FI85274C

FI85274C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.

Info

Publication number: FI85274C
Application number: FI873001A
Authority: FI
Inventors: Rudolf Wiechert; David Henderson; Sybille Beier; Walter Elger; Eckhard Ottow; Guenter Neef
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1992-03-25
Also published as: CN1026324C; DK162101C; DE3760995D1; FI873001A0; NO873117D0; US4814327A; ES2014034B3; FI85274B; PT85385B; NO168891C; HU196829B; NO873117L; US5089488A; IL83301A0; AU7621887A; ZA875518B; HUT44272A; PT85385A; DK162101B; NO167864C

Description

1 85274

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 11B-(4-isopropenyylifenyyli)estra-4,9-dieenien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 118-(4-isopropenyylifenyyli)estra-

4,9-dieenien valmistamiseksi, joilla on kaava I

- (i) 15 jossa R3 on vetyatomi, syaanimetyyliryhmä, -(CH2)n-CH2Z, -CH=CH-(CH2)bZ tai -C=C-Y, joissa n = 0-5 ja m * 1-4, jolloin Z merkitsee vetyatomia tai 0R4-ryhmää, jossa R4 merkitsee vetyatomia, tai alkyyli- tai alkanoyyliryhmää, 20 joissa kulloinkin on 1-4 hiiliatomia ja Y merkitsee ste-roidikemiassa tavanomaista ryhmää, kuten vety- tai halo-geeniatomia tai alkyyli-, hydroksialkyyli-, alkoksialkyy- li- tai asyylioksialkyyliryhmää, joissa kulloinkin alkyy li- tai asyyliosassa on 1-4 hiiliatomia.

.. 25 Uusilla kaavan I mukaisilla HB-(4-isopropenyylife nyyli )-4,9-estradieeneillä on voimakas keltarauhashormoo-nin vastainen vaikutus.

116-(4-isopropyylifenyyli)-4,9-estradieenejä ja niiden glukokortikoiden vastainen vaikutus tunnetaan US-30 patentin 4 540 686 perusteella.

Rakenteellisesti uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan mm. US-patenttijulkaisuista 4 547 493 ja 4 536 401, FI-patenttijulkaisusta 78 709 sekä FI-patenttihakemuksista 845 066 ja 830 652.

35 2 85274 US-patenttijulkaisussa 4 547 493 kuvatuilla yhdisteillä on heikommat antigestageeniset ominaisuudet kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä.

US-patenttijulkaisussa 4 536 401 on ensimmäisen 5 kerran kuvattu antigestageeneja, joilla on myös antimine-ralokortikoidinen vaikutus. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sen sijaan antigestageeninen ja antigluko-kortikoidivaikutus. Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden antigestageenivaikutus on voimakkaampi kuin mainitun US-10 patentin mukaisten yhdisteiden.

FI-patenttijulkaisun 78 709 mukaisilla yhdisteillä on abortin aikaansaava vaikutus vasta annoksella 1,0 mg/ eläin/päivä (vrt. julkaisun taulukko 1). Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä (yhdiste A) sama vaikutus saadaan 15 sen sijaan aikaan jo annoksella 0,3 mg/eläin/päivä.

FI-patenttihakemuksen 845 066 mukaisilla yhdisteillä A, C, D ja E annoksella 1,0 mg/eläin/päivä abortin aikaansaava vaikutus, mutta ei enää sitä alhaisemmilla annoksilla. Uusi kaavan I mukainen yhdiste A vaikuttaa kui-20 tenkin vielä täydellisesti annoksella 0,3 mg/eläin/päivä.

Kyseisen julkaisun mukaisilla yhdisteillä on sitä paitsi sekä antigestageeninen että antimineralokortikoidivaiku-tus.

FI-patenttihakemuksessa 830 652 kuvatut yhdisteet 25 ovat ensi sijassa voimakkaita antiglukokortikoideja, joilla on mm. gestageeninen ja antigestageeninen osittaisvai-kutus. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä sen sijaan havaittiin näiden vaikutusten esiintyvän erillään.

Uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R3:n merki-30 tyksiin sisältyvissä R4:ssä ja Y:ssä olevissa alkyyli-, alkanoyyli- ja alkoksiryhmissä on kulloinkin oltava 1-4 hiiliatomia, jolloin ensisijaisia ovat metyyli-, etyy li-, propyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, me-toksi- ja etoksiryhmät.

35 Yleisistä alkenyyliryhmistä ovat ensisijaisia pro- penyyli- ja butenyyliryhmä, jotka voivat olla E- tai Z- 3 85274 konfiguraation mukaisesti sijoittuneita, se on, jos R3 merkitsee ryhmää -CH=CH-(CH2)BZ, silloin m:n on merkittävä ensisijaisesti lukua 1 tai 2.

Ensisijaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä 5 ovat: 11β-(4-isopropenyylifenyyli)-17B-hydroksi-4,9-estradien- 3-oni 1 IB-(4-isopropenyylifenyyli )-17B-hydroksi-17-(prop-l-ynyy-li )-4,9-estradien-3-oni 10 11β-( 4-isopropenyylifenyyli )-17B-hydroksi-17-( prop-1( Z )- enyyli-4,9-estradien-3-oni 11B( 4-isopropenyylifenyyli )-17B-hydroksi-17-( 3-hydroksi-prop-l(Z)-enyyli)-4,9-estradien-3-oni 11β-(4-isopropenyylifenyyli)-17fl-hydroksi-17-(4-hydroksi-15 but-l(Z)-enyyli)-4,9-estradien-3-oni 11β-(4-isopropenyylifenyyli)-17B-hydroksi-17-(3-hydroksi-propyyli)-4,9-estradien-3-oni HB- ( 4-isopropenyylifenyyli)-17fl-hydroksi-17-metoksime-tyyli-4,9-estradien-3-oni 20 11β-(4-isopropenyylifenyyli)-17fl-hydroksi-17-syaanimetyy- li-4,9-estra-dien-3-oni.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, yleiskaavan I mukaisten 11β-(4-isopropenyylifenyyli)estra-4,9-di-eenien valmistamiseksi, on tunnusomaista, että yhdistettä, 25 jolla on yleiskaava II

H OH o , I] > i!.* r 30 T _1 Y (II)

OH

35 jossa K merkitsee hapolla hydrolysoituvaa keto-suojaryh- mää, R3 :11a on sama merkitys kuin R3:lla, jolloin läsnä- 4 85274 olevat hydroksiryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, käsitellään happamella aineella, joka pystyy vapauttamaan suojatun (suojatut) reaktlokykyisen ryhmän (reaktiokykyiset ryhmät) ja lohkaisemaan selektiivisesti 5a-hydroksiryhmän 5 siten, että samanaikaisesti muodostuu 4(5)-kaksoissidos, ja mahdollisesti 17-asemassa ja/tai R3 : ssa olevat vapaat hydroksiryhmät esteröidään tai R3':ssa olevat vapaat hyd-rokslryhmät eetteröidään.

Yleiskaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistus 10 tapahtuu epoksideista, joilla on yleiskaava III

H OH ·, ,

'h L>'"R

15 ιΓΎΊ (III) 20 (DE-hakemusjulkaisu 33 47 126 A 1), jossa kaavassa K:11a on edellä mainittu merkitys, jolloin K esittää erityistä erästä ketaalin, tioketaalin, oksiimin tai metyylioksiimin muotoa, ja R3 vetyatomia tai ryhmää -C=C-(CH2)B-0U, jossa m = 1-4 ja U merkitsee happo-labiilia hydroksisuojaryhmää. 25 11β-(4-isopropenyylifenyyli )-ryhmän liittäminen si ten, että muodostuu A9,10-5a-hydroksi-rakenne-elementti, tapahtuu samalla tavalla kuin EP-patenttihakemuksissa, jolloin julkaisunumerot ovat 57 115 ja 110 434, esitetyissä menetelmissä Cu(I)-katalysoidun Grignard-reaktion avul-30 la vastaavan aryylimagnesiumhalogenidin kanssa (Tetrahedron Letters 1979, 2051) tai antamalla vastaavan, tyyppiä Ar2CuLi tai Ar2Cu(CN)Li olevan homo- tai heterokupraatin reagoida (J. Amer. Chem. Soc. 103, (1981) 7672).

Mahdollisesti C-17-substituentin R3 muuttamisen 35 jälkeen yleiskaavan I mukaisessa lopputuotteessa R3:n osalta lopuksi toivotun merkityksen omaavaksi C-17-substituen- 5 85274 tiksi, saatuja yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa K: 11a on edellä mainittu merkitys ja R3 :11a on sama merkitys kuin R3:lla, jolloin läsnäolevat hydroksiryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, käsitellään sen jälkeen veden 5 lohkaisemiseksi selektiivisesti, jolloin muodostuu 4(5)-kaksoissidos, ja läsnäolevien suojaryhmien poistamiseksi Samanaikaisesti, hapolla tai happamella ioninvaihtimella. Hapon käsittely tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla liuottamalla kaavan II mukainen yhdiste veden kanssa sekoittu-10 vaan liuottimeen, kuten metanoliin, etanoliin tai asetoniin, ja antamalla katalyyttisen määrän epäorgaanista happoa tai sulfonihappoa, kuten suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, perkloorihappoa tai p-tolueenisulfonihap-poa, tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, vaikuttaa 15 liuokseen niin kauan, että vesi on saatu lohkaistuksi ja suojaryhmät poistetuiksi. Reaktio, joka tapahtuu lämpötilojen ollessa välillä 0°C - 100°C, voidaan suorittaa myös happamella ioninvaihtimella. Reaktion kulkua voidaan seurata analyyttisin menetelmin, esimerkiksi ohkokromatogra-20 foimalla otettuja näytteitä.

Yleiskaavoissa II ja III ryhmien K ja R3 tai K ja R3" piiriin sisältyvät suojaryhmät ovat happamessa ympäristössä helposti lohkeavia ryhmiä, esim. etyleenidioksike-taali-, etyleeniditioketaali-, 2,2-dimetyylitrimetyleeni-25 dioksiketaali-, hydroksi-imino-, metoksi-imino-, tetrahyd- ropyranyyli-, metoksimetyyli- tai metoksietyyliryhmä.

R3 -vetyatomin korvaaminen muilla R3 :n osalta mainituilla ryhmillä tapahtuu tavallisen C-17-sivuketjun muo-dostamismenetelmän mukaisesti suorittamalla nukleofiilinen 30 liitäntä C-17-hydroksifunktion Oppenauer-hapetusta käyt täen saatuun 17-ketoniin ja jatkoreaktioin ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12).

HCsCYrn, jossa Y merkitsee vetyä, alkyyliä, jossa 35 on 1-4 C-atomia tai halogeenia, nukleofiilinen additio tapahtuu yhdisteen avulla, jonka yleiskaava on MC^CY, jos- 6 85274 sa Y:llä on edellä mainittu merkitys ja M merkitsee alka-limetallia.

Metallo-orgaanista yhdistettä valmistetaan käsittelemällä vastaavaa asetyleeniä emäksen kanssa. Tällöin al-5 kaliasetylidiä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla butyyli- tai metyylilitiumin vaikuttaa sopivassa liuotti-messa, ensisijaisesti dialkyylieetterissä, tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa vastaavaan asetyleeniin.

10 17-kloorietynyyliyhdisteen valmistamiseksi metallo- orgaanista kloorietynyyliyhdistettä muodostetaan in situ 1,2-dikloorietyleenistä ja alkalimetallin eetteriliuokses-ta, kuten esim. metyyli- tai butyylilitiumliuoksesta, ja annetaan reagoida 17-ketonin kanssa liuottimissa, kuten 15 tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä.

17-halogeenietynyyliyhdisteitä voidaan valmistaa myös halogenoimalla vastaavaa etynyyli-reagenssia (Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

3-hydroksipropyynin tai -propeenin liittäminen 17-20 asemaan tapahtuu antamalla 17-ketonin reagoida propargyy-lialkoholin dianionin kanssa, esim. in situ valmistetun propargyylialkoholin dikaliumsuolan kanssa, 17-[3-hydrok-siprop-l-ynyyli]-17B-hydroksi-yhdisteeksi tai 3-hydroksipropyynin metalloitujen johdannaisten kanssa, esim. 1-li-25 tium-3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)prop-l-yn-l-idin kanssa, 17-(3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-1-ynyy-li)-17B-hydroksiyhdisteeksi, joka voidaan sen jälkeen hyd-rata. Tämä onnistuu esimerkiksi hydraamalla huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa liuottimissa kuten metanolis-30 sa, etanolissa, propanolissa, tetrahydrofuraanissa tai etyyliasetaatissa lisäämällä modifioituja jalometalli-katalyyttejä kuten platinaa tai palladiumia.

Homologisten hydroksialkyyni- ja hydroksialkeeni-ryhmien liittäminen tapahtuu vastaavalla tavalla käyttä-35 mällä propargyylialkoholin homologeja.

7 85274

Yhdistettä, Jossa on Z-konfiguraation mukainen kak-soissidos hydroksialkenyyli-sivuketjuissa, muodostuu hyd-rattaessa vastaavia asetyleenirakenteita desaktivoidulla jalometalli-katalyytillä (J. Fried, J.A. Edwards: Organic 5 Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, sivu 134; H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, sivu 19). Desaktivoituina jalometallikatalyyt-teinä tulevat kysymykseen esimerkiksi 10 % palladiumia sisältävä bariumsulfaatti amiinin läsnäollessa tai 5 % 10 palladiumia sisältävä kalsiumkarbonaatti lisäämällä lyijyin )-asetaattia. Hydraus keskeytetään sen jälkeen kun vetyä on sitoutunut ekvivalenttimäärä.

Alkenyylisivuketjuissa E-konfiguraation mukaisen kaksoissidoksen omaavia yhdisteitä syntyy pelkistettäessä 15 asetyleeni-rakenteet tunnetulla tavalla. Kirjallisuudessa on selostettu koko joukko menetelmiä alkyynien muuttamiseksi trans-olefiineiksi, esimerkiksi pelkistäminen li-tiumaluminiumhydridillä (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 4245), di-isobutyylialuminiurahydridillä ja metyylilitiu-20 millä (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 5085) tai kromi(II)-sulfaatilla veden ja dimetyyliformamidin läsnäollessa heikosti happamessa ympäristössä (J. Amer. Chem. Soc. 86, (1964) 4358) samoin kuin tavallinen pelkistäminen transi-tiometallien vaikutuksen alaisena hapetusvaiheen vaihtues-25 sa.

3-hydroksipropaanin liittäminen 17-asemaan tapahtuu antamalla 17-ketonin reagoida 3-halogeenipropanolien me-talloitujen johdannaisten kanssa, jolloin hydroksiryhmä on metallointivaiheessa alkoholaattina (Tetrahedron Letters 30 1978, 3013) tai suojattuna ryhmänä, 17-(3-hydroksipropyy- li)-17B-hydroksi-yhdisteeksi tai yhdisteeksi, jonka pääte-hydroksiryhmä on suojattu. Kysymykseen tulevat samat suo-jaryhmät, joita on mainittu edellä R3 :n tai R3":n osalta.

Homologisten hydroksialkaaniryhmien liittäminen 35 tapahtuu vastaavalla tavalla 3-halogeenipropanolien homo logien kanssa.

8 85274 17-syaanimetyyli-sivuketjun muodostaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla 17-ketonista esimerkiksi 17-spiroepoksidin kautta ja lohkaisemalla spiroepoksidi HCN:llä julkaisun Z. Chem. 18 (1978) 259 mukaisesti.

5 17-asemassa ja R3 :a vastaavissa ryhmissä olevat va paat hydroksiryhmät voidaan esteröidä tai eetteröidä tunnetulla tavalla.

Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita. Siten ne ovat voimakkaasti keltarau-10 hashormonireseptori-hakuisia, omaamatta itse keltarauhas-hormoniaktiivisuutta. Ne ovat päteviä progesteronin antagonisteja (anti-gestageeneja) ja soveltuvat keskenmenojen aiheuttamiseen, koska ne syrjäyttävät raskauden ylläpitämiseen tarvittavan progesteronin reseptorista. Sen vuoksi 15 ne ovat arvokkaita ja mielenkiintoisia ottamalla huomioon niiden käyttö sukupuoliyhdynnän jälkeiseen hedelmällisyyden kontrollointiin. Niitä voidaan käyttää myös estämään hormoneista aiheutuvia epäsäännöllisyyksiä, kuukautisten kirvoittamiseen ja synnytyksen aloittamiseen. Sen lisäksi 20 niitä voidaan käyttää hormoneista johtuvien syöpien hoitamiseen.

Yleiskaavan I mukaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös glukokortikoidien vastainen vaikutus ja siten niitä voidaan käyttää myös lääkeaineina kortikoidien 25 aiheuttamien häiriöiden (viherkaihi) hoitamiseen samoin kuin sivuvaikutusten torjumiseen, joita esiintyy pitkäaikaisen glukokortikoideilla käsittelyn yhteydessä (Cushing-oireisto). Ne mahdollistavat sen vuoksi myös glukokortikoidien liikaerityksestä johtuvien häiriöiden, ennen kaik-30 kea liikalihavuuden, valtimonkovetustaudin, liikapainei- suuden, luun huokoistumisen, sokeritaudin sekä unettomuuden torjumisen.

On myös keksitty, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä yllättäen ei ole ainoastaan erittäin 35 hyviä keltarauhashormonien vastaisia ja glukokortikoidien 9 85274 dien vastaisia vaikutuksia, vaan että niiden yhteydessä on havaittavissa myös kummankin vaikutuksen erottumista.

Keltarauhashormonin vastaisen vaikutuksen toteamiseksi määritettiin keskenmenon aiheuttava vaikutus.

5 Kokeet suoritettiin naarasrotilla, joiden paino oli noin 200 g. Tapahtuneen pariutumisen jälkeen raskauden alkaminen varmistettiin osoittamalla siemennesteiden esiintymisen emättimen limakalvon sivelynäytteissä. Sperman osoittamispäivää pidetään raskaudentilan 1. päivänä 10 (=dl p.c.).

Eläinten käsittely kulloinkin kokeiltavalla aineella tai liuottimena tapahtui alkioiden pesiytymisen jälkeen päivinä d5 p.c. - d7 p.c. Päivänä d9 p.c. eläimet tapettiin ja kohduista tutkittiin istutteet ja resorptio-15 kohdat. Kaikista kohduista valmistettiin valokuvat. Istutteiden puuttumisen katsottiin merkitsevän keskenmenoa.

Koeaineet liuotettiin bentsyylibentsoaatti-risii-niöljy-seokseen (suhde 1+9). Väliainetilavuus yksittäis-annosta kohden oli 0,2 ml. Käsittely tapahtui ihonalai-20 sesti (s.c.).

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ylivoimaisuus osoitetaan vertaamalla uuden kaavan I mukaisen yhdisteen 17-[3-hydroksiprop-l( Z )-enyyli] -17B-hydroksi-llB-(4-isoprope-nyylifenyyli)-4,9-estradien-3-onin (A) biologisia ominai-25 suuksia EP 82400025,1:ssä selostetun llB-(4-dimetyyliami-nofenyyli)-17B-hydroksi-17a-(propyn-l-yyli)-4,9(10) -est-radien-3-onin RU 38486 (B), EP 84101721,3:ssa selostetun llB-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17B-hydroksi-17a-(3-hydrok-si-propyyli)-4,9(10)-estradien-3-onin (C) ja EP 30 84730147,0:ssa selostetun 1IB-(4-dimetyyliaminofenyyli)- 17B-hydroksi-17a-[3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli]-4,9(10)-estradien-3-onin (D) ominaisuuksiin.

ίο 8 5 2 7 4

Taulukko

Keskenmenokoe raskaana olevilla rotilla 5 Annos Keskenmenot mg/eläin/päivä n-abortti-positiivi-

Alne s.c._nen/n-kalkkl_ A 3,0 4/4 1.0 4/4 10 0J3 4/4 B 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 15 _ C 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 0/4 20 D 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 25 Taulukosta voidaan havaita, että ainoastaan kaavan I mukainen yhdiste (A) annoksen ollessa 0,3 mg on keskenmenon suhteen täysin tehokas, se on, se on 3-10 kertaa tehokkaampi kuin nykyisen tekniikan tuntemat yhdisteet.

Glukokortlkoldien vastaisen vaikutuksen osolttaml-30 seksi määritettiin kaavan I mukaisten aineiden vaikutus tyrosiini-amino-transferaasiin. Koesysteemi perustuu maksaentsyymin Tyrosin Aminotransferase (TAT) aktiivisuuden mittaamiseen RHC (Rat Hepatoma Cells) -solujen viljelmissä. Entsyymi katalysoi ensimmäistä vaihetta tyrosiinin 35 aineenvaihdunnassa ja on indusoitavissa glykokortikoiden 11 85274 avulla sekä maksassa että myöskin maksakasvainsoluissa. Aktiivisuus on helposti mitattavissa raakauutteissa (Gran-ner ja Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. 15, 633). Entsyymi muuttaa tyrosiinin aminoryhmän 2-okso-glutaarihapoksi.

5 Tällöin syntyy glutamiinihappoa ja p-hydroksifenyylipyru-vaattia. Alkalisessa liuoksessa p-hydroksifenyylipyruvaa-tista muodostuu stabiilimpaa p-hydroksibentsaldehydiä, jonka absorptio mitataan kohdalla 331 nm. TAT-aktiivisuus RHC-soluissa osoittaa annoksesta riippuvan induktion kor-10 tisolin kanssa (maks. aktiivisuus kohdalla 10-6 moolia) tai deksametasonin kanssa (maks. aktiivisuus kohdalla 10'7 moolia). Aktiivisuus voidaan stimuloida 4-6 kertaa perusarvoa suuremmaksi. Samanaikainen käsittely kortikoi-dilla ja antiglukokortikoidilla johtaa TAT-aktiivisuuden 15 vähenemiseen.

Kaavan 1 mukaisella yhdisteellä (A) aktiivisuus osoittautuu tässä kokeessa olevan 2 % RU 38 486:n (B) aktiivisuudesta, aineen, jota on pidettävä standardin mukaisena (7th Int. Congress of Endocrinology July 1-7, 20 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-

Oxford-Princeton).

Koska yhdiste (A) on vaikutukseltaan 10 kertaa voimakkaampi keltarauhashormonin vastainen aine kuin (B), tästä ilmenee glukokortikoidien vastaisten ja antigesta-25 geenisten ominaisuuksien selvä hajaantuminen.

Eräs muu kaavan I mukaisten yhdisteiden huomattava ominaisuus on niiden nykyisen teknillisen tason yhdisteisiin verrattuna suuri aineenvaihdunnallinen stabilisuus.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää tun-30 netuin lääkkeenvalmistusmenetelmin farmaseuttisiksi val misteiksi annettaviksi ohutsuoleen, ihon läpi, parenteraa-lisesti tai paikallisesti. Niitä voidaan antaa tablettien, lääkerakeiden, geelikapselien, granulaattien, peräpuikkojen, istutteiden, injektoitavien steriilien vesi- tai öl-35 jyliuosten, suspensioiden tai emulsioiden, salvojen, voi teiden ja geelien muodossa.

i2 85 274

Valkutusaineita voidaan tällöin sekoittaa lääkkeen-valmistuksessa tavallisten apuaineiden kuten esim. arabi-kumin, talkin, tärkkelyksen, manniitin, metyyliselluloo-san, laktoosin, tensidien, kuten valmisteiden Tweens® tai 5 Myrj®, magnesiumstearaatin, vesipitoisten tai vedettömien kantajien, paraffin!johdannaisten, kostutus-, dispergoin-ti-, emulgointi-, säilöntäaineiden ja maun parantamiseksi aromiaineiden (esim. eteeristen öljyjen) kanssa.

Tällainen farmaseuttinen valmiste voi sisältää vai-10 kutusaineena vähintään yhtä kaavan I mukaista terapeuttisesti aktiivista yhdistettä.

Yksittäinen annos sisältää noin 1 - 100 mg vaiku-tusainetta (-aineita). Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus on ihmisten osalta noin 1 - 1000 mg päivää kohden. 15 Esimerkki 1 17-(3-hydroksiprop-l( Z )-enyyli )-17B-hydroksi-116-(4-isopropenyylifenyyli)-4,9-estradien-3-oni

Liuosta, jossa on 2,21 g (3,49 mmoolia) 17-[3-tet-rahydropyran-2-yyli-oksi)-prop-l(Z)-enyyli]-116(4-isopro-20 penyylifenyyli)-3,3-(2, 2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-9- estreeni-5a,17B-diolia 20 ml:ssa 70 %:sta etikkahapon vesiliuosta, sekoitetaan 60 minuuttia 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan jääveteen, neutraloidaan lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja uutetaan dikloorimetaanilla. 25 Kromatografoimalla raakatuote sllikageellllä etyyliase-taatti/heksaani-seoksella saadaan 1,02 g haluttua yhdistettä .

[a]25D = 207° (c = 0,50; CHC13) Lähtöaineen valmistus täpahtuu seuraavaa tietä: 30 a) suspensioon, jossa on 0,95 g (39 mmoolia) mag nesiumia 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania (THF), lisätään 40°C:ssa liuos, jossa on 7,69 g (39 mmoolia) 1-bromi-4-isopropenyylibentseeniä (Chem. Ber. 55, 1922, 3406) 40 ml:ssa abs. THF:a. Magnesiumin täydellisen liuke-35 nemisen jälkeen jäähdytetään +5°C:seen ja reaktioliuokseen lisätään 100 mg (1 mmooli) kuparikloridia. Sekoitetaan 15 i3 8 5 2 74 minuuttia ja sen jälkeen lisätään tiputtamalla 5°C:ssa liuos, jossa on 2 g (3,9 mmoolia) 17-[3-tetrahydropyran-2-yylioksi )-prop-l-ynyyli] -5a, 10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyy-litrimetyleenidioksi)-9(11)-estren-17B-olia 20 ml:ssa abs.

5 THF:a. Lisäyksen tapahduttua reaktioseoksen annetaan kohota hitaasti yön aikana huoneen lämpötilaan, sitten se kaadetaan jääveden ja ammoniakin vesiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Siten saatu öljymäinen raaka-tuote kromatografoidaan etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 10 aluminiumoksidilla (Merck, Styfe III, neutral). Saadaan 2.4 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-prop-l-ynyyli]-116-( 4-isopropenyylifenyyli )-3,3-( 2,2-dime tyyli trlmetylee-nidioksi)-9-estreeni-5a,17B-diolia.

1H-NMR (CDClj): = 0,47 ppm (s, 3H, H-18); 2,15 (s, 15 3H, CHj-olefiini); 4,8 (s (leveä), 1H, H-THP-eetteri); 5,05 ja 5,4 (kumpikin s, kumpikin 1H,H-olefiini).

b) Liuosta, jossa on 2,35 g (3,73 mmoolia) kohdassa a) saatua tuotetta 37 ml:ssa etanolia hydrataan, sen jälkeen kun on lisätty 2,4 ml pyridiiniä ja 235 mg palla-20 dium/bariumsulfaattia (10 % Pd), huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2,2 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-prop-l(Z)-enyy-li]-1IB-(4-isopropenyylifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrime-25 tyleenidioksi)-9-estreeni-5a,17B-diolia.

^-NMR (CDCI3): - 0,49 ppm (s, 3H, H-18) ; 2,15 (s, 3H), CH3-olefiini); 4,8 (s (leveä), 1H, H-THP-eetteri); 5.05 ja 5,38 (kumpikin s, kumpikin ΙΗ,Η-olefiini); 5,5 - 5,8 (m, 2H, H-olefiini, C-20 ja C-21).

30 Esimerkki 2 17-(4-hydroksibut-l(Z)-enyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-isopropenyylifenyyli)-4,9-estradien-3-oni

Esimerkissä 1 selostetun happamen lohkaisun mukaisesti 2,5 g:sta 17-(4-hydroksibut-l(Z)-enyyli)-llB-(4-iso-. 35 propenyylifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)- i4 85274 9-estreeni-5a,178-diolia saadaan 1,28 g haluttua yhdistettä. [a]*5’ = 222° (CHC13; c=0,505) Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 13,9 g magnesiumlastuja pannaan ensin suojakaa-5 sun suojaamana 175 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään peräkkäin 0,5 ml dibromimetaania ja 96 g 90 %:sta l-kloori-4-isopropenyylibentseeniä liuotettuna 500 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen reaktioseosta lämmitetään kiehauttaen niin kauan, että 10 Grignard-reagenssin muodostuminen on tapahtunut täydellisesti. Sen jälkeen liuos jäähdytetään 0°C:seen, lisätään 1,6 g kupari(I)kloridia ja sen jälkeen hitaasti liuos, jossa on 42,5 g 5a,10a-epoksi-3,3-(2,2-dimetyylitrlmety-leenidioksi)-9(11)-estren-178-olia 250 ml:ssa absoluuttis-15 ta tetrahydrofuraania. Reaktioseos lämmitetään sekoittaen hitaasti yön aikana huoneen lämpötilaan, sen jälkeen jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 250 ml kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan vesifaasista ja jälkimmäinen uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. 20 Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat- riumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoi-daan heksaani/etyyliasetaatti-seoksella aluminiumoksidilla (neutral, Stufe III). Saadaan eristetyksi 29,6 g 116-(4-25 isopropenyylifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok- si)-9-estreeni-5a,176-diolia valkeana vaahtona.

1H-NMR (CD2C12) 6: 0,33 ppm (s, 3H, H-18); 2,13 (s, 3H, CH3-olefiini); 5,03 (s, 1H, H-olefiini); 5,39 (s, 1H, H-olefiini); 7,1 - 7,5 (m, 4H,H-aromaattinen).

30 b) 29 g kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan suojakaasun suojaamana 600 ml:aan absoluuttista tolueenia ja lisätään peräkkäin 16 g aluminiumtri-isopropylaattia ja 118 ml sykloheksanonia. Reaktioseosta lämmitetään sen jälkeen kiehuttaen ja tällöin erotetaan suunnilleen kolman-35 nes tolueenista vedenerottajaa käyttäen. Täydellisen reak- is 85274 tion jälkeen (ohkokromatograafinen kontrolli) reaktioliuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta. Syntynyt suspensio suodatetaan Celite'llä ja suodatinjäännös pestään sen jälkeen 5 hyvin etyyliasetaatilla. Suodoksen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan sen jälkeen useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan aluminiumoksidilla (neutral, 10 Stufe III) etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella. Saadaan eristetyksi 23,4 g 116-(4-isopropenyylifenyyli)-5a-hydroksi-3,3-( 2, 2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9-estren-17-onia valkeana vaahtona.

1H-NMR (CDC13) 6: 0,5 ppm (s, 3H, H-18); 2,13 15 (s, 3H), CH3-olefiini); 4,3 (d J*6,5 Hz, 1H, H-ll); 5,04 (s, 1H,H-olefiini); 5,39 (s, 1H, H-olefiini); 7,17 (d J=8 Hz, 2 H, H-aromaattinen); 7,37 (d J=8Hz, 2H, H-aromaat-tinen); IR (KBr): 1740 cm'1 viisirengas-ketoni 20 c) 5 g kohdassa b) saatua steroidia liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään peräkkäin 17,15 g kaliumtertiääributylaattia ja 5,8 ml 3-butyn-1-olia suojakaasun suojaamana 0°C:ssa. Tämän jälkeen reak-tioseoksen annetaan lämmetä hitaasti yön aikana huoneen 25 lämpötilaan, kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuok-seen ja vesifaasi uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan aluminiumoksidilla (neutral, Stufe III) etyyli-30 asetaatin ja heksaanin seoksella. Saadaan eristetyksi 4,2 g 17-(4-hydroksibut-l-ynyyli)-116-(4-isopropenyylifenyyli ) -3 , 3- ( 2 , 2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9-estreeni-5a,176-diolia valkeana vaahtona.

IR (KBr): 2220 cm'1 kolmoissidos 35 d) Esimerkin 1 kohdassa b) selostetun ohjeen mukai sesti pelkistetään 4 g kohdassa c) valmistettua yhdis- ie 85274 tettä. Saadaan eristetyksi 3,95 g 17-(4-hydroksibut-l(Z)-enyyli )-118-(4-isopropenyylifenyyli )-3,3-( 2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-9-estreeni-5a,178-diolia vaahtomaise-na raakatuotteena, 5 XH-NMR (CDClj) 6: * 0,53 ppm (s, 3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-olefiini); 4,26 (d J-6,5 Hz,H-ll); 5,04 (s,lH,H-olefiini); 5,38 (s, ΙΗ,Η-olefiini); 5,5 (m,ΙΗ,Η-olefiini, C-21); 5,69 (d J-ll Hz,H-olefiini, C-20); 7,1 - 7,45 (m,4H, H-aromaattinen).

10 Esimerkki 3 17-metoksimetyyli-178-hydroksi-116-(4-isopropenyy-lifenyyli)-4,9-estradien-3-oni

Esimerkissä 1 selostetun happamen lohkaisun mukaisesti 3 g 17-metoksimetyyli-118-(4-isopropenyylifenyyli)-15 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi )-9-estreeni-5o, 178- diolia muutetaan 1,48 grammaksi haluttua yhdistettä.

^-NMR (CDClj) 6: - 0,56 ppm (s, 3H,H-18); 2,13 (s, 3H,CH3-olefiini); 3,22 (d J=9,5 Hz, lH,H-20); 3,43 (s, 3H, CH3-0); 3,57 (d J=9,5 Hz,lH,H-20), 4,38 (d J=6,5 Hz, 20 1H,H-ll); 5,06 (s,1H,H-olefiini); 5,38 (s, lH;H-olefii- ni); 5,77 (s,lH,H-4); 7,14 (d J«8 Hz,2H,H-aromaattinen); 7,39 (d J-8Hz, 2H,H-aromaattinen).

Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 15 g esimerkin 2 ohjeen b) mukaisesti valmistet-25 tua välituotetta liuotetaan suojakaasun suojaamana 300 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja 0°C:ssa lisätään peräkkäin 31,2 g trimetyylisulfoniumjodidia ja 18 g kaliumtert.-butylaattia. Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään hitaasti sekoittaen yön aikana huoneen lämpötilaan, 30 sitten se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja vesifaasi uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoi-daan etyyliasetaatti/heksaani-seoksella aluminiumoksidilla 35 (neutral, Stufe III). Saadaan eristetyksi 13,4 g 118-(4-isopropenyylifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok- i7 85274 si)-9-estreeni[17(β-1)-spiro-3]-oksiran-5a-olia valkeana vaahtona.

XH-NMR (pyridiini-d5) 6: 0,64 ppm (s,3H,H-18); 2,07 (s,3H,CH3-olefiini); 2,57 (d J-5 Hz,lH-H-20); 2,95 (d J-5 5 Hz, lH,H-20); 4,36 (d J-6 Hz,lH,H-ll); 5,01 (s,lH-H-ole-fiini); 5,07 (s,ΙΗ-Η-olefiini); 7,32 (d J=8,5 Hz,2H,H- aromaattinen); 7,53 (d J-8,5 Hz,2H-H-aromaattinen).

b) 5 g kohdassa a) valmistettua ainetta liuotetaan suojakaasun suojaamana 100 ml:aan 3-molaarista natriumme-10 tylaatin metanoliliuosta ja sen jälkeen lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja vesifaasi uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimet imetään 15 pois vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan aluminiumoksi-dilla (neutral, Stufe III) etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella. Saadaan eristetyksi 4,5 g 17-metoksimetyyli-118- (4-isopropenyylif enyyli )-3,3-(2,2-dimetyylitrimetylee-nidioksi)-9-estreeni-5a,178-diolia valkeana vaahtona.

20 1H-NMR (CDC13) 6: 0,5 ppm (s, 3H,H-18); 2,13 (s,3H, CH3-olefiini); 3,48 (s,3H,CH3-0); 4,25 (d J-6 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,1H,H-olefiini); 5,38 (s,ΙΗ-Η-olefiini); 7,17 (d J=8,5 Hz,2H,H-aromaattinen); 7,36 (d J-8,5 Hz,2H,H-aro-maattinen).

25 Esimerkki 4 17-syaanimetyyli-178-hydroksi-ll8-(4-isopropenyyli-fenyyli)-4,9-estradien-3-oni

Esimerkissä 1 selostetun happamen lohkaisun mukaisesti 3 grammasta 17-syaanimetyyli-llB-(4-isopropenyyli-30 fenyyli )-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9-estreeni- 5a,178-diolia saadaan 1,5 g haluttua yhdistettä.

1H-NMR (CDC13) 6: 0,6 ppm (s,3H,H-18); 2,14 (s,3H, CH3-olefiini); 4,44 (d J-6 Hz,lH,H-ll); 5,07 (s,lH,H-ole-fiini); 5,38 (s,1H,H-olefiini); 5,79 (s, lH,H-4), 7,13 (d 35 J=8 Hz,2H-H-aromaattinen); 7,41 (d J=8 Hz,2H,H-aromaat- tinen); IR (KBr): 2260 cm'1 nitriili.

ib 85274 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 5 g esimerkin 3 ohjeen a) mukaisesti valmistettua yhdistettä liuotetaan suojakaasun suojaamana 100 ml:aan etanolia ja lisätään liuos, jossa on 15 g kalium-5 syanidia 33 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen reaktioseosta lämmitetään yön ajan 50°C:ssa, kaadetaan sitten jääveteen ja vesifaasi uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan 10 aluminiumoksidilla (neutral, Stufe III) etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella. Saadaan 4 g 17-syaanimetyyli-118-(4-isopropenyylifenyyli)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidiok-si)-9-estreeni-5a,178-diolia valkeana vaahtona.

XH-NMR (CDC13) 6: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H, 15 CH3-olefiini); 4,32 (d J=6,5 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,lH,H- olefiini); 5,39 (s,1H,H-olefiini); 7,15 (d J=8 Hz,2H-H- aromaattinen); 7,39 (d J=8 Hz,2H-H-aromaattinen); IR (KBR): 2250 cm-1 nitriili Esimerkki 5 20 17-(prop-l-ynyyli )-178-hydroksi-118-(4-isopropenyy- lifenyyli)-4,9-estradien-3-oni

Esimerkissä 1 selostetun happamen lohkaisun mukaisesti 2,5 grammasta 17-(prop-l-ynyyli)-118-(4-isopropenyy-lif enyyli )-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9-estree-25 ni-5a,176-diolia saadaan 1,36 g haluttua yhdistettä.

^-NMR (CDCI3) 6: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 1,77 (s,3H,H-22); 2,13 (s,3H,CH3-olefiini); 4,43 (d J-6,5 Hz, 1H,H-ll); 5,05 (s,1H,H-olefiini); 5,37 (s,1H,H-olefiini); 5,78 (s,lH,H-4); 7,13 (d J*8 Hz,2H,H-aromaattinen); 7,4 (d 30 J=8 Hz,2H,H-aromaattinen).

Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 150 ml absoluuttista tetrahydrofuraania kyllästetään johtamalla siihen 30 minuutin ajan 0°C:ssa metyyli-asetyleeniä. Tämän jälkeen tiputetaan lämpötilan ollessa 35 välillä 0-5°C 19 ml 15-prosenttista n-butyylilitiumin hek-saaniliuosta, sekoitetaan lisäyksen jälkeen 15 minuuttia ja sitten lisätään hitaasti liuos, jossa on 3 g esimerkis- i9 85274 sä 2 b) saatua ketonla 25 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania. Sen jälkeen reaktloseosta sekoitetaan 2 tuntia, kaadetaan veteen ja veslfaasl uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan 5 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Jäännös kromatografoidaan etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella aluminiumoksidilla (neutral. Stufe III) ja saadaan 2,73 g 17-(prop-l-ynyyli)-llB-(4-isopropenyylifenyy-li)-3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-9-estreeni-10 5a,17B-diolia valkeana vaahtona.

IR (KBr): 2230 cm'1 kolmoissidos.

Claims

20 55274

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 116-(4-isopropenyylifenyyli)estra-4,9-dieenien valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I 3 10 - (I) jossa R3 on vetyatomi, syaanimetyyliryhmä, -(CH2)n-CH2Z,

15 -CH=CH-(CH2)eZ tai -CsC-Y, joissa n « 0-5 ja m = 1-4, jol loin Z merkitsee vetyatomia tai OR4-ryhmää, jossa R4 merkitsee vetyatomia, tai alkyyli- tai alkanoyyliryhmää, joissa kulloinkin on 1-4 hiiliatomia ja Y merkitsee ste-roidikemiassa tavanomaista ryhmää, kuten vety- tai halo-20 geeniatomia tai alkyyli-, hydroksialkyyli-, alkoksialkyy-li- tai asyylioksialkyyliryhmää, joissa kulloinkin alkyyli- tai asyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on yleiskaava II

25 II H 0H r3' (II) 30 OH jossa K merkitsee hapolla hydrolysoituvaa keto-suojaryh-mää, R3':lla on sama merkitys kuin R3:lla, jolloin läsnä-35 olevat hydroksiryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, käsi- 2i 8 5 2 7 4 tellään happamella aineella, joka pystyy vapauttamaan suojatun (suojatut) reaktiokykyisen ryhmän (reaktiokykyiset ryhmät) ja lohkaisemaan selektiivisesti 5a-hydroksiryhmän siten, että samanaikaisesti muodostuu 4(5)-kaksoissidos, 5 ja mahdollisesti 17-asemassa ja/tai R3':ssa olevat vapaat hydroksiryhmät esteröidään tai R3':ssa olevat vapaat hyd-roksiryhmät eetteröidään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10 llB-( 4-isopropenyylifenyyli )-17B-hydroksi-17-(prop-l-ynyy- li)-4,9-estradien-3-oni, llB-( 4-isopropenyylifenyyli )-17B-hydroksi-17-metoksimetyy-li-4,9-estradien-3-oni, 1IB-(4-isopropenyylifenyyli)-17B-hydroksi-17-syaanimetyy-15 li-4,9-estradien-3-oni, 1IB-(4-isopropenyylifenyyli)-17B-hydroksi-17-[3-hydroksi-prop-l(Z)-enyyli]-4,9-estradien-3-oni tai llB-(4-isopropenyylifenyyli)-17B-hydroksi-17-[4-hydroksi-but-l(Z)-enyyli]-4,9-estradien-3-oni. 20 22 85274