PT100055B - D-homo-(16-eno)-11b-aril-4-estrenos, processo para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamentos - Google Patents

Description

X representa um átomo de oxigénio, um grupo hidroxiimino >N~OH, ou dois átomos de hidrogénio, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R representa um grupo hidroxi, um grupo alooxi com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 10 átomos de carbono ,

O R representa um grupo de hidrogénio, o grupo -(CH2)nCH2Z, em que néO, 1, 2, 3» 4 ou 5, Z representa um átomo de hidro-genio, o grupo ciano ou o radical -0R em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou acilo com 1 a 10 átomos de carbono, o grupo -(CH2) C-C-Y, em que m é 0, 1 ou 2 e Y representa um átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo hidroxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, aciloxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, o grupo -(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6, na qual p é 0 ou 1 ekéO, 1 ou 2 e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi , um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono, 2 3 ou em alternativa R e R em conjunto representam um radical

xlíi2Í'- - V 0 0 OU 2' x

nas quais x e 1 ou 2, 4 R representa um atomo de hidrogénio, um grupo ciano, um atomo de cloro, de fluor, de bromo, de iodo, um grupo trialquilsi-lilo ou trialquilestanilo, representa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino /'

-N

V 7 8 na qual Rf e R independentemente um do outro representam um 2

^•lioítaifcí.sanaa «acaia átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de car bono, ou um correspondente aminoóxido R7 -/ ,

IV 9 9 , ou os grupos -0R ou -S(0).R em que i e 0, 1 ou 2, nos quais Q ^ R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou ura grupo 2-dimetil-aminoetilo, ou um radical heteroarilo de fórmula Io(

(I<0, na uqal A representa um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, -B-D-E- representa a sequência de elementos -C-C-C-, 10 -N-C-C- ou -C-N-C- e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo ou de iodo, um grupo trialquilsililo ou trialquilestanilo, um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino /

-V Y 8 na qual R e R independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um correspondente aminoóxido R7 / -N+ , 8 i\

0- R ou os grupos -OR^ ou -S(0)iR^ em que i é 0, 1 ou 2, nos quais R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetil-aminoetilo, - 3 -

na qual A representa um átomo de azoto e -B-D-E- representa a sequência de elementos -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- ou -C-C-N-, e í] 0 r' tem o significado já indicado acima, ou representa o radical fenilo de fórmula I^ ,10 10 na qual R tem o significado já indicado acima, 11 R representa um atomo de fluor, de cloro ou de bromo, em que 12 13 então R e R em conjunto representam uma ligação adicional ou 11 R representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um átomo de hidrogénio, re- 12 13 presentando então R e R D cada um, um átomo de hidrogénio, ou em conjunto uma ligação adicional, assim como aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis com ácidos, ao processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, à sua utilização para a preparação de medicamentos, bem como aos novos produtos intermediários necessários. A invenção refere-se especialmente a compostos nos quais X representa um átomo de oxigénio.

Os grupos alcoxi, aciloxi, alquilo, acilo, bem como 2 3 5 grupos hidroxialquilo contidos nos radicais R , R , R e Y da fórmula geral I podem conter, cada um, 1 a 10 átomos de carbono e no caso de grupos alcoxialquilo ou aciloxialquilo no radical • Y podem conter 2 a 10 átomos de carbono. Mencionam-se neste ca- 4 *

so como grupos preferidos dos grupos alcoxi, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi, e dos grupos acilo ou aciloxi interessam especialmente grupos formilo ou formiloxi, acetilo ou acetiloxi e propionilo ou propioniloxi.

Dos grupos alquilo referem-se sobretudo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, bem como t-butilo, e dos grupos hidroxialquilo são preferidos os correspondentes radicais substituídos em qualquer posição por um grupo hidroxi.

Para n interessam especialmente os valores 0, 1, 2 e 3; se Z=CN, é especialmente preferido um grupo cianometilo (n = 0). Além dos grupos já mencionados Y pode representar também de preferência um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo .

Dos radicais alcenilo em R são preferidos os grupos propenilo e butenilo, que podem estar presentes na configuração E ou Z, isto é, se R3 representar -(CI^) -CHsCH-ÍCI^k-CI^-R então k deve ser de preferência 0 ou 1 e p = 0.

Entre os grupos alcoxi ou aciloxi mencionados para g R , que tanto podem ter cadeia linear como também ramificada, são especialmente preferidos os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou também os grupos formiloxi, acetiloxi e propioniloxi.

Dos radicais alquilo com 1 a 8 átomos de carbono e 4 alcoxialquilo, que podem figurar em R , trata-se sobretudo dos grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo e ci- clohexilo, ou dos grupos alcoximetilo ou 1- ou 2-alcoxietilo com os referidos radicais alquilo; dos radicais acilo com 1 a 8 , 4 átomos de carbono para R trata-se especialmente dos radicais acetilo, propionilo e isobutirilo. 4

Se R representar o grupo amino

rj 0 R e R representam de preferência, cada um, um radical metilo, • mas também pode interessar o radical etilo, estando então ambos - 5 - 1

os radicais ligados ao átomo de azoto ou por um radical etilo, ou um representa metilo e o outro representa um radical etilo. 9

Para os substituintes R referem-se muito particularmente os grupos metilo, etilo e 2-(dimetilamino)-etilo.

Dos radicais heteroarilo possíveis de acordo com a fórmula I°( são preferidos os radicais 3-tienilo, 3-furilo e 3- 10 -pirrolilo, tendo R o significado de um grupo ciano, metoxi ou um grupo dimetilamino.

Como radicais heteroarilo da fórmula ip interessam de acordo com a invenção, especialmente os radicais 3 ou 4-piridi- lo, 5-pirimidinilo, 4-piridazinilo ou pirazinilo. 0 radical fe- 10 nilo da fórmula Ijf possui como substituintes R especialmente os grupos ciano, metoxi ou dimetilamino, encontrando-se também estes substituintes de preferência na posição para do anel fe-nilo.

Os seguintes compostos são particularmente preferidos de acordo com a invenção: 1 7a|3-Hidroxi-1 ip-(4-metoxifenil)-17ac<(-( 1-propinil)-17a-homoes-tra-4,16-dieno-3-ona 1 7aj3-Hidroxi-1 ip-(4-metoxifenil)-17ao(-metil-17a-homoestra-4,16--dieno-3-ona 11p-[4-(3-Furanil)fenil]-l7ap-hidroxi-17a§(-(1-propionil)-17a--homoestra-4,6-dieno-3-ona 1lp-(4-Acetilfenil)-17ap-hidroxi-17a«f-(1-propionil)-17a-homoes-tra-4,16-dieno-3-ona 17ap-Hidroxi-17a<(3-hidroxipropil)-1ip-[4-(3-piridinil)fenil]--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (Z)-4 ’-[17aj3-Hidroxi-17ae(-(3-hidroxi-1-propenil)-3-oxo- 17a-homo -4,16-dieno-11|3-il]- [ 1 ,1 ’-bifenil]~4-carbonitrilo I ip-[4-(3-Furanil)fenil]-17ap-hidroxi-17ao(-metil-1 7a-homoestra--4,16-dieno-3-ona II p- (4-Acetilf enil) -17ap-hidroxi-17a©{- (3-hidroxipropil )-17a--homoestra-4-eno-3-ona 1ip-(4-Acetilfenil)-4',5'-dihidroespiro[17a-homoestra-4-eno-. -17ap,2'(3H)-furano]-3-ona - 6 - i

(Z) -41 - [ 17aj3-Hidroxi-17a<s{- (3-hidroxi-1 -propenil)-3-oxo-17 a-homo estra-4-eno-11|3-il]-[ 1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo 17-Cloro-1 ip-(4-metoxifenil)-17aj3-hidroxi-l7ao{- (1 -propinil)--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 17-Cloro-17ap-hidroxi-17a^-( 1-propinil)-1 1j3-[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 11 j3- (4-Acetilfenil )-17-cloro-17a|3-hidroxi-17ao(- (1-propinil)--17a-homoestra-4, 16-dieno-3-ona 1 7-Cloro-11p-[4-(3-furanil)fenil]-17ap-hidroxi-17a3(-( 1-propi-nil)-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 17-Cloro-1 113-[4-( 3-furanil)fenil]-17ap-hidroxi-17a®(-metil-17a--homoestra-4,16-dieno-3-ona 4 1 — [ 17-Cloro-17ap-hidroxi-17ac(-me til-3-oxo-17a-homoestra-4,16--dieno-1ip-il][1,1’-bifenil]-4-carbonitrilo (Z) — 1 ip-(4-Acetilfenil)-17-cloro-17aJ3-Hidroxi-17a<j\-( 3-hidroxi--propenll)-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 1ip-(4-Aoetilfenil)-17-cloro-17ap-hidroxi-17ac(-(3-hidroxipropil2 -17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 17-Cloro-1ip-[4-(3-furanil)fenil]-17ap-hidroxi-3-oxo-17a-homo-estra-4,16-dieno-17ao(-acetonitrilo 1 ip-(4-Acetilfenll)-17-fluor-17ap-hidroxi-17ao(-metil-17a-homo-estra-4,16-dieno-3-ona 11 p- (4-Acetilf enil) -17-fluor-17ap-hidroxi-17aof- (3-hidroxipropil) -17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 1 ip-(4-Aoetilfenil)-17-fluor-17ap-hidroxi-17ao(-( 1-propinil)-17a -homoestra-4,16-dieno-3-ona 17aJ3-Hidroxi-11 j3-(4-metoxifenil)-17ac^-( 1 -propinil)-17a ·—homo-estra-4-eno-3-ona A partir do esquema reactivo adiante depreende-se facilmente a preparação dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção: - 7 -

8 ΐ

De acordo com a presente invenção o composto A (Recl. Trav. Chim. Pays-Pas 107, 331 (1988)) é primeiro transformado num composto de fórmula B, representando L um grupo perfluoral-quilsulfoniloxi cnF2n+1S02° = 1 ’ 2’ ^ '

0 composto B é submetido a reacção, na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de um metal de tran sição, com um composto de arilo de fórmula geral Z

Μ (Z), na qual M representa um dos radicais -B(alquil)2 -Sníalquil)^ Alquil = radical alquilo com 1-4 átomos de carbono -b(oh)2 -ZnHal

-MgHal Hal = Cl, Br, I 4» 4 e R representa um dos radicais mencionados em R , Ί obtendo-se um composto de fórmula geral C, na qual R tem o si- , 4 ’ gnificado indicado para a formula I e R tem o significado indicado na fórmula Z, e eventualmente, se R^ na fórmula I tiver 4 * um outro significado diferente do significado de R na formula .. 4» C, se fazer reagir um composto de formula C na qual R representa um átomo de bromo ou, depois da transformação de um grupo 4» metoxi que figura como R num grupo perfluoralquilsulfoniloxi ^nF2n+1S02° ^» 2> 3, 4), com um composto de fórmula geral

VI R4 - Μ (VI), 4 na qual R tem o significado pretendido definitivamente para este substituinte na fórmula I e M tem o significado já indicado na fórmula Z.

Para L no composto B interessa de preferência o grupo - 9 -

X

trifluormetilsulfoniloxi. Como catalisador de metal de transição para o acoplamento do composto de arilo de fórmula geral Z com o composto que possui o grupo dissociável L, utiliza-se de acordo com os exemplos da presente invenção, paládio-tetracis--trifenilfosfina (ver a literatura indicada adiante); mas também se poderia utilizar igualmente níquel-tetracis-trifénilfos-fina ou catalisadores de metais de transição semelhantes. 4 A variante na qual o substituinte R pretendido definitivamente é introduzido no composto C através da transforma- 41 çâo funcional de um substituinte R com bromo ou metoxi, deverá ser escolhida se o composto de arilo de fórmula Z a acoplar, 41 4 __ na qual R já é igual a R , ou não é acessível ou não é apropriado para o acoplamento. As reacçbes de acoplamento de arilo, catalisados com metais de transição, de compostos do tipo da fórmula geral Z com compostos que transportam um grupo dissociável, estão descritas por exemplo ems aromáticos substituídos por -Sníalquilo)^: J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahydron Letters, 24, No. 27, pags. 2723-2726, 1983; X. Lu e J. Zhu, Communications, pags. 726-727, 1987? Q.-Y. Chen e Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 2_7, No. 10, pags. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera e G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33, pags. 393Í—3934, 1986; A.M. Echavarren e J.K. Stille, J.Am. Chem. Soc. 1987, 109, pags. 5478-5486 e J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, pags. 1557; aromáticos substituídos por B(0H)2 e B(0-alquilo)2: Y. Hoshino, N. Miyaura e A. Suzuki, Buli. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubasa, K. Seto, T. Tahara e S. Takahashi; Buli. Chem. Soc. Jpn, 62, 3896 (1989) aromáticos substituídos por -ZnCl: R. McCague, Tet. Lett., 28, 701 (1987); A. Arcadi, A. Burini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni, Syn. Les., 1, 1990, pag. 47.

Os compostos de fórmula geral D, que são apropriados como produtos de partida para a preparação dos 10p-H-esteroides de fórmula geral I, preparam-se comodamente reduzindo-se um composto de formula C na qual R e R têm os significados indicados nas fórmulas anteriores, sem destruição do sistema aromático e da dupla ligação 5,6, a um composto de fórmula geral D na qual R e R têm os significados já indicados. 10

Na redução de C forma-se o composto de 11j3-arilo D (redução estereosselectiva).

Para a redução da dupla ligação 9(10 em C interessam de acordo com a invenção, diversos métodos: segundo a invenção é preferida a redução com um metal electro-positivo num dissolvente solvatante com electrões ou num disso], vente contendo um auxiliar de dissolução. Como dissolvente sol-vatahte com electrões interessa sobretudo amoníaco.

Para a redução bastam já quantidades equimoleculares do redutor, mas também pode ser utilizado um excesso apreciável do redutor sem que o sistema aromático e/ou a dupla ligação 5,6 sejam afectados.

Como metais electropositivos são utilizáveis todos os metais apropriados para uma redução de Birch. De harmonia com a invenção são preferidos lxtio, potássio, sódio e cálcio e dentre estes é particularmente preferido o lítio. A dissociação selectiva dos grupos de bloqueio de ce-to na posição 17 com um ácido fraco (ácido acético ou ácido oxálico) produz o composto E.

Os compostos de fórmula E são epoxidados por exemplo com utilização de perácidos orgânicos ou com peróxido de hidrogénio na presença de hexacloroacetona ou nitrotrifluoracetofe-nona. As reacções seguintes são realizadas ou na presença do epóxido, ou também por abertura por via redutiva, com utilização de hidretos complexos, obtendo-se compostos do tipo F nos 14 15 quais R =0H e R =H. Em seguida, por reacção do composto de enol da 17-cetona F, por exemplo o éter trialquil-silil-enol, ί com carbenos de tipo CXI em que X=I=cloro; X=Y-bromo, X=fluor, Y=cloro; X=cloro, Y=metilo ou X=cloro, Y=hidrogénio, ou por reacção de Simmons-Smith com a abertura subsequente do aducto do anel 3> obtêm-se compostos de fórmula geral G em que R representa fluor, cloro, bromo, metilo ou hidrogénio. Os correspondentes carbenos CXY podem ser produzidos por exemplo a partir de CH^CI^XY, CHXgY ou CH^XY por tratamento com bases, tal como t-butanolato de potássio ou a partir do sal de sódio do ácido tricloroacético ou do ácido tribromoacético por aqueci- 11

I

como por exemplo dimetoxieta mento em dissolventes apropriados, no/tetracloroetileno ou a partir dos ésteres do ácido tricloro-acético ou tribromoacético, por exemplo por reacção com metano-lato de sódio. Eventualmente, por hidrogenação ou reacção com hidretos de trialquil-estanho de G podem também preparar-se compostos do tipo H nos quais R neste caso representa metilo ou hidrogénio. Os compostos de 17-cloro também podem ser transformados posteriormente, por redução com aluminohidreto de lí-tio ou por reacção de Birch nos correspondentes compostos in-substituídos na posição 17.

Como alternativa a esta via a abertura do anel também pode ser realizada por intermédio de um rearranjo de Tifenau--Demjenov, partindo-se dos compostos do tipo F, obtendo-se então nestes caso directamente o composto H. Os compostos de fórmulas gerais G e H podem então ser transformados em compostos de fórmula geral I. 2

Para isso introduzem-se primeiro os substituintes R e R·3 pretendidos no átomo de carbono 17c{- Esta introdução é realizada analogamente a processos conhecidos da literatura (ver por exemplo J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 e 2; "Terpenoids e Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) por adição nucleófila à ee-tona em C-17 · A introdução como R dos substituintes , em que Y tem o significado indicado acima, é realizada com auxílio de um composto metálico de fórmula geral MC=€-Y’, em que Yf representa um grupo de bloqueio de alcino, como por exemplo trime-tilsililo ou t-butildimetilsililo. 0 composto organometálico pode também ser formado in situ e ser levado a reagir com a 17-cetona. Assim, por exemplo, pode-se fazer actuar sobre a 17-cetona, num dissolvente apropriado, acetileno e um metal alcalino, especialmente potássio, sódio ou lítio, na presença de um álcool ou na presença de amoníaco. 0 metal alcalino pode também ser utilizado na forma, por • exemplo, de metil-lítio ou butil-lítio. Como dissolventes inte- 12 a

ressam especialmente éteres dialquilicos, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno e tolueno. A introdução do grupo 3-hidroxipropino ou -propeno na posição 17a é realizada por reacção da 17a-cetona com o dianião do álcool propargílico (3-hidroxipropino), por exemplo do sal dipotássioo do álcool propargílico, produzido in situ, ao derivado em l7ab(-(3-hidroxipropa-1-inil)-l7p-hidroxi ou com derivados metálicos de 3-hidroxipropino, por exemplo com 1-lítio-3--(tetrahidropirano-2f-il-oxi)-propa-1-ino-1-ida, ao derivado de 17a-C3-(tetrahidropirano-2 '-iloxD-propa-l-inill-na^-hidroxi, que em seguida podem ser hidrogenados aos compostos de 17a-(3--hidroxipropil- ou hidroxipropenil)-17a|5-hidroxi. Isto é realizado por exemplo por hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão normal em dissolventes tais como metanol, etanol, pro-panol, tetrahidrofurano (THF) ou acetato de etilo, com adição de catalisadores de metais nobres, como por exemplo platina ou paládio. A introdução de grupos hidroxialcino, hidroxialceno e hidroxialcano homólogos é realizada de forma correspondente, com.homólogos do álcool propargílico. 0 composto com a dupla ligação com configuração Z no grupo hidroxi-propenilo forma-se por hidrogenação da ligação tripla acetilénica com um catalisador de metal nobre desactiva-do (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Che-mistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 134; e H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, pag. 19). Como catalisadores de metal nobre desactivado interessam por exemplo paládio a 10$ sobre sulfato de bário na presença de uma amina ou paládio a 5% sobre carbonato de cálcio com adição de acetato de chumbo (II). A hidrogenação é interrompida depois da absorção de 1 equivalente de hidrogénio. 0 composto com a dupla ligação com configuração E no grupo hidroxipropenilo forma-se por redução da tripla ligação acetilénica de forma conhecida por si. Na literatura estão descritos uma ampla série de métodos para a transformação de alci-nos em trans-olefinas, por exemplo a redução com sódio em amo- 13 -

níaco líquido (J. Am. Chem. Soo. 63 (19^1) 216) com amida de sódio em amoníaco líquido (J. Chem. Soc. 1955, 3558) com lítio em aminas de baixo peso molecular (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378) com boranos (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 e 94 (1972) 6560) com aluminohidreto de diisobutilo e metil-lítio (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) e especialmente com aluminohidreto de lítio/alcoolato (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Uma outra possibilidade é a redução da tripla ligação com sulfato de crómio (II) na presença de água ou dimetilformamida em meio fracamente ácido (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964]) 4358) assim como na generalidade a redução por aeção de compostos de metais de tran sição, com câmbio do grau de oxidação. A introdução dos hidroxialcenos pode também ser rea- lizada directamente por adição de um correspondente composto de hidroxialcenilo com derivado metálico, como por exemplo 1-lítio -3-(tetrahidropirano-2'-iloxi)-propa-1(E)-eno (J. Org. Chem. 40 2265) ou 1-lítio-3-(tetrahidropirano-2'-iloxií-propa-l(Z)-eno (Synthesis 1981, 999). Os homólogos podem ser igualmente introduzidos deste modo. A introdução de 3-hidroxipropano na posição 17a pode igualmente ser realizada directamente por reacção da 17a-cetona com derivados de metal de 3-halogeno-propanois - estando o grupo hidroxi, no passo de formação do derivado metálico, presente na forma de alcoolato (Tetrahedron Letters 1978, 3013) ou como uma função protegida (J. Org. Chem. 37, 1947) - com obtenção do composto de 17-(3-hidroxipropil)-17p-hidroxi, ou com obtenção do composto bloqueado no grupo hidroxi terminal. Como grupos de bloqueio interessam por exemplo os grupos etoxietilo, tetrahi-dropiranilo e metoximetilo.

Se se pretenderem produtos finais de fórmula I nos 2 3- quais R /R têm o significado de

0

x = 1 ou 2 0

oxida-se então o composto de 17a-(3-hidroxipropilo) ou de 17a--(4-hidroxibutilo) de forma conhecida por si, por exemplo com o reagente de Jones, dióxido de manganês, dicromato de piridínio, clorocromato de piridínio, complexo ácido crómico-piridina ou o reagente de Fetizon carbonato de prata/celite (Compt. Rend. 267 [1968] 900). A preparação dos produtos finais de fórmula I nos 23 quais R /R têm o significado de (CH„) -—-

x = 1 ou 2 é realizada por uma reacção de fecho de anel do correspondente aducto de 17a-(3-hidroxipropa-1-(Z)-enil- ou 17a-(4-hidroxibu-ta-1-(Z)-enil-17a^-hidroxi. A hidrogenação do espiroéter insa-turado com um anel de 5 ou 6 membros, por contacto com paládio/ carvão activado, conduz aos espiroéteres saturados. A construção da cadeia lateral 17a-cianometilo é realizada de forma conhecida por si a partir da 17a-cetona, por exemplo através do 17a-espiroepóxido e dissociação do espiroe-póxido com HCN de acordo com Z. Chem. J_8 ( 1978) 259-260.

Também a introdução da cadeia lateral 17a-hidroxiace-tilo é realizada de harmonia com métodos conhecidos por si, por exemplo segundo os métodos descritos em J. Org. Chem. 4_7 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 ou a Patente Americana 4 600 538.

Os grupos hidroxi livres podem ser alquilados ou aci-lados de forma conhecida por si. 0 passo de reacção seguinte serve para a introdução 4 4» dos substituintes R ou R na posição para do anel 11^-fenilo.

Esta via de trabalho torna-se necessária se R^ não fôr susceptível de introdução directa no composto C por acopla-• mento do composto B com o composto de arilo Z. Em princípio es-. te passo da reacção pode ser realizado em cada passo do proces- 15 -

“j ίΙΣϊδι íjj so, mas também ainda depois da dissociação do grupo ou grupos de bloqueio.

Como ponto de partida para esta via serve um composto 4 no qual R representa hidroxilo, que se podem obter a partir dos correspondentes compostos de metoxi por dissociação de éter, por exemplo com metanotiolato de sódio num dissolvente, como por exemplo dimetilformamida.

Por reacção do composto de hidroxi com um anidrido de ácido perfluor-alquilsulfónico possuindo 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, ou o correspondente halogeneto de acilo, na presença de uma base, tal como piridina ou 4-(dimetilamino)--piridina, obtém-se um correspondente composto de 11ij3-[4-(per-fluoralquilsulfoniloxi)-fenilo] (P. J. Stang, M. Hanack e L. R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)). A formação do perfluoralquil sulfonato também pode ter lugar logo num passo anterior.

No acoplamento subsequente do composto de 11B-arilo 4 ti 4 !t 1 com R -Sn(alquil)^ ou R -BI^ ou se procede de modo que, numa reacção catalisada por um metal de transição (de preferência Pd°) o grupo dissociável perfluoralquilsulfonato seja desalojado pelos substituintes pretendidos, ou os seus precursores, com uma substituição essencialmente praticamente simultânea (acoplamento de arilo com compostos de estanho: J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, _24, No. 27, pag. 2723-2726, 19δ3; X. Lu e J. Zhu, Communications, pags. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen e Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 2_7, No. 10, pags. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera e G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, No. 33> pags. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren e J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, pags. 5478-5486; com compostos de boro: Synthesis 936 (1984), Chem. Pharm. Buli. 33, 4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-5243 ( 1984); Buli. Chem. Soc. Jpn. 6J_, 3008-3010B (1988) ou a partir do composto de perfluoralquilsulfonato prepara-se, como composto intermediário numa reacção catalisada por um metal de transição, um correspondente composto de tri-organilestanilo, de preferência de tri-n-alquilestanilo [J. K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986) pags. 504-519]. Este é em seguida submetido a reacção, 16 -

numa reacção de tipo global (Eintopf), com um composto aromático carbocíclico ou heterocíclico substituído por halogéneo, de preferência por bromo ou iodo [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications, págs. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27., n2 37, págs. 4407-4410, 1986], o qual eventualmente pode ainda possuir outros substituintes; o radical 11j3-feni-lo possui então neste caso a substituição pretendida ou um precursor da substituição pretendida.

Na Especificação EP-A-0 283 428 estão descritas inúmeras reacções com esteroides nas quais se encontra um grupo trifluormetanossulfonato na posição 4 de um anel 1ip-fenilo.

Os grupos hidroxi livres podem ser alquilados ou aci-lados de forma conhecida por si.

As dialquilaminas podem ser transformadas, por meio de oxidantes apropriados (por exemplo peróxido de hidrogénio ou perácidos) no N-óxido pretendido [ver por exemplo Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, pág. 12].

Os compostos com um substituinte de dialquilamino no anel 11B-fenilo, por reacção com bromociano em dissolventes apróticos, tais como por exemplo dioxano, benzeno ou tolueno, a temperatura elevada (degradação de aminas segundo Braun) podem ser transformados analogamente aos processos indicados por exem pio em Org. Reactions 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry JJ_, 773 ( 1963) e Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960), com bom rendimento, nos correspondentes derivados de N-ciano-N-alquilaminoarilo.

Estes últimos, consoante o significado definitivamente pretendido do grupo /

-N \8 no produto final, são reduzidos de forma conhecida por si aos correspondentes compostos de dialquilamino (por exemplo com alu minohidreto de diisobutilo em tolueno aos produtos intermédios de N-formil-N-alquilaminofenilo e em seguida com aluminohidreto de lítio) ou aos compostos de N-H-N-alquilo (por exemplo com 17 - aluminohidreto de lítio ou com lítio em amoníaco líquido). Estes últimos são em seguida, se desejado, acilados de acordo com processos conhecidos da literatura e eventualmente em seguida são reduzidos de forma conhecida, por exemplo com aluminohidreto de lítio aos novos derivados de dialquilamino (ver DE 3 623 038.

Pode eventualmente também introduzir-se primeiro o 4 substituinte R e em seguida realizar-se a introdução dos subs- 2 3 tituintes R e R , no caso de as condições de trabalho do segundo passo da reacção influirem nos substituintes introduzidos ou ligados em primeiro lugar.

Os grupos de bloqueio ainda existentes são dissociados de acordo com métodos convencionais.

Os compostos de fórmula geral I obtidos em que X tem o significado de um átomo de oxigénio podem, se desejado, ser transformados por reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de aminas terciárias, a temperaturas compreendidas entre -20 e +40°C, nas oximas (fórmula I em que X tem o significado do grupo hidroxiimino >N~0H, podendo o grupo hidroxi estar na configuração syn ou anti). As bases terciárias apropriadas são por exemplo trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-di-metilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), sendo preferida a piridina. A eliminação do grupo 3-oxo com obtenção de um produr to final de fórmula geral I em que X tem o significado de 2 áto mos de hidrogénio, pode ser realizada por exemplo de acordo c.om o processo descrito na Especificação DE-A-2 805 490, por dissociação por via redutiva do tiocetal.

Os novos compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais de adição com ácidos farmacologicamente aceitáveis são fármacos importantes. Caracterizam-se por uma forte afinidade ao receptor de gestagéneos e possuem propriedades antiges-tagéneos surpreendentemente fortes, assim como propriedades an-tiglucocorticoides, antimineralcorticoides e antiandrogénicas. Estas importantes características biológicas podem ser utiliza- - (18 - das para fins medicinais.

As substâncias activas deste tipo com uma actividade antigestagénica pronunciada, são apropriadas para provocar o aborto visto que a progesterona, necessária para a manutenção da gravidez, é deslocada do receptor. São pois importantes e interessantes no que se refere à sua utilização para o controle de fertilidade pós-eoital.

Os novos compostos podem também ser utilizados para o tratamento de endometriose. Podem também ser utilizados contra irregularidades hormonais, para provocar a menstruação e para desencadear o parto. Podem ainda ser utilizados para o tratamen to de carcinomas dependentes de hormonas.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, assim como os seus sais de adição com ácidos farmacolo-gicamente aceitáveis, possuem também uma actividade antigluco-corticoide e podem, por conseguinte, ser também empregues como medicamentos para a terapia de pertubações induzidas por corti-coides (Glaucoma), assim como para o combate de acções colaterais que surgem no tratamento prolongado com glucocorticoides (sindroma de Cushing). Possibilitam pois, também, combater perturbações que conduzam a uma supersecreção de glucocorticoides, sobretudo de adiposidade, arterioesclerose, hipertensão, osteo-porose, diabetes, assim como a insónia.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, assim como os seus sais de adição com ácidos farmacolo-gicamente aceitáveis possuindo actividade antiandrogénica, podem ser utilizados no tratamento de hipertrofia e do carcinoma da próstata. Adicionalmente permitem uma terapia específica de ocorrência de androgenização na mulher: o crescimento piloso patológico no caso de hirsutismo, a alopezia androgenétioa, assim como a função da secreção sebácica aumentada no caso de acne e seborreia, são exemplos de casos influenciáveis favoravelmente pelos compostos. A invenção refere-se também, por consequência, a me-, dicamentos à base dos compostos de fórmula geral I assim como dos seus sais de adição com ácidos farmacologicamente aoeitá- - 19 - veis, eventualmente em combinação com as substâncias auxiliares e veiculares correntes.

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais podem ser administrados de harmonia com métodos da técnica ga-lénica conhecidos por si, na forma de composições farmacêuticas para aplicação entérica, percutânea, parentérica ou local. Podem ser administrados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina, granulados, supositórios, implantados, soluções, suspensões ou emulsões injectáveis esterilizadas, tanto aquosas como oleosas, pomadas, cremes e geles. A ou as substâncias activas podem ser misturadas neste caso com as substâncias auxiliares correntes na farmácia ga-lénica, como por exemplo goma arábica, talco, amidos, manite, metilcelulose, lactose, agentes tensioactivos tais como Tween^ ou Myrjv , estearato de magnésio, substâncias veiculares aquosas ou não aquosas, derivados de parafina, humectantes, disper-santes, emulsionantes, conservantes e aromatizantes para corre£ ção do paladar (por exemplo óleos essenciais). A invenção refere-se pois também a composições farmacêuticas que contêm como substância activa pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um seu sal de adição com ácidos farmacologicamente aceitáveis. Como sais de adição dos produtos de acordo com a invenção com ácidos referem-se especialmente os cloridratos e os metanossulfonatos. Uma unidade de dosagem contém cerca de 1 a 100 mg da ou das substâncias activas. A dosagem dos compostos de acordo com a invenção situa-se no homem em cerca de 1 a 1000 mg por dia..

Ensaios farmacológicos: A forte afinidade ao receptor de gestagéneos compro-va-se pelo conhecido teste de ligação ao receptor de gestagéneos, descrito entre outros na Especificação EP-A-0 190 759. Foram ensaiados os seguintes compostos: 17-cloro-11j3-(4-metoxifenil)-17a^-hidroxi-17ao^-( 1 -propinil)--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (A) t

17-cloro-17ap-hidroxi-17ae(-(1-propinil)-1 ip-[4-(3-piridinil)--fenil]-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (B) 17-cloro-1ip-[4-(3-furanil)-fenil]-ít7ap-hidroxi-17ao(-metil-17a--homoestra-4,16-dieno-3-ona (C).

Os compostos ensaiados possuem os seguintes factores 3 de competição (substância de referencia: H-progesterona; tecidos de útero de coelha).

Compostos ensaiados ABC

Factor de competição K 1,5 3>5 4,5

Para caracterização da acção antigestagénica determinou-se a acção abortiva em ratazanas grávidas, de acordo com o ensaio descrito na Especificação EP-A-0 283 428.

Foram ensaiados os compostos A, B e C (ver quadro 1).

Quadro 1

Composto, ensaiado Dose taxa de abortos mg/animal/dia p.o. n2 abortos/n2 % total A 3,θΊ ’ L s. c. 4/4 100 0,3) 1/4 25 1,0 4/4 100 B 0,3 4/4 100 0,1 4/4 100 1,0 4/4 100 C 0,3 4/4 100 0,1 2/4 50 - 21 -

Aplicação dos compostos ensaiados em d5-d7 p.c. p.0.5 autópsia no d9 p.c.

Os exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da invenção:

Exemplo 1

Preparação de 17-oloro-1 ip-(4-metoxifenil)-17aP-hidroxi-17as(--(1-propinil)-17a-homoestra-4,l6-dieno-3-ona (1K) A) 3)3)17,17-bis-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11-[[(trifluormetil)--sulfonil]-oxi]-estra-5,9(11)-dieno (1 A) 26,1 g de 3,3,17,17-bis-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-estra-5-eno--11-ona são dissolvidos em 350 ml de cloreto de metileno absoluto e sob a atmosfera de um gás de protecção misturam-se com 18 ml de 2,6-di-t-butil-piridina. Depois do arrefecimento desta solução a 0°C adicionam-se-lhe, gota a gota e lentamente, 12,9 ml de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico. Seguidamente a mistura reactiva é agitada continuamente 20 horas à temperatura ambiente. Para o isolamento final verte-se sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica e a fase aquosa é reextraida com cloreto de metileno.

As fases orgânicas são reunidas e são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e con-centram-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano obtêm-se, além de 16,4 ml de 2,6-di-t-butilpiridina e 5,1 g de 3,3;17,17-bis-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-estra-5-eno-11-ona, 27 g do composto de título J_A na forma de uma espuma branca.

[oÇ]20d= +104° (CHC13; c=0.505) 1H-NMR(CDC13) 8: 5,58 dbr (J=5 Hz, 1H,H-6)j 3,7-4,0 m (8H,cetal) 2,88 dbr (J=11 Hz, 1H, H-10); 2,74 dtr (J=16, 2.5 Hz, 1H,H-12); 2,18-2,33 m (2H,H-4); 0,84 s (3H,H-18). - 22 -

B) 3,3;17,17—bis—[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11-(4-metoxifenil)--estra-5,9(11)-dieno (1B) 27 g do composto IA são dissolvidos numa mistura de 450 ml de tolueno absoluto e 210 ml de etanol absoluto e misturam-se sucessivamente com 3,1 g de paládio-tetracistrifenil-fosfina, 4,5 g de cloreto de lítio, 70 ml de solução 2 molar de carbonato de sódio e 9 g de ácido (4-metoxifenil)-borónico. A mistura reac-tiva é depois agitada 2 horas a 95°C, é arrefecida até à temperatura ambiente e é misturada com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada, é lavada sucessivamente com soda cáustica a 5% e com água, é seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 24 g do composto 1B na forma de uma espuma branca. C) 3,3;17,17-bis-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11 }3-(4-metoxifenil)--estra-5-eno (1C) 1000 ml de amoníaco são condensados a -70°C e misturam-se com 1,80 g de lítio. Depois do aparecimento da coloração azul cara-cterística adicionam-se-lhe 24 g do composto _1B dissolvido em 500 ml de tetrahidrofurano absoluto, gota a gota. Depois de 20 minutos de agitação decompós^se o excesso de lítio por adição de água, elimina-se o amoníaco por vaporização, verte-se a mistura reactiva em solução saturada de cloreto de amónio e extrai -se a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas, depois de reunidas, são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto através de sílica -gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano isolam-se 19,6 g do composto de título j1_C e 1,8 g de 3,3 ; 17,17-bis-C 1 ,2-etano-diil-bis(oxi)3-11-(4-hidroxifenil)-estra-5,9(11)-dieno na forma de espumas brancas. D) 3,3-[ 1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-11j3-(4-metoxifenil)-estra-5-eno--17-ona (1D) 59 g de sílica-gel são postos em suspensão em 130 ml de cloreto - 23 - de metileno, misturam-se com 5,9 ml de ácido oxálico em solução saturada e agitam-se durante 15 minutos. A esta suspensão adicionam-se gota a gota 19,6 g do composto 1C e a mistura reacti-va é agitada continuamente 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtra-se através de vidro sinterizado, o resíduo da filtração é lavado sucessivamente com metanol/cloreto de metileno e o filtrado assim obtido é extraído com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. 0 resíduo é cromatogra-fado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/ hexano. Obtêm-se 13,77 g do composto j_D na forma de uma espuma branca. E) 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11g-(4-metoxifenil)-5,6e(-epoxi--5o(-estrano-17-ona (1E) 4,75 g do composto JJD são dissolvidos em 35 ml de cloreto de metileno. Misturam-se depois com 3,8 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, arrefece-se a 0°C e adicionam-se 1,3 g de m-nitrotrifluoracetofenona. Em seguida adicionam-se ainda gota a gota 4,66 ml de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio. Agita-se a mistura reactiva 4 dias à temperatura ambiente. Seguidamente a solução reactiva é misturada euidado-samente, mediante ligeiro arrefecimento, com uma solução saturada de tiossulfato de sódio. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com solução a 5% de hidróxido de sódio, assim como com uma solução saturada de cloreto de sódio, e seca-se com sulfato de sódio. Concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna. Obtêm-se 3.74 g do composto 1Ξ. 1H-NMR (CDClg): S =7,24 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,79 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,72-4,02 m (4H, Cetal); 3,80 s (3H, OMe); 3,25 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 2,97 d (J=5 Hz, 1H, H-6); 0,60 s(3H-H-18). F) 3,3-[ 1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11g-(4-metoxifenil)-5o(-estra--5,17J3-diol (1F) 3.74 g do composto 1E são dissolvidos em 250 ml de etanol abso- luto. Adicionam-se-lhes cuidadosamente 6,45 g de borohidreto de sódio e ferve-se 1 hora sob refluxo. Em seguida a solução reac-tiva é vertida em água. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtêm-se 3,99 g do composto _1F, o qual é utilizado no passo seguinte como produto bruto. 1H-NMR (CDClg): £ =7,29 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,85-3,97 m (4H, cetal); 3,70 s (3H, OMe); 3,58 ddbr (J=14,7 Hz, 1Η, H—17); 3,12 m (1H, H-11); 0,47 s (3H, H-18). G) 3,3-Π,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-1ip-(4-metoxifenil)--5o{-estrano-17-ona (1G) A 7,9 ml de piridina em 30 ml de cloreto de metileno adicionam--se a 0UC 2,36 g de trióxido de crómio e agita-se continuamente durante 30 minutos. Seguidamente adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de 1,74 g do composto 1F em 6 ml de cloreto de meti leno e afita-se ainda 1 hora a 0°C. A solução reactiva é depois lavada com solução a 5% de hidróxido de sódio, bem como com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cristalização em éter diisopropílico. Obtêm-se 1,21 g do compos to de título 1G. 1H-NMR (CDC13): § =7,29 d (10 Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,85-4,00 m (4H, cetal); 3,78 s (3H, OMe); 3,18 m (1H,H-11) 0,58 s (3H, H-18) Η) 3,3-Π,2-etanodiil-bis(oxi)]-1ip-(4-metoxifenil)-17-[(trime-tilsilil)oxi]-5o(-estra-16-eno-5-ol (1H) A partir de 1,10 ml de diisopropilamina e 4,8 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano produz-se em tetrahidrofura-no absoluto, a -30°C, diisopropilamina de lítio. Seguidamente adicionam-se-lhe gota a gota, a -40°C, 1,21 g do composto 1_G em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto e agita-se durante 1 hora.

Em seguida adicionam-se ainda gota a gota 1,04 ml de cloreto de - 25 - trimetilsililo. Agita-se mais 30 minutos à temperatura ambiente verte-se depois a solução reactiva em solução saturada de hidro genocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amónio, bem como com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. 0 composto jjl assim obtido é utilizado directamente no passo seguinte. I) 17-cloro-3> 3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-11|3-(4-meto-xifenil)-17a-homo- 5o(-estra-l6-eno-17a-ona (11)

Dissolve-se o composto J_H numa mistura de 2,5 ml de éter etile-noglicoldimetílico e 7,55 ml de tetracloroetileno, misturam-se com 980 mg de tricloroacetato de sódio e fervem-se 20 horas sob refluxo (passadas cerca de 8 horas adicionam-se mais 980 mg de tricloroacetato de sódio). Em seguida a solução reactiva é vertida em água. Extrai-se com cloreto de metileno. A fase aquosa é lavada com solução saturada de cloreto de amónio, bem como com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtim-se 800 mg do composto 11. 1H-NMR (CDC13): 6=7,31 d(J=10 Hz, 2H, Ar); 6,98 dd (J+6, 1.5 Hz, 1H, H-16); 6,79 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,85-3,98 m (4H, cetal); 3,22 ddbr (J+7,5 Hz, 1H, H-11); 2,64 ddd (J=19, 5.5, 4.5 Hz, 1H, H-15p); 2,38 dd (J=15, 1.5 Hz, 1H, H-12p); 2,08 dd (J=19, 2.5 Hz, 1H, H-15c(); 1,95 dd (J=15, 5.5, 1H, H-12c(); 0,73 s (3H, H-18) K) 17-cloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-1ip-(4-metoxifenil)--l7a9(-(1-propinil)-17a-homo-5o(-estra-16-eno-5,17ag-diol (1K)

Em 130 ml de tetrahidrofurano absoluto faz-se borbulhar a 0°C, durante 40 minutos, propino gasoso. 0 balão de reacção é passado com argon e em seguida adicionam-se gota a gota, a -8°C, 10,3 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano. Agita-se 30 minutos consecutivamente e adicionam-se depois gota a gota 800 mg do composto J_I dissolvido em 8,2 ml de tetrahidro- - 26 - furano. Agita-se por raais 2 horas a 0 C continuamente. Em seguida adicionam-se gota a gota 30 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Obtêm-se 781 mg do composto ÍK. 0 produto bruto é utilizado sem purificação no passo seguinte. 1H-NMR (CDC13): £=7,31 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,79 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,86-4,00 m (4H, ce-tal); 3,80 s (3H, OMe); 3,22 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 2,53 dd (J=14, 6.5 Hz, 1H, H-15p); 2,13 dd (J=14, 2.5 Hz, 1H, H-15qp; 1,93 s (3H, Me); 0,56 s (3H, H-18) L) 17-oloro-11B-(4-metoxifenil)-17aB-hidroxi-17a -(1-propinil)--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (1L) 779 mg do composto J_K são dissolvidos em 26 ml de acetona. Misturam-se com 1,95 ml de ácido clorídrico aquoso 2 molar e agitam-se duas hòras à temperatura ambiente. Em seguida a solução reactiva é vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obtim-se 435 mg do composto VL na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg): $=7,35 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,83 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,86 sbr (1H, H-4); 5,80 dd (J=5, 1 Hz, 1H, H-16); 3,80 s (3H, OMe); 3,39 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 2,89 m (1H, H-10); 1,92 s (3H, Me); 0,68 s (3H, H-18) [a<]20D=-120° (CHC13; o=0,510)

Exemplo 2

Preparação de 17-cloro-17a|3-hidroxi-17ao(-( 1-propinil)-1 ip-[4--(3-piridinil)-fenil]-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (2G) - 27 - A) 3,3-[ 1,2-etanodiil-bis(oxi) ] -11g- (4-hidroxif enil )-5of-estra--5,17P-diol (2A) 2,41 g do composto _1F são dissolvidos em 25 ml de dimetilforma-mida absoluta. Misturam-se numa atmosfera de árgon, em contra-corrente, com 1,53 g de metanotiolato de sódio e fervem-se ao refluxo 2 horas. Em seguida a solução reaetiva é vertida em cerca de 50 ml de água gelada. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 1,37 g do composto 2A na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg): £=7,23 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 6,71 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,85-3,97 m (4H, cetal); 3,58 dd (J=12,5 Hz, 1H, H-17); 3,12 m (1Η, H—11); 0,46 s (3H, H-18) B) 3,3- [ 1 ,2-etanodiil-bis (oxi) ]-11f?-[4-[[ (trifluormetil)-sulfo-nil]-oxi]-fenil]-5ã(-estra-5,17H-diol (2B) 1,37 g do composto 2A são dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno absoluto. Misturam-se com 1,94 g de dimetilaminopiri-dina, arrefece-se a -78°C e adicionam-se-lhe gota a gota 0,7 ml de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico. Em seguida agitam-se por duas horas a -78°C e verte-se depois sobre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Agitam-se depois 30 minutos repetidamente e extrai-se com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obtêm-se 1,14 g do composto 2B na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg): S=7,48 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,16 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 3,84-3,97 m (4H, cetal); 3,58 dd (J=12.5, 5 Hz, 1H, H-17); 3,21 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 0,41 s (3H, H-18) - 28 - C) 3»3—[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-11j3-[4-[[(trifluorme-til)-sulfonil]-oxi]-fenil]-5$(-estrano-17-ona (2C) A 4,07 ml de piridina em 15 ml de cloreto de metileno adicionam -se 1,22 g de trióxido de crómio e agita-se 15 minutos a 0°C.

Em seguida adicionam-se-lhe gota a gota 1,14 g do composto 2B dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno. Agita-se 1 hora a 0°C. A solução reactiva é depois lavada com solução a b% de hidróxido de sódio, bem como com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obtêm-se 1,03 g do composto 2Ç. 1H-NMR (CDClg): £=7,48 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,18 d (J=10, 2H, Ar); 3,85-3,98 m (4H, cetal); 3,28 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 0,54 s (3H, H—18) D) 17-cloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)j-5-hidroxi-1ip-[4-[[( tr if luormetil) -sulf onil ]-oxi ] -f enil ] -17a-homo-5b(-estra-16--eno-17a-ona (2D) A partir de 0,78 ml de diisopropilamina e 3,46 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano, assim como 1,03 g do composto 2C_, prepara-se primeiro, analogamente ao exemplo 1H), 3,3-[1 ,2-etanodiil-bis(oxi)]-11^-[4-[[(trifluormetil)-sulfonil]--oxi]-fenil]-17-[(trimetilsilil)-oxi]-5o(-estra-16-eno-5-ol. Seguidamente, por aquecimento ao refluxo com 600 mg de tricloro-acetato de sódio numa mistura de 1,9 ml de éter etilenoglicoldi metílico e 5,2 ml de tetracloroetileno obtêm-se 387 mg do composto 2D. 1H-NMR (CDClg): £=7,51 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,18 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,01 dd (J=6,2 Hz, 1H, H-16); 3,85-4,00 m (4H, cetal); 3,31 ddbr (J=7,5 Hz, 1H, H-11); 2,66 ddd (J=19,6, 4.5 Hz, 1H, H-15B); 2,39 dd (J=15, 1.5 Hz, 1H, H-12p)j 2,12 dd (J=19, 2.5 Hz, 1H, H-15«(); 2,01 dd (J=15,6 Hz, 1H, H-12©() - 29 - «η**·

E) 1 7-o1opo-3,3-C1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-17a -(1-propinil)-11B-—[4—[Ç(trifluormetil)-sulfonil]-oxi]-fenil]-17a-homo-5 -es-tra-16-eno-5,17aB-diol (2E)

Analogamente ao processo descrito no exemplo 1K), a partir de 4 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano, 387 mg do composto 2D e propino em 25 ml de tetrahidrofurano absoluto, preparam-se 408 mg do composto 215. 0 produto bruto I utilizado imediatamente sem purificação. 1H-NMR (CDClg): 5=7,49 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,16 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,38 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,85-4,00 m (4H, ce-tal); 3,40 ddbr (J=7, 5 Hz, 1H, H-11); 2,59 dd (J=14,6 Hz, 1H, H-15]3); 2,16 dd (J=14, 2.5 Hz, 1H, H-15of); 1,92 s (3H, Me), 0,54 s (3H, H-18) 0 composto 2E também pode ser preparado do seguinte modo: AA) 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-1ip-(4-hidroxifenil)-estra-5--eno-17-ona (2AA)

Analogamente ao exemplo 2A) fazem-se reagir 20 g do composto 1J) e 13,4 g de metanotiolato de sódio em 350 ml de dimetilformami-da. Depois do termo da reacção verte-se em 600 ml de água gelada e agita-se continuamente uma noite. Filtra-se e o filtrado é lavado várias vezes com água. Obtem-se 19 g do composto 2AA que é utilizado no passo seguinte sem purificação. AB) 11|3-[4-[ [dimetil-( 1 ,1-dimetiletil)-silil]-oxi]-fenil]-3,3--C1,2-etanodiil-bis(oxi)]-estra-5-eno-17-ona (2AB) 8,9 g do composto 2AA são dissolvidos em 90 ml de dimetilforma-mida. Adicionam-se-lhes 4,63 g de 1H-imidazol e 4,93 g de cloreto de dimetil-(1,1-dimetiletil)-sililo e agita-se 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida a solução reactiva é vertida em água gelada e é extraida com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto obtido é pu- - 30 -

rificado por oromatografia de ooluna através de sílioa-gel cora uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 10,27 g do com posto 2AB na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg): §=7,09 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,63 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,46-5,48 m (1H, H-6); 3,80-3,90 m (4H, cetal); 3,30 ddbr (J=5,7 Hz, 1Η, H— 31); 0,88 s (9H, t-Bu); 0,50 s (3H, C-18); 0,10 s (6H, SiMeg) AC) 11p—[4—[[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil]-oxi]-fenil]-3,3--[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5,6^(-epoxi-5ci(-estrano-17-ona (2AC)

De acordo com o processo descrito no exemplo 1E) fazem-se reagir 2,63 g do composto 2AB, 549 mg de 3-nitrotrifluoracetofeno-na, 209 ml de peróxido de hidrogénio a 30¾ e 1,7 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio em 20 ml de di-clorometano. Depois da oromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 1,9 g do composto 2AC na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg): §=7,19 d (J=8 Hz, 2h, Ar); 6,72 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,80-4,00 m (4H, cetal); 3,22 ddbr (J=5,7 Hz, 1H, H-11); 2,96 d (J=5 Hz, 1H, H-6); 0,96 s (9H,t-Bu); 0,60 s (3H,C-18); 0,20 s (6H, SiMe2) AD) 11p— C 4— Ç[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil]-oxi]-fenil]-3,3--[1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-5o(-estra-5,17P-diol (2AD) A 550 mg de aluminohidreto de lítio em 20 ml de tetrahidrofura-no absoluto adicionam-se á 0°C 3,85 g do composto 2AC dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto. Agita-se continua-mente 30 minutos a 0°C e adicionam-se depoisT cuidadosamente, 5 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. 0 sedimento que precipita é removido por filtração através de celite. 0 filtrado é diluido com acetato de etilo e é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. Depois da oromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 3,26 g do composto 2AD na forma de uma espuma branca. - 31 -

1H-NMR (CDC13)í £=7,20 d (J=8 Hz, 2H, Ar)? 6,70 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,85-4,00 m (4H,cetal); 3,55 m (1H, H-17); 3,10 ddbr (J±· 5,7 Hz, 1H, H—11); 0,98 s (9H,t-Bu); 0,48 s (3H,C-18); 0,18 s (6H, SiMe2) AE) 11p—[4—[[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil]-oxi]-fenil]-3,3--[1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-5-hidroxi-5o{-estrano-17-ona (2AE) 3,27 g do composto 2AD, 3,73 g de trióxido de crómio e 1,24 ml de piridina são postos em reacção analogamente ao exemplo 1G). Depois da cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtim-se 3,23 g do composto 2AE na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,20 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,70 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,85-3,95 m (4H, cetal); 3,15 ddbr (J=5,7 Hz, 1H, H-11); 0,95 s (9H,tBu); 0,57 s (3H, C-18); 0,15 s (6H, SiMe2) AF) 1ip-[4-[[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil)-oxi]-fenil]-3,3~ -[ 1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ] — 17— [ (trimetilsilil)-oxi]-5o(-es-tra-16-eno-5-ol (2AF) A partir de 1,08 g do composto 2AE, 0,7 ml de diisopropilamina, 3,13 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano, assim como 0,7 ml de cloreto de trimetilsililo, preparam-se 1,16 g do composto 2AF em 60 ml de tetrahidrofurano absoluto, analogamente ao exemplo 1H), o qual é utilizado no passo seguinte sem purificação. AG) 17-cloro-11 j3-[4-[ [dimetil-( 1,1-dimetiletil)-silil]-oxi]--fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-17a-homo-5^--estra-l6-eno-17a-ona Ç2AG) 1,16 g do composto 2AF são dissolvidos em 10 ml de triclorome-tano. Misturam-se com 10 mg de cloreto de benzil-trietilamónio, assim como com 2,1 g de tricloroacetato de sódio, e ferve-se ao refluxo durante 3 horas. Em seguida a mistura reactiva é verti-. da em água. Extrai-se com diclorometano, lava-se a fase orgâni-\ ca com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, assim como - 32 - com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. Depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 694 mg do composto 2AG na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,25 d (J=8 Hz, 2H, Ar)5 6,98 dd (J=6, 1.5 Hz 1Η, H— 7 6); 6,73 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,20 ddbr (J=5,7 Hz, 1H, H-11)5 0,95 s (9H,t-Bu); 0,73 s (3H, C-18); 0,18 s (6H, SiMe2) AH) 17-cloro-11^-[4-[[dimetil-(1,1-dimetiletil)-silil)-oxi]--fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-17ag(-(1-propinil)-17a· -homo-5o(-estra-16-eno-5,17a]3-diol (2AH)

Analogamente ao exemplo 1K) fazem-se reagir 694 mg do composto 2AG 3,7 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano e propino gasoso em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto. Obtêm-se 652 mg do composto 2AH como produto bruto, o qual é utilizado no passo seguinte sem purificação. AI) 17-cloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)}-1ip-(4-hidroxifenil)--17ao{-( 1-propinil)-17a-homo-5o(-estra-16-eno-5, l7ag-diol (2AI) 652 mg do composto 2AH são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto. Adicionam-se 820 mg de fluoreto de tetrabutil-amónio trihidrato e agita-se 1,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida a solução reactiva é vertida sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. Obtim-se 530 mg do composto 2AI que é utilizado no passo imediato sem purificação. AK) 17-cloro-3,3-[1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-17aD{-( 1 -propinil)-11|3-— C 4— [ [ (trifluormetil)-sulfonil]-oxi ]-fenil]-17a-homo-5o(-es-tra-16-eno-5,17ap-diol (2E)

Analogamente ao exemplo 2B) fazem-se reagir 530 mg do composto - 33 -

2AI, 0,23 ml de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico e 0,7^ g de dimetilaminopiridina em 15 ml de diclorometano absoluto. Depois da cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 504 mg do composto 2E na forma de uma espuma branca. F) 17-cloro-3,3-[ 1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-17ao;f-( 1-propinil)-1 jp--[4-(3-piridinil)-fenil]-17a-homo-5^-estra-16-eno-5,17ag--diol (2F) 1,28 g do composto 2E são dissolvidos em 18 ml de tolueno e 8 ml de etanol. Adicionam-se, sob atmosfera de árgon, 408 mg de dietil-(3-piridinil)-borano, 235 mg de tetraeis-(trifenilfosfi-no)-paládio, 170 mg de cloreto de lítio, bem como 2,6 ml de uma solução aquosa 2 molar de carbonato de sódio e ferve-se ao refluxo 1,5 horas. Em seguida a solução reactiva é vertida em á-gua e é extraida com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 925 mg do composto 2F na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13)í £=8,87 sbr (1H,Pí); 8,56 dbr (J=4.5 Hz, 1H,Pi); 7,90 dtr (J=7.5,1 Hz, 1H, Pi); 7,45-7,55 m (4H,Ar); 7,35 dd (J=7.5, 4.5 Hz, 1H, Pi); 5,80 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,90--4,00 m (4H, cetal); 3,30 ddbr (J=5,7 Hz, 1H, H-11); 1,96 s (3H, Propino); 0,61 s (3H,C-18) G) 17-cloro-17ap-hidroxi-17aç(- (1 -propinil )-11j3-[4-( 3-piridinil) -fenil]-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (2G)

Analogamente ao exemplo 1L), fazem-se reagir 925 mg do composto 2F com 2 ml de ácido clorídrico aquoso 2 normal em 25 ml de acetona. Depois da cromatografia por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo, assim como recristalização em éter diisopropílico, obtim-se 619 mg do composto de título 2G na , forma de cristais brancos. - 34 -

1H-NMR (CDClg): 8=8,87 sbr (1H,Pi); 8,58 dbr (j=4.5 Hz, 1H,Pi); 7,89 dtr (J=7.5, 1 Hz, 1H, Pi); 7,37 dd (J=7.5, 4.5 Hz, 1H,Pi); 7,58 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 7,52 d (J=10 Hz, 2H, Ar); 5,88 sbr (1H, H-4); 5,80 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,51 ddbr (J=7,5 Hz 1H, H-11); 2,36 m (1H, H-10); 1,93 s (3H, Me); 0,68 s (3H,H-18) [a(]20D=-67,4° (CHC13; c=0,525)

p.f.= 195°C

Exemplo 3

Preparação de np-(4-acetilfenil)-l7-Qloro-17a£-hidroxi-17aQf--0-propinil)-17a-homoestra-4,l6-dieno-3-ona (3B) A) 17-cloro-3,3-C,1 ,2-etanodiil-bis (oxi) ]-11fi-[4-(1 -etoxietenil)--fenil ]-17aa(- (1 -propinil )-17a-homo-5o(-estra-16-eno-5,17ap--diol (3A) 500 mg do composto 2E são dissolvidos em 6 ml de dioxano. Sob atmosfera de árgon adioionam-se-lhes 45 mg de tetracis-(trife-nilfosfino)-paládio, 67 mg de cloreto de lítio, bem como 0,09 ml de piridina e ferve-se ao refluxo 2 horas. Em seguida a solução reactiva é filtrada através de celite, é diluida com acetato de etilo, é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio, é filtrada e concentrada em vácuo. Obtêm-se 435 mg do composto 3A na forma de uma espuma branca. 0 produto bruto é utilizado sem outra purificação no passo imediato. B) 11 j3-(4-acetilfenil)-17-cloro-17ag-hidroxi-17a^-( 1 -propinil )- -17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (3B) 435 mg do composto 3A e 1,1 ml de ácido clorídrico aquoso 2 normal são submetidos a reacção em 30 ml de acetona, analogamente ao exemplo 1L). Depois da cromatografia de coluna por sí-. lica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 275 mg do composto de título 3B na forma de uma espuma branca. - 35 -

1H-NMR (CDClg): ^=7,90 d (J=8 Hz, 2H, Ar) 5 7,53 d (J= 8 Hz, 2H, Ar); 5,87 sbr (1H, H-4); 5,80 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,50 ddbr (J=5, 7 Hz, 1H, H-M); 2,60 s (3H, acetil); 1,90 s (3H, Propino); 0,62 s (3H, C-18) [â(]2°D=-88,7° (CHC13; c=0,505)

Exemplo 4

Preparação de ^-cloro-HP-R-CS-furaniD-fenilj-^aP-hidroxi--17ao{-( 1-propinil)-17a-homoestra-4, ít6-dieno-3-ona (4B) A) 17-oloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-1ip-[4-(3-furanil)--fenil]-17a^-( 1-propinil )-17a-homo-5e(-estra-16-eno-5, 17aj3--diol (4A)

De acordo com 0 processo descrito no exemplo 3A) fazem-se reagir 1,76 g do composto 2E, 1,58 g de (3-furanil)-tributil-esta-nano (preparação, ver Synthesis 898 (1985)), 155 mg de tetracis -(trifenilfosfino)-paládio, 231 mg de cloreto de lítio bem como 0,29 ml de piridina em 21 ml de dioxano. Depois da cromatogra-fia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 1,23 g do composto 4A na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDClg). S=7,72 dbr (J=1.3 Hz, 1H, Fu-2); 7,45-7,50 m (3H, Ar+Fu-5)5 6,70 dbr (J=1.8 Hz, 1H, Fu-4); 5,79 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,29 ddbr (J=5, 7Hz, 1H, H-1n); 1,94 s (3H, Propino); 0,62 s (3H, C-18) B) 17-oloro-1iP-[4-(3-furanil)-fenil]-17aft-hidroxi-17ao(-(1-pro--pinil)-17a-homoestra-4,l6-dieno-3-ona (4B)

De acordo com o processo descrito no exemplo 1L) fazem-se reagir 1,23 g do composto 4A e 2,8 ml de ácido clorídrico aquoso 2 molar em 95 ml de acetona. Depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 820 mg do composto de título 4B na forma de uma espuma - 36 -

branoa. 1H-NMR (CDClg). £=7,72 dbr (J=fí .3 Hz, 1H, Fu-2); 7,47 dd (J=1 -8 *1.3 Hz, 1H, Fu-5); 7,38-7,45 m (4H,Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz, 1H, Fu-4); 5,87 sbr (ΠΗ,Η-4) $ 5,80 dd (J=5, 2.5 Hz, íIH,H-16)j 3,44 ddbr (J=5,7 Hz, 1H,H-11); 1,93 s (3H, Propino); 0,70 s(3H,C-18) p.f.: 158,5°C (decomposição) [°Í]20d=-67,8° (CHC13; c=0,510)

Exemplo 5

Preparação de 17-oloro-1ip-[4-(3-furanil)-fenil]-17aP-hidroxi--17aõ(-metil-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona ( 50 A) 17-Qloro-3,3-.^1 , 2-etanodiil-bis(oxi) ]-17at^-metil-1 ip_-JI_4_--C [ (trifluormetil)-3ulfonil]-oxi]-fenil]-17a-homo-5o^-estra--16-eno-5,17aj3-diol (5A) 3,6-ml de uma solução 1,6 molar de metil-lítio em éter dietíli-co são misturados com 5 ml de tetrahidrofurano absoluto. Arre-fece-se a solução a 0°C e adicionam-se gota a gota 687 mg do composto preparado no exemplo 2D) dissolvido em 6 ml de tetrahidrofurano absoluto. Agita-se 1 hora a 0°C, verte-se depois a solução reactiva cuidadosamente em água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por croma-tografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de he-xano/acetato de etilo. Obtêm-se 604 mg do composto 5A na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,50 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 7,18 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,77 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H-16); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,30 ddbr (J=5,7 Hz, ·1 Η,H-11); 1,30 s (3H,C-20); 0,58 s(3H,C-18) - 37 - Β) 17-oloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11|3-[4-(3-furanil)-fe-nil]-17ao(-metil--17a-homo-56f-estra-l6-eno-5, 17aj?-diol (5Β)

Analogamente ao processo descrito no exemplo 3A) fazem-se reagir 604 mg do composto 5A, 414 mg de (3-furanil)-tributil-esta-nano, 41 mg de tetracis-(trifenilfosfino)-paládio, 61 mg de cloreto de lítio, bem como 0,08 ml de piridina em 10 ml de dio-xano. Depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 363 mg do composto 5B na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13)í £=7,72 dbr (J=1.3 Hz, 1H, Fu-2); 7,48 dd (J=1.8 1.3 Hz, 1H,Fu-5); 7,42 d (J=8 Hz,2H,Ar); 7,39 d (J=8 Hz,2H,Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz,1H,Fu-4); 5,73 dd (J=5, 2.5 Hz,1H,H-16); 3,90-4,00 m (4H-cetal); 3,28 ddbr (J=7,5 Hz,1H,H-11); 1,31 s (3H,C-20); 0,62 s (3H, C-18) C) 17-cloro-1 1|3-[4-(3-furanil)-fenil]-17aff-hidroxi-17aQ(-metil--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (5C)

De acordo com o processo descrito no exemplo 1L) fazem-se reagir 363 mg do composto 5B e 0,88 ml de ácido clorídrico aquoso 2 normal em 35 ml de acetona. Depois da cromatografia de eoluna e recristalização em éter diisopropílico obtêm-se 240 mg do composto de título 5C na forma de cristais brancos. 1H-NMR (CDC13): £=7,73 dbr (J=1.3 Hz, 1H,Fu-2); 7,49 dd (J=1.8, 1.3 Hz, 1H, Fu-5); 7,45 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 7,40 d (J=8 Hz,2H, Ar); 6,70 dbr (J=1.8 Hz, 1H, Fu-4); 5,89 sbr (1H,H-4); 5,78 dd (J=5, 2.5 Hz, 1H, H—16); 3,45 ddbr (J=5, 7 Hz, 1H, H-11); 1,33 s (3H, C-20); 0,71 s (3H, C-18) p.f.: 221,3°C (decomposição) [0(]20E)=+106,0o (CHC13; c=0,530) - 38 -

Preparação de 17a]3-hidroxi-11^-(4-metoxifenil)-17aqf'-(1-propi-nil)-17a-homoestra-4,l6-dieno-3-ona (6E) A) 16B,17^-dihidro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)3-11B-(4-metoxi-fenil)-17p-[ (trimetilsilil)-oxi]-3 ’H-ciclopropa[ 16,1_7] — 5°^— -estrano-5-ol (6A)

Preparação do par zinco-prata: A uma solução de 12 mg de acetato de prata(I) em 12 ml de ácido acético glacial adicionam-se a 100°C 2 g de pó de zinco (activado com ácido clorídrico 2 molar). Agita-se 30 seguidos a 100°C, decanta-se p ácido acético e lava-se o sólido obtido uma vez com ácido acético e 5 vezes com éter dietílico absoluto. Seguidamente seca-se em alto vácuo durante 6 horas.

Reaeção de adição de eielopropano: 655 mg do reagente zinco--prata são misturados com 2,5 ml de éter dietílico absoluto. Em seguida adicionam-se 0,64 ml de diiodometano e aquece-se moderadamente em banho de óleo até se observar uma reaeção exotér-mica. Elimina-se a fonte de aquecimento e observa-se, sem fornecimento adicional de calor, Uma leve fervura ao refluxo. Agita-se continuamente até deixar de se observar qualquer reaeção (cerca de 25 minutos), dilui-se então com 8,5 ml de éter dietílico absoluto e agita-se ainda por mais 30 minutos. Em seguida adicionam-se 513 mg do composto |H dissolvido em 5 ml de éter dietílico absoluto. Ferve-se 30 minutos sob refluxo, deixa-se a mistura vir à temperatura ambiente, adicionam-se 0,93 ml de pi-ridina, filtra-se através de celite e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto obtido é purificado através de uma coluna croma-tográfica de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 211 mg do composto 6A na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,28 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,79 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,80 s (3H,0Me); 3,18 ddbr (J=5,7 Hz, 1H,H-11); 1,00 m (1H, anel tiatómico); 0,85 m (1H, anel tia \ tómico); 0,74 s (3H,C-18); 0,70 m (1H, anel tiatómico); 0,10 m . (9H,SiMe3) - 39 - Β) 16£-cloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-11g-(4-me-tosifenil) -17a-homo-5£Í-estrano-17a-ona (6B) A 2,8 ml de dimetilformamida absoluta adioionam-se sob atmosfera de árgon a 0°C, 788 mg de cloreto de ferro (III) anidro. Em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 406 mg do composto 6a em 6 ml de diolorometano e 0,4 ml de piridina e agita--se repetidamente 3 horas, subindo assim a temperatura lentamente até à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reactiva é vertida numa solução saturada de hidrogénocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, bem como com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e ooncentra-se em vácuo. Obtêm-se 370 mg do composto 6B. 0 produto bruto é utilizado no passo seguinte sem purificação. C) 3,3-[ 1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-5-hidroxi-1•1g-(4-metoxifenil)--17a-homo-5o(-estra-16-eno-17a-ona (6C)

Uma mistura de 370 mg do composto 6B e 1,26 g de acetato de sódio em 9 ml de etanol I fervida ao refluxo durante 3 horas. Em seguida a mistura reactiva é diluída com acetato de etilo, é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. Depois da cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 244 mg do composto 6C na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): 9=1,28-1,35 m (3H,H-16+Ar); 6,77 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,82 ddd (J=10, 1,1 Hz, 1H, H-17); 3,90-4,00 m (4H, cetal) 3,80 s (3H, OMe); 3,56 ddbr (J=5,7 Hz, 1H, H-11); 0,49 s (3H, C-18) D) 3,3-[ 1 ,2-etanodiil-bis(oxi) ]-5-hidroxi-11 j¾-(4-metoxifenil)--17ao(-( 1-propinil)-17a-homo-50f-estra-16-eno-5,17aj3-diol (6D)

Analogamente ao processo descrito no exemplo 1K), a partir de 244 mg do composto 6C, 2,98 ml de uma solução 1,6 molar de bu- - 40 -

til-litio e propino gasoso em 15 ml de tetrahidrofurano absoluto, depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo, obtêm-se 212 mg do composto 6D na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,31 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,78 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,63 ddd (J=10, 1, 1Hz, 1H, H-16); 5,50 dbr (J=10 Hz, 1H, H—17); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,80 s (3H, OMe); 3,22 ddbr (J= 5,7 Hz, 1H, H-11); 1,92 s (3H, Propino); 0,57 s (3H, C-18) E) l7ap-hidroxi-11^-(4-metoxifenil)-l7ao^-(1-propinil)-17a-homo-estra-4,l6-dieno-3-ona (6E)

De acordo com o processo descrito no exemplo 1L), a partir de 212 mg do composto 6D e 0,5 ml de ácido clorídrico 2 N em 9 ml de acetona, depois da cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo, obtêm-se 120 mg do composto de título 6E na forma de uma espuma branca. ^H-NMR (CDC13): 8=1,31 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,82 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,87 sbr (1H,H-4); 5,67 ddd (J=10, 1, 1 Hz, 1H, H-16); 5,52 dbr (J=10 Hz, 1H, H-17); 3,80 s (3H, OMe); 3,40 ddbr (J= 5, 7 Hz, 1H, H-11); 1,92 s (3H, Propino); 0,64 s (3H, C-18)

Exemplo 7

Preparação de 17ap-hidroxi-11g-(4-metoxifenil)-17aof-metil-17a -homoestra-4,16-dieno-3-ona (7C) A) 17-cloro-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-11|3-(4-4-metoxifenil)--17ag(-metil-17a-homo-5o(-estra-5,17a]3-diol (7A)

Analogamente ao exemplo 5A) fazem-se reagir 490 mg do composto 1I e 3,15 ml de uma solução 1,6 molar de metil-lítio em éter dietílico em 18 ml de tetrahidrofurano absoluto. Depois da cro-matografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtêm-se 405 mg do composto 7A na forma de uma espuma branca. - 41 -

£^Μί^β ί*ΠΕθΐΖϊίΓί : 1H-NMR (CDClg): S=7,31 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,79 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,75 dd (J=5, 1 Hz, 1H, H-16); 3,90-4,00 m (4H, cetal)j 3,80 s (3H, OMe); 3,21 ddbr (J=5, 7 Hz, 1H, H-11); 1,31 s (3H, C-20); 0,61 s (3H, C-18) B) 3,3— C1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-11 p-(4-metoxifenil)-17a?f-metil--17a-homo-5c(-estra-16-eno-5,17^-diol (7B) A 7 ml de amoníaco adicionam-se, a -78°C, 20 mg de lítio. Depois do aparecimento da coloração azul característica adicionam -se 404 mg do composto 7A, dissolvido em 4 ml de tetrahidrofu-rano absoluto, de uma só vez, observendo-se uma descoloração da mistura reactiva. Logo que se observe nova formação da coloração azul adiciona-se cuidadosamente água e extrai-se o amoníaco. Em seguida extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, bem como com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 347 mg do composto 7B na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,32 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,28 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,55 ddd (J=10, 1, 1 Hz, 1H, H-16); 5,34 dbr (J=10 Hz, 1H, H—17); 3,90-4,00 m (4H, cetal), 3,80 s (3H, Ome); 3,21 ddbr (J= 5,7 Hz, 1H, H-11); 1,25 s (3H, C-20); 0,59 s (3H, C-18) C) 17a^-hidroxi-11g-(4-metoxifenil)-17aa/-metil-17a-homoestra--4,16-dieno-3-ona (7C)

De acordo com o processo descrito no exemplo 1L) a partir de 347 mg do composto 7B e 1 ml de ácido clorídrico 2 normal em 20 ml de acetona, depois da cromatografia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo, obtim-se 226 mg do composto de título 7C na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): S=7,36 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,82 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,86 sbr (1H,H-4); 5,58 ddd (J=10, 1, 1 Hz, 1H,H-16); 5,39 dbr (J=10 Hz, 1H,H-17)5 3,80 s (3H,0Me); 3,45 ddbr (J=5,7 Hz, - 42 -

1Η, Η—11) 1,25 s (3Η, C-20); 0,66 s (3H, C-18)

Exemplo 8

Preparação de 17aj3-hidroxi-11 j3-(4-metoxifenil)-l7ao(-( 1-propi-nil)-17a-homoestra-4-eno-3-ona (8C) A) 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-5-hidroxi-11)3-(4-metoxifenil)--17a-homo-5o{-estrano-17a-ona (8A) 244 mg do composto 1_I, 5 mg de azoisobutironitrilo e 0,4 ml de hidreto de tributil-estanho são fervidos ao refluxo em 20 ml de tolueno absoluto durante 1,5 horas. Depois do arrefecimento concentra-se em vácuo e o resíduo I purificado por cromatogra-fia de coluna através de sílica-gel com uma mistura de hexano/ acetato de etilo. Obtêm-se 160 mg do composto 8A na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13)í £=7,3-1 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,29 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,90-4,00 m (4H, cetal); 3,79 s (3H, OMe); 3,20 ddbr (J=5, 7 Hz, 1H, H—11); 0,80 s (3H, C-18) B) 3,3-[ 1,2-etanodiil-bis(oxi) ]-1 ip-(4-metoxifenil)-l7aô(-( 1--propinil)-17a-homo-5o(-estra-5,17a]3-diol (8B)

Analogamente ao exemplo 1K) a partir de 338 mg do composto 8A, 4,65 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano e propino gasoso em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto, depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexa-no/acetato de etilo obtim-se 246 mg do composto 8B na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): £=7,30 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,29 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 3,90-4,00 (4H, cetal); 3,80 s (3H, OMe); 3,19 ddbr (J=5, 7 Hz, 1H, H—11); 1,93 s (2H, Propino); 0,60 s (3H, C-18) O 17aj3-hidroxi-11 p- (4-metoxif enil) -17a^- (1 -propinil) -17a-homo-estra-4-eno-3-ona (80 - 43 -

Analogamente ao exemplo 1L) a partir de 246 mg do composto 8B e 0,6 ml de ácido clorídrico 2 normal em 10 ml de acetona, depois da cromatografia de coluna por sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo obtim-se 184 mg do composto de título 8C na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDC13): <9=7,33 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 6,83 d (J=8 Hz, 2H, Ar); 5,85 sbr (1H,H-4); 3,80 s (3H, OMe); 3,35 ddbr (J=5,7 Hz, 1H,H-11); 1,90 s (3H, Propino); 0,67 s (3H, C-20) REIVINDICAÇÕES - 1® -

Compostos de fórmula geral I

na qual X representa um átomo de oxigénio, um grupo hidroxiimino ^N~0H, ou dois átomos de hidrogénio, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, p φ R representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 10 átomos de carbono , q R° representa um átomo de hidrogénio, o grupo -(C^^C^Z, em que néO, 1,2, 3, 4 ou 5, Z representa um átomo de hidrogénio, o grupo ciano ou o radical -OR^ em que R^ representa alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou acilo com 1 a 10 á- - 44 -

Claims (5)

1. tomos de oarbono, o grupo -(CHg^C^C-Y, em que m e 0, ít ou 2 e Y representa um átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo hidroxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, aciloxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, o grupo -(CH2)p-CH=CH-(CH2)RCH2R6 * * 6 na qual p é 0 ou 1 ekeO, 1 ou2eR representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono, 2 3 ou em alternativa R e R em conjunto representam um radical de fórmula 0 17 x

   ou

   nas quais x é 1 ou 2, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo, de iodo, um grupo trialquilsi-lilo, ou trialquilestanilo, representa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino -N / V representam um a 4 átomos de 7 8 na qual R e R independentemente um do outro átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 carbono, ou um correspondente aminoóxido 9 ./ ou os grupos -OR^ ou -S(0)íR9 em que i é 0, 1 ou 2, nos quais r9 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, - 45 -

   ~'J ^

   propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetil-aminoetilo, ou um radical heteroarilo de fórmula I°C A

   E a$t , D na qual A representa um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, -B-D-E- representa a sequência de elementos -C-C-C-, 10 -N-C-C- ou -C-N-C- e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo ou de iodo, um grupo trialquilsililo ou trialquilestanilo, um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino / R 7

   9 Γ7 g na qual R e R independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um correspondente aminoóxido

   J ou os grupos -OR^ ou -S(0)jR9 em que i é 0, 1 ou 2, nos quais 9 ' ' R representa um atomo de hidrogénio, um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetil-aminoetilo, ou representa um radical heteroarilo de fórmula IB R 10

   (ip), 46

   na qual A representa um átomo de azoto e -B-D-E- representa a -C-N-C- ou -C-C-N-, e ou representa o radi sequencia de elementos -C-C-C-, -N-C-C-, íj 0 R tem o significado ja indicado acima, cal fenilo de fórmula Ij^ R 10 10 ' na qual R tem o significado já indicado acima, 11 R representa um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, em que 12 13 então R e R em conjunto representam uma ligação adicional 11 ou R representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um átomo de hidrogénio 12 13 representando então R e R cada um, um átomo de hidrogénio, ou em conjunto uma ligação adicional. - 2a - Compostos de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente 17a|3-Hidroxi-11 p- ( 4-metoxif enil) -17ao(- (1 -propinil) -17a-homoes-tra-4,16-dieno-3-ona 17ap-Hidroxi-11 p- (4-metoxif enil) -17 ao(-metil-17a-homoes tra-4,16--dieno-3-ona 11p-[4-(3-Furanil)fenil]-17ap-hidroxi-17a^-(1-propinil)-17a--homoestra-4,16-dieno-3-ona 1 ip-(4-Acetilfenil)-17ap-hidroxi-17a©(-( 1-propinil)-17a-homoes-tra-4,16-dieno-3-ona 1 7ap-Hidroxi-17ao{- (3-hidroxipropil)-11p-[4(3-piridinil) f enil ] --17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona (Z)-4 '-[nap-Hidroxi-^aol-ÍS-hidroxi-l-propeniD-S-oxo-na-homo -4, 16-dieno-l1B-il][1,1,-bifenil]-4-carbonitrilo 1 ip-[4-(3-Furanil)fenil]-17a{3-hidroxi-17ae(-metil-17a-homoestra--4,16-dieno-3-ona - 47 - 1 1]3-(4-Acetilf enil )-17a|3-hidroxi-17ac(-(3-hidroxipropil )-17a--homoestra-4-eno-3-ona 11|5-(4-Acetilfenil)-4'^'-dihidroespiroC^a-homoestra-M-eno--17ap,2' (3H)-furano]-3-ona (Z)-4'-[17ap-Hidroxi-17ao{-(3-hidroxi-1-propenil)-3-oxo-l7a-ho-moestra-4-eno-11J3-Í1] [1,1'-bifenill-M-carbonitrilo 17-Cloro-1 ip-(4-metoxifenil)-17a^-hidroxi-17ao(- (1 -propinil) -17a -homoestra-4,16-dieno-3-ona
2. 17-Cloro-17a|3-hidroxi-17aof-( 1-propinil)-1 ip-[4-(3-pi^idinil)-fenil]-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 1 1£-(4-Acetilfenil)-17-cloro-17aÇ-hidroxi-17ao{-(1-propinil)--17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona
3. 7-Cloro-1 1]3-[4-(3-furanil)fenil]-17aj3-hidroxi-17ac(-( 1-propi-nil)-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona
4. 7-Cloro-1 ip-[4-(3“furanil)fenil]-‘17ap-hidroxi-íl 7aof-metil-17a--homoestra-4,16-dieno-3-ona 4 ’-[17-Cloro-17a]p-hidroxi-17a^-metil-3-oxo-17a-homoestra-4,16--dieno-11 j3-il] [1,1,-bifenil]-4-carbonitrilo (Z )-1 1(4-Acetilf enil)-17-cloro-17aJ3-hidroxi-17ae(-(3-hidroxi--1-propenil)-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona II £5- (4-Acetilfenil)-17-eloro-17a|5-hidroxi-17 acf- (3-hidroxipro-pil)-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona
5. 17-Cloro-1ip-[4-(3-furanil)fenil]-l7ap-hidroxi-3-oxo-17a-homo-estra-4,16-dieno-17ac{-acetonitrilo 1113- (4-Acetilf enil) -17-f luor-17a|J-hidroxi-17ao|-metil-17a-homo-estra-4,16-dieno-3-ona 11|5-(4-Aeetilfenil)-17-fluor-17a|5-hidroxi-17ao{-(3-hidroxipro-pil-17a-homoestra-4,16-dieno-3-ona 11|3-(4-Acetilfenil)-17-fluor-17a^-hidroxi-17ao(-( 1 -propinil)-17a -homoestra-4,16-dieno-3-ona 17a|5-Hidroxi-11^-( 4-metoxif enil) -17ac(- (1 -propinil) -17a-homoes-tra-4-eno-3-ona. - 33 - Produtos intermédios de fórmula geral F - 48 - OH na qual K representa um grupo 1 ,2-etanodiilbis(oxi), 1 ,3-propanodiil-bis(oxi), 1,3-propano-(2,2-dimetil)-diilbis(oxi) ou um outro cetal de oxigénio R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e 41 li R representa um dos radicais R na formula I. _ i|& - ComposiçSes farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, assim como uma substância veicular farmacêutica, contendo uma unidade de dosagem de 1 a 100 mg da substância activa. _ 5a _ Utilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2 para a preparação de medicamentos. - 6^ - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I - 49 -

   na qual X, r\ R^ , R^, r\ R^ , R^ e R^ têm os significados indicados na reivindicação 1, caracterizado por se submeter um composto de fórmula geral J ou K

   nas quais K representa um grupo ceto bloqueado na forma de ce- 1 11 /s tal, R e R têm os mesmos significados que na fórmula I, 2 ’ 3» 4» assim como R , R e R , com excepção do radical cianeto para 4 2 3 4 R , tem o mesmo significado que R , R ou R , respectivamente, na fórmula I, estando eventualmente bloqueados os grupos hidro- xi, mercapto, amino, oxo e/ou grupos acetileno terminais exis- 14 15 tentes, assim como R representa um grupo hidroxi e R representa um átomo de hidrogénio, à acção de um agente ácido que seja capaz de promover a libertação dos grupos 3-oxi assim como dos outros grupos bloqueados, e a dissociação de água com formação da dupla ligação 4(5), e por em seguida, se desejado, se alquilarem ou acilarem grupos hidroxi, mercapto e/ou amino 2 3 4 existentes em R e/ou R e/ou R , por eventualmente se introduzir um radical cianeto no substituinte 11|3-arilo, por eventu-• almente se oxidarem os grupos amino ou sulfureto eventualmente 50 presentes em R , por se fazer reagir, se desejado, com clori-drato de hidroxilamina com obtenção do produto de fórmula geral I na qual X representa o grupo hidroxiimino iN-OH, ou se fazer reagir o grupo 3-oxo num produto de fórmula geral I na qual X representa dois átomos de hidrogénio, bem como eventualmente se preparar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. I Lisboa, 27 de Janeiro de 1992 © ΛΟΞΙΓίΏ Si7It lui,

   - 51 RESUMO "D-HOMO-(16-ENO)-np-ARIL-U-ESTRENOSt PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO BEM COMO A SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS” A invenção refere-se a compostos de fórmula geral I

   e ao processo para a sua preparação que compreende submeter-se um composto de fórmula geral J ou K

   à acção de um agente ácido que seja capaz de promover a libertação dos grupos 3-oxi assim como dos outros grupos bloqueados, e a dissociação de água com formação da dupla ligação 4(5), e em seguida, se desejado, se alquilarem ou acilarem grupos hi- 2 3 4 droxi, mercapto e/ou amino existentes em R e/ou R e/ou R , eventualmente introduzir-se um radical cianeto no substituinte 11B-arilo, eventualmente oxidarem-se os grupos amino ou sulfu- 4 reto eventualmente presentes em R , fazer-se reagir, se deseja-

   do, com cloridrato de hidroxilamina com obtenção do produto de fórmula geral I na qual X representa o grupo hidroxiimino ^N~0H, ou fazer-se reagir o grupo 3-oxo num produto de fórmula geral I na qual X representa dois átomos de hidrogénio, bem como eventualmente se preparar ura sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável.