JP3202229B2 - ８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤 - Google Patents

８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤

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JP3202229B2 JP51867391A JP51867391A JP3202229B2 JP 3202229 B2 JP3202229 B2 JP 3202229B2 JP 51867391 A JP51867391 A JP 51867391A JP 51867391 A JP51867391 A JP 51867391A JP 3202229 B2 JP3202229 B2 JP 3202229B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、請求の範囲に特徴づけられる対象、すなわ
ち新規の８−エン−19,11β−架橋したステロイド、そ
の製造方法、該化合物を含有する製薬的製剤、該製剤の
医薬品を製造するための使用およびそのために必要な新
規の中間生成物に関する。
本発明による８−エン−19,11β−架橋したステロイ
ドは、一般式I: により表され、上記式中、 R1はメチル基またはエチル基を表し、 Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基または２つの水素
原子を表し、 Ｚは式： （式中、 R1は式Ｉに記載のものを表し、 Ｗから出発する破線は場合により二重結合の存在を表
し、 ＷはCH2基,CH基,CH2CH2基またはCHCH2基を表し、 R5/R6は、 −OR7/−Ｃ≡Ｃ−Ｕ −OR7/−（CH2）ｍ−CH2−R9 −OR7/−CH＝CH（CH2）ｋ−CH2−R9 −OR10/−（CH2）ｋ−Ｃ≡Ｃ−Ｕ を表し、 R7は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基またはアシル基を表し、Ｕは水素原子、アルキル基ま
たはアシル基中にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アシルオキシアルキル基を表すかまたはハロゲン
原子を表し、 R8は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、Ｏ−アルキル基またはＯ−
アシル基を表し、 R9は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、それ
ぞれ１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル基または
Ｏ−アシル基を表し、 R10は水素原子、それぞれ１〜10個の炭素原子を有す
るアルキル基またはアシル基を表し、 ｍは0,1,2または３を表し、 ｋは0,1または２を表す） で示される環式基を表し、 R4およびR4′は同じかまたは異なり、それぞれ水素原
子、シアニド基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基、−Ｎ
（Ｏ）nR11R12基、−Ｏ−SO2R13基、−Ｐ（Ｏ）（O
R14）２基、−SiR14 3基または−SnR14 3基を表し、ｋは
0,1または２の整数を表し、ｎは０または１の整数を表
し、 R11は水素原子またはC1〜C8−アルキル基を表し、 R12はR11、シアニド基またはC1〜C10−アシル基を表
し、 R13はペルフルオロ化したC1〜C4−アルキル基を表
し、 R14はC1〜C4−アルキル基を表すかまたは、 R11およびR12は−Ｎ（Ｏ）nR11R12基内でいっしょに
Ｎを包含して５または６員環の複素環を形成し、その
際、環中になお別のヘテロ原子N,OまたはＳが含有され
ていてもよく、 ＹおよびＹ′は同じかまたは異なり、それぞれ直接結
合、20個までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状
の、場合により二重または三重結合を有するアルキレン
基、該基は場合により１種以上のオキソ基、C1〜C10−
アシルオキシ基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基および／
または−Ｎ（Ｏ）nR11R12基により置換されていてもよ
く、または場合により置換された炭素環または複素環の
アリール基を表すかまたは、 R4−ＹおよびR4′−Ｙ′はいっしょに、０〜２個の酸
素原子、硫黄原子および／またはNR11基を有する、場合
により置換された飽和、不飽和または芳香族の５または
６員環の基を表し、ただしR11がC1〜C8−アルキル基を
表す場合はｋおよびｎは１より大きい。更に本発明は、
場合により該ステロイドの製薬的に認容される酸との付
加塩を包含する。
フェニル環の置換においては、3,4または５位の−置
換および縮合した２つの環、たとえばシクロヘキセン
環、ピロール環、フリル環、ピロリン環、1,3−ジオキ
サシクロペンテン環、ピラゾリン環、ジデヒドロモルホ
リン環、ジデヒドロピペリジン環、ジデヒドロピペラジ
ン環、ジヒドロピラン環、ピリミジン環、ピリジン環、
ピラジン環、1,4−ジオキサシクロヘキセン環の形成下
での４および５位または３および４位の二置換が有利で
ある。
R1およびR11またはR2,R3,B,GおよびＤを表すアルキル
基は、R1の場合は１または２個、R11の場合は１〜８個
およびそのほかは１〜４個の炭素原子を有するべきであ
り、その際、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基またはメチル基、エチル基、プロピ
ル基が有利である。
R12がアシル基を表す場合は、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基およびベンゾイル基が
有利である。
R11およびR12はいっしょに窒素原子を包含して、Ｎお
よびＣ原子のほかになお付加的にＯまたはＳ原子を含有
してもよい、複素環の５または６員環を表す。たとえ
ば、ピロール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラ
ジン環、モルホリン環、オキサ環およびチアゾリジン
環、およびチアジアゾリジン環が挙げられる。
一般式ＩのR5およびR6もしくはR7,R8,R9,R10およびＵ
に含まれるアルキル基、アルコキシ基およびアシルオキ
シ基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するべきであ
り、その際、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基およびイソプロピオニル基が有利である。
R6中のアルケニル基のうち、ＥまたはＺ配置で存在す
ることができるプロペニル基およびブテニル基が有利で
あり、すなわちR6が−CH＝CH（CH2）kCH2−R9を表す場
合はｋは０または１を表す。
場合により置換された炭素環または複素環のアリール
基にはフェニル基、ナフチル基、２−メトキシフェニル
基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２−
ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニ
ル基、４−ジメチルアミノフェニル基、フリル−２基、
フリル−３基、チエニル−２基、チエニル−３基、ピリ
ジル−２基、ピリジル−３基、ピリジル−４基、ピリミ
ジニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基が該当する。
以下の化合物が本発明により有利である： 17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−
フェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−
アンドロスタジエン−３−オン。
11β,19−（４−エチルフェニル−ｏ−フェニレン）
−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−
4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イ
ニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−17α−（エチニル）−17β−ヒドロキシ−4,
8−アンドロスタジエン−３−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３
−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエ
ン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−
11β,19−〔４−（５−ピリミジニル）−ｏ−フェニレ
ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１−イニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ
−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１−イニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１−イニル）−11β,19−〔４−（４−メチルチオフェ
ニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン
−３−オン。
11β,19−〔４−（４−アセチル−ｏ−フェニレン〕
−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジ
ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシ
フェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジ
エン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メチルチオ
フェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジ
エン−３−オン。
11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン〕−17β
−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−
アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（４−メチルチ
オフェニル）−ｏ−フェニレン〕17α−（プロプ−１−
イニル）−4,8−アンドスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（３−フラニ
ル）−ｏ−フェニレン〕17α−（プロプ−１−イニル）
−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−
11β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ−フェニレン〕
−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−〔４−
（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン。
17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,
8−アンドロスタジエン−３−オン。
17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
〔４−（４−ジメチルアミノフェニル）−ｏ−フェニレ
ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−ビニルフェニル
−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−
オン。
17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メチルチオフェ
ニル−ｏ−フェニレン）−17α−（プロプ−１−イニ
ル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタ
ジエン−３−オン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルチオ−ｏ
−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルスルフィ
ニル−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
11β,19−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）
−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−
オン。
11β,19−〔４−（４−ジメチルアミノフェニル−ｏ
−フェニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
ロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロス
タジエン−３−オン。
11β,19−〔４−（３−フリル）−ｏ−フェニレン〕
−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン〕−３
−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,
2′（５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−
4,8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−オ
ン。
11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキ
シプロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジ
エン−３−オン。
11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,
2′（５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。
11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ
−4,8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−
オン。
11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニル）−ｏ−
フェニレン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17
β,2′（５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。
11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニル）−ｏ−
フェニレン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロス
タ−4,8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３
−オン。
11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）スピロ
〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,2′（５′Ｈ）−
フラン〕−３−オン。
11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−４′,
5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17
β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−オン。
一般式Ｉの新規化合物は、本発明により請求の範囲13
に記載の方法により製造される。
この場合に、一般式II: 〔式中、 R4a,R4′a,YaおよびＹ′ａはR4,R4′,YおよびＹ′と
同じものを表し、その際、場合により存在するヒドロキ
シ基、メルカプト基、アミノ基、オキソ基および／また
は末端のアセチレン基は保護されるかまたはR4a−Ya−
および／またはR4′ａ−Ｙ′ａ−はそれぞれメトキシ
基、ヒドロキシ基またはペルフルオロアルキルスルホネ
ート基を表し、 ＱおよびＳはいっしょに酸素原子を表すか、またはR5
/R6に記載された置換基組合せの１つを表し、該基は水
を分離する後続の工程で妨害されずに残るかまたは該工
程で遊離したヒドロキシ基が保護される〕で示される化
合物を水を分離する物質と反応させることにより式III: の相当する８−エン化合物に移行し、 引続き場合により、 ＱおよびＳがいっしょに酸素原子を表す場合は、３−
ケト官能基は選択的に相当するジエノールエーテル、ケ
タールまたはジチオケタールの形で保護され、かつ置換
基R5/R6またはその前駆物質を常法（側鎖合成）で求核
性付加により17−ケト官能基に導入し、３−ケト基を再
び遊離し、その後場合により、R6−（CH2）ｍ−CH2−R9
または−CH＝CH−（CH2）kCH2−R9を表すべき場合は、
相当するアルキニル化合物を触媒作用により水素化し、
および場合によりR4a−Ya−および／またはR4′ａ−
Ｙ′ａ−が、場合により予めメトキシ基からまたはヒド
ロキシ基を介して製造したペルフルオロアルキルスルホ
ネート基を表す場合は、ペルフルオロアルキルスルホネ
ート化合物を直接またはペルフルオロアルキルスルホネ
ート分離基を錫トリアルキル基と交換することにより相
当する錫トリアルキル化合物を介して、19,11β−フェ
ニル環中に場合により別の反応後所望の置換基の形を有
する化合物に移行し、その際、この最後に記載のアリー
ルカップリングの実施工程は原則的に本発明による方法
のいずれかの任意の工程で実施することができ、そのよ
うにして得られた生成物から場合により保護基を分離
し、所望の場合は19,11βフェニレン環中に場合により
含有されるヒドロキシ基、メルカプト基および／または
アミノ基をアルキル化またはアシル化し、所望の場合は
アリール置換基中に場合により含有されるアミノ基およ
び／またはスルフィド基を酸化し、所望の場合はヒドロ
キシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｘがヒドロキシイミノ
基：＞Ｎ〜OHを表す、一般式Ｉの生成物を製造し、およ
び場合により製薬的に認容される酸付加塩を製造する。
有利には９α−ヒドロキシ基を分離するために塩化チ
オニルを水を分離する物質として使用する。
前記のヒドロキシ保護基、メルカプト保護基およびケ
ト保護基は酸性媒体中で容易に分離可能の基、たとえば
メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、エチレンジオキシケタール基、エチレンジチ
オケタール基または2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シケタール基である。１つ以上の19−フェニレン環に存
在するヒドロキシ基は、塩基性の除去すべき基、たとえ
ばメトキシ基により保護される。該基はたとえばナトリ
ウムチオフェノラートとの反応により再び分離すること
ができる。
アミノ基および末端のアセチレン基のための保護基
（たとえばトリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチ
ルシリル基）は同様に当業者に周知であり、所望の反応
順序により文献に公知の方法により分離する（Synthesi
s 1980,627,J.Org.Chem.46（1986）,2280）。
一般式Ｉの最後の所望の最終生成物のための17−側鎖
合成は、文献に公知の方法（たとえばJ.Fried,J.A.Edwa
rds,“Organic Reactions in Steroid Chemistry",Van
Nostrand Reinhold Company 1972,Vol.1および２、“Te
rpenoid and Steroids",Specialist Periodical Repor
t,The Chemical Society,London,Vol.1〜12）に類似し
て行う。
ほとんどすべての最終生成物を製造するために必要な
17β−ヒドロキシ基の酸化は常法で、たとえばオッペナ
ウアー酸化によりまたはクロム酸試薬（ジョーンズ試
薬、またはクロム酸ピリジン）を使用して行う。
３ケト官能基の遊離は、同時に水を分離し、４（５）
二重結合を形成しながら、酸または酸性イオン交換体を
用いた処理により行う。酸処理は常法で、相当する５α
−ヒドロキシ−３−ケタールを水と混和可能の溶剤、た
とえば水性メタノール、エタノールまたはアセトン中に
溶かし、かつ溶液に触媒量の無機酸またはスルホン酸、
たとえば塩酸、硫酸、燐酸、ペルクロル酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸、または有機酸、たとえば酢酸を、存
在する保護基が除去され、場合により水が分離されるま
での間作用させる。０℃〜100℃の温度で実施する反応
は酸性イオン交換体を使用して実施することもできる。
反応の進行は分析的方法、たとえば薄層クロマトグラフ
ィーにより測定された試料で追跡することができる。
本発明の極めて有利な点は、19−11β−フェニレン基
に導入可能の置換基の広い幅である（M.Pereyre,J.P.Qu
intard,A.Rahm,Tin in Organic Synthesis,Butterworth
s,1987）。部分的に、遅れた最終生成物中に存在する置
換基R4−ＹまたはR4′−Ｙ′を直接導入することができ
る（欧州特許公開第0283428号明細書参照）。
本発明による方法のもう１つの構成を使用して、置換
基を8,9−二重結合を形成する直前または直後にはじめ
て導入することにより、19,11β−フェニレン基中の置
換基を別の範囲にわたって変動することが達成される。
そのために、出発生成物の19,11β−フェニレン基中に
存在し、かつ保護されるヒドロキシ基の少なくとも１つ
から保護基を分離し、遊離したOH化合物からペルフルオ
ロアルキルスルホン酸無水物（アルキル＝C1〜C4）と常
法で［P.J.Stang,M.Hanack and L.R.Subramanian,Synth
esis 85（1982）］反応させることにより相当するペル
フルオロアルキルスルホネート化合物を製造する。
その際、遷移金属触媒作用させた反応（有利にはPd
゜）において、ペルフルオロスルホネート分離基を実質
的にほぼ同時に所望の置換基またはその前駆物質により
置換して排除する（J.E.McMurry and S.Mohanraj,Tetra
hedron Letters,24,No.27,2723〜2726頁、1983、X.Lu u
nd Z.Zhu,Communications,726〜727頁,1987、Q.Y.Chen
und Z.Y.Yang,Tetrahedron Letters,27,No.10,1171〜11
74頁、1986、S.Cacchi,P.G.Ciattini,E.Morera und G.O
rtar,Tetrahedron Letters,27,No.33,3931〜3934頁,198
6、A.M.Echavarren und J.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.198
7,109,5478〜5486頁）ことを実施するかまたはペルフル
オロアルキルスルホネート化合物から中間でおよび触媒
作用させて相当するトリオルガニルスタンニル化合物、
有利にはトリ−ｎ−アルキルスタンニル化合物を製造す
る（J.K.Stille,Angew.Chem.98（1986）,504〜519
頁）。該化合物を引続き、場合によりなおほかの置換基
を有してもよいハロゲン置換した、有利には臭素または
沃素置換した炭素環（工程6cの出発化合物参照）または
複素環の芳香族炭化水素（工程3bの出発化合物参照）
〔Y.Yamamoto,Y.Azuma,H.Mitoh,Communications,564〜5
65頁、1986、T.J.Bailey,Tetrahedron Letters,27,No.3
7,4407〜4410頁、1986〕と反応させる。その場合に19,1
1β−フェニレン基は該基中に所望の置換基または所望
の置換基の前駆物質を有する。前駆物質は有機化学の通
常の方法により最終的に所望の化合物に更に加工する。
アリールカップリング反応に関する現在の概要は、J.
Organometallic Chem.392（1990）285頁に記載されてい
る。
19−フェニル環が２つの保護されたヒドロキシ基を有
する場合は、第１のヒドロキシ基の保護基のみをまず選
択的に除去することができ、遊離した保護基を官能化
し、引続き場合により第２のヒドロキシ基の保護基を分
離し、場合により第１のヒドロキシ基になお存在する官
能基と反応させることにより該ヒドロキシ基を変性す
る。
Ｘが２つの水素原子を表す一般式Ｉの最終生成物のた
めの３−オキソ基の除去は、たとえばドイツ連邦共和国
特許出願公開第2805490号明細書に記載の工程によりチ
オケタール化および引き続く還元分離により行う。
Ｄ−ホモ−ステロイド骨格を有するエダクトは、たと
えばティフノー転位により、Australian J.Chem.８（19
95）519およびOrganic Reactions in Steroid Chemistr
y Vol.2,388に記載の方法に類似して得られる。必要な1
7α−アミノメチル−17β−ヒドロキシ化合物は、たと
えばアンモニアを用いた17,20−スピロエポキシドの開
放を介してまたはアセチル化した17β−ヒドロキシ−17
α−シアノ化合物のリチウムアルミニウム還元により入
手可能である。スピロエポキシドは、相当する17−ケト
ンとジメチルホルムアミド中のジメチルスルホニウルメ
チリドとの反応（Journal f.prakt.Chemie 314（1972）
667〜668）により入手可能である。アセチル化したシア
ノヒドリンは、相当する17−ケトンへのシアン化水素の
付加および引き続く公知方法（たとえばAutralian J.Ch
em.８（1955）,519）によるアセチル化により入手可能
である。
不飽和のＤ環を有するエダクトは、たとえば相当する
17−ケトンのエノール化合物の変性したサエグサ酸化
（Tetrahedron 42（1986）2971）により入手可能であ
る。たとえばトリメチルシリルエノールエーテルは、17
−ケトンをテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドで相当するエノラートに移行し、トリメチル
クロルシランにより摂取することにより製造可能である
（Synthesis 1983,1）。
置換基R5およびR6の導入は、Ｃ−17−側鎖合成の通常
の方法により、たとえばＣ−17−ヒドロキシ基のオッペ
ナウアー酸化により得られた17−ケトンの求核性付加お
よび後続反応により行う（Terpenoids and Steroids,Sp
ecialist Periodical Report,The Chamical Society,Lo
ndon,Vol.1〜12）。
Ｕが前記のものを表す、R6としての置換基−Ｃ≡Ｃ−
Ｕの導入は、一般式:MC≡CU′の化合物を用いて行い、
式中、Ｕはアルキン保護基、たとえばトリメチルシリル
基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を表すかまたはＵ
が１〜４個のＣ原子を有するアルキル基を表す場合は
Ｕ′自体が基Ｕである。
金属有機化合物はその場で形成することができ、17−
ケトンと反応させる。従って、たとえば17−ケトンに適
当な溶剤、アセチレンおよびアルカリ金属、特にカリウ
ム、ナトリウムまたはリチウム中で、アルコールの存在
下でまたはアンモニアの存在下で作用させる。アルカリ
金属はたとえばメチルリチウムまたはブチルリチウムの
形で作用させることもできる。溶剤としては特に、ジア
ルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼンおよびトルエンが適当である。
17位への３−ヒドロキシプロピン、３−ヒドロキシプ
ロペンまたは３−ヒドロキシプロパンの導入は、17−ケ
トンをプロパルギルアルコールのジアニオン（３−ヒド
ロキシプロピン）、たとえばその場で製造されたプロパ
ルギルアルコールのジカリウム塩と反応させ、17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−17β−ヒドロ
キシ誘導体を製造するかまたは３−ヒドロキシプロピン
の金属化された誘導体、たとえば１−リチウム−３−
（テトラヒドロピラン２′−イルオキシ）−プロプ−１
−イン−１−イドと反応させ、17−〔３−（テトラヒド
ロピラン−２′−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕
−17β−ヒドロキシ誘導体を製造し、これらを引続き水
素化して17−（３−ヒドロキシプロピル−またはヒドロ
キシプロペニル）−17β−ヒドロキシ化合物を製造する
ことができる。このことは、たとえば室温および常圧で
溶剤、たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、テトラヒドロフラン（THF）または酢酸エステル中
で貴金属触媒、たとえばプラチナまたはパラジウムを添
加して水素化することにより達成される。
同族のヒドロキシアルキン基、ヒドロキシアルケン基
およびヒドロキシアルカン基の導入は適当な方法で同族
のプロパルギルアルコールで実施する。
ヒドロキシプロペニル基中にＺ配置した二重結合を有
する化合物は、不活性貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合の水素化により生じる（J.Fried,J.A.Edwards:
Organic Reactions in Steroid Chemistry,Van Nostran
d Reinhold Company 1972,134頁；およびH.O.House:Mod
ern Synthetic Reactions 1972,19頁）。不活性貴金属
触媒としては、たとえばアミンの存在下での硫酸バリウ
ム上の10％パラジウムまたは酢酸鉛（II）を添加した炭
酸カルシウム上の５％パラジウムが該当する。水素化は
当量の水素を吸収後中断する。
ヒドロキシプロペニル基中にＥ配置した二重結合を有
する化合物は、常法でアセチレン系三重結合の還元によ
り生じる。文献にはアルキンのトランスオレフィンへの
転位のための多数の方法が記載されており、たとえば液
体アンモニア中でナトリウムを用いた還元（J.Am.Chem.
Soc.63（1941））、液体アンモニア中でナトリウムアミ
ドを用いた還元（J.Chem.Soc.1995,3558）、低分子アミ
ン中でリチウムを用いた還元（J.A.Chem.Soc.77（195
5）3378）、硼酸塩を用いた還元（J.Am.Chem.Soc.93（1
971）3395および94（1972）6560）、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムおよびメチルリチウムを用いた還元（J.
Am.Chem.Soc.89（1967）5085）、特に水素化リチウムア
ルミニウム／アルコラートを用いた還元（J.Am.Chem.So
c.89（1967）4245）が挙げられる。もう１つの可能性
は、弱酸性媒体中で水またはジメチルホルムアミドの存
在下で硫酸クロム（II）を用いた三重結合の還元（J.A
m.Chem.Soc.86（1964）4358）および一般的な、酸化工
程を変動して遷移金属化合物を作用することによる還元
である。
ヒドロキシアルケンの導入は、直接、相当する金属化
されたヒドロキシアルケニル化合物、たとえば１−リチ
ウム−３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）
−プロプ−１−（Ｅ）−エン（J.Org.Chem.40 2265）
または１−リチウム−３−（テトラヒドロピラン−２′
−イルオキシ）−プロプ−１−（Ｚ）−エン（Synthesi
s 1981,999）を添加することにより行うことができる。
同族化合物もこのようにして同様に導入することができ
る。
17位への３−ヒドロキシプロパンの導入は、同様に直
接、17−ケトンを３−ハロゲンプロパノールの金属化さ
れた誘導体と反応させ、この場合にヒドロキシ基は金属
化工程中でアルコラートとして（Tetrahedron Letters
1978,3013）または保護された官能基として（J.Org.Che
m.37,1947）存在し、17−（３−ヒドロキシプロピル）
−17β−ヒドロキシ化合物または末端のヒドロキシ基で
保護された化合物を製造することにより行うことができ
る。保護基としては、たとえばエトキシメチル基、テト
ラヒドロピラニル基、メトキシ基が該当する。
R5/R6が を表す式Ｉの最終生成物を所望の場合は、17−（３ヒド
ロキシプロピル）化合物を常法で、たとえばジョーンズ
試薬、軟マンガン鉱、二クロム酸ピリジニウム、クロロ
クロム酸ピリジニウム、クロム酸ピリジンまたはフェチ
ゾン試薬、炭酸銀／セライトを用いて酸化する（Compt.
rend.267（1968）900）。
R5/R6が を表す式Ｉの最終生成物の製造は、相当する17−（３−
ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）エニル−17β−ヒドロキ
シエダクトの閉環反応により行う。
R5/R6がいっしょに、 を表すべき場合は、前記のジヒドロフラン化合物を触媒
作用させて水素化するかまたは相当する17−（３−ヒド
ロキシプロピル）−17β−ヒドロキシ化合物を環化す
る。
17−シアノメチル側鎖の合成は、常法で17−ケトンか
らたとえば17−スピロエポキシドおよびZ.Chem.18（197
8）259〜260によるHCNを用いたスピロエポキシドの分離
を介して行う。
ヒドロキシアセチル側鎖の導入は常法で、たとえばJ.
Org.Chem.47（1982）,2993〜2995,Chem.Ber.113（198
4）,1184または米国特許第4600538号明細書に記載の方
法により行う。
で示される基を導入するために、17−ケトンをトシル
メチルイソシアニド（Chem.Ind.1972 213）を用いて17
−ニトリル化合物（Tetrahedron 31（1975）,2151）に
移行し、これを直接メチルリチウムまたはメチルマグネ
シウムブロミドを用いて17−アセチル化合物に転位する
ことができ、17−アセチル化合物をテトラヒドロフラン
中のＫ−ｔ−ブチレートを用いたエノール化およびヨウ
化メチルとの反応後所望の17α−メチル−17βアセチル
基化を達成する。ニトリルおよび引き続くアルキル化に
おけるこの一連のメチル添加は反対の順序で実施するこ
ともできる。
Ｚまたは19,11β−フェニレン環中に存在する遊離し
たヒドロキシ基またはヒドロキシ基、メルカプト基およ
び／またはアミノ基は常法でアルキル化またはアシル化
することができる。
19,11β−フェニレン環に含まれるスルフィドおよび
／またはジアルキルアミンは適当な酸化剤（たとえば過
酸化水素またはペル酸）により所望のスルホキシド（ｎ
＝１）、Ｎ−オキシド（ｎ＝１）〔たとえばKontakte
（Darmstadt）1986,3,12頁参照〕またはスルホン（ｎ＝
２）に移行することができる。
19,11β−フェニレン環中にジアルキルアミン置換基
を有する化合物は、非極性溶剤、たとえばジオキサン、
ベンゼンまたはトルエン中で高められた温度で（ブラウ
ンによるアミン分解）、たとえばOrg.Reactions ７,198
（1953）,K.W.Bentley,Techniques of Organic Chemist
ry 11,773（1963）およびHouben−Weyl,5/4,151（196
0）に記載の方法と同様にして、ブロモシアンとの反応
により良好な収率で相当する（Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキ
ルアミノアリール）誘導体に移行することができる。
該誘導体は、最終生成物中のR12の最終的に好ましい
意味に応じて常法で、相当するジアルキルアミン化合物
（たとえばトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウ
ムと反応させ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−アルキルアミノフェ
ニル中間生成物を製造し、引続き水素化リチウムアルミ
ニウムと反応させる）またはＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル化合
物に還元する（たとえば液体アンモニア中で水素化リチ
ウムアルミニウムまたはリチウムと反応させる）。後者
の化合物は引続き所望の場合は文献に公知の方法により
アシル化し、場合により引続き公知方法でたとえば水素
化リチウムアルミニウムを用いて新規のジアルキルアミ
ン誘導体に還元する（ドイツ連邦共和国特許第3623038
号明細書参照）。
Ｘが酸素原子を表す一般式Ｉの得られた化合物は所望
の場合は第３アミンの存在下で−20℃〜＋40℃の温度で
ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによりオキ
シム（式ＩにおいてＸがヒドロキシイミノ基：＞Ｎ〜OH
を表し、その際ヒドロキシ基は非安定性または共安定性
であってもよい）に移行することができる。適当な第３
塩基はたとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザ
ビシクロ〔4,3,0〕ノネン５（DBN）および1,5−ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−５（DBU）であり、この
場合にピリジンが有利である。
一般式Ｉの新規化合物およびその製薬的に認容される
酸との付加塩は貴重な薬剤である。従って該薬剤はゲス
ターゲン受容体に対する強力な親和性を有し、ゲスター
ゲン、抗ゲスターゲン、抗グルココルチコイド、抗ミネ
ラルコルチコイドおよび抗アンドロゲン特性における驚
異的に広い範囲を有する。これらの重要な生物学的有効
性は医療目的に利用することができる。
ゲスターゲン受容体に対する強力な親和性は、公知
の、特に欧州特許公開第0190759号明細書に記載のゲス
ターゲン受容体結合試験から得られる。それによれば本
発明による化合物、11β,19−〔４−（４−シアノフェ
ニル）−ｏ−フェニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）エニル）−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン（Ａ）および11β,19−
〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−4,8−アンドロスタ
ジエン−３−オン（Ｂ）はＫ値１または0.7を有し、ゲ
スターゲン受容体における強力な結合の証明である。
8,9−二重結合を有しない、欧州特許公開第0283428号
明細書に記載の化合物に比較して、本発明による化合物
は、ゲスターゲン受容体におけるより強力な結合により
優れている。化合物ＡおよびＢと同様の相当する化合物
は、8,9−二重結合を有せずに、単にＫ値7.5または5.6
を有する。
抗ゲスターゲン作用を特徴づけるために、妊娠したラ
ットの流産作用を欧州特許公開第0283428号明細書に記
載の試験により測定した。
それによれば化合物Ａは0.1mgs.c.の配量でなお十分
であり、化合物Ｂは0.3mgs.c.の配量で75％まで流産に
対して有効である。
顕著な抗ゲスターゲン活性を有するそのような有効物
質は流産を誘発するために適当であり、それというのも
該物質は妊娠維持作用に必要な受容体のプロゲステロン
を排除する。従って該物質は、婦人の受胎力調整のため
の使用に関して重要であり、かつ注目されている。
該有効物質はまたホルモンの不規則性に対して、月経
誘発のために、および分娩の開始のために使用すること
ができる。
更に、該物質はホルモンに依存する癌種の治療のため
に使用することができる。
一般式Ｉの本発明による化合物およびその製薬的に認
容される酸との付加塩は抗グルココルチコイド活性を有
し、従って、コルチコイド誘発性障害（緑内障）のため
のおよびグルココルチコイドでの長期の治療の際に生じ
る副作用（クッシング症候群）を抑制するための医薬品
として使用することができる。従って、該物質はまたグ
ルココルチコイドの過剰分泌に起因する障害、特に脂肪
過多症、動脈硬化症、高血圧、骨多孔症、糖尿病および
不眠症の抑制を可能にする。
一般式Ｉの本発明による化合物およびゲスターゲン活
性を有するその製薬的に認容される酸との付加塩はたと
えば無月経、月経困難、月経過多症および黄体機能不全
の治療の場合に、抗ミネラルコルチコイド特性を有する
そのようなものは、アルドステロン過剰症に関する疾患
状態の治療のために使用される。
従って、本発明は、場合により常用の助剤および担持
物質といっしょの、製薬的に認容される、すなわち使用
される投与量において毒性のない一般式Ｉの化合物およ
びその製薬的に認容性の酸との付加塩をベースとした医
薬品に関する。
本発明による化合物およびその塩はガレン式製剤の一
般的方法で腸内、経皮、腸管外または局所的投与のため
の製薬的調剤に加工することができる。これらは錠剤、
糖衣錠、ゲルカプセル、粒状物、座薬、移植、注射可能
の殺菌した水溶液または油液、懸濁液またはエマルジョ
ン、軟膏、クリームおよびゲルの形で投与することがで
きる。
この場合に、有効物質はガレン式製剤中の常用の補助
物質、たとえばアラビアゴム、タルク、でん粉、マンニ
ット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、た
とえばTweens（Ｒ）またはMyrj（Ｒ）、ステアリン酸マ
グネシウム、水性または非水性の担体、パラフィン誘導
体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤および味覚調整の
ための芳香剤（たとえばエーテル性の油状物）と混合す
ることができる。
従って、本発明はまた有効物質として少なくとも１種
の本発明による化合物または製薬的に認容される酸との
その付加塩を含有する製薬的組成物に関する。
本発明による生成物と酸との付加塩として、特に塩酸
塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。配量単位は
ほぼ有効物質１〜100mgを含有する。
本発明による化合物の配量は、１日当り約0.1〜1000m
g、有利には0.1〜300mgの量である。
以下の例では本発明による化合物の製造を説明する。
本発明により必要な出発化合物の製造は以下の式によ
り行う。
カツプリングの概要:J.Organometallic Chem.392（199
0）285これらの出発化合物の物理的データは第１表に記
載されている。
出発化合物の製造工程 １）9a−17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−エチル
−ｏ−フェニレン）−17−（プロプ−１−イニル）−４
−アンドロステン−３−オン ａ）19−（２−ブロム−５−メトキシフェニル）−3,3
−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９α,11α
−エポキシ−アンドロスタン−５α,17β−ジオール。
塩化メチレン0.8中の19−（２−ブロム−５−メト
キシフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−9,11−アンドロステン−５α,17β−ジオー
ル（欧州特許公開第0283428号明細書）47.6g（82.6ミリ
モル）の溶液に、室温で0.5モル炭酸水素ナトリウム水
溶液225mlおよび67％ｍ−クロロペル安息香酸22.6gを順
次加えた。引続き反応混合物を1.5時間更に撹拌した。
後処理のために水相を分離し、少量の塩化メチレンで抽
出し、有機相を合わせた。これをチオ硫酸ナトリウム飽
和溶液、５％苛性ソーダおよび水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成
物の純度（47.4g）はｂ）で示されるほかの反応に十分
であった。特性化するために粗製生成物400mgをシリカ
ゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用し
てクロマトグラフィー処理した。19−（２−ブロム−５
−メトキシフェニル）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチ
レンジオキシ）−９α,11α−エポキシ−アンドロスタ
ン−５α,17β−ジオール357mgが得られた。
ｂ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−メトキシ−ｏ−フェニレン）−アンドロ
スタン−５α,9α,17β−トリオール。
無水ジエチルエーテル350ml中に溶かした19−（２−
ブロム−５−メトキシフェニル）−3,3−（2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−９α,11α−エポキシ−ア
ンドロスタン−５α,17β−ジオール41.4g（70ミリモ
ル）を保護ガス下で室温でエーテル性の0.8モル沃化メ
チルマグネシウム溶液435mlに加えた。30分更に撹拌し
た後、反応混合物に1.6モルｎ−ブチルリチウム溶液
（ヘキサン）825mlを加え、夜通し更に撹拌した。引続
き氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶液に慎重に注入
し、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで更に抽出
した。有機相を合わせて飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生
成物（37.2g）をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン
からなる混合物を使用してクロマトグラフィー処理し、
白いフォームとして標題化合物31.3gが得られた。
Fp＝254〜255℃（酢酸エチル）。
ｃ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−メトキシ−ｏ
−フェニレン）−アンドロスタン−17−オン。
ピリジン120mlおよび塩化メチレン875mlからなる混合
物に０℃で三酸化クロム35.1gを少量ずつ加えた。引続
き、塩化メチレン100ml中に溶かした、3,3−（2,2−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−11β,19−（４−メト
キシ−ｏ−フェニレン）−アンドロスタン−５α,9α,1
7β−トリオール30gを同じ温度で緩慢に滴加し、反応混
合物を更に1.5時間氷浴温度で更に撹拌した。撹拌を終
了後固形成分が沈殿し、上の相をデカントし、沈殿物を
数回徹底的に塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機相
から0.5モル水酸化カリウム溶液で洗浄することにより
残留する無機成分を分離し、水で中性に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。シリカゲ
ル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用して
残留物をクロマトグラフィー処理することにより白いフ
ォームとして標題化合物26.7gを単離した。
ｄ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−ヒドロキシ−
ｏ−フェニレン）−アンドロスタン−17−オン。
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−
フェニレン）−アンドロスタン−17−オン25.5g（50ミ
リモル）を無水ジメチルホルムアミド250ml中に溶か
し、保護ガス下でナトリウムチオメチラート14gを加え
た。不活性ガス雰囲気下で反応混合物を３時間還流加熱
し、引続き室温に冷却し、その後氷水４に注入した。
粗製生成物が白い固形物として凝結するまで更に撹拌し
た。引続き、吸引し、多量の水で洗浄し、かつ真空で乾
燥させた。粗製生成物として標題化合物22.6gが得ら
れ、その純度は後続の反応に十分であった。
ｅ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−トリフルオロ
メタン−スルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−アンド
ロスタン−17−オン。
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−11β,19−（４−ヒドロキシ−ｏ
−フェニレン）−アンドロスタン−17−オン21.85g（44
ミリモル）を無水の塩化メチレン675ml中に溶かし、４
−ジメチルアミノピリジン29.8gを加えた。保護ガス下
で溶液を引続き−70℃に冷却し、無水塩化メチレン60ml
中に溶かしたトリフルオロメタンスルホン酸無水物9.7m
lを緩慢に滴加することにより加えた。−70℃で30分更
に撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液に注入し、有機相を分離し、かつ水相を数回塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真
空で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンか
らなる混合物を使用して残留物をクロマトグラフィー処
理後、白いフォームとして標題化合物23.1gが得られ
た。
ｆ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−ビニル−ｏ−
フェニレン）−アンドロスタン−17−オン。
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−11β,19−（４−トリフルオロメ
タン−スルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−アンドロ
スタン−17−オン4gを無水ジメチルホルムアミド64ml中
に溶かし、塩化リチウム542mg、テトラキストリフェニ
ルパラジウム0.37gおよびトリブチルビニル錫2.34mlを
加えた。引続き、反応混合物を保護ガス下で110℃で1.5
時間撹拌し、その後室温に冷却した。セライト上で濾過
し、酢酸エチルで濾過残留物を洗浄後、有機相を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチル／
ヘキサンからなる混合物を使用して残留物をクロマトグ
ラフィー処理することにより白いフォームとして標題化
合物2.96gが得られた。
ｇ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−エチル−ｏ−
フェニレン）−アンドロスタン−17−オン。
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−11β,19−（４−ビニル−ｏ−フ
ェニレン）−アンドロスタン−17−オン1.5gを無水テト
ラヒドロフラン15ml中に溶かし、ピリジン1.5mlを添加
後、触媒として硫酸バリウム（10％）上のパラジウム15
0mgを使用して常圧で水素化した。当量の水素を吸収後
反応混合物をセライト上で吸引し、濾過残留物を酢酸エ
ステルで後洗浄し、かつ濾液を真空で濃縮した。酢酸エ
チルから粗製生成物の結晶化により標題化合物1.26gを
生じた。
ｈ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−17−（プロ
プ−１−イニル）−アンドロスタン−５α,9α,17β−
トリオール。
無水テトラヒドロフラン30mlを０℃でプロピンで飽和
させた。引続き、該溶液に1.6モルブチルリチウム溶液
（ヘキサン）3.7mlを緩慢に、激しく温度を上昇するこ
となく滴加した。15分間更に撹拌した後、氷浴冷却し
て、無水テトラヒドロフラン6ml中に溶かした、５α,9
α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレ
ン）−アンドロスタン−17−オン300mgの溶液を、この
反応混合物に緩慢に滴加し、夜通し更に撹拌した。その
後反応混合物を水に注入し、水相を酢酸エチルで抽出
し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、有機相を真空で濃縮した後、残留
物を酸化アルミニウム（中性、段階III）上でクロマト
グラフィー処理した。白いフォームとして標題化合物29
5mgが得られた。
ｉ）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−エチル
−ｏ−フェニレン）−17−（プロプ−１−イニル）−４
−アンドロステン−３−オン。
3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−17−（プロ
プ−１−イニル）−アンドロスタン−５α,9α,17β−
トリオール280mgをアセトン20ml中に溶かし、4N塩酸水
溶液0.1mlを加えた。40℃で３時間更に撹拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注入し、水相
を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチル／
ヘキサンからなる混合物を使用して残留物をクロマトグ
ラフィー処理後、白いフォームとして標題化合物234mg
が得られた。
Fp＝155〜160℃（ヘキサン／塩化メチレン） ２）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−ビニル
−ｏ−フェニレン）−17−（プロプ−１−イニル）−４
−アンドロステン−３−オン。
ａ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−ビニル−ｏ−フェニレン）−17−（プロ
プ−１−イニル）−アンドロスタン−５α,9α,17β−
トリオール。
1h）に記載の方法と同様にして、ｆ）で製造したケト
化合物1gを相当する17−プロピニル化合物に移行した。
白いフォームとして上記化合物0.97gが得られた。
ｂ）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−ビニル
−ｏ−フェニレン）−17−（プロプ−１−イニル）−４
−アンドロステン−３−オン。
1i）に記載の方法と同様にして、ｄ）で製造したプロ
ピニル化合物0.9gを反応させた。白いフォームとして標
題化合物660mgが得られた。
Fp＝171〜175℃（ジイソプロピルエーテル／塩化メチレ
ン）。
３）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−〔４−（３−
ピリジル）−ｏ−フェニレン〕−17−（プロプ−１−イ
ニル）−４−アンドロステン−３−オン。
ａ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−（４−トリ−ｎ−ブ
チルスタンニル−ｏ−フェニレン）−アンドロスタン−
17−オン。
1e）で製造したトリフラート2,6gを無水ジオキサン41
ml中に溶かし、保護ガス下でヘキサ−ｎ−ブチル錫6.2m
l、塩化リチウム521mgおよびテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム190mgを加えた。引続き、反応混合
物を110℃に加熱し、１時間更に撹拌し、室温に冷却
し、かつ真空で濃縮した。残留物のシリカゲル上で酢酸
エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグ
ラフィー処理した。白いフォームとして上記化合物2.75
gが得られた。
ｂ）５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−11β,19−〔４−（３−ピリジ
ル）−ｏ−フェニレン）〕−アンドロスタン−17−オ
ン。
ａ）で製造した錫オルガニル2.7gを無水トルエン41ml
中に溶かし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム190mgおよび３−ブロムピリジン4mlを加えた。引続
き、反応混合物を17時間110℃に加熱し、室温に冷却
し、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸
エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグ
ラフィー処理した。白いフォームとして上記化合物1.47
gが得られた。
ｃ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ−フェニレン〕−1
7−（プロプ−１−イニル）−アンドロスタン−５α,9
α,17β−トリオール。
1h）に記載の方法と同様にして、ｂ）で製造したケト
化合物400mgを相当する17−プロピニル化合物に移行し
た。白いフォームとして上記化合物402mgが得られた。
ｄ）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−〔４−（３−
ピリジル）−ｏ−フェニレン〕−17−（プロプ−１−イ
ニル）−４−アンドロステン−３−オン。
1i）に記載の方法と同様にしてｃ）で製造したプロピ
ニル化合物380mgを反応させた。白いフォームとして標
題化合物288mgが得られた。
Fp＝203〜205℃（ジイソプロピルエーテル） ４）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−メトキ
シ−ｏ−フェニレン〕−４−アンドロステン−３−オ
ン。
1i）に記載の方法と同様にして、1b）で製造したヒド
ロキシ化合物0.5gを反応させた。白いフォームとして標
題化合物306mgが得られた。
Fp＝175〜177℃（酢酸エチル）。
５）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−ヒドロ
キシ−ｏ−フェニレン〕−４−アンドロステン−３−オ
ン。
ａ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−ヒドロキシ−ｏ−フェニレン）−アンド
ロスタン−５α,9α,17β−トリオール。
1d）に記載の方法と同様にして1b）で製造したメトキ
シ化合物2.5gを反応させた。シリカゲル上で酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィ
ー処理後、白いフォームとしてフェノール2.15gが得ら
れた。
ｂ）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−（４−ヒドロ
キシ−ｏ−フェニレン）−４−アンドロステン−３−オ
ン。
1i）に記載の方法と同様にしてａ）で製造したフェノ
ール750mgを反応させた。白いフォームとして標題化合
物394mgが得られた。
Fp＝146〜148℃（酢酸エチル）。
６）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−〔４−（４−
シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−４−アンドロス
テン−３−オン。
ａ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
ｏ−フェニレン）−アンドロスタン−５α−９α,17β
−トリオール。
1e）に記載の方法と同様にして5a）で製造したフェノ
ール1.25gを反応させた。シリカゲル上で酢酸エチル／
ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィー
処理後白いフォームとしてトリフラート1.3gが得られ
た。
ｂ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−ｏ−フェ
ニレン）−アンドロスタン−５α,9α,17β−トリオー
ル。
3a）に記載の方法と同様にしてａ）で製造したトリフ
ラート1.25gを反応させた。シリカゲル上で酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィ
ー処理後白いフォームとして錫オルガニル1.53gが得ら
れた。
ｃ）3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−11
β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレ
ン〕−アンドロスタン−５α,9α,17β−トリオール。
3b）に記載の方法と同様にしてｂ）で製造した錫オル
ガニル1.5gを４−ブロモベンゾニトリル4gと反応させ
た。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合
物を使用してクロマトグラフィー処理後白いフォームと
してカップリング生成物0.73gが得られた。
ｄ）９α,17β−ジヒドロキシ−11β,19−〔４−（４−
シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−４−アンドロス
テン−３−オン。
1i）に記載の方法と同様にしてｃ）で製造したベンゾ
ニトリル700mgを反応させた。白いフォームとして標題
化合物512mgが得られた。
Fp＝186〜190℃（ジイソプロピルエーテル）。
例１ 17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フ
ェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン。
ａ）９α−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ
−フェニレン）−４−アンドロステン−3,17−ジオン。
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−
フェニレン）−アンドロスタン−17−オン2.75gをアセ
トン150ml中に溶かし、保護ガス下で4N塩酸水溶液7.5ml
を加えた。40℃で３時間撹拌後、反応混合物を冷たい炭
酸水素ナトリウム飽和溶液に注入し、水相を塩化メチレ
ンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してク
ロマトグラフィー処理した。白いフォームとして９α−
ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フェニレ
ン）−４−アンドロステン−3,17−ジオン1.96gが得ら
れた。
Fp＝114℃（酢酸エチル）。
ｂ）11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フェニレン）−4,8
−アンドロスタジエン−3,17−ジオン。
９α−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−
フェニレン）−４−アンドロステン−3,17−ジオン1.8g
を無水ピリジン21ml中に溶かし、０℃で塩化チオニル0.
31mlを緩慢に加えた。30分間更に撹拌した後、反応混合
物を慎重に炭酸水素ナトリウム飽和溶液に撹拌して導入
し、水相を酢酸エステルで数回抽出した。合わせた有機
相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲ
ル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用して
クロマトグラフィー処理した。白いフォームとして11
β,19−（４−メトキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アン
ドロスタジエン−3,17−ジオン1.26gが得られた。
ｃ）３−エトキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フ
ェニレン）−3,5,8−アンドロスタトリエン−17−オ
ン。
11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−
アンドロスタジエン−3,17−ジオン1gを無水塩化メチレ
ン26ml中に溶かし、０℃でトリエチルオルトホルメート
2.6ml、無水エタノール0.17mlおよびパラ−トルエンス
ルホン酸14mgを順次加えた。４時間更に撹拌した後、反
応混合物にトリエチルアミン（0.1ml）を加え、反応溶
液を引続き炭酸水素ナトリウム飽和溶液に撹拌して導入
し、水相を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機
相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物を直接後続
の反応工程に使用した。
ｄ）３−エトキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フ
ェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）−3,5,8−
アンドロスタトリエン−17β−オール。
無水テトラヒドロフラン120mlを０℃でプロピンで飽
和した。引続きこの溶液に、1.6モルｎ−ブチルリチウ
ム溶液（ヘキサン）16mlを緩慢に激しく温度を上昇せず
に滴加した。15分間更に撹拌した後、氷浴で冷却して、
無水テトラヒドロフラン25ml中に溶かした、ｃ）で製造
したケトンの溶液をこの反応混合物に緩慢に滴加し、60
分間更に撹拌した。その後反応混合物を水に注入し、水
相を酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相
を真空で濃縮した後、残留物を以下の工程に記載のよう
に直接更に反応させた。
ｅ）17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ
−フェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8
−アンドロスタジエン−３−オン ｄ）で得られた残留物をａ）に記載の方法と同様にし
て反応させ、標題化合物を製造した。シリカゲル上で酢
酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマト
グラフィー処理後、帯黄色のフォームとして標題化合物
332mgを単離した。
Fp＝250〜253℃（酢酸エチル）。
〔α〕D 20＝＋70℃（CHCl3;c＝0.525） 例２ 11β,19−（４−エチルフェニル−ｏ−フェニレン）−1
7β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8
−アンドロスタジエン−３−オン。
Ａ）一連の例１に記載の反応工程と同様にして、11β,1
9−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−５α,9α−ジヒ
ドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−アンドロスタン−17−オン2.2gから出発して、
ａ）11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−９α
−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−オン、ｂ）
11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−4,8−アン
ドロスタジエン−3,17−ジオン、ｃ）３−エトキシ−11
β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−3,5,8−アン
ドロスタトリエン−17−オンおよびｄ）３−エトキシ−
11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−17α−
（プロプ−１−イニル）−3,5,8−アンドロスタトリエ
ン−17β−オールを介して帯黄色のフォームとして標題
化合物296mgを製造した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7,27（1H,dJ＝8.5Hz）;
7.05（1H,dd J1＝8.5およびJ2＝1.5Hz）;6.84（1H,dJ＝
1.5Hz）;5.89（1H,s）;3.73（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.1
2（1H,dJ＝17.5Hz）;2.94（1H,dJ＝17.5Hz）;1.22（3H,
trJ＝7.5Hz）;0.54（3H,s）。
〔α〕D 20＝＋74℃（CHCl3;c＝0.465） Ｂ）選択的に11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレ
ン）−4,8−アンドロスタジエン−3,17−ジオン1.3gか
ら出発して、選択的ケタール化により、11β,19−（４
−エチル−ｏ−フェニレン）−3,3−（2,2−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−5,8−アンドロスタジエン−17
−オン（＊１）を製造し、工程1d）と同様のプロピン付
加により、11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）
−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−17α
−（プロプ−１−イニル）−5,8−アンドロスタジエン
−17β−オールを製造し、かつ工程1a）と同様の酸分離
により標題化合物325mgを製造した。
（＊１）11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−
3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−5,8−
アンドロスタジエン−17−オン 11β,19−（４−エチル−ｏ−フェニレン）−4,8−ア
ンドロスタジエン−3,17−ジオン1.3gを無水塩化メチレ
ン85ml中に溶かし、トリメチルオルトホルメート0.9m
l、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール1.8gおよび
パラ−トルエンスルホン酸50mgを順次加えた。４時間更
に撹拌した後、反応混合物にトリエチルアミン（0.5m
l）を加え、反応溶液を引続き炭酸水素ナトリウム飽和
溶液に撹拌して導入し、かつ水相を塩化メチレンで数回
抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮
した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンか
らなる混合物を使用してクロマトグラフィー処理した。
白いフォームとして11β,19−（４−エチル−ｏ−フェ
ニレン）−3,3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）−5,8−アンドロスタジエン−17−オン778mgが得ら
れた。
Fp＝145〜147℃（ジイソプロピルエーテル） 例３ 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニ
ル）−4,8−アンドスタジエン−３−オン。
一連の例１に記載の反応工程と同様にして、11β,19
−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン）〕
−５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−アンドロスタン−17−オン2.7gか
ら出発して、ａ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−ｏ−フェニレン）〕−９α−ヒドロキシ−４−ア
ンドロステン−3,17−ジオン、ｂ）11β,19−〔４−
（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン）〕−4,8−
アンドロスタジエン−3,17−ジオン、ｃ）11β,19−
〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−３
−エトキシ−3,5,8−アンドロスタトリエン−17−オン
およびｄ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−
ｏ−フェニレン〕−３−エトキシ−17α−（プロプ−１
−イニル）−3,5,8−アンドロスタトリエン−17β−オ
ールを介して黄色のフォームとして標題化合物312mgを
製造した。
Fp＝209〜211℃（塩化メチレン／ジイソプロピルエーテ
ル）。
〔α〕D 20＝＋94℃（CHCl3;c＝0.505） 例４ 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
レン〕−17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン。
一連の例１に記載の反応工程と同様にして、11β,19
−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−
５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリメ
チレンジオキシ）−アンドロスタン−17−オン2.7gから
出発して、ａ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−ｏ−フェニレン〕−９α−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−3,17−ジオン、ｂ）11β,19−〔４−（４
−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンド
ロスタジエン−3,17−ジオン、ｃ）11β,19−〔４−
（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−３−エト
キシ−3,5,8−アンドロスタトリエン−17−オンおよび
ｄ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕−17α−エチニル−３−エトキシ−3,5,8−
アンドロスタトリエン−17β−オールを介して帯黄色の
フォームとして標題化合物341mgを製造した。
Fp＝212〜215℃（酢酸エチル）。
〔α〕D 20＝＋155℃（CHCl3;c＝0.515） 例５ 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−
オン。
Ａ）一連の例１に記載の反応工程と同様にして、11β,1
9−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕
−５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−アンドロスタン−17−オン5.7gか
ら出発して、ａ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−ｏ−フェニレン〕−９α−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−3,17−ジオン、ｂ）11β,19−〔４−（４
−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンド
ロスタジエン−3,17−ジオン、ｃ）11β,19−〔４−
（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−３−エト
キシ−3,5,8−アンドロスタトリエン−17−オンおよび
ｄ）11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フ
ェニレン〕−３−エトキシ−17α−〔３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル〕3,5,
8−アンドロスタトリエン−17β−オール（＊２）を介
して帯黄色のフォームとして標題化合物854mgを製造し
た。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.65〜7.77（4H,m）;7.4
〜7.53（2H,m）;7.26（1H,s）;5.93（1H,s）;4.35（2H,
dJ＝5Hz）;3.81（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.22（1H,dJ＝1
7.5Hz）;3.05（1H,dJ＝17.5Hz）;0.58（3H,s）。
（＊２）３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−プロプ−１−インの添加は工程1d）と同様に行った。
相当するリチウムアセチリドの19倍の過剰で処理した。
Ｂ）選択的に標題化合物を、例7a）およびｂ）に記載の
方法と同様にして、ａ）17β−ヒドロキシ−17α−（３
−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−11β,19−〔４−
トリ−ｎ−ブチルスタンニル−ｏ−フェニレン〕−4,8
−アンドロスタジエン−３−オン（＊３）の製造および
ｂ）４−ブロモベンゾニトリルとのカップリングを介し
て得られる。このようにして例8a）で製造したトリフラ
ート2gから出発して標題化合物1.14gが得られた。
（＊３）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.28（2H,s）;7.0
7（1H,s）;5.9（1H,s）;4.38（2H,dJ＝6Hz）;3.74（1H,
m）,3.12（1H,dJ＝17.5Hz）;2.96（1H,dJ＝17.5Hz）;0.
87（9H,trJ＝7.5Hz）;0.54（3H,s）。
例６ 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
ロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン
−３−オン。
11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェ
ニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３
−オン500mgをテトラヒドロフラン20ml中に溶かし、ピ
リジン0.5mlを加え、常圧で触媒として硫酸バリウム上
のパラジウム（10％）50mgを使用して水素化した。当量
の水素を吸収後反応混合物をセライト上で濾過し、濾過
残留物を酢酸エチルおよび塩化メチレンで後洗浄し、濾
液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチ
ル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフ
ィー処理した。標題化合物412mgが得られた。
Fp＝214〜216℃（酢酸エチル）。
〔α〕D 20＝＋213℃（CHCl3;c＝0.52） 例７ 17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−11
β,19−〔４−（５−ピリミジニル）−ｏ−フェニレ
ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
ａ）17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）
−11β,19−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３
−オン。
一連の例１に記載の反応工程と同様にして、11β,19
−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ｏ−フ
ェニレン）−５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−アンドロスタン−17−
オン15gから出発して、１）11β,19−（４−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−９α−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオン（＊
４）、２）11β,19−（４−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジ
エン−3,17−ジオン（＊５）、３）３−エトキシ−11
β,19−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
ｏ−フェニレン）−3,5,8−アンドロスタトリエン−17
−オンおよび４）３−エトキシ−17α−（プロプ−１−
イニル）−11β,19−（４−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−ｏ−フェニレン）−3,5,8−アンドロスタ
トリエン−17β−オールを介して、帯黄色のフォームと
して17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）
−11β,19−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−ｏ−フェニレン）4,8−アンドロスタジエン−３−
オン3.7gを製造した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.44（1H,dJ＝8Hz）;7.1
1（1H,ddJ＝8HzおよびJ1＝2Hz）;6.96（1H,dJ1＝2Hz）;
5.92（1H,s）;3.74（1H,m）;3.15（1H,dJ＝17.5Hz）;2.
99（1H,dJ＝17.5Hz）;1.9（3H,s）;0.5（3H,s）。
（＊４）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.52（1H,dJ＝8.5
Hz）;7.12（1H,ddJ＝8.5HzおよびJ1＝2Hz）;7.06（1H,d
J1＝2Hz）;6.02（1H,s）;3.5（1H,dJ＝17.5Hz）;3.2（1
H,dJ＝5Hz）;2.96（1H,dJ＝17.5Hz）;0.34（3H,s）。
（＊５）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.42（1H,dJ＝8.5
Hz）;7.13（1H,ddJ＝8.5HzおよびJ1＝2Hz）;7.96（1H,d
J1＝2Hz）;5.95（1H,s）;3.77（1H,m）;3.15（1H,dJ＝1
7.5Hz）;2.99（1H,dJ＝17.5Hz）;0.58（3H,s）。
ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニ
ル）−11β,19−（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−
ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
ａ）で製造したトリフラート3.5gを無水ジオキサン22
5ml中に溶かし、塩化リチウム1gおよびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム480mgを加えた。５分間
更に撹拌した後、反応混合物にヘキサ−ｎ−ブチル二錫
12mlを加え、還流で保護ガス下で2.5時間撹拌し、室温
に冷却し、かつ酢酸エチルで希釈した。セライト上で濾
過および濾過残留物を酢酸エチルで洗浄後、有機相を塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で
酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマ
トグラフィー処理により、黄色のフォームとして17β−
ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−11β,19
−（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニル−ｏ−フェニレ
ン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン2.86gが得ら
れた。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.28（2H,s）;7.06（1H,
s）;5.89（1H,s）;3.73（1H,m）;3.13（1H,dJ＝17.5H
z）;2.95（1H,dJ＝17.5Hz）;1.9（3H,s）;0.87（9H,trJ
＝7.5Hz）;0.53（3H,s）。
ｃ）17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）
−11β,19−〔４−（５−ピリミジニル）−ｏ−フェニ
レン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
ｂ）で製造した錫化合物2.8gを無水トルエン100ml中
に溶かし、５−ブロモピリミジン6.48gおよびテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム110mgを加え、反
応混合物を14時間還流加熱した。引続き、室温に冷却
し、真空で濃縮し、かつ残留物をシリカゲル上で酢酸エ
チル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラ
フィー処理した。帯黄色のフォームとして標題化合物1.
35gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:9.2（1H,s）;8.95（2H,
s）;7.4〜7.72（3H,m）;5.93（1H,s）;3.83（1H,d幅広
Ｊ＝7.5Hz）;3.22（1H,dJ＝17.5Hz）;3.07（1H,dJ＝17.
5Hz）;1.93（3H,s）;0.57（3H,s）。
例８ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
１−イニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ
−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
ａ）17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ
−１−イニル）−11β,19−（４−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロ
スタジエン−３−オン。
例6a）または例１と同様にしてプロプ−１−インの代
わりに３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
プロプ−１−イン（例５参照）の添加を介して11β,19
−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ｏ−フ
ェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−3,17−ジオン1
0gから出発して、帯黄色のフォームとして17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−
11β,19−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−
オン5.66gが得られた。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.44（1H,dJ＝8.5Hz）;
7.12（1H,dJ＝8.5HzおよびJ1＝2Hz）;6.96（1H,dJ＝2H
z）;5.91（1H,s）;4.37（2H,s）;3.84（3H,s）;3.77（1
H,m）;3.16（1H,dJ＝17.5Hz）;3.0（1H,dJ＝17.5Hz）;
0.52（3H,s）。
ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ
−１−イニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）−
ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン。
ａ）で製造したトリフラート1gをトルエン20mlおよび
エタノール10mlからなる混合物中に溶かし、パラジウム
テトラキストリフェニルホスフィン110mg、塩化リチウ
ム155mg、２モル炭酸ナトリウム溶液2.5mlおよびジエチ
ル−（３−ピリジル）−ボラン290mgを順次加えた。更
に反応混合物を110℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、
塩化ナトリウム飽和溶液を加えた。有機相を分離し、５
％苛性ソーダおよび水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル
上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を使用してク
ロマトグラフィー処理した。帯黄色のフォームとして標
題化合物640mgが得られた。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:8.83（1H,s幅広）;8.57
（1H,ddJ1＝２およびJ2＝5Hz）;7.89（1H,dtrJ1＝２お
よびJ2＝7.5Hz）;7.33〜7.52（3H,m）;7.26（1H,s幅
広）;5.91（1H,s）;4.34（2H,dJ＝5Hz）;3.8（1H,d幅広
Ｊ＝7.5Hz）;3.21（1H,dJ＝17.5Hz）;3.06（1H,dJ＝17.
5Hz）;0.57（3H,s）。
例９ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
−イニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシフェニ
ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
例8b）に記載のカップリング工程と同様にして8a）で
製造したトリフラート1gを４−メトキシフェニル硼酸30
0mgと反応させ、標題化合物491mgを製造した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.51（2H,dJ＝8.5Hz）;
7.36〜7.46（2H,m）;7.22（1H,s,幅広）;6.97（2H,dJ＝
8.5Hz）;5.92（1H,s）;4.39（2H,dJ＝5Hz）;3.84（3H,
s）;3.79（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.18（1H,dJ＝17.5H
z）;3.04（1H,dJ＝17.5Hz）;0.59（3H,s）。
例10 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
−イニル）−11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニ
ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
例8b）に記載のカップリング工程と同様にして8a）で
製造したトリフラート1gを４−メチルチオフェニル硼酸
330mgと反応させ、標題化合物567mgを製造した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.51（2H,dJ＝8.5Hz）;
7.37〜7.47（2H,m）;7.3（2H,dJ＝8.5Hz）;7.24（1H,s
幅広）;5.92（1H,s）;4.4（2H,s）;3.8（1H,d幅広Ｊ＝
7.5Hz）;3.18（1H,dJ＝17.5Hz）;3.04（1H,dJ＝17.5H
z）;2.52（3H,s）;0.57（3H,s）。
例11 11β−19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニ
ル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
8a）で製造したトリフラート1gを無水ジメチルホルム
アミド15ml中に溶かし、塩化リチウム150mgおよびテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム55mgを加え
た。５分間更に撹拌した後、反応混合物に（１−エトキ
シビニル）−トリ−ｎ−ブチル錫0.8nlを加え、保護ガ
ス下で110℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却し、1N塩酸水
溶液に撹拌して導入した。水相を酢酸エステルで数回抽
出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液
および塩化ナトリウム飽和溶液で中性に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物を
シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を
使用してクロマトグラフィー処理することにより帯黄色
のフォームとして標題化合物489gが得られた。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.79（1H,dJ＝8.5Hz）;
7.65（1H,s）;7.47（1H,dJ＝8.5Hz）;5.92（1H,s）;4.3
8（2H,s）;3.8（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.18（1H,dJ＝1
7.5Hz）;3.05（1H,dJ＝17.5Hz）;2.59（3H,s）;0.53（3
H,s）。
例12 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）
−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−
オン。
例６に記載の反応工程と同様にして例8b）で得られた
アセチレン350mgを水素化した。シリカゲル上で酢酸エ
ステル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグ
ラフィー処理後帯黄色のフォームとして標題化合物295m
gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:8.82（1H,s幅広）;8.54
（1H,ddJ1＝２およびJ2＝5Hz）;7.88（1H,dtrJ1＝２お
よびJ2＝7.5Hz）;7.32〜7.51（3H,m）,7.25（1H,s幅
広）;5.9（1H,s）;5.7〜5.84（2H,m）;4.32〜4.42（2H,
m）;3.79（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.21（1H,dJ＝17.5H
z）;3.06（1H,dJ＝17.5）;0.65（3H,s）。
例13 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシフ
ェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエ
ン−３−オン 例６に記載の反応工程と同様にして例９で得られたア
セチレン250mgを水素化した。シリカゲル上で酢酸エス
テル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラ
フィー処理後帯黄色のフォームとして標題化合物175mg
を単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.52（2H,dJ＝8.5Hz）;
7.35〜7.45（2H,m）;7.22（1H,s幅広）;6.98（2H,dJ＝
8.5Hz）;5.91（1H,s）;5.69〜5.82（2H,m）;4.33〜4.44
（2H,m）;3.85（3H,s）;3.78（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.
18（1H,dJ＝17.5Hz）;3.04（1H,dJ＝17.5Hz）;0.67（3
H,s）。
例14 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メチルチオ
フェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジ
エン−３−オン。
例６に記載の反応工程と同様にして例10で得られたア
セチレン310mgを水素化した。シリカゲル上で酢酸エス
テル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラ
フィー処理後、帯黄色のフォームとして標題化合物265m
gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.51（2H,dJ＝8.5Hz）;
7.37〜7.47（2H,m）;7.3（2H,dJ＝8.5Hz）;7.24（1H,s
幅広）;5.91（1H,s）;5.7〜5.85（2H,m）;4.32〜4.43
（2H,m）;3.8（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.17（1H,dJ＝17.
5Hz）;3.03（1H,dJ＝17.5Hz）;2.51（3H,s）;0.68（3H,
s）。
例15 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−17β−
ヒドロキシ−17−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−
エニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
例６に記載の反応工程と同様にして例11で得られたア
セチレン275mgを水素化した。シリカゲル上で酢酸エス
テル／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラ
フィー処理後、帯黄色のフォームとして標題化合物215m
gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.8（1H,dJ＝8.5Hz）;7.
66（1H,s）;7.48（1H,dJ＝8.5Hz）;5.91（1H,s）;5.69
〜5.73（2H,m）;4.32〜4.42（2H,m）;3.8（1H,d幅広Ｊ
＝7.5Hz）;3.18（1H,dJ＝17.5Hz）;3.05（1H,dJ＝17.5H
z）;2.6（3H,s）;0.59（3H,s）。
例16 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−17β−
ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン。
ａ）11β,19−（４−ノナフルオロブチルスルホニルオ
キシ−ｏ−フェニレン）−3,3−（2,2−ジメチルトリメ
チレンジオキシ）−アンドロスタン−５α,9α,17β−
トリオール。
11β,19−（４−ヒドロキシ−ｏ−フェニレン）−3,3
−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アンドロ
スタン−５α,9α,17β−トリオール22.5gを０℃で無水
テトラヒドロフラン720ml中に装入し、1.6モルのｎ−ブ
チルリチウム溶液（ヘキサン）29mlを加えた。30分間更
に撹拌した後、ノナフルオロブチルスルホニルフルオリ
ド9.2mlを滴加した。引続き、反応混合物を1.5時間かけ
て緩慢に15℃に加温し、更に炭酸水素ナトリウム飽和溶
液に注入した。45分間更に撹拌した後、水相を酢酸エチ
ルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真
空で濃縮した、粗製生成物として標題化合物35.6gが得
られた。
シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物
を使用して粗製生成物500mgをクロマトグラフィー処理
後、白いフォームとして11β,19−（４−ノナフルオロ
ブチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−3,3−
（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アンドロス
タン−５α,9α,17β−トリオール384mgを単離した。
Fp＝181〜182℃（ジイソプロピルエーテル） 〔α〕D 20＝26゜（CHCl3;c＝0.52） ｂ）11β,19−（４−ナノフルオロブチルスルホニルオ
キシ−ｏ−フェニレン）−５α,9α−ジヒドロキシ−3,
3−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アンドロ
スタン−17−オン。
ピリジン85mlおよび塩化メチレン250mlからなる混合
物に０℃で三酸化クロム25.4gを少量ずつ加えた。引続
き、塩化メチレン100mlに溶かした、ａ）で製造した化
合物35.1gを同じ温度で緩慢に滴加し、反応混合物を室
温に緩慢に加熱しながら夜通し更に撹拌した。撹拌終了
後、固形成分が沈殿し、上の相をデカントし、沈殿物を
塩化メチレンで徹底的に数回洗浄した。合わせた有機相
から0.5モル水酸化カリウム溶液で洗浄することにより
残りの無機成分を分離し、水で中性に洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。酸化アルミ
ニウム（中性、段階III）上で酢酸エチル／ヘキサンか
らなる混合物を使用して残留物をクロマトグラフィー処
理により標題化合物19.6gが得られた。
Fp＝175〜176℃（酢酸エチル）。
〔α〕D 20＝35゜（CHCl3;c＝0.535） ｃ）17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−ノナフルオロ
ブチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−17α−
（プロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−
３−オン。
一連の例１に記載の反応工程と同様にして11β,19−
（４−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ−ｏ−フェ
ニレン）−５α,9α−ジヒドロキシ−3,3−（2,2−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）−アンドロスタン−17−オ
ン9.5gから出発して、１）11β,19−（４−ナノフルオ
ロブチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−９α−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオン（＊
６）、２）11β,19−（４−ノナフルオロブチルスルホ
ニルオキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジ
エン−3,17−ジオン（＊７）、３）３−エトキシ−11
β,19−（４−ノナフルオロブチルスルホニルオキシ−
ｏ−フェニレン）−3,5,8−アンドロスタトリエン−17
−オンおよび４）３−エトキシ−17α−（プロプ−１−
イニル）−11β,19−（４−ノナフルオロブチルスルホ
ニルオキシ−ｏ−フェニレン）−3,5,8−アンドロスタ
トリエン−17β−オールを介して、白いフォームとして
17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−ノナフルオロブチ
ルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−17α−（プロ
プ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
ン3.75gを製造した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.44（1H,dJ＝9Hz）;7.1
3（1H,ddJ＝9HzおよびJ1＝2Hz）;6.97（1H,dJ1＝2Hz）;
5.93（1H,s）;3.76（1H,m）;3.17（1H,dJ＝17.5Hz）;3.
0（1H,dJ＝17.5Hz）;1.9（3H,s）;0.5（3H,s）。
（＊６）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.52（1H,dJ＝8.5
Hz）;7.13（1H,ddJ＝8.5HzおよびJ1＝2Hz）;7.07（1H,d
J1＝2Hz）;6.06（1H,s）;3.51（1H,dJ＝17.5Hz）;3.2
（1H,dJ＝5Hz）;2.98（1H,dJ＝17.5Hz）;0.33（3H,
s）。
（＊７）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.42（1H,dJ＝8.5
Hz）;7.14（1H,ddJ＝8.5HzおよびJ1＝2Hz）;7.97（1H,d
J1＝2Hz）;5.95（1H,s）;3.77（1H,m）;3.15（1H,dJ＝1
7.5Hz）;2.99（1H,dJ＝17.5Hz）;0.59（3H,s）。
ｄ）11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−17
β−ヒドロキシ−17−（プロプ−１−イニル）−4,8−
アンドロスタジエン−３−オン。
例11に記載の反応工程と同様にしてｃ）で得られたア
セチレン850mgを無水ジオキサン10ml中でカップリング
した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を使用して残留物をクロマト
グラフィー処理後白いフォームとして標題化合物264mg
を単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.8（1H,dJ＝8.5Hz）;7.
65（1H,s）;7.48（1H,dJ＝8.5Hz）;5.93（1H,s）;3.8
（1H,d幅広Ｊ＝7.5Hz）;3.18（1H,dJ＝17.5Hz）;3.05
（1H,dJ＝17.5Hz）;2.6（3H,s）;1.92（3H,s）;0.5（3
H,s）。
例17 17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（４−メチルチオ
フェニル）−ｏ−フェニレン〕−17α−（プロプ−１−
イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
例8b）に記載の反応工程と同様にして例16c）で得ら
れたアセチレン700mgを４−メチルチオフェニル硼酸185
mgとカップリングした。反応混合物を濃縮し、シリカゲ
ル上で酢酸エステル／ヘキサンからなる混合物を使用し
て残留物をクロマトグラフィー処理後帯黄色のフォーム
として標題化合物322mgを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.51（1H,dJ＝8.5Hz）;
7.42（1H,s）;7.31（1H,dJ＝8.5Hz）;5.92（1H,s）;3.7
9（1H,m）;3.18（1H,dJ＝17.5Hz）;3.03（1H,dJ＝17.5H
z）;2.51（3H,s）;1.92（3H,s）;0.57（3H,s）。
例18 17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（３−フラニル）
−ｏ−フェニレン〕−17α−（プロプ−１−イニル）−
4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
例8b）に記載の反応工程と同様にして例16c）で得ら
れたアセチレン700mgを（３−フラニル）−トリブチル
スタナン0.5mlとカップリングした。反応混合物を濃縮
し、シリカゲル上で酢酸エステル／ヘキサンからなる混
合物を使用して残留物をクロマトグラフィー処理後、帯
黄色のフォームとして標題化合物395mgを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.7（1H,s）;7.48（1H,t
rJ＝1Hz）;7.36（2H,m）;7.15（1H,s）;6.69（1H,m）;
5.92（1H,s）;3.77（1H,m幅広）;3.15（1H,dJ＝17.5H
z）;3.0（1H,dJ＝17.5Hz）;1.9（3H,s）;0.57（3H,
s）。
例19 17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−11
β,19−〔４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン〕
−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
例8b）に記載の反応工程と同様にして例16c）で得ら
れたアセチレン500mgをカップリングした。反応混合物
を濃縮し、シリカゲル上で酢酸エステル／ヘキサンから
なる混合物を使用して残留物をクロマトグラフィー処理
後、帯黄色のフォームとして標題化合物284mgを単離し
た。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:8.83（1H,s幅広）;8.58
（1H,ddJ1＝２およびJ2＝5Hz）;7.89（1H,dtrJ1＝２お
よびJ2＝7.5Hz）;7.3〜7.7（4H,m）;5.92（1H,s）;3.8
（1H,d幅広Ｊ＝6.5Hz）;3.2（1H,dJ＝16.5Hz）;3.05（1
H,dJ＝16.5Hz）;1.91（3H,s）;0.57（3H,s）。
例20 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−〔４−
（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−ア
ンドロスタジエン−３−オン ａ）17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−（４
−ヒドロキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタ
ジエン−３−オン。
保護ガス下で1.6モルメチルリチウム溶液（ジエチル
エーテル）50mlを装入し、かつ無水ジエチルエーテル80
ml中に溶かした３−エトキシ−11β,19−（４−ノナフ
ルオロブチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−3,
5,8−アンドロスタトリエン−17−オン〔例16c）３）〕
9gを滴加した。10分間更に撹拌した後、氷冷した反応混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注入し、かつ水相
を酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空で濃縮した。残留物をアセトン225mlおよ
び4N塩酸5mlからなる混合物に収容し、かつ室温で１時
間撹拌した。引続き、反応混合物を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液に注入し、かつ水相を酢酸エステルで抽出し
た。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮し
た。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンから
なる混合物を使用してクロマトグラフィー処理した。標
題化合物1.65gおよび11β,19−（４−ヒドロキシ−ｏ−
フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン13,17−ジオン
（＊８）0.56gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.19（1H,dJ＝8.5Hz）;
6.69（1H,ddJ＝8.5およびJ1＝2Hz）;6.49（1H,dJ＝2H
z）;6.1（1H,s）;5.93（1H,s）;3.66（1H,m幅広）;3.09
（1H,dJ＝17.5Hz）;2.88（1H,dJ＝17.5Hz）;1.31（3H,
s）;0.54（3H,s）。
（＊８）1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.19（1H,dJ＝8.5
Hz）;6.72（1H,ddJ＝8.5およびJ1＝2Hz）;6.5（1H,dJ＝
2Hz）;5.94（1H,z）;5.59（1H,s）;3.69（1H,m幅広）;
3.08（1H,dJ＝17.5Hz）;2.88（1H,dJ＝17.5Hz）;0.6（3
H,s）。
ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−（４
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレ
ン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
ａ）で得られたメチル化合物1.5gを無水塩化メチレン
75ml中に溶かし、かつ４−ジメチルアミノピリジン3.63
gを加えた。保護ガス下で引続き溶液を−78℃に冷却
し、かつ無水塩化メチレン10mlに溶かしたトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物1.05mlを緩慢に滴加することに
より加えた。−70℃で４時間更に撹拌後、反応混合物を
慎重に炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注入し、水相を塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、か
つ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィ
ー処理した。標題化合物1.69gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.43（1H,dJ＝9Hz）;7.1
1（1H,ddJ＝9HzおよびJ1＝2Hz）;6.95（1H,dJ1＝2Hz）;
5.92（1H,s）;3.73（1H,m）;3.17（1H,dJ＝17.5Hz）;3.
01（1H,dJ＝17.5Hz）;1.32（3H,s）;0.52（3H,s）。
ｃ）17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−〔４
−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−
アンドロスタジエン−３−オン。
ｂ）で製造したトリフラート800mgを例8b）に記載の
反応工程と同様にして４−シアノフェニル硼酸（＊９）
350mgとカップリングした。反応混合物を濃縮し、残留
物をシリカゲル上で酢酸エステル／ヘキサンからなる混
合物を使用してクロマトグラフィー処理後、白いフォー
ムとして標題化合物552mgを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.65〜7.77（4H,m）;7.4
〜7.52（2H,m）;7.28（1H,dJ1＝2Hz）;5.93（1H,s）;3.
79（1H,m）;3.21（1H,dJ＝17.5Hz）;3.06（1H,dJ＝17.5
Hz）;1.34（3H,s）;0.55（3H,s）。
（＊９）Takahashi et al.Bull.Chem.Soc.Jpn.62,3896
（1989）。
例21 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,
8−アンドロスタジエン−３−オン。
ａ）17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19
−（４−ヒドロキシ−ｏ−フェニレン）−4,8−アンド
スタジエン−３−オン。
保護ガス下でジイソプロピルアミン17.4mlを無水テト
ラヒドロフラン250mlに装入し、かつ−30℃で1.6モルｎ
−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）77.5mlを加えた。完
全に脱プロトン化するために、溶液を−70℃に冷却する
前に０℃で30分間更に撹拌した。アセトニトリル6.52ml
を滴加後−70℃で１時間更に撹拌した。引続き、無水テ
トラヒドロフラン65ml中に溶かした３−エトキシ−11
β,19−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
ｏ−フェニレン）−3,5,8−アンドロスタトリエン−17
−オン〔粗製生成物、例７）３）〕8gを緩慢に滴加し
た。60分間更に撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナト
リウム飽和溶液に注入し、かつ水相を酢酸エステルで抽
出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮し
た。残留物をアセトン300mlおよび4N塩酸水溶液5mlから
なる混合物に収容し、室温で１時間撹拌した。引続き反
応混合物を炭酸水素ナトリウムに注入し、水相を酢酸エ
ステルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真
空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘ
キサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィー処
理した。標題化合物3.25gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.19（1H,dJ＝8.5Hz）;
6.7（1H,ddJ＝8.5およびJ1＝2Hz）;6.5（1H,dJ＝2Hz）;
5.91（1H,s）;5.59（1H,s幅広）;3.71（1H,m幅広）;3.0
8（1H,dJ＝17.5Hz）;2.9（1H,dJ＝17.5Hz）;2.72（1H,d
J＝17.5Hz）;2.57（1H,dJ＝17.5Hz）;0.59（3H,s）。
ｂ）17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19
−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ｏ−フ
ェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
ａ）で得られたシアノメチル化合物3.1gを無水塩化メ
チレン140ml中に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン
6.7gを加えた。保護ガス下で溶液を引続き−78℃に冷却
し、無水塩化メチレン20mlに溶かしたトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物1.96mlを緩慢に滴加することにより
加えた。−70℃で５時間更に撹拌した後、反応混合物を
慎重に炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注入し、水相を塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、か
つ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル
／ヘキサンからなる混合物を使用してクロマトグラフィ
ー処理した。標題化合物2.75gを単離した。
1H−NMR（CDCl3）〔δ〕ppm:7.45（1H,dJ＝9Hz）;7.1
2（1H,ddJ＝9HzおよびJ1＝2Hz）;6.98（1H,dJ1＝2Hz）;
5.93（1H,s）;3.78（1H,m）;3.17（1H,dJ＝17.5Hz）;3.
03（1H,dJ＝17.5Hz）;2.73（1H,dJ＝17.5Hz）;2.58（1
H,dJ＝17.5Hz）;0.56（3H,s）。
ｃ）17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19
−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−
4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
ｂ）で製造したトリフラート1gを例8b）に記載の反応
工程と同様にして４−シアノフェニル硼酸350mgとカッ
プリングした。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲ
ル上で酢酸エステル／ヘキサンからなる混合物を使用し
てクロマトグラフィー処理後、白いフォームとして標題
化合物552mgを単離した。
Fp＝212〜213℃（酢酸エチル） 〔α〕D 20＝224℃（CHCl3;c＝0.51）。
例22 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
〔４−（４−ジメチルアミノフェニル）−ｏ−フェニレ
ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。
例21b）で製造したトリフラート1gを例8b）に記載の
反応工程と同様に４−ジメチルアミノフェニル硼酸（＊
10）330mgとカップリングした。反応混合物を蒸発し、
残留物をシリカゲル上で酢酸エステル／ヘキサンからな
る混合物を使用してクロマトグラフィー処理後黄色のフ
ォームとして標題化合物460mgを単離した。
（＊10）H.Staab et al.Liebigs Ann.Chem.753,80（197
1） Fp＝289〜290℃（酢酸エチル） 〔α〕D 20＝226℃（CHCl3;c＝0.51）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 73/00 Ｃ０７Ｊ 73/00 (72)発明者 エルガー， ヴァルター ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 33 ショーレマー アレー 12ベー (72)発明者 シュナイダー， マルティン ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 28 シュルッフゼーシュトラーセ ６ アー (72)発明者 フリッツェマイアー， カール−ハイン リッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 27 ロールヴァイ シュトラーセ 32 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 71/00 A61K 31/58 C07J 73/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中、 R1はメチル基またはエチル基を表し、 Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基または２つの水素原
    子を表し、 Ｚは式： （式中、 R1は式Ｉに記載のものを表し、 Ｗから出発する破線は場合により存在する二重結合を表
    し、 ＷはCH2基,CH基,CH2CH2基またはCHCH2基を表し、 R5/R6は、 −OR7/−Ｃ≡Ｃ−Ｕ −OR7/−（CH2）ｍ−CH2−R9 −OR7/−CH＝CH（CH2）ｋ−CH2−R9 −OR10/−（CH2）ｋ−Ｃ≡Ｃ−Ｕ を表し、 R7は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    またはアシル基を表し、Ｕは水素原子、アルキル基また
    はアシル基中にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル
    基、アシルオキシアルキル基を表すかまたはハロゲン原
    子を表し、 R8は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基、Ｏ−アルキル基またはＯ−ア
    シル基を表し、 R9は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、それぞ
    れ１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル基またはＯ
    −アシル基を表し、 R10は水素原子、それぞれ１〜10個の炭素原子を有する
    アルキル基またはアシル基を表し、 ｍは0,1,2または３を表し、 ｋは0,1または２を表す） で示される環式基を表し、 R4およびR4′は同じかまたは異なり、それぞれ、水素原
    子、シアニド基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基、−Ｎ
    （Ｏ）nR11R12基、−Ｏ−SO2R13基、−Ｐ（Ｏ）（O
    R14）２基、−SiR14 3基または−SnR14 3基を表し、ただ
    しｋは0,1または２の整数を表し、ｎは０または１の整
    数を表し、 R11は水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表し、 R12はR11、シアニド基またはC1〜C10−アシル基を表
    し、 R13はペルフルオロ化したC1〜C4−アルキル基を表し、 R14はC1〜C4−アルキル基を表すかまたは、 R11およびR12は−Ｎ（Ｏ）nR11R12基内でいっしょにＮ
    を包含して５または６員環の複素環を形成し、その際、
    環中になお別のヘテロ原子N,OまたはＳが含有されてい
    てもよく、 ＹおよびＹ′は同じかまたは異なり、それぞれ直接結合
    または20個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
    の、場合により二重または三重結合を有するアルキレン
    基、該基は場合により１種以上のオキソ基、C1〜C10−
    アシルオキシ基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基および／
    または−Ｎ（Ｏ）nR11R12基により置換されており、ま
    たは場合により置換された炭素環または複素環のアリー
    ル基を表すかまたは、 R4−ＹおよびR4′−Ｙ′はいっしょに、０〜２個の酸素
    原子、硫黄原子および／またはNR11基を有する場合によ
    り置換された飽和、不飽和または芳香族の５または６員
    環の基を表し、ただし、R11がC1〜C8−アルキル基を表
    す場合はｋおよびｎは１より大きい〕 で示される、８−エン−19,11β−架橋したステロイド
    および場合によりその製薬的に認容される酸との付加
    塩。
  2. 【請求項２】R2,BおよびＧがそれぞれ水素原子を表す請
    求の範囲１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＢおよびＧがいっしょに第２の結合をおよ
    びR2が水素原子を表す請求の範囲１記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＹおよびＹ′がそれぞれ直接結合を、R4お
    よびR4′がそれぞれ水素原子を表す請求の範囲１記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】ＹおよびＹ′がそれぞれ直接結合を、R4が
    水素原子をおよびR4′が２個のC1〜C8−アルキル基で置
    換された窒素原子を表す請求の範囲１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＹおよびＹ′がそれぞれ直接結合を、R4が
    水素原子をおよびR4′がC1〜C8−アルコキシ基を表す請
    求の範囲１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが直接結合を、R4およびR4′がそれぞれ
    水素原子を表し、かつＹ′が20個までの炭素原子を有す
    る直鎖または分枝鎖状の、場合により二重結合および／
    または三重結合を有するアルキレン基を表し、該基はオ
    キソ基またはOR11基により置換されており、R11が水素
    原子またはC1〜C8−アルキル基を表す請求の範囲１記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】R4−ＹおよびR4′−Ｙ′がいっしょに、０
    〜２個の酸素原子、硫黄原子および／またはNR11基を有
    する、飽和、不飽和または芳香族の５または６員環の基
    を表し、ただしR11が水素原子またはC1〜C8−アルキル
    基を表す請求の範囲１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙ′−R4′が水素原子を表しおよびＹ−R4
    がエチル基、ビニル基、イソプロピル基、イソプロペニ
    ル基、プロプ−１（Ｚ）−エニル基、プロプ−１（Ｅ）
    −エニル基、プロプ−２−エニル基、エチニル基、プロ
    ピニル基、プロプ−２−イニルメトキシ基、チオメチル
    基、チオエチル基、１−ヒドロキシエチル基またはジエ
    トキシホスホリル基、置換または非置換の炭素環または
    複素環のアリール基を表す請求の範囲１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】アリール基がフェニル基、ナフチル基、
    ２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４
    −メトキシフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、
    ４−トリル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジ
    メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル
    基、フリル−２基、フリル−３基、チエニル−２基、チ
    エニル−３基、ピリジル−２基、ピリジル３基、ピリジ
    ル−４基、ピリミジニル基、チアゾリル基、イミダゾリ
    ル基を表す請求の範囲９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】以下に示される請求の範囲１記載の化合
    物： 17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メトキシ−ｏ−フ
    ェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−ア
    ンドロスタジエン−３−オン。 11β,19−（４−エチルフェニル−ｏ−フェニレン）−1
    7β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8
    −アンドロスタジエン−３−オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニ
    ル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕−17α−（エチニル）−17β−ヒドロキシ−4,8
    −アンドロスタジエン−３−オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−
    オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン
    −３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−11
    β,19−〔４−（５−ピリミジニル）−ｏ−フェニレ
    ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    −イニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ−
    フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    −イニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシフェニ
    ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
    ３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    −イニル）−11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニ
    ル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−
    ３−オン。 11β,19−〔４−（４−アセチル−ｏ−フェニレン〕−1
    7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    −イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（３−ピリジル）
    −ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−
    オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシフ
    ェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタジエ
    ン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−〔４−（４−メトキシチ
    オフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−アンドロスタ
    ジエン−３−オン。 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン〕−17β−
    ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）
    −エニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン〕−17β−
    ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−4,8−ア
    ンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（４−メチルチオ
    フェニル）−ｏ−フェニレン〕17α−（プロプ−１−イ
    ニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−11β,19−〔４−（３−フラニル）
    −ｏ−フェニレン〕17α−（プロプ−１−イニル）−4,
    8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−イニル）−11
    β,19−〔４−（３−ピリジル）−ｏ−フェニレン〕−
    4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β,19−〔４−
    （４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,8−ア
    ンドロスタジエン−３−オン。 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
    〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニレン〕−4,
    8−アンドロスタジエン−３−オン。 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−11β,19−
    〔４−（４−ジメチルアミノフェニル）−ｏ−フェニレ
    ン〕−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−ビニルフェニル−
    ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
    ン。 17β−ヒドロキシ−11β,19−（４−メチルチオフェニ
    ル−ｏ−フェニレン）−17α−（プロプ−１−イニル）
    −4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルスルフィニ
    ルフェニル−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジ
    エン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルチオ−ｏ−
    フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３−オン。 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−11β,19−（４−メチルスルフィニ
    ル−ｏ−フェニレン）−4,8−アンドロスタジエン−３
    −オン。 11β,19−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）−1
    7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン−３−オ
    ン。 11β,19−〔４−（４−ジメチルアミノフェニル）−ｏ
    −フェニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒド
    ロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロス
    タジエン−３−オン。 11β,19−〔４−（３−フリル）−ｏ−フェニレン〕−1
    7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
    （Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン〕−３−
    オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,2′
    （５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。 11β,19−〔４−（４−シアノフェニル）−ｏ−フェニ
    レン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4,
    8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−オ
    ン。 11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フェ
    ニレン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロプ−１−イニル）−4,8−アンドロスタジエン−３
    −オン。 11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル−ｏ−フェニ
    レン〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,8−アンドロスタジエン
    −３−オン。 11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フェ
    ニレン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,
    2′（５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。 11β,19−〔４−（４−アセチルフェニル）−ｏ−フェ
    ニレン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−
    4,8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−オ
    ン。 11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニル）−ｏ−フ
    ェニレン〕スピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,
    2′（５′Ｈ）−フラン〕−３−オン。 11β,19−〔４−（４−メチルチオフェニル）−ｏ−フ
    ェニレン〕−４′,5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ
    −4,8−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−
    オン。 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）スピロ
    〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17β,2′（５′Ｈ）−
    フラン〕−３−オン。 11β,19−（４−アセチル−ｏ−フェニレン）−４′,
    5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4,8−ジエン−17
    β,2′（３′Ｈ）−フラン〕−３−オン。
  12. 【請求項１２】一般式III: 〔式中、 R4a,R4′a,YaおよびＹ′ａはR4,R4′,YおよびＹ′とお
    なじものを表し、その際、場合により存在するヒドロキ
    シ基、メルカプト基、アミノ基、オキソ基および／また
    は末端のアセチレン基が保護されており、またはR4a−Y
    aおよび／またはR4′ａ−Ｙ′ａはそれぞれメトキシ
    基、ヒドロキシ基またはペルフルオロアルキルスルホネ
    ート基を表し、 ＱおよびＳはいっしょに酸素原子またはR5/R6に記載の
    置換基組合せの１つを表し、該基は後続の水を分離する
    反応工程で妨害されずに残るかまたは該工程中で遊離し
    たヒドロキシ基が保護される〕 で示される化合物。
  13. 【請求項１３】一般式I: 〔式中、 R1はメチル基またはエチル基を表し、 Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基または２つの水素原
    子を表し、 Ｚは式： （式中、 R1は式Ｉに記載のものを表し、 Ｗから出発する破線は場合により存在する二重結合を表
    し、 ＷはCH2基,CH基,CH2CH2基またはCHCH2基を表し、 R5/R6は、 −OR7/−Ｃ≡Ｃ−Ｕ −OR7/−（CH2）ｍ−CH2−R9 −OR7/−CH＝CH（CH2）ｋ−CH2−R9 −OR10/−（CH2）ｋ−Ｃ≡Ｃ−Ｕ を表し、 R7は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    またはアシル基を表し、Ｕは水素原子、アルキル基また
    はアシル基中にそれぞれ１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル
    基、アシルオキシアルキル基を表すかまたはハロゲン原
    子を表し、 R8は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基、Ｏ−アルキル基またはＯ−ア
    シル基を表し、 R9は水素原子、ヒドロキシ基またはシアニド基、それぞ
    れ１〜４個の炭素原子を有するＯ−アルキル基またはＯ
    −アシル基を表し、 R10は水素原子、それぞれ１〜10個の炭素原子を有する
    アルキル基またはアシル基を表し、 ｍは0,1,2または３を表し、 ｋは0,1または２を表す） で示される環の基を表し、 R4およびR4′は同じかまたは異なり、それぞれ水素原
    子、シアニド基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基、−Ｎ
    （Ｏ）nR11R12基、−Ｏ−SO2R13基、−Ｐ（Ｏ）（O
    R14）２基、−SiR14 3基または−SnR14 3基を表し、ｋは
    0,1または２の整数を表し、ｎは０または１の整数を表
    し、 R11は水素原子またはC1〜C8アルキル基を表し、 R12はR11、シアニド基またはC1〜C10−アシル基を表
    し、 R13はペルフルオロ化したC1〜C4−アルキル基を表し、 R14はC1〜C4−アルキル基を表すかまたは、 R11およびR12は−Ｎ（Ｏ）nR11R12基内でいっしょにＮ
    を包含して５または６員環の複素環を形成し、その際、
    環中になお別のヘテロ原子N,OまたはＳが含有されてい
    てもよく、 ＹおよびＹ′は同じかまたは異なり、それぞれ直接結
    合、20個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
    の、場合により二重または三重結合を有するアルキレン
    基、該基は場合により１種以上のオキソ基、C1〜C10−
    アシルオキシ基、−OR11基、−Ｓ（Ｏ）kR11基および／
    または−Ｎ（Ｏ）nR11R12基により置換されており、ま
    たは場合により置換された炭素環または複素環のアリー
    ル基を表すかまたは、 R4−ＹおよびR4′−Ｙ′はいっしょに、０〜２個の酸素
    原子、硫黄原子および／またはNR11を有する場合により
    置換された飽和、不飽和または芳香族の５または６員環
    の基を表し、ただし、R11がC1〜C8−アルキル基を表す
    場合はｋおよびｎは１より大きい〕 で示される化合物および場合によりその製薬的に認容さ
    れる酸との付加塩を製造する方法において、一般式II: 〔式中、 R4a,R4′a,YaおよびＹ′ａはR4,R4′,YおよびＹ′とお
    なじものを表し、その際、場合により存在するヒドロキ
    シ基、メルカプト基、アミノ基、オキソ基および／また
    は末端のアセチレン基が保護されており、またはR4a−Y
    aおよび／またはR4′ａ−Ｙ′ａはそれぞれメトキシ
    基、ヒドロキシ基またはペルフルオロアルキルスルホネ
    ート基を表し、 ＱおよびＳは、いっしょに酸素原子またはR5/R6に記載
    の置換基組合せの１つを表し、該基は後続の水を分離す
    る反応工程で妨害されずに残るかまたは該工程中で遊離
    したヒドロキシ基が保護される〕 で示される化合物を、水を分離する物質と反応させ、一
    般式III: の相当する８−エン化合物に移行し、引続き場合によ
    り、 ＱおよびＳがいっしょに酸素原子を表す場合は、３−ケ
    ト官能基は選択的に相当するジエノールエーテル、ケタ
    ールまたはジチオケタールの形で保護され、かつ置換基
    R5/R6またはその前駆物質を常法（側鎖合成）で求核性
    付加により17−ケト官能基に導入し、３−ケト基を再び
    遊離し、その後場合によりR6−（CH2）ｍ−CH2−R9また
    は−CH＝CH−（CH2）kCH2−R9を表すべき場合は、相当
    するアルキニル化合物を触媒作用により水素化し、およ
    び場合により、 R4a−Ya−および／またはR4′ａ−Ｙ′ａ−が、場合に
    より予めメトキシ基からまたはヒドロキシ基を介して製
    造したペルフルオロアルキルスルホネート基を表す場合
    は，ペルフルオロアルキルスルホネート化合物を直接ま
    たはペルフルオロアルキルスルホネート分離基を錫トリ
    アルキル基と交換することにより相当する錫トリアルキ
    ル化合物を介して、19,11β−フェニル環中に場合によ
    り別の反応後所望の置換基の形を有する化合物に移行
    し、その際、この最後に記載のアリールカップリングの
    実施工程は原則的に本発明による方法のいずれかの任意
    の工程で実施することができ、そのようにして得られた
    生成物から場合により保護基を分離し、所望の場合は1
    9,11βフェニレン環中に場合により含有されるヒドロキ
    シ基、メルカプト基および／またはアミノ基をアルキル
    化またはアシル化し、所望の場合はアリール置換基中に
    場合により含有されるアミノ基および／またはスルフィ
    ド基を酸化し、所望の場合はヒドロキシルアミン塩酸塩
    と反応させ、Ｘがヒドロキシイミノ基：＞Ｎ〜OHを表
    す，一般式Ｉの生成物を製造し、および場合により製薬
    的に認容される酸付加塩を製造することを特徴とする、
    一般式Ｉの化合物および場合によりその製薬的に認容さ
    れる酸付加塩を製造する方法。
  14. 【請求項１４】水を分離する物質として塩化チオニルを
    使用する請求の範囲13記載の方法。
  15. 【請求項１５】請求の範囲１から11までのいずれか１項
    記載の少なくとも１種の化合物および製薬的に認容され
    る担体を含有する抗ゲスターゲン活性を有する製薬的製
    剤。
  16. 【請求項１６】医薬品を製造するための請求の範囲１か
    ら11までのいずれか１項記載の化合物の使用法。
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