyerünk, hab alakjában.

Ε) 10β-[[3-((Ούηεΰ1-ητηίηο)-ί6ηί1]-Ιίο]-3,3-[2,2-0ίιηεtil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-9( 11 )-ösztrén-5a, 17 βdiol

3,95 g 1D vegyületet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és argonatmoszférában 1,46 ml, 10 mólos, tetrahidrofuránnal készített borán-dimetilszulfoxid-komplex-oldatot adunk hozzá, majd 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 0 °C-on lassan 4 ml metanolt adunk, és egy éjszakán át levegőn állni hagyjuk, ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Oszlopkromatografálás után 3,6 g 1E vegyületet nyerünk, hab alakjában.

F) ^-/[2-Bróm-5-(dimetil-amino)-fenil]-tio/-3,3[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-9(ll)-ösztΓέη-5α,17β-ώο1 (77⁷) g 1E vegyületet oldunk 200 ml szén-tetrakloridban, 0 °C-on 1,65 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és 0 °C-on, argonatmoszférában két órán át keverjük. A reakcióelegyet CH₂Cl₂-dal hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban az oldószert eltávolítjuk. Oszlopkromatografálás után 2,7 g 1F vegyületet nyerünk, hab alakjában.

G) 10β,llβ-[5-Dimetil-amino)-o-fenil-tio]-3,5-[2,2dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]ösztrán-5a, 11 β-di ol (7G)

1,7 g 1F vegyületet, 1,15 ml tri-n-butil-ónhidridet és 30 mg azo-bisz-izobutiro-nitrilt 115 ml analitikai minőségű toluolban, argon atmoszférában egy órán át forraljuk visszafolyatás közben egy 300 W-os izzólámpa fényében. Oszlopkromatografálás után 675 mg 7G vegyületet nyerünk, hab alakjában.

Η) 1 ^-[4-(Dimetil-amino)-2-(metil-tio)-fenil]-3,3[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-5(10)-ösztΓέη-17β-ο1 (777)

300 ml folyékony ammóniát kondenzálunk egy

-70 °C-ra hűtött lombikba. 7,23 g 7G vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá -70 °C-on, 521 mg lítiumot adunk részletenként a reakcióelegyhez, majd három órán át, védőgáz alatt, -70 °C-on keverjük. Ezt követően 1,5 ml terc-butanolt csepegtetünk hozzá és további két órán át keveijük. 1,5 ml jódmetán hozzáadása után szobahőmérsékletre melegítjük, és vízzel hígítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlopkromatografálása után 4,34 g 777 vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

I) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-3,3-[2,2-dimetil-l,3propándiil-bisz(oxi)]-5(10)-ösztrén-^-ol (77) Négy spatula hegynyi Raney-nikkelt metanollal &

ötször mosunk és 4,30 g 777 vegyület 200 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük védőgáz atmoszférában, szobahőmérsékleten. Az oldatot dekantáljuk, a maradékot kétszer mossuk metanollal és háromszor metilén-kloriddal. Az egyesített oldatokat üvegszűrőn keresztül leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlopkromatografálása után 2,35 g 77 vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

K) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-3,3-[2,2-dimetil-l,3propándiil-bisz(oxi)]-5(10)-ösztrén-17-on (1K)

2,3 g 77 vegyület 2,45 ml ciklohexán és 350 mg alumínium-triizopropilát 50 ml toluollal készített oldatát védőgáz alatt, vízleválasztó alkalmazásával 14 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtés után vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon (semleges, ΙΠ. fokozat) kromatografáljuk, hexán-etil-acetát eleggyel eluálunk. így 2,16 g 1K vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

L) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-3,3-[2,2-dimetil-l,3propándiil-bisz(oxi)]-17α-( 1 -propinil)-5 (10)-ösztΓέη-17β-θ1 (77.) ml vízmentes tetrahidrofuránt 0 °C-on egy órán át tartó bevezetéssel propinnal telítünk. Ezután 0 °C-on ml, 15%-os, hexánnal készített butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és egy órán át keveijük védőgáz atmoszférában. 2,1 g 1K vegyület oldatának hozzácsepegtetése után 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon (semleges, Hl. fokozat) kromatografáljuk, hexán-etil-acetát eleggyel eluálunk. így 2,13 g 1L vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

Μ) 11 β-[4-(DimetiI- amino)-fenil] -17 β-hidroxi- 17a(1 -propinil)-5 (10)-ösztrén-3-on (7Λ7)

2,11 g 1L vegyületet oldunk 100 ml acetonban, ml 4n, vizes sósavoldatot adunk hozzá, és 30 percen át keveijük védőgáz alatt, szobahőmérsékleten. A reak7

HU 209 949 Β cióoldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlopkromatografálása után 1,59 g 1M vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

N) 11 P-[4-(Dimetil-amino)-fenil]- 17P-hidroxi- 17a(l-propinil)-4-ösztrén-3-on (IN)

509 mg p-toluol-szulfonsavat 95 ml toluolban védőgáz alatt forrásig melegítünk. 1,05 g 1M vegyületet oldunk 5 ml toluolban és gyorsan hozzáadjuk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük 110 °C-on, majd néhány csepp trietil-amint adunk hozzá. Lehűtés után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 223 mg cím szerinti IN vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában. 'H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,27 (2H, d, J = 8 Hz, aromás), 6,67 (2H, d, J = 8 Hz, aromás), 5,85 (IH, s, széles, H-4), 3,33 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,5 Hz, H-ll), 2,94 (6H, s, H-NCH₃), 1,89 (3H, s, H-CH₂-C=C-), 0,67 (3H, s, H-18).

[a]g = 17,0° (CHC1₃; c = 0,505).

Az II vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:

2,5 g l^-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17P-hidroxi5(10)-ösztrén-3-on [előállítását lásd: Tét. Let. 24, 5, 205 (1983)] 18 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1,66 g 2,2-dimetil-1,3-propándiolt, 0,87 ml trimetoxi-metánt és 150 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük védőgáz alatt szobahőmérsékleten, metilén-kloriddal hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlopkromatografálása után 2,32 g 11 vegyületet nyerünk.

2. példa

3.3- [2,2-Dimetil-I,3-propándiil-bisz(oxi)]10β, 11 β-( 5-metoxi-o-fenilén-tio)-ösztrán-5a, 17βdiol előállítása (2B)

A) 10β-[(2-ΒΓ0Γη-5-ΓηεΙοχί-ίεηί1)-ύο]-3,3-[2,2-άίιηεΙί11.3- propándiil-bisz(oxi)]-9( 11 )-ösztrén-5a, 17βdiol (2A)

A reakciót és a feldolgozást az 1A példában leírtak szerint végezzük. Reagáltatott mennyiségek: 12,73 g 3,3-[2,2-dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]5a,10a-epoxi-ösztr-9(l 1)-έη-17β-ο1 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldata, 22,3 g 2-bróm5-metoxi-tiofenol 182 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldata, 40 ml 2,5 mólos, n-hexánnal készített butil-lítium-oldat. Oszlopkromatografálás után 17,99 g 2A vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 117-119 °C.

B) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propándiil-bisz-(oxi)]-10β, 11 β(5-metoxi-o-fenilén-tio)-ösztrén-5a, 17 β-diol (2B)

A reagáltatást és a feldolgozást az 1G példában leírtak szerint végezzük. Kitermelés: 1,09 g 2B vegyület, melynek olvadáspontja 95-97 °C.

3. példa ll$-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-17$-hidroxi-17a-(3hidroxi-lZ-propanil)-4-ösztrén-3-on (3E)

A) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-^-hidroxi-4-ösztrén-3-on (3A)

2,7 g 11β-[4-^ίιηεΐί1-Ηπύηο)-ίβηί1]-17β-1^Γθχί5(10)-ösztrén-3-on [előállítását lásd Tét. Let. 24, 5205 (1983)] 270 ml metilén-kloriddal készített oldatát 3,91 g p-toluol szulfonsavval egy napon át forraljuk védőgáz alatt visszafolyatás közben, majd néhány csepp trietil-amint adunk hozzá. Lehűtés után nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,85 g 3A vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

B) 11 β-[4-(ΟίιηεΰΙ-3Γηίηο)Τ6ηί1]-3,3-[ 1,2-etándiilbisz(tio)]-4-ösztrén-^-ol (3B)

500 mg 3A vegyület 5 ml jégecettel készített oldatához 0,11 ml 1,2-etánditiolt és 3,62 mg p-toluol szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük védőgáz alatt és ezután a pH-t 2n vizes nátrium-hidroxid-oldattal bázikusra állítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 399 mg 3B vegyületet nyerünk.

C) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-3,3-[l,2-etándiilbisz(tio)]-4-ösztrén-17-on (3C)

390 mg 3B vegyület 0,42 ml ciklohexanon és 76 mg alumínium-triizopropilát 10 ml toluollal készített oldatát 30 órán át, védőgáz alatt, vízleválasztó alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 330 mg 3C vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

D) 11 β-[4-(Οΐιηεΰ1-ηιηϊηο)-ίεηί1]-3,3-[ 1,2-etándiil-bi sz(tio)]-17a-[3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-1 ρΓορίηί1]-4-08ζϋ·έη-17β-ο1 (3D)

0,89 ml 2-(2-propiniloxi)-tetrahidro-2H-pirán ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 3,66 ml, 15%-os, hexánnal készített butil-lítium-oldatot adunk és 30 percen át, 0 °C-on, védőgáz alatt keverjük. 0 °C-on 280 mg 3C vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután két órán át keveijük 0 °C-on. A reakcióelegyhez ammónium-klorid-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 382 mg 3D vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

E) 11 β-[4-(ΟΪΓηεΙί1-3ΐηίηο)-ίεηϊ1]- ^-hidroxi- 17a-(3hidroxi-1 -propinil)-4-ösztrén-3-on (3E)

300 mg 3D vegyületet, valamint 2,21 g glioxilsavhidrátot 18 ml jégecetben oldunk. A reakcióelegyet

1,5 percen át keverjük szobahőmérsékleten, védőgáz atmoszférában, 2,1 ml, 4n, vizes sósavoldatot adunk hozzá és további 10 percen át keverjük. Ezután nátri8

HU 209 949 Β um-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 135 mg 3E vegyületet nyerünk.

Etil-acetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 112 g említett vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 142-145 °C; [a]$ = +4,0° (CHC1₃; c = 1,00).

F) 11 P-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-17 β-hidroxi-17a-(3hidroxi-lZ-proponil)-4-ösztrén-3-on (3F) mg 3E vegyület 2 ml etanol és 2 ml piridin elegyével készített oldatát 13 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszívatjuk és etanollal és metilén-kloriddal utánmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-metanol elegyet használunk. így 63 mg 3F vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

’H-NMR (CD₂C1₂), delta (ppm): 7,27 (2H, d, J = 9 Hz,

H-aromás), 6,67 (2H, d, J =9 Hz, H-aromás), 5,78 (IH, s, széles, H-4), 5,68 (IH, ddd, J = 12,5 Hz és

J = 5,0 Hz és J = 4,5 Hz, H-CH=), 5,63 (IH, d, J =

12,5 Hz, H-CH=), 4,32 (IH, dd, J = 13,0 Hz és J =

5,0 Hz), 3,28 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J =

5,0 Hz, H-ll), 2,92 (6H, s, H-NCH₃), 0,71 (3H, s,

H-18).

4. példa ll$-(4-Acetil-fenil)-17$-hidroxi-4-ösztrén-3-on előállítása (4K)

A) 17β-Ηί0Γθχί-11 β- (4-hidroxi-fenil)-5 (10)-ösztrén3-on (4A) g 17β-ΗάΓθχί-11β-(4^6ΐοχί-ίεηί1)-5(10)-05ζΙrén-3-on [előállítását lásd: Tét. Let. 24, 5205 (1983)] 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 3,27 g nátrium-metántiolátot adunk. A reakcióelegyet 90 percen át keverjük 160 °C-on. Lehűtés után vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 4,29 g 4A vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

B) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-11 β-(3hidroxi-fenil)-5(10)-ösztrén-3-on (4B)

4.2 g 4A vegyület, 1,72 g 2,2-dimetil-l,3-propándiol, 1,5 ml trimetoxi-etán és 250 mg p-toluol szulfonsav 40 ml metilén-kloriddal készített oldatát 14 órán át keverjük védőgáz alatt, szobahőmérsékleten. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 3,25 g 4B vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

C) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-11 β-[4/[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-fenil/-5-(10)-ösztΓέη-17β-ο1 (4C)

3.2 g4B vegyületet és 4,75 g 4-(dimetil-amino)-piridin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához 78 °C-on, védőgáz alatt 1,86 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidrid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet két órán át keverjük -78 °C-on, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháL juk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 2,9 g 4C vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

D) 11 β-(4- Acetil-fenil)-3,3-[2,2-dimetil-1,3-propándiil-bi sz(oxi)] -5 (10)-ösztrén-17β-ο1 (4D)

2,84 g 4C vegyület 35 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 393 mg lítium-kloridot adunk és 15 percen át keveijük, védőgáz alatt, szobahőmérsékleten. Ezután 277 mg tetrakisz/trifenilfoszfin/palládiumot (O) és 1,7 ml (l-etoxi-etenil)-tributil-sztannánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 110 °C-on. Lehűtés után 120 ml etil-acetáttal hígítjuk és Celiten keresztül leszívatjuk. A szűrletet négyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,79 g 4D vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

E) 11β-(4-Αθ601Τ6ηί1)-17β-1ιίάΓθχί-5(10)-05ζη'έη-3on (4E)

1,7 g 4D vegyületet oldunk 100 ml acetonban, 5,4 ml, 4n, vizes sósavoldatot adunk hozzá, és egy órán át keverjük védőgáz alatt szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,31 g4Evzgyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

F) 11 β-(4-Acetil-fenil)-17 β4πάΓθχί-4-08ζϋ·έη-3-οη (4F)

485 mg p-toluolszulfonsavat 100 ml toluolban, védőgáz alatt 90 °C-ra melegítünk. 500 mg 4E vegyületet oldunk 5 ml toluolban és gyorsan hozzáadjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 90 °C-on, majd lehűtés után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-hexán elegyet használunk. így 239 mg cím szerinti 4F vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,9 (2H, d, J = 8 Hz,

H-aromás), 7,54 (2H, d, J - 8 Hz, H-aromás), 5,87 (IH, s, H-4), 3,61 (IH, dd, széles, J = 9,0 Hz és J =

7,5 Hz, H-17), 3,42 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és

J = 5,5 Hz, H-ll), 2,61 (3H, s, H-Ac), 0,52 (3H, s,

H-18).

G) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[4-(2-ιη6ύ1-1,3-ditolán-2-il)-fenil]-4-ösztrén-17β-ο1 (4G)

2,12 g4F vegyület 40 ml jégecettel készített oldatához 0,90 ml 1,2-etán-ditiolt és 1,18 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet öt órán át keverjük védőgáz alatt szobahőmérsékleten, és ezután a pH-t 2 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával bázisosra állítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extrahál9

HU 209 949 Β juk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 80 ml metilén-klorid és 160 ml etanol elegyében oldjuk, és 1,49 g szilárd kálium-karbonáttal 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot szűrjük és bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 2,02 g 4G vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

H) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[4-(2-ιηεύ1-1,3-ditiolán-2-il)-fenil]-4-ösztrén-17-on (4H)

A 3C példában leírtakhoz hasonlóan állítunk elő

1,95 g 4G vegyületből kiindulva 2,24 ml ciklohexanonnal és 438 mg alumínium-triizopropiláttal 35 ml toluolban reagáltatva 1,81 g 4H vegyületet.

IR(KBr): 1740 cm’¹ (c = 0).

I) 3,3-[ 1,2-Etándííl-bisz(tio)]-11 β-[4-(2-ιηεύ1-1,3-ditiolán-2-il)-fenil]-17a-(l-propinil)-4-ösztrén-^ol (4Γ)

Az IL példában leírtakhoz hasonlóan 763 mg 4H vegyületből kiindulva 5,8 ml 15%-os hexánnal készített butil-lítium-oldattal, 50 ml propinnal telített tetrahidrofuránban reagáltatva 779 mg 41 vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2240 cm¹ (C=C).

K) 11 β-(4-Acetil- fenil)- ^-hidroxi-17α-( 1 -propinil)4-ösztrén-3-on (4K)

1,28 g N-klór-szukcinimidet és 1,83 g ezüst (I)-nitrátot helyezünk 50 ml 8:2 arányú acetinitrihvíz elegybe. Szobahőmérsékleten, védőgáz alatt 700 mg 41 vegyület 3 ml aceton és 2 ml acetonitril elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá óvatosan. 15 perc múlva egymást követően telített nátrium-szulfát, telített nátrium-karbonát- és telített nátrium-ldorid-oldatot, valamint metilén-kloridot adunk hozzá. A keveréket Celiten keresztül szűrjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 238 mg cím szerinti 4K vegyületet nyerünk, halványsárga hab alakjában.

IR(KBr): 2235 cm-* (CC), 1678 cm-' (C=O), 1664 cm’¹ (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 790 (2H, d, J = 9 Hz,

H-aromás), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,88 (1H, s, széles, H-4), 3,48 (1H, dd, széles, J = 6,5 Hz és J = 6,0 Hz, H-ll), 2,80 (1H, m, H-10), 2,60 (3H, s, H-Ac), 1,89 (3H, s, H-CH₃-CC-), 0,59 (3H, s, H-18).

5. példa (Z)-ll$-(4-Acetil-fenil)-17$-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-4-ösztrén-3-on előállítása (5C)

A) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[-(2-metil-1,3-ditiolán-2-il)-fenil]-17a-/3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi]- l-propinil/-4-ösztrén-17β-ο1 (5A)

A 3D példában leírtakhoz hasonlóan 1,0 g 4H vegyületből 2,74 ml 2-(2-propiniloxi)-tetrahidro-2H-piránnal és 11,3 ml, 15%-os, hexánnal készített butil-lítium-oldattal 120 ml tetrahidrofuránban reagáltatva 1,19 g 5A vegyületet nyerünk.

Β) 11 β-(4-Acetil-fenil)-17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxil-propinil)-4-ösztrén-3-on (5B)

A 4K példában leírtakhoz hasonlóan 1,73 g 5A vegyületet reagáltatva 2,71 g N-klór-szukcinimiddel és 3,87 g ezüst(I)-nitráttal 10 ml acetonban, 24 ml vízben és 96 ml acetonitriíben. A nyersterméket 127 mg piridinium-p-toluolszulfonáttal 2 órán át keveijük 60 °C-on vizes etanolban. Az oldatot fele térfogatúra pároljuk be, etil-acetáttal hígítjuk, majd félig telített nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

Oszlopkromatografálás után 265 mg 5B vegyületet nyerünk halványsárga hab alakjában.

IR(KBr): 2235 cm-’ (CC), 1678 cm’ (C=O), 1665 cm-’ (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,91 (2H, d, J = 9 Hz,

H-aromás), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,88 (1H, s, széles, H-4), 4,37 (2H, s, széles, H-CH₂OH),

3,48 (1H, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz,

H-ll), 2,81 (1H, m, H-10), 2,61 (3H, s, H-Ac), 0,62 (3H, s, H-18).

C) (Z)-l^-(4-Acetil-fenil)-^-hidroxi-17oc-(3-hidroxi- l-propenil)-4-ösztrén-3-on (5C)

A 3F példában leírt módszer szerint 245 mg 5B vegyületet 60 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 4 ml piridin és 4 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 170 mg cím szerinti 5C vegyületet nyerünk. Metilénklorid-diizopropil-éter elegyből történő átkristályosítás után 146 mg 5C vegyületet nyerünk világossárga kristályos anyag alakjában.

Op.: 225-230 °C; [a]g = +76,4° (CHC1₃; c = 0,500). IR(KBr): 168 cm’¹ (C=O), 1665 cm-’ (CC).

6. példa ll$-[4-( Dimetil-amino )-fenil]-17ot-( 1 -propinil)-4ösztrén-17$-ol (6C)

A) 11 β- [4-(Dimetil-amino)-fenil] -4-ösztrén-17β-ο1 (6A)

120 ml folyékony ammóniát kondenzálunk egy 75 °C-ra hűtött lombikba. 91 mg lítiumot adunk hozzá. 20 perc múlva 770 mg 3B vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 182 mg lítiumot adunk részletenként a reakcióelegyhez és két órán át keveijük -75 °C-on. Végül 9 ml etanolt csepegtetünk hozzá. Egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 350 mg 6A vegyületet nyerünk, fehér hab alakjában.

’H-NMR (CD₂C1₂), delta (ppm): (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,40 (1H, s, széles, H-4), 3,51 (1H, dd, széles, J = 9 Hz és J = 6 Hz, H-17), 3,22 (1H, dd, széles, J = 6 Hz és J = 5 Hz, H-ll), 2,91 (6H, s, H-NCH₃), 2,46 (1H, m, H-10), 0,50 (3H, s, H-18).

B) l^-[4-(Dimetil-amino)-fenil]-4-ösztrén-17-on (6B)

A 3C példában leírtak szerint 327 m 6A vegyületből

400 μΐ ciklohexanonnal és 409 mg alumínium-triizo10

HU 209 949 Β propiláttal 10 ml toluolban reagáltatva 225 mg 6B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1740 cm¹ (C=O).

’H-NMR (CD₂C1₂), delta (ppm): 7,28 (2H, d, J = 9 Hz,

H-aromás), 6,64 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,43 (1H, s, széles, H-4), 3,29 (1H, dd, széles, J = 5,5 Hz és J = 5 Hz, H-ll), 2,91 (6H, s, H-NCH₃), 2,50 (1H, m, H-10), 0,63 (3H, s, H-18).

C) 11 p-[4-(Dimetil-amino)-fenil]- 17α-( 1 -propinil)-4ösztrén-17P-ol (6C)

Az IL példában leírtakhoz hasonlóan 215 mg 6B vegyületből 2,1 ml, 15%-os, hexánnal készített butil-lítium-oldattal 20 ml, propinnal telített tetrahidrofuránban reagáltatva 207 mg 6C vegyületet nyerünk. Pentán-etil-acetát elegyből átkristályosítva, az említett vegyület 168 mg-ját kapjuk.

Op.: 187 °C; [a]g = -28,3° (CHC1₃; c = 0,505). IR(KBr), 2240 cm’¹ (C=C).

7. példa (Z)-17$-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-ll$-[4(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on előállítása (71)

A) 3,3-[2,2-Dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-lip-[4(3-piridinil)-fenil]-5(10)-ösztrén-17p-ol (7A) és

B) 3,3-(2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-11 β-(4etil-fenil)-5 (10)-ösztrén-17β-ο1 (7B)

Védőgáz alatt 2,71 g 4C vegyület 40 ml toluol és 18 ml etanol elegyével készített oldatát 747 mg dietil-(3piridinil)-boránt (Aldrich), 392 mg lítium-kloridot, 6 ml mólos nátrium-karbonát-oldatot és 267 mg tetrakisz/trifenil-foszfin] palládiumot (0) adunk. A keveréket két órán át melegítjük 95 °C-on, és lehűtés után etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,94 g 7A, valamint 171 mg 7B vegyületet nyerünk.

C) 17P-Hidroxi-11 β- [4-( 3-piridinil)-fenil-5 (10)-ösztr én-3-on (7Q

A 4E példában leírt módszerrel 1,9 g 7A vegyületből 7 ml, 4 mólos, vizes sósavval, 150 ml acetonban 1,07 g 7C vegyületet állítunk elő.

D) 17p-Hidroxi-11 P-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén3-on (7D)

1,06 g 7C vegyületet oldunk 20 ml kloroformban, védőgáz alatt 944 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és órán át forraljuk visszafolyatás közben. A lehűtött oldathoz néhány csepp trietil-amint adunk, metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 644 mg 7D vegyületet nyerünk. IR(KBr): 1667 cm^-1 (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 8,87 (1H, d, széles, J =

Hz, H-PÍ2), 8,58 (1H, dd, széles, J = 5,0 Hz és J =

Hz, H-PÍ6), 7,89 (1H, ddd, J = 8 Hz és J = 2 Hz és

J = 2 Hz, H-PÍ4), 7,54 (4H, m, H-aromás), 7,37 (1H, dd, széles, J = 8 Hz és J = 5,0 Hz, Η-ΡΪ5), 5,88 (1H, s, széles, H-4), 3,61 (1H, dd, széles, J = 9,0 Hz és J = 7,0 Hz, H-17), 3,40 (1H, dd, széles, J = 6,0 Hz, és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,86 (1H, m, H-10), 0,58 (3H, s, H-18).

E) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[4-(3-piridil)-fenil] 4-ösztrén-17p-ol (7E)

A 4G példában leírt eljárás szerint 629 mg 7D \&gyületből, 123 μΐ 1,2-etán-ditiollal és 419 mg p-toluolszulfonsavval 6 ml jégecetben, valamint 203 mg kálium-karbonáttal, 8 ml metilén-klorid és 45 ml metanol elegyében reagáltatva 569 mg 7E vegyületet nyerünk.

F) 3,3-[l,2-Etándiil-bisz(tio)]-liP-[4-(3-piridinil)-fen il]-4-ösztrén-17-on (7F)

A 3C példában leírt eljárás szerint 550 mg 7E vegyületből, 510 μΐ ciklohexanonnal és 100 mg alumínium-triizopropiláttal, 17 ml toluolban reagáltatva 460 mg 7F vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1736 cm’ (C=C).

G) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-[4-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l-propinil]-4-ösztrén-17p-ol (7G)

A 3D példában leírt eljáráshoz hasonlóan 442 mg

7F vegyületből, 1,30 ml 2-(propiniloxi)-tetrahidro-2Hpiránnal és 5,36 ml, hexánnal készített, 15%-os butil-lítium-oldattal, 70 ml tetrahidrofuránban reagáltatva 460 mg 7G vegyületet nyerünk.

H) 17p-Hidroxi- 17a-(3-hidroxi-1 -propinil)-11 β-[4-(3piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (7H)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 453 mg

7G vegyületből, 3,27 g glioxilsavval és 2,98 ml, 4 mólos, vizes sósavval 8 ml aceton és 8 ml jégecet elegyében reagáltatva 234 mg 7H vegyületet nyerünk. ’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 8,88 (1H, d, széles, J =

Hz, H-PÍ2), 8,59 (1H, dd, széles, J = 4,5 Hz és J = 2 Hz, H-PÍ6), 7,90 (1H, ddd, J = 8 Hz és J = 2 Hz és J = 2 Hz, Η-ΡΪ4), 7,53 (4H, m, H-aromás), 7,38 (1H, dd, széles J = 8 Hz és J = 4,5 Hz, H-PÍ5), 5,89 (1H, s, széles, H-4), 4,38 ppm (2H, m, H-CH₂-OH), 3,48 (1H, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,88 (1H, m, H-10), 0,68 (3H, s, H-18).

I) (Ζ)-17 β-Hidroxi- 17a- (3-hidroxi-1 -propenil)-11 β[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (77)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 225 mg

777 vegyületet 45 mg 10%-os Pd/BaSO₄ katalizátor jelenlétében, 2 ml piridin és 4 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 160 mg cím szerinti 77 vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1663 cm’ (C=O).

’H-NMR (CDClj), delta (ppm): 8,88 (1H, d, széles, J = 2 Hz, H-PÍ2), 8,59 (1H, dd, széles, J = 4,5 Hz és J = 2 Hz, H-PÍ6), 7,91 (1H, ddd, J = 8 Hz és J = 2 Hz és J = 2H, H-PÍ4), 7,52 (4H, m, H-aromás), 7,40 (1H, dd, széles J = 8 Hz és J = 4,5 Hz, Η-ΡΪ5), 5,88 (1H, s, széles, H-4), 5,72 (1H, ddd, J = 11,5 Hz és J =

5,5 Hz és J = 5,5 Hz, H-CH=), 5,65 (1H, d, széles,

J = 11,5 Hz, H-CH=), 4,28 (2H, m, H-CH₂OH), 3,42 (1H, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 4,5 Hz, H-ll), 2,87 (1H, m, H-10), 0,73 (3H, s, H-18).

8. példa

17$-Hidroxi-3-oxo-ll $-[4-( 3-piridinil)-fenil]-17aciano-metil-4-ösztrén előállítása (8B)

A) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-17P-hidroxi-11 β-[4-(3piridinil)-fenil]-17a-ciano-metil-4-ösztrén (8A)

HU 209 949 Β

3,31 ml diizopropilamin 100 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához -78 °C-on védőgáz alatt 13,7 ml, 15%-os, hexánnal készített butil-lítium-oldatot csepegtetünk. 30 perc múlva -78 °C-on, 1,13 ml acetonitrilt adunk hozzá. 15 perccel később, szintén -78 °C-on 1,00 g 7F vegyület 90 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és további 2 órán át keverjük. Ezután telített ammónium-kloridoldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,05 g 8A vegyületet nyerünk.

B) 173-Hidroxi-3-oxo-llp-[4-(3-piridinil)-fenil-17aciano-metil-4-ösztrén (8B)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,04 g 8A vegyületből, 7,51 g glioxilsavval és 6,85 ml, 4 mólos, vizes sósavval 18 ml aceton és 18 ml jégecet elegyében reagáltatva 644 mg 8B vegyületet állítunk elő. Etil-acetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után az említett vegyület 597 mg-ját nyerjük.

Op.: 173-174 °C; [a]g = +131,8° (CHC1₃, c = 0,500). IR(KBr): 2245 cm¹ (ON), 1664 cm-* (C=O).

9. példa (E)-17$-Hidroxi-3-(hidroxi-imino)-ll$-[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-ciano-metil-4-ösztrén (9A) és (Z)17$-Hidroxi-3-(hidroxi-imino )-ll $-[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-ciano-metil-4-ösztrén (9B) előállítása

A) (E)-17P-Hidroxi-3-(hidroxi-imino)-lip-[4-(3-piridinil)-fenil-17a-ciano-metil-4-ösztrén (9Λ) és

B) (Z)-17P-Hidroxi-3-(hidroxi-imino)-ll3-[4-(3-piridinil)-fenil-17a-ciano-metil-4-ösztrén (9Ő)

219 mg 8B vegyületet 50 mg hidroxi-ammóniumkloriddal, 5 ml piridinben, védőgáz alatt, 90 percen át keverünk 50 °C-on. A reakcióelegyet vízben felveszszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás és metilénklorid-diizopropil-éter elegyből történő átkristályosítás után 97 mg 9A vegyületet [Op.: 227-229 °C; [a]_b = +192,4° (CHCl₃/MeOH; c = 0,500); IR(KBr): 2250 cm-¹ (ON), 1635 cm’¹ (C=N0H)], valamint 61 mg 9B vegyületet nyerünk [Op.: 198-200 °C; [a]_b = +230,4° (CHC1₃; c = 0,500), IR(KBr): 2250 cm¹ (ON), 1635 cm¹ (C=NOH)].

10. példa

17$-Hidroxi-17a-(2-propenil)-Il$-[4-(3-piridinil)fenil]-4-ösztrén-3-on (10B)

A) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-17a-(2-propenil)-11 β[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-^-ol (10A)

Védőgáz alatt 414 mg magnéziumforgácsot helyezünk 5 ml dietil-éterbe. 150 μΐ 3-bróm-l-propént és néhány jódkristályt adunk hozzá, majd lassan 2,00 g 7E vegyület és 1,32 g 3-bróm-l-propén 40 ml dietiléter és 10 ml tetrahidrofúrán elegyével készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és három órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután telített ammóniumkloridot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,63 g 10A vegyületet nyerünk.

B) 17p-Hidroxi- 17a-(2-propenil)-11 β-[4-(3-piridiníl)fenil]-4-ösztrén-3-on (10B)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,44 g

10A vegyületből, 10,35 g glioxilsavval és 9,40 ml, 4 mólos, vizes sósavval 25 ml aceton és 25 ml jégecet elegyében reagáltatva 592 g 10B vegyületet nyerünk. A terméket etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva az említett vegyület 483 g-ját kapjuk.

Op.: 127-128 °C; [a]g = +128,7 (CHC1₃; c = 0,470). IR(KBr): 1668 cm’¹ (C=O).

11. példa

17$-Hidroxi-17ü.-( metoxi-metil)-] lfi-[4-( 3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on előállítása (11C)

A) (11 β, 17β)-3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-[4-(3-ρίridinil)-fenil]-spiro [ösztr-4-én-17,2’-oxirán] (11 A)

2,5 g 7F vegyületet 4,12 g trimetil-szulfónium-jodiddal és 2,75 g kálium-terc-butiláttal, 100 ml dimetil-formamidban, védőgáz alatt, 30 percen át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután jéggel történő hűtés közben vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 866 mg 11A vegyületet nyerünk.

Β) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-17a-(metoxi-metil)-11 β [4- (3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-17β-ο1 (11B)

1,20 g nátriumot oldunk 15 ml metanolban. 842 mg

11A vegyület 20 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet öt órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a metanolt alaposan lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 486 mg 11B vegyületet nyerünk.

C) ^-Hidroxi- 17a-(metoxi-metil)-l 1 β-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (11C)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 470 mg

11B vegyületből, 3,38 g glioxilsavval és 3,00 ml, 4 mólos, vizes sósavval 8 ml aceton és 8 ml jégecet elegyében reagáltatva 252 mg 11C vegyületet nyerünk. A terméket etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva az említett vegyület 204 mg-ját kapjuk.

Op.: 145-146 °C; [a]g = +120,8° (CHC1₃; c = 0,465). IR(KBr): 1665 cm’¹ (C=O).

72. példa ll$-(4-Etil-fenil)-17$-hidroxi-17<X-(l-propinil)-4ösztrén-3-on előállítása (12F)

a) 11 b-(4-Etil-fenil)- 17b-hidroxi-5( 10)-ösztrén-3-on (12A)

A 4E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 863 mg

7B vegyületből, 3 ml 4 mólos, vizes sósavval 70 ml acetonban reagáltatva 576 mg 12A vegyületet nyerünk.

B) llb-(4-Etil-fenil)-17b-hidroxi-4-ösztrén-3-on (12B)

A 7D példában leírt eljáráshoz hasonlóan 568 mg

HU 209 949 Β

12A vegyületből, 500 mg p-toluol-szulfonsavval 10 ml kloroformban reagáltatva 443 mg 12B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1665 cm’¹ (C=O).

‘H-NMR (CDCl₃+Pi-d₅), delta (ppm):

7,31 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 7,10 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,84 (IH, s, széles, H-4), 3,59 (IH, dd, széles, J = 9 Hz és J = 7,5 Hz, H-17), 3,33 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll),

2,85 (IH, m, H-10), 2,62 (2H, q, J = 7,5 Hz, H-Et), 1,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, H-Et), 0,55 (3H, s, H-18).

C) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz-(tio)]-11 p-(4-etil-fenil)-4ösztrén-173-ol (72C)

A 4G példában leírt eljáráshoz hasonlóan 433 mg

12B vegyületből, 85 μΐ 1,2-etán-ditiollal és 285 mg p-toluolszulfonsavval 5 ml jégecetben, valamint 140 mg kálium-karbonáttal, 6 ml metilén-klorid és 30 ml metanol elegyében reagáltatva 399 mg 12C vegyületet nyerünk.

D) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-(4-etil-fenil)-4-ösztrén-17-on (12D)

A 3C példában leírt eljáráshoz hasonlóan 390 mg

72C vegyületből, 360 μΐ ciklohexanonnal és 70 mg alumínium-triizopropiláttal 15 ml toluolban reagáltatva 347 mg 727) vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1740 cnr¹ (C=O).

E) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-(4-etíl-fenil)- 17α(l-propinil)-4-ösztrén-^-ol (12E)

Az IL példában leírt eljáráshoz hasonlóan 100 mg

727) vegyületből, 800 μΐ, hexánnal készített, 15%-os butil-lítium-oldattal 10 ml, propionnal telített tetrahidrofuránban reagáltatva 99 mg 12E vegyületet nyerünk. IR(KBr): 2235 cm’¹ (G=C).

F) 11 β-(4-Εύ1-ίεηί1)- ^-hidroxi- 17a-(l-propinil)-4ösztrén-3-on (12F)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 89 mg

12E vegyületből, 64 mg glioxilsavval és 600 μΐ, 4 mólos, vizes sósavval 2 ml aceton és 2 ml jégecet elegyében reagáltatva, metilén-klorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 34 mg 12F vegyületet nyerünk. Op.: 195-196 °C; [a]§ = -17,9° (CHC1₃; c = 0,485). IR(KBr): 2240 cm’¹ (CsC), 1655 cm’¹ (C=O).

13. példa (Z)-ll$-(4-Etil-fenil)-17$-h.idroxi-17a.-(3-hidroxil-propenil)-4-ösztrén-3-on előállítása (13C)

A) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-(4-εύ1-ίβηί1)- 17a[3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l-propinil]-4δβζίΓέη-Πβ-οΙ (13A)

A 3D példában leírtakhoz hasonlóan 235 mg 727) vegyületből, 0,70 ml 2-(2-propiniloxi)-tetrahidro-2Hpiránnal és 2,90 ml hexánnal készített, 15%-os, butil-lítium-oldattal és 40 ml tetrahidrofuránban reagáltatva 241 mg 13A vegyületet nyerünk.

Β) 11 β-(4-Εύ1-ίεηί1)- ^-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-lpropinil)-4-ösztrén-3-on (13B)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 230 mg

13A vegyületből, 1,60 g glioxilsavval és 1,50 ml, 4 mólos, vizes sósavval 5 ml aceton és 5 ml jégecet elegyében reagáltatva 124 mg 13B vegyületet nyerünk. IR(KBr): 2230 cm¹ (C=C), 1660 cm’¹ (C=O).

C) (Z)-l ^-(4-Etil-fenil)- 17β-Μ0Γθχϊ- 17a-(3-hidroxil-propenil)-4-ösztrén-3-on (13C)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 115 mg

13B vegyületet 25 mg 10%-os Pd7BaSO₄-katalizátor jelenlétében 1 ml piridin és 4 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és etilén-klorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 76 mg cím szerinti 13C vegyületet nyerünk.

Op.: 98-101 °C; [a]g = +76,6° (CHC1₃; c = 0,500). IR(KBr): 1665 cm’¹ (C=O).

14. példa (Z)-ll^-[4-(3-Furanil)-fenil ]-l 7$-hidroxi-17a,-( 3hidroxi-l-propenil)-4-ösztrén-3-on (14D)

A) 3,3-[2,2-Dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-l 1 β-[4(3-furanil)-fenil]-5( 10)-ösztrén-17β-ο1 (14A)

3,50 g 4C vegyület 25 ml dioxán és 0,46 ml piridin elegyével készített oldatához, védőgáz alatt 6,43 g (3-furanil)-tributil-sztannánt (előállításátlásd: Synthesis 1985, 898), 510 mg lítium-kloridot és 635 mg tetrakisz/trifenil/palládiumot (O) adunk. A keveréket két órán át forraljuk, lehűtés után etil-acetátban felvesszük és Celiten keresztül szűrjük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 2,79 g 14A vegyületet nyerünk.

Β) 11β-[4-(3-ΡυΓαηί1)-ίεηί1]-17β-1ιίΰΓθχί-4-05ζύ'έη-3on(14B)

2,70 g 14A vegyületből a 4E és 7D példákban leírt eljáráshoz hasonlóan ketál-hidrolízissel és izomerizálással 1,03 g 14B vegyületet nyerünk.

‘H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,74 (IH, dd, J =

1,3 Hz és J = 0,8 Hz, H-Fu2), 7,48 (IH, dd, J =

1,8 Hz és J - 1,3 Hz, H-Fu5), 7,43 (4H, m, H-aromás), 6,71 (IH, dd, J = 1,8 Hz és J = 0,8 Hz, H-Fu4), 5,87 (IH, s, széles, H-4), 3,60 (IH, dd, J = 9,0 Hz és J = 7,0 Hz, H-17), 3,36 (IH, dd, széles,

J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,85 (IH, m, H-10), 0,57 (3H,s, H-18).

C) 11β-[4-(3-ΡωΉηί1)Τεηϊ1]-17β-1ύ<ΐΓ0χί-17α-(3-1]ϊ(ΐΓ0xi-1 -propinil)-4-ösztrén-3-on (74C)

1,00 g 14B vegyületből a 4G, 3C, 3D és 3E példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan 358 mg 14C vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2230 cm’¹ (C=C), 1660 cm'¹ (C=O).

D) (Z)-11 β- [4-(3-Furanil)-fenil]-17 β-hidroxi-17a-(3hidroxi-1 -propenil)-4-ösztrén-3-on (14D)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 344 mg 14C vegyületet 70 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 3 ml piridin és 6 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és etil-acetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 180 mg cím szerinti 14D vegyületet nyerünk.

Op.: 164-166 °C; [a]g = +99,0° (CHC1₃; c = 0,200). IR(KBr): 1662 cm’¹ (C=O).

75. példa (Z)-ll$-[4-(2-Furanil)-fenil]-17$-hidroxi-17a-hidroxi(3-hidroxi-I-propenil)-4-öszlrén-3-on előállítása (15D) A) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-11 β-[(2

-furanil)-fenil]-5(10)-ösztrén-^-ol (75A)

HU 209 949 Β

4,00 g 4C vegyület 65 ml toluol és 25 ml etanol elegyével készített oldatához védőgáz alatt 1,52 g (2furanil)-boronsavat (előállítását lásd: J. Heterocycl. (Chem. 1975, 195), 580 mg lítium-kloridot, 8,5 ml, 2 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 340 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/palládiumot (O) adunk. A reakcióelegyet négy órán át forraljuk, majd lehűtés után etilacetátban felvesszük. A szerves fázist 1 mólos nátriumhidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 2,57 g 15A vegyületet nyerünk.

Β) 1 ip-[4-(2-Furanil)-fenil]-173-hidroxi-4-ösztrén-3on (15B)

2,52 g 15A vegyületből a 4E és 7D példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan ketál-hidrolízissel és izomerizálássla 1,10 g 15B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1664 cm’¹ (C=O).

’H-NMR (CDCl₃+Pi-d₅), delta (ppm): 7,60 (2H, d, J 9 Hz, H-aromás), 7,47 (1H, dd, J = 1,8 Hz és J =

0,8 Hz, H-Fu5), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás),

6,62 (1H, dd, J = 3,5 Hz és J = 1,8 Hz, H-Fu3), 6,48 (1H, dd, J = 3,5 Hz és J = 0,8 Hz, H-Fu4), 5,85 (1H, s, széles, H-4), 3,61 (1H, dd, J = 9,0 Hz és J = 7,0 Hz, H-17), 3,38 (1H, dd, széles J = 5,5 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,84 (1H, m, H-10), 0,56 (3H, s, H-18).

C) 11 P-[4-(2-Furanil)-fenil]- 17p-hidroxi-17o:-(3-hidroxi-1 -propinil)-4-ösztrén-3-on (15C)

1,07 g 15B vegyületből a 4G, 3C, 3D és 3E példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan 313 mg 75C vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2235 cm’¹ (G=C), 1665 cm^-1 (C=O).

D) (Z)-l lp-[4-(2-Furanil)-fenil]-17p-hidroxi-17a-(3hidroxi-1 -propenil)-4-ösztrén-3-on (15D)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 299 mg 75C vegyületet 61 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 3 ml piridin és 5 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és etil-acetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 205 mg cím szerinti 15D vegyületet nyerünk.

Op.: 148-149 °C; [a]g = +126,5° (CHC1₃; c = 0,350). IR(KBr): 1660 cm^-1 (C=O).

16. példa (Z)-4’-[17$-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-3οχο-4-ösztrén-ll $-il] [1,1 ’-bifenil]-4-karbonitril előállítása (16D)

A) 4’-[3,3-[2,2-Dimetil-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-17phidroxi-5(10)-ösztrén-l Ιβ-il] [1,1’-bifenil]-4-karbonitril (76A)

5,00 g 4C vegyület 170 ml dioxánnal készített oldatát

1,09 g lítium-kloriddal keverjük 15 percen át, védőgáz alatt, szobahőmérsékleten, 13 ml hexabutildiont és 494 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/palládiumot (O) adunk a reakcióelegyhez. Ezután két órán át forraljuk. 15,6 g 4bróm-benzonitril hozzáadása után, további 24 órán át forraljuk. Lehűtés után Celiten keresztül szűrjük, etilacetáttal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 3,16 g 16A vegyületet nyerünk.

Β) 4’-[17β-Ηΐ0Γθχί-3-οχο-4-05ζϋ·έη-11β-ί1] [Ι,Γ-bifenil]-4-karbonitril (7 67?)

3,10 g 16A vegyületből a 4E és 7D példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan ketál-hidrolízissel és izomerizálással 1,36 g 16B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2233 cm¹ (C=N), 1660 cm’ (C=O). ’H-NMR (CDCl₃+Pi-d₅), delta (ppm): 7,73 (2H, d, J =

Hz, H-aromás), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás),

7,53 (4H, m, H-aromás), 5,87 (1H, s, széles, H-4),

3,60 (1H, dd, J = 9,0 Hz és J = 7,5 Hz, H-17), 3,43 (1H, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll),

2,85 (1H, m, H-10), 0,57 (3H, s, H-18).

C) 4’-[^-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propinil)-3-oxo4-ösztrén-lΙβ-il] [1,1 ’-bifenil]-4-karbonitril (76(2)

1,32 g 16B vegyületből a 4G, 3C, 3D és 3E példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan 405 mg 76C vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2230 cm’ (C^N és C=O); 1658 cm^-1 (CO).

D) (Z)-4’-[ 17β-Ηί0Γθχί-17a-(3-hidroxi-1 -propenil)-3οχο-4-ösztrén-11 β-ίΐ] [1,1’ -bifenil]-4-karbonitril (/67))

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 386 mg

16C vegyületet 77 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 4 ml piridin és 6 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és etil-acetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után 242 mg cím szerinti 16D vegyületet nyerünk.

Op.: 259-260 °C; [cc]g = +135,2° (CHC1₃; c = 0,510). IR(KBr): 2230 cm’ (CO); 1664 cm'¹ (C=O).

77. példa

Il$-(4- Vinil-fenil)-17$-hidroxi-17a.-metil-4-ösztrén-3-on előállítása (17E)

A) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)]-11 β-(4vinil-fenil)-5 (10)-ösztrén-17β-ο1 (7 7A)

4,00 g 4C vegyület 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, védőgáz alatt 2,40 ml etenil-tributilsztannánt, 554 mg lítium-kloridot és 378 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/palládiumot (O) adunk. A reakcióelegyet 150 percen át melegítjük 110 °C-on, majd lehűtjük, ezután etil-acetátban felvesszük és Celiten keresztül szűrjük. A szűrletet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 3,11 g 77A vegyületet nyerünk.

Β) 11 β-(4-Vinil-feni 1)-17 β-1ύ6Γθχΐ-4-05ζΐΓέη-3-οη (77B)

3,08 g 17A vegyületből és 4E és 7D példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan ketál-hidrolízissel és izomerizálással 1,09 g 17B vegyületet nyerünk.

C) 3,3-[ 1,2-Etándiil-bisz(tio)]-11 β-(4-εΙεηί1-ίεηί1)-4ösztrén-17-on (7 7(7)

1,06 gl7B vegyületből a 4G és 3C példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan tioketálozással és oxidációval 805 mg 17C vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1736 cm’(C=O).

D) 3,3-[l,2-Etándiil-bisz(tio)]-l^-(4-etenil-fenil)-17ametil-4-ösztrén-^-ol (17D)

780 mg 17C vegyület 20 ml tetrahidrofűránnal készített oldatához, védőgáz alatt 0 °C-on 11,9 ml dietil14

HU 209 949 Β éterrel készített, 1,6 mólos metil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük és azután telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 629 mg 17D vegyületet nyerünk.

E) 11 β-(4-Vinil-fenil)- 17β-1ύ0Γθχϊ- 17a-metil-4-ösztrén-3-on (17E)

A 3E példában leírt eljáráshoz hasonlóan 605 mg

17D vegyületből, 4,23 g glioxilsavval és 3,70 ml, 4 mólos, vizes sósavval 10 ml aceton és 10 ml jégecet elegyében reagáltatva 216 mg cím szerinti 17E vegyületet nyerünk.

[a]g = +151,8° (CHC1₃; c = 0,505).

IR(KBr): 1666 cm¹ (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,39 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-aromás), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-aromás), 6,70 (IH, dd, J = 17,0 Hz és J = 10,5 Hz, H-vinil), 5,86 (IH, s, széles, H-4), 5,73 (IH, d, J = 17,0 Hz, H-vinil), 5,22 (IH, d, J = 10,5 Hz, H-vinil), 3,39 (IH, dd, széles, J = 9,5 Hz és J = 4,5 Hz, H-ll), 2,87 (IH, m, H-10), 1,22 (3H, s, H-CH₃), 0,66'(3H, s, H-18).

18. példa (Z)-17$-Hidroxi-17a-( 3-hidroxi-1 -propenil)-11 β(4-metil-fenil)-4-ösztrén-3-on előállítása (18D)

A) 3,3-[2,2-Dimetil-1,3-propándiil-bisz(oxi)j-11 β-(4metil-fenil)-5 (10)-ösztrén-17β-ο1 (7&4)

2,10 g réz(I)cianid 40 ml dietil-éter és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenziójához 78 °C-on, védőgáz alatt 27,8 ml, dietil-éterrel készített,

1,6 mólos metil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióoldatot -20 °C-ra melegítjük, majd 15 perc múlva ismét -78 °C-ra hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten 4,00 g 4C vegyület 25 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet lassan, -20 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük egy napon át. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 1,65 g 18A vegyületet kapunk.

(B) 17β-1ύ0Γθχί-1 ^-(4-metil-fenil)-4-ösztrén-3-on (J8B)

1,61 g 18A vegyületből a 4E és 7D példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan ketál-hidrolízissel és izomerizálással 920 mg 18B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1662 cm¹ (C=O).

C) 17β-Ηϊ0Γθχί- 17a-(3-hidroxi-1 -propinil)-11 β-(4metil-fenil)-4-ösztrén-3-on (18C)

895 mg 18B vegyületből a 4G, 3C, 3D és 3E példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan 294 mg 18C vegyületet nyerünk.

[a]g = -26,6° (CHC1₃; c = 0,500).

IR(KBr): 2230 cm’¹ (C=C), 1659 cm’¹ (C=O). ’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,29 (2H, d, J =

8,0 Hz, H-aromás), 7,09 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-aromás), 5,86 (IH, s, széles, H-4), 4,37 (2H, m, HCH₂OH), 3,39 (IH, dd, széles, J = 6,5 Hz és J =

5,0 Hz, H-ll), 2,85 (IH, m, H-10), 2,32 (3H, s,

H-CH₃), 0,76 (3H, s, H-18).

D) (Z)-17β-Hidroxi- 17a-(3-hidroxi-1 -propenil)-11 β(4-metil-fenil)-4-ösztrén-3-on (18D)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 265 mg 18C vegyületet 53 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor jelenlétében 3 ml piridin és 6 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 193 mg cím szerinti 18D vegyületet nyerünk.

[a]g = +75,8° (CHC1₃; c = 0,510).

IR(KBr): 1664 cm’ (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 7,29 (2H, d, J =

8,0 Hz, H-aromás), 7,09 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-aromás), 5,85 (IH, s, széles H-4), 5,71 (IH, ddd, J = 12,0 Hz és J = 5,5 Hz és H-CH=), 5,52 (IH, d, széles, J = 12,0 Hz, H-CH=), 4,24 (2H, m, HCH₂OH), 3,33 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,84 (IH, m, H-10), 2,32 (3H, s, H-CH₃), 0,71 (3H, s, H-18).

19. példa (Z)-17$-Hidroxi-17a-( 3-hidroxi-1 -propenil)-! 1 β[4-(5-pirimidinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (19D)

A) 3,3-[2,2-DimetiI-l,3-propándiil-bisz(oxi)]-l^-[4(5-pirimidinil-feni 1]-5(1 Ó)-ösztrén-17β-ol (19A)

4,40 g 4C vegyület 300 ml dioxánnal készített oldatát 1,35 g lítium-kloriddal keverjük, védőgáz alatt, szobahőmérsékleten. 8,3 ml hexabutildiont és 735 mg tetrakisz/trifenil-foszfin/palládiumot (O) adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percen át melegítjük 100 °C-on. Ezután 2,3 g 5-bróm-pirimidint öntünk hozzá, majd további 7 órán át forraljuk. Lehűtés után Celiten keresztül szűrjük, etil-acetáttal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 2,37 g 19A vegyületet nyerünk.

Β) ^-Hidroxi-l^-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (I9B)

2,31 g 19A vegyületből a 4E és 7D példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan, ketálhidrolízissel és izomerizálással 991 mg 19B vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1660 cm’ (C=O).

‘H-NMR (CDCl₃+Pi-d₅), delta (ppm): 9,19 (IH, s, széles, Η-ΡΪ2), 8,99 (2H, s, széles, H-PÍ4, és Pi6), 7,60 (2H, d, J - 9 Hz, H-aromás), 7,53 (2H, d, J - 9 Hz, H-aromás), 5,87 (IH, s, széles, H-4), 3,60 (IH, dd, J = 8,5 Hz és J = 7,0 Hz, H-17), 3,43 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J - 5,0 Hz, H-ll), 2,84 (IH, m, H-10), 0,57 (3H,s, H-18).

C) 17β-Ηί0Γθχϊ- 17a-(3-hidroxi-1 -propinil)-11 β- [4-(5pirimidinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (79Q

955 mg 19B vegyületből a 4G, 3C, 3D és 3E példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan 203 mg 19C vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 2235 cm'¹ (CsC), 1665 cm’ (C=C).

D) (Z)-17 β-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 -propenil)-11 β[4-(5-pirimidinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on (19D)

A 3F példában leírt eljáráshoz hasonlóan 187 mg 19C vegyületet 37 mg 10%-os Pd/BaSO₄-katalizátor

HU 209 949 Β jelenlétében 2 ml piridin és 4 ml etanol elegyében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 112 mg cím szerinti 19D vegyületet nyerünk.

IR(KBr): 1664 cm^-1 (C=O).

’H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 9,20 (IH, s, széles H-PÍ2), 8,98 (2H, s, széles H-PÍ4 és Pi6), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,88 (IH, s, széles, H-4), 5,72 (IH, ddd, J = 11,5 Hz és J = 5,5 Hz és J = 5,5 Hz, H-CH=), 5,65 (IH, d, széles, J = 11,5 Hz, H-CH=), 4,29 (IH, dd, széles, J = 14 Hz és J = 5,5 Hz, H-CH₂OH), 4,26 (IH, dd, széles, J = 14 Hz és J - 5,5 Hz, H-CH₂OH), 3,44 (IH, dd, széles, J = 6,0 Hz és J = 5,0 Hz, H-ll), 2,85 (IH, m, H-10), 0,72 (3H, s, H-18).

20. példa (77 β, 7 7β)-7 l$-[4-(5-pirimidinil)-fenil ]-spiro[ösztr4-én-17,2’(3’H)-furán]-3-on előállítása (20A)

320 mg 19D vegyülethez 0 °C-on 400 mg p-toluolszulfonsav-kloridot és 1 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 140 mg 20A vegyületet nyerünk. 'H-NMR (CDC1₃), delta (ppm): 9,20 (IH, s, széles,

H-PÍ2), 8,98 (2H, s, széles, H-PÍ4 és Pi6), 7,57 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz, H-aromás), 5,88 (IH, s, széles, H-4), 5,86 (IH, m, H-CH=), 4,52 (IH, d, széles, J = 14 Hz, HCH₂OC), 4,49 (IH, d, széles, J = 14 Hz, HCH₂OC), 3,39 (IH, dd, széles, J = 9,0 Hz és J = 4,0 Hz, H-ll), 2,84 (IH, m, H-10), 0,71 (3H, s, H-18).

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű 11 β-aril-4-ösztrének

   - mely képletben

   X jelentése oxigénatom, hidroxi-imino-csoport vagy két hidrogénatom,

   R² jelentése hidroxilcsoport,

   R² és R³ jelentése együtt a 17-es szénatommal =CO csoport vagy (b) képletű csoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy adott esetben ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

   R⁴ jelentése di-(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport,

   1- 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-,
2. 2- 5 szénatomos alkenil-, ciano-fenil-, piridinil-, furanil- vagy pirimidinil-csoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) (la) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben

   A jelentése béta-helyzetű-hidroxicsoport és B jelentése alfa-helyzetű R³ csoport, ahol R³ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, vagy

   A és B jelentése együtt keto-oxigénatomot vagy (6) képletű csoportot jelent, és

   R⁴’jelentése megegyezik az (I) általános képletben szereplő R⁴ meghatározásával egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben R⁴ jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentésű, és

   A és B jelentése az előbbiekben megadott sav jelenlétében melegítünk, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom,

   R² jelentése hidroxi-csoport,

   R³ jelentése hidrogénatom, és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott,

   R³ és R² helyén =0 csoportot alakítunk ki, majd e csoportból R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén védett -0-(2-5 szénatomos)-alkinil-, (2-5 szénatomos)-alkinil- vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoportot képzünk és az X és adott esetben az R³ helyettesítő védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom,

   R⁴ jelentése védett (1-4 szénatomos)-alkanoil-csoport és

   R² és R³ jelentése a 17-es szénatommal együtt =CO csoport,

   R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén (2-5 szénatomos)-alkinil-csoportot alakítunk ki, majd az X és az R⁴ helyettesítő védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom, és R² és R³ együtt =0 csoportot jelent, míg R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott,

   R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén védett -0-(2-5 szénatomos)-alkinil-csoportot alakítunk ki, majd az X és R³ csoport védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy

   e) egy (I) általános képletű vegyületben, amelyben X, R² és R⁴ jelentése az előbbiekben megadott és

   R³ jelentése HO-(2-5 szénatomos)-alkinil-csoport, ez utóbbit HO-(2-5 szénatomos)-alkenil-csoporttá alakítjuk át, vagy

   f) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése két hidrogénatom,

   R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott és

   R² jelentése hidroxicsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom,

   R²-t és R³-t a 17-es szénatommal együtt =CO csoporttá alakítjuk át, majd e vegyületből R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén (2-5 szénatomos)-alkinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet képzünk, vagy

   g) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   HU 209 949 Β

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom,

   R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott és

   R² és R³ jelentése a 17-es szénatommal együtt Célcsoport,

   R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot alakítunk ki, majd az X helyettesítő védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

   h) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése oxigénatom,

   X helyén =N-0H csoportot alakítunk ki, vagy

   i) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom,

   R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott és R² jelentése hidrogénatom,

   R³ jelentése hidroxicsoport,

   R²-t hidroxicsoporttá és R³-t (2-5 szénatomosj-alkinilcsoporttá alakítjuk át, majd az X helyettesítő védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

   j) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X jelentése ketál-alakban védett oxigénatom,

   R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott,

   R² és R³ a 17-es szénatommal együtt -CO csoportot képez, ez utóbbiból (b) képletű csoportot képzünk, majd ebből R² helyén hidroxicsoportot és R³ helyén (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot alakítunk ki és X védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

   k) olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben

   X és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott,

   R² jelentése hidroxicsoport és R³ jelentése hidrogénatom,

   R³ helyén HO-(2-5 szénatomos)-alkinil-csoportot alakítunk ki—, vagy

   l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol X jelentése két hidrogénatom és R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése O,

   R², R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadott - tioketállá alakítjuk, majd redukáljuk -, és kívánt esetben egy savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 113-[4-(dimetil-amino)-fenil] -17 β-hidroxi-17α-( 1 -propinil)-4-ösztrén-3-on, ll^-(4-acetil-fenil)-^-hidroxi-4-ösztrén-3-on,

   11 β-^-ηοεύΙ-ίεηϋ)-17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi- 1Zpropenil)-4-ösztrén-3-on,

   11 β-[4-(όίιηεύ1-3ΐηϊηο)-ίβηϊ1]-17 β-hidroxi- 17a-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 Z-propenil)-4-ösztrén-3-on, l^-[4-(3-furanil)-fenil]-^-hidroxi-17ot-(3-hidroxiI Z-propenil)-4-ösztrén- 3-on,

   II β- [4-(5-pir imidi ni l)-fen il] -17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-lZ-propenil)-4-ösztrén-3-on,

   11 β-[4-(3-piridil)-feniI]-17β-1ιί0Γθχί-17a-(3-hidroxilZ-propenil)-4-ösztrén-3-on,

   11 β- [4-(dimetil-amino)-fenil] -17α-( 1 -propinil)-4-ösztΓόη-17β-ο1,

   17β-hidroxi-3-oxo-11 β- [4-(3-piridinil)-fenil] - 17a-ciano-metil-4-ösztrén, (E)-^-hidroxi-3-hidroxi-imino-l^-[4-(3-piridinil)fenil] -17cc-ciano-metil-4-ösztrén, (Z)-^-hidroxi-3-hidroxi-imino-[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-ciano-metil-4-ösztrén, 17j3-hidroxi-17ct-(2-propenil)-l ^-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on,

   17 β-hidroxi- 17cc-metoxi-metil-11 β- [4-(3-piridinil)-fenil]-4-ösztrén-3-on, llβ-(4-etil-fenil)-17β-hidroxi-17<x-(l-propinil)-4-ösztrén-3-on, (Z)-l 1 β-(4-βΟ1-ίοηί1)-17β-όί0Γθχί-17a-(3-hidroxi-l propenil)-4-ösztrén-3-on, (Z)-11 β-(4-met i 1 - fenil) -^-hidroxi-17 a-(3-hidroxi-1 propenil)-4-ösztrén-3-on, (Z)-11 β-[4-(2-ίΰΓ3ηΐ1)-ίεηί1]-17 β-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-l-propenil)-4-ösztrén-3-on,

   11 β-(4- vinil-fenil)-17 β-hidroxi- 17a-metil-4-ösztrén-3on, (11 β, 17β)-11 β-[4-(5-ρϊπη^ΐηϊ1)-ίεηί1]8ρίΓθ[08Ζ0·-4én-17,2’(3’H)-furán]-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
3. 3. Az 1, igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 80-120 °C-ra melegítve végezzük.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegítést ásványisav jelenlétében végezzük.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves sav jelenlétében végezzük.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegítést p-toluol-szulfonsav jelenlétében végezzük.
7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti előállított vegyületet - ahol R²-R⁴ és X jelentése az 1. igénypont szerinti - egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.