FI94349B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94349B FI94349B FI900217A FI900217A FI94349B FI 94349 B FI94349 B FI 94349B FI 900217 A FI900217 A FI 900217A FI 900217 A FI900217 A FI 900217A FI 94349 B FI94349 B FI 94349B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- hydrogen atom
- carbon atoms
- acyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
94349
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 115-fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktii-5 visten uusien llB-fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
l| '>'·
Cu
15 X
jossa X on happiatomi tai hydroksi-iminoryhmä N-OH, R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmä, jossa on 1 -20 10 hiiliatomia, R3 on vetyatomi, syaanimetyyliryhmä, -(CH2)nCH2Z, jolloin n on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, Z on -H tai -OR5, jossa R5 merkitsee vetyatomia tai alkyyli- tai asyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, tai -(CH2)mC=C-Y, jolloin m on 0, 1 tai * 25 2 ja Y on vety-, kloori-, fluori-, jodi- tai bromiatomi tai alkyyli-, hydroksialkyyli-, alkoksialkyyli- tai asyy-lioksialkyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia ja R4 on haarautumaton tyydyttynyt alifaattinen (Cj-Q,) -asyyliryhmä .
. 30 R2:n sisältämissä alkyyli- ja asyyliryhmissä tai R5:n ja Y:n sisältämissä alkyyli-, asyyli- tai alkoksiryh-missä tulee olla kulloinkin 1-10 hiiliatomia, jolloin edullisena pidetään metyyli-, etyyli-, propyyli-, formyy-li-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, bentsoyyli-, 35 metoksi- ja etoksiryhmää.
2 94349
Asyyliryhmä R4 voi sisältää korkeintaan 4 hiiliatomia. Esimerkkinä mainittakoon formyyli-, asetyyli-, pro-pionyyli- tai butyryyliryhmä. R4 on edullisesti fenyyliren-kaan 3- tai 4-asemassa.
5 Edullisena pidettyjä yleisen kaavan I mukaisia yh disteitä ovat: 17-etynyyli-17B-hydroksi-llB- (4-asetyylifenyyli) - 4.9.15- estratrien-3-oni, 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylifβίο nyyli)-4,9,15-estratrien-3-oni, 17-(prop-2-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylife-nyyli)-4,9,l5-estratrien-3-oni, 17-etynyyli-17B-hydroksi-llft- (4-asetyylif enyyli) -18-metyyli-4,9,l5-estratrien-3-oni, 15 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylife- nyyli)-18-metyyli-4,9,15-estratrien-3-oni, 17-(prop-2-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylife-nyyli)-18-metyyli-4,9,15-estratrien-3-oni, 17-metyyli-17B-hydroksi-116-(4-asetyylifenyyli)-20 4,9,15-estratrien-3-oni, 17-butyyli-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylifenyyli)- 4.9.15- estratrien-3-oni, 17-(3 -hydr oks ipropyy 1 i) - 176-hydroks i-1 IB- (4-asetyy- lifenyyli)-4,9,15-estratrien-3-oni, • 25 17-(prop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-(4-propionyyli- fenyyli)-4,9,15-estratrien-3-oni, 17- (pr op - 2-y nyyli) -17B-hydroksi-llB- (4-propionyyli- fenyyli)-4,9,15-estratrien-3-oni, 17-syaanimetyyli-176-hydroksi-llft-(4-asetyylif enyy- . 30 li)-4,9,15-estratrien-3-oni.
«
Uusia, yleisen kaavan I mukaisia llB-fenyyli-
4.9.15- estratrieenejä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
II
94349 3 I (in.
10 J
jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, K on hapolla hydrolysoituva ketoryhmän suojaryhmä, R2’ ja R3’ merkitsevät samaa 15 kuin R2 ja R3, jolloin esiintyvät hydroksi- ja/tai asyyli-ryhmät ja/tai päätealkyyniryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, R4 merkitsee samaa kuin R4 mutta sisältää 0 K1
1 II
20 -C-ryhmän asemesta -C-ryhmän, jolloin K1 on K tai merkitsee vetyatomia ja suojattua hydroksiryhmää, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaisen happamen aineen vaikutuksen alaiseksi, joka pystyy vapauttamaan suojatun funktion (suojatut funktiot) ja selektiivisesti lohkaisemaan 5e-25 hydroksiryhmän, niin että samanaikaisesti muodostuu 4(5)-kaksoissidos, ja ainoastaan emäksisessä ympäristössä lohkaistavissa olevien suojaryhmien läsnäollessa yhdiste saatetaan emäksisen aineen vaikutuksen alaiseksi ennen happamen aineen vaikutusta tai sen jälkeen, K1:n mahdollisesti 30 sisältämä hydroksiryhmä hapetetaan, ja haluttaessa este-:# röidään tai eetteröidään 17-asemassa ja/tai R3':ssa mahdol lisesti olevat vapaat hydroksiryhmät ja haluttaessa saatetaan sen jälkeen yleisen kaavan I mukainen tuote, jossa X on happiatomi, reagoimaan hydroksyyliamiini-hydrokloridin 35 kanssa tertiääristen amiinien läsnäollessa.
4 94349
Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus lähtee 17-keto-steroideista, joilla on yleinen kaava III
5 r' 0 F dll).
(EP-patenttihakemus 86 101 548.5, julkaisu nro 190 759), joissa K ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä.
15 Erityisesti K on ketaalin, tioketaalin, oksiimin tai me-tyylioksiimin muodossa suojattu ketoryhmä.
C-15-kaksoissidos liitetään D-renkaaseen esimerkiksi 17-ketonin vastaavien enoliyhdisteiden modifioidulla Saegusa-hapetuksella ΓTetrahedron 42 (1986) 2971]. Tällöin 20 esimerkiksi tarvittavaa trimetyylisilyylienolieetteriä voidaan valmistaa muuttamalla 17-ketoni litiumdi-isopro-pyyliamidilla tetrahydrofuraanissa vastaavaksi enolaatiksi ja sitomalla trimetyylikloorisilaanilla (Synthesis 1983.
1).
: 25 Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka on saatu sen jälkeen kun C-17-ketoryhmä on muutettu C-17-sub-stituutiomalliksi, joka vastaa yleisen kaavan I mukaisen lopputuotteen haluttuja R2:n ja R3:n merkityksiä ja joissa R1:llä, R4‘:lla ja K:lla on edellä ilmoitettu merkitys, R2’ . 30 ja R3 merkitsevät samaa kuin R2 ja R3, jolloin esiintyvät hydroksi- ja/tai asyyli-ja/tai alkyyniryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, käsitellään lopuksi veden lohkaisemi-seksi niin, että muodostuu selektiivisesti 4(5)-kaksois-sidos, ja esiintyvien suojaryhmien poistamiseksi samanai-35 kaisesti hapolla tai happamella ionivaihtajalla. Hapan 5 94549 käsittely tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla siten, että kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan johonkin veteen sekoittuvaan liuottimeen, kuten vesipitoiseen metanoliin, etanoliin tai asetoniin, ja katalyyttisten määrien mine-5 raali- tai sulfonihappoa, kuten suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, perkloorihappoa tai p-tolueenihappoa, tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, annetaan vaikuttaa liuokseen niin kauan, kunnes vesi on lohjennut ja suoja-ryhmät on poistettu. Reaktio, joka tapahtuu 0 °C:n ja 100° 10 C:n välisessä lämpötilassa, voidaan myös suorittaa happa-mella ioninvaihtajalla. Reaktion kulkua voidaan seurata analyyttisin menetelmin, esimerkiksi ohutkerroskromatogra-fialla otetuin näyttein.
Jos tämän lisäksi esiintyy ainoastaan emäksisessä 15 ympäristössä lohkaistavia suojaryhmiä, niin tällöin ennen tai jälkeen happamen käsittelyn annetaan vielä emäksisen aineen vaikuttaa yhdisteeseen.
Yleisissä kaavoissa II ja III K:n, R2 :n ja R3’:n sisältämät suojaryhmät ovat happamessa ympäristössä hel-20 posti lohkaistavia ryhmiä, joista esimerkkejä ovat etylee-nidioksiketaali-, etyleeniditioketaali-, 2,2-dimetyylitri-metyleenidioksiketaali-, hydroksi-imino-, metoksi-imino-, tetrahydropyranyyli-, metoksimetyyli- tai metoksietyyli-ryhmä. Päätealkyyniryhmien suojaamiseen käytetään esimer-: 25 kiksi trimetyylisilyyli- tai tert.-butyylidimetyylisilyy- liryhmiä, jotka ovat emäksisessä ympäristössä lohkaistavia. Jos käytetään yleisen kaavan II mukaista yhdistettä, jonka K1 sisältää suojatun hydroksiryhmän, niin silloin tämä muutetaan lopuksi oksofunktioksi allyylisten hydrok-. 30 siryhmien hapetuksessa tavanomaisesti käytetyllä hapetti- mella, kuten esim. kromihapolla, pyridiinillä, pyridinium-dikromaatilla, pyridiniumkloorikromaatilla, ruunikivellä, hopeakarbonaatilla Celite'n pinnalla. Edullisena pidetään -20 °C:n ja +40 °C:n välisessä lämpötilassa suoritettua 35 ruunikivellä tapahtuvaa reaktiota.
94349 e Näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on happiatomi, voidaan haluttaessa muuttaa antamalla reagoida hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa ter-tiääristen amiinien läsnäollessa -20 °C:n ja +40 °C:n vä-5 lisessä lämpötilassa oksiimeiksi (kaava 1, jossa X on hyd-roksi-iminoryhmittymä N-OH), jolloin hydroksiryhmä voi olla syn- tai anti-asemassa. Sopivia tertiäärisiä emäksiä ovat esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyri-diini, Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsabisyk-10 lo[4.3.0]noneeni-5 (DNB) ja 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]unde-keeni-5 (DBU), jolloin pyridiiniä pidetään edullisena.
Substituenttien R2 ja R3 liittäminen tapahtuu tavanomaisen C-17-sivuketjun muodostukseen mukaisesti nuk-leofiilisellä additiolla 17-ketoniin ja suorittamalla jäl-15 kireaktiot ["Terpenoids and Steroids”, Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12).
HCsCU:n nukleofiilinen additio, jolloin U on suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi trimetyylisilyyli tai tert.-bu-tyylidimetyylisilyyli, tai Y, tapahtuu käyttäen apuna 20 yleisen kaavan MC^CU mukaista yhdistettä, jossa U:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja M on aikaiimetaili.
Metalliorgaaninen yhdiste voidaan myös muodostaa in situ ja sen voidaan antaa reagoida 17-ketonin kanssa. Näin esimerkiksi asetyleenin ja alkalimetallin, erityisesti ka-: 25 liumin, natriumin tai litiumin, voidaan antaa vaikuttaa alkoholin tai ammoniakin läsnäollessa 17-ketoniin jossakin sopivassa liuottimessa. Alkalimetalli voi myös vaikuttaa esimerkiksi metyyli- tai butyylilitiumin muodossa. Liuot-timiksi soveltuvat erityisesti dialkyylieetteri, tetrahyd-. 30 rofuraani, dioksaani, bentseeni ja tolueeni.
17-kloorietynyyliyhdisteen valmistamiseksi metalliorgaaninen kloorietynyyliyhdiste muodostetaan in situ 1,2-dikloorietyleenistä ja eetteripitoisesta aikaiimetalli-liuoksesta, kuten esim. metyyli- tai butyylilitium-35 liuoksesta, ja annetaan reagoida 17-ketonin kanssa liuot-
II
7 94549 timissa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetteris-sä.
17-halogeenietynyyliyhdisteitä voidaan myös valmistaa halogenoimalla vastaava etynyyliyhdiste [Angew. Chem.
5 96, 720 (1984)].
3-hydroksipropyynin liittäminen 17-asemaan tapahtuu antamalla 17-ketonin reagoida propargyylialkoholin (3-hyd-roksipropyyni) dianionin kanssa, esimerkiksi propargyylialkoholin in situ muodostuneen dikaliumsuolan kanssa 17a-10 (3-hydroksi-prop-l-ynyyli)-17B-hydroksijohdannaiseksi,tai 3-hydroksipropyynin metalloitujen johdannaisten, esimerkiksi l-litium-3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-l-yn- 1-idin kanssa 17-[3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-prop-l-ynyyli]-178-hydroksijohdannai seksi.
15 Homologisten hydroksialkyyniryhmien liittäminen ta pahtuu vastaavalla tavalla propargyylialkoholin homologeilla.
3-hydroksipropaanin liittäminen 17-asemaan tapahtuu antamalla 17-ketonin reagoida 3-halogeenipropanolien me-20 talloitujen johdannaisten kanssa, jolloin hydroksiryhmä on metallointivaiheessa alkoholaattina (Tetrahedron Letters 1978. 3013) tai suojattuna funktiona, 17-(3-hydroksipro-pyyli)-17B-hydroksiyhdisteeksi tai pääte-hydroksiryhmässä suojatuksi yhdisteeksi. Tällöin kyseeseen tulevat samat i : 25 suojaryhmät, jotka on mainittu edellä.
Homologisten hydroksialkaaniryhmien liittäminen tapahtuu vastaavalla tavalla 3-halogeenipropanolien homologeilla.
17-syaanimetyylisivuketjun rakentaminen tapahtuu . 30 sinänsä tunnetulla tavalla 17-ketonista esimerkiksi MCH,CN- • * :n additiolla, jolloin M on alkalimetalli, edullisesti litium.
17-asemassa ja R3 :n tarkoittamissa ryhmissä olevat vapaat hydroksiryhmät voidaan esteröidä tai eetteröidä si- 35 nänsä tunnetulla tavalla.
94349 8
Muutoin viitataan patenttihakemukseen EP-A 190759, jossa on kuvattu lukuisia yhdisteitä, joissa on tässä kyseeseen tulevia substituentteja, sillä poikkeuksella, että siinä kuvatut yhdisteet eivät sisällä A15-kaksoissidosta.
5 Uudet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ar vokkaita lääkeaineita. Niillä on voimakas affiniteetti eli taipumus yhtyä gestageenireseptoriin; niillä itsellään ei kuitenkaan ole gestageenista aktiviteettia. Ne ovat progesteronin kilpailevia antagonisteja eli vastavaikuttajia 10 (anti-gestageeneja), koska ne syrjäyttävät raskauden ylläpitämiseksi välttämättömän progesteronin. Ne soveltuvat hedelmällisyyden yhdynnänjälkeiseen kontrolliin ja aborttien aikaansaamiseen. Niitä voidaan myös käyttää hormonaalisten häiriöiden hoitoon, kuukautisten aikaansaamiseksi 15 ja synnytyksen käynnistämiseen.
Tämän lisäksi niitä voidaan käyttää hormoneista aiheutuneiden kasvainten hoitoon.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös glukokortikoidien vaiku-20 tusta ehkäisevä eli antiglukokortikoidinen aktiviteetti ja niitä voidaan täten käyttää myös kortikoidien aiheuttamien häiriöiden (glaukooman eli silmänpainetaudin) hoidossa käytettävinä lääkeaineina sekä hoidettaessa sivuvaikutuksia, jollaisia esiintyy pitkään jatkuvan glukokortikoidi-* 25 hoidon yhteydessä (Cushingin oireyhtymä eli lisämunuais kuoren liikatoiminnasta tai kortisolin annosta johtuva tauti). Ne tekevät täten mahdolliseksi myös glukokortikoidien kiihtyneestä erityksestä johtuvien häiriöiden, ennen kaikkea liikalihavuuden, arterioskleroosin eli valtimonko-. 30 vetustaudin, verenpainetaudin, osteoporoosin eli luun huo- koistumisen, diabeteksen sekä unettomuuden hoidon.
Todettiin myös, että yleisen kaavan 1 mukaisilla uusilla yhdisteillä ei ole ainoastaan erinomaisen hyviä antigestageeni- ja antiglukokortikoidivaikutuksia, vaan 94349 9 että niillä voidaan havaita myös molempien vaikutusten ero.
Antigestageenivaikutuksen osoittamiseksi määritettiin keskenmenon aiheuttava vaikutus.
5 Kokeet suoritettiin naarasrotilla, joiden paino oli noin 200 g. Parittelun tapahduttua raskauden alkaminen varmistettiin osoittamalla siittiöiden esiintyminen vaginan sivelynäytteissä. Siittiöiden osoittamispäivää pidetään raskauden 1. päivänä (= dl p.c.).
10 Eläinten hoito kulloinkin testattavalla aineella tai liuottimena tapahtui jakaantuneiden munasolujen eli blastosystin kohdun limakalvoon kiinnittymisen jälkeen ajalla d5 p.c. - d7 p.c. Yhdeksäntenä päivänä siittiöiden osoittamisesta (d9 p.c.) eläimet tapettiin ja kohdut tut-15 kittiin implantaattien ja resorptiokohtien suhteen. Kaikista kohduista valmistettiin valokuvat. Implantaattien puuttumista pidettiin raskauden keskeytymisenä.
Testiaineet liuotettiin bentsyylibentsoaatti-risii-niöljy-seokseen (suhde 1:4). Välitysainetilavuus/kerta-20 annos oli 0,2 ml. Hoito tapahtui ruiskeena ihonalaiseen kudokseen (s.c.).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ylivoimaisuus tulee esiin verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden - HB-(4-asetyylifenyyli)-* 25 17B-hydroksi-17a-(prop-l-ynyyli)-4,9,15-estratrien-3-onin (A) ja HB-(4-asetyylifenyyli)-17B-hydroksi-17a-(prop-2-ynyyli)-4,9,15-estratrien-3-onin (B) - biologisia ominaisuuksia patenttihakemuksessa EP-A o 057 115 kuvatun 116-(4-dimetyyliaminofenyyli) -17B-hydroksi-17ot- (prop-l-ynyy-30 li)-4,9(10)-estradien-3-onin RU 486 (C) ja patenttihake-' muksessa EP-A 0 190 759 esitetyn 116-(4-asetyylifenyyli)- 17B-hydroksi-17a-(prop-l-ynyyli)-4,9-estradien-3-onin (D) vastaaviin ominaisuuksiin: 94549 10
Taulukko 1
Keskenmenon aiheuttava testi raskaana olevalla rotalla
Aine Annos Keskenmenoarvot 5 mg/eläin/päivä positiivisten aborttien lukumäärä s.c. n/kokonaislukumäärä n 3.0 4/4 A 1,0 4/4 0,3 4/4 10 - 3.0 4/4 B 1,0 4/4 _0^3_4/4_ 3.0 4/4 C 1,0 2/4 0,3 0/4 15 - 3.0 4/4 D 1,0 4/4 _0^3_4/4_
Taulukosta 1 käy ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä (A) ja (B) on 0,3 mg:n suuruis-
£ U
ta annostusta käytettäessä hyvä keskenmenon aiheuttava vaikutus, mikä tarkoittaa, että ne ovat tekijän 10 verran tehokkaampia kuin tunnettu yhdiste RU 486 (C), aine, jota on pidetty standardina (7th Int. Congress of Endocrinology ... July 1-7, 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, 25
AmsterdamOxfordPrinceton).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aineiden (A) ja (B) keskenmenon aiheuttava vaikutus määritettiin myös käyttäen marsuja koe-eläiminä.
3Q Tällöin todettiin yllättäen, että (A) ja (B) on V selvästi parempi keskenmenon aiheuttava vaikutus kuin ra kenteellisesti sukua olevalla yhdisteellä (D).
Marsuilla saadut testitulokset antavat vielä luotettavamman ennusteen testattavan yhdisteen (testattavien 35 yhdisteiden) ihmisillä odotettavasta keskenmenon aiheuttavasta vaikutuksesta, kuin mitä rotilla saadut arvot kertovat.
94349 11
Arvtiglukokortikoidivaikutuksen osoittamiseksi määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus tyrosiini-aminotransferaasiin. Testisysteemi perustuu maksan entsyymin tyrosiini-aminotransferaasin (TAT) 5 aktiivisuuden mittaukseen RHC-(Rat Hepatoma Cells) soluviljelmissä. Entsyymi katalysoi tyrosiinin aineenvaihdunnan ensimmäistä vaihetta ja on indusoitavissa sekä maksassa että myös maksasoluissa glukokortikoidien vaikutuksesta. Aktiviteetti on helposti mitattavissa raakauutteista 10 [Granner und Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. 15, 633]. Entsyymi muuttaa tyrosiinin aminoryhmän 2-oksoglutaarihapok-si. Tällöin muodostuu glutamiinihappoa ja p-hydroksi-fe-nyylipyruvaattia. Alkalisessa liuoksessa p-hydroksifenyy-lipyruvaatista muodostuu pysyvämpi p-hydroksibentsaldehy-15 di, jonka imeytyminen mitataan 331 nm:ssä. TAT-aktiviteetti RHC-soluissa osoittaa annoksesta riippuvaisen induktion kortisolilla (max. akt. 10*6 M:ssä) tai deksametasonilla (max. akt. 10'7 M:ssä). Aktiivisuutta voidaan stimuloida tekijän 4-6 verran perusarvon nähden. Kortikoidilla ja 20 antiglukokortikoidilla samanaikaisesti tapahtuva hoito johtaa TAT-aktiviteetin alenemiseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä (A) havaitaan tässä testissä 20 - 50 % ja keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä (B) alle 1 % standardiyhdisteen 25 RU 486 (C) aktiivisuudesta.
Gestageeni-reseptorin sitoutumistestissä tutkitaan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden affiniteettia eli taipumusta yhtyä gestageenireseptoriin. Tällöin mitataan agonistin eli vaikuttajan syrjäytyminen an-30 tagonistin eli vastavaikuttajan vaikutuksesta.
Tällöin käytetään solulimaa, joka on saatu kaniinin kohdun homogenaatista, joka sisältää reseptorimolekyylin, erään proteiinin. Tämä sitoo yhtymistaipumuksen ollessa suuri ja kapasiteetin ollessa vähäinen progesteronin eli 35 keltarauhashormonin. Jos nämä reseptorit leimataan 3H-pro- 12 94349 gesteronilla tutkittavan, merkkaamattoman aineen läsnä ollessa, niin tällöin riippuu tutkittavan yhdisteen konsen-traatiosta ja sitoutumisaffiniteetista, kuinka voimakkaasti 3H-progesteroni syrjäytyy. Sen jälkeen kun reseptoriin 5 sitoutunut progesteroni on erotettu sitoutumattomasta voidaan sitoutuminen määrittää prosenteissa ja tämä arvo voidaan esittää testiaineen molaarisen konsentraation logaritmin funktiona. Tällöin saadaan karakteristiset, annoksesta riippuvaiset syrjäytymiskäyrät ja nyt voidaan mää-10 rittää testiaineen se konsentraatio, joka tarvitaan syrjäyttämään vertailuaine kokonaan reseptorista. Kilpailutekijä K sitoutumisen voimakkuuden mittana määritellään testiaineen konsentraation ja vertailuaineen (progesteronin) konsentraation välisenä sinä suhteena, jossa molemmilla 15 yhdisteillä havaitaan yhtä suuri ^-progesteronin syrjäytyminen progesteroni-reseptorikompleksista, joten alhainen K-arvo osoittaa suurta sitoutumisvoimakkuutta (korkeata affiniteettia).
Taulukko 2 20
Gestageeni-reseptori-sitoutumistesti
Yhdiste Kaniinin kohtu K (gestageeni) .. A 1,9 25 B 2,9 C 2,9 D 1,0
Taulukko osoittaa, että esimerkkeinä mainituista 30 T keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä (A) ja (B) yhdisteellä (A) havaitaan gestageeni-reseptori-sitoutumis-testissä oleellisesti parempi vaikutus kuin standardiyh-disteellä (C) ja yhdiste (B) on suunnilleen yhtä tehokas kuin standardiyhdiste (C).
li G /1 '1 A Ο ΐ3
Tiivistäen voidaan siis todeta, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on sekä keskenään että myös standardiyhdisteeseen (C) RU 486 ja rakenteellisesti vastaavaan yhdisteeseen (D) verrattuna selvä ero antiglu-5 kokortikoidisten ja antigestageenisten ominaisuuksien välillä.
Toinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erinomainen ominaisuus on tämänhetkisen tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin verrattuna niiden korkea ai-10 neenvaihdunnallinen pysyvyys.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineissa farmaseuttisesti siedettävinä, s.o. ei-toksisina annoksina, mahdollisesti yhdessä tavanomaisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää gale- niikan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka on tarkoitettu enteraali-seen, ihon kautta tapahtuvaan, parenteraaliseen tai paikalliseen annosteluun. Niitä voidaan annostella tablettei-20 na, lääkerakeina, geelikapseleina, rakeina, peräpuikkoina, implantaatteina, injisoitavina steriileinä vesipitoisina tai öljymäisinä liuoksina, suspensioina tai emulsioina, salvoina, emulsiovoiteina ja geeleinä.
Vaikuttavaan aineeseen tai vaikuttaviin aineisiin 25 voidaan tällöin sekoittaa galeniikassa tavanomaisia apuai neita, kuten esim. arabikumia, talkkia, tärkkelystä, man- nitolia, metyyliselluloosaa, laktoosia, tensidejä kuten ® ®
Tweens :ää tai Myrj :ää, magnesiumstearaattia, vesipitoisia tai vedettämiä kantaja-aineita, parafiinijohdannaisia, 30 kostutus-, dispergointi-, emulgointi- ja säilöntäaineita sekä aromiaineita maun parantamiseksi (esim. eteerisiä öljyjä) ·
Yksi annosyksikkö sisältää noin 1 - 100 mg vaikut tavaa ainetta (vaikuttavia aineita). Kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden annostus on ihmisellä noin 1 - 1000 mg/päivä.
94349 14
Esimerkki 1 17-fprop-1-vnvvli)-175-hvdroksi-llfi-(4-asetyylife-nvvli)-4.9.15-estratrien-3-oni 6,1 g 17-(prop-l-ynyyli)-llfi-{4-[l,l-(2,2-dimetyy-5 litrimetyleenidioksi) -etyyli] -fenyyli}-3,3-(2,2-dimetyy- litrimetyleenidioksi)-9,l5-estradieeni-5a,l75-diolialiuo-tetaan 100 ml:aan 70-%:ista vesipitoista etikkahappoa ja sekoitetaan 2,5 tunnin ajan suojakaasu-atmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan jääveteen, neutraloidaan 10 lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja uutetaan metyleenik- loridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen seosta, joka koostuu heksaani/etikkaesteristä. Eristetään 3,5 g otsikon yhdis-15 tettä valkoisena vaahtona.
Kiteyttämällä etikkaesteri/asetonista saadaan 3,25 g otsikon yhdistettä.
Sulamispiste: 162 - 164 °C; [ct]£° = 14,8 °C (CHC13; c = 0,505).
20 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavalla tavalla: a) Suojakaasu-atmosfäärissä 10 ml di-isopropyyli-amiinia pannaan 290 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania -10 °C:ssa ja lisätään 50 ml 1,6 m n-butyylilitiumliu-osta (heksaani). Sekoitetaan edelleen 1/2 tunnin ajan 0° 25 C:ssa, sitten jäähdytetään jälleen -10 °C:seen ja lisätään tipoittain 13,6 g llB-{4-[l,l-(2,2-dimetyylitrimetyleeni-dioksi) -etyyli] -fenyyli}-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-9-estren-17-onia (valmistus vastaavasti kuten EP-patenttihakemuksessa 86101548.5, julkaisu nro 30 190759, esimerkki 6) liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista • ·« * · tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten lisätään tipoittain 17,2 ml trimetyylikloorisilaania. Lopuksi reaktioseos kaadetaan jääkylmään kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen 35 ja vesipitoinen faasi uutetaan etikkaesterillä. Yhdistetyt 15 94549 orgaaniset faasit pestään useita kertoja kyllästetyllä am-moniumkloridiliuoksella ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään 50 mlrsta asetonitriiliä. Saadaan 13,2 g 17-trimetyylisilyylioksi-lie-{4-[1,1-(2,2-dimetyylitrime-5 tyleenidioksi) -etyyli ]-fenyyli>-3,3-(2,2-dimetyylitrimety- leenidioksi)-9,16-estradien-5a-olia.
‘H-NMR (CD2C12) S: 4,47 ppm (lH,m,H-16) ; 4,27 (1H,d J=7,5
Hz ,H-11) ; 1,48 ppm (3H,s, H-CH3) 1,21 (3H,s, H-CH3) ; 1,01 ppm (3H,S, H-CH3) 0,83 (3H,S, H-CH3) ; 0,54 ppm (3H,S, H-CH3) 10 0,5 (3H,s,H-18); 0,15 ppm (9H,s,3 x H-CH3 Si) .
b) 150 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä laitetaan 4,27 g palladium(II)asetaattia ja lisätään 12,12 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lopuksi suoda- 15 tetaan silikageelillä ja suodatinjäännös pestään hyvin metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Eristetään 10 g llB-{4-[l,l-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-etyyli]-fenyyli}-5a-hydroksi-3,3-(2,2-dimetyylitrimetylee-20 nidioksi)-9,15-estradien-17-onia valkoisena vaahtona.
‘H-NMR (CDC13) i: 7,57 ppm (lH,d, J=5,5 Hz, H-15) ; 7,18-7,37 ppm (4H,m, H-aromaattinen) 6,03 ppm (lH,m,H-16); 4,38 ppm (lH,d J=7,5 Hz, H-ll) ; 1,52 ppm (3H,s, HCH3) ; 1,25 ppm (3H,s, H-CHj) ; 1,04 ppm (3H,s, H-CH3) ; 0,86 ppm (3H,s, H-25 CH3) ; 0,75 ppm (3H,S, H-CH3) ; 0,55 ppm (3H,S,H-18).
c) 500 ml absoluuttista tetrahydrofuraania kyllästetään johtamalla 30 minuutin ajan metyyliasetyleeniä 0° C:ssa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 0-5 °C:ssa 42,2 ml 1,6 m n-butyylilitiumliuosta heksaanissa, lisäyksen 30 jälkeen sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan ja sitten m lisätään tipoittain liuos, jossa on 9,5 g kohdassa b) valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan edelleen 60 minuutin ajan, kaadetaan jääveteen ja vesipi-35 toinen faasi uutetaan etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaani- i6 94549 set faasit haihdutetaan vakuumissa, sen jälkeen kun ne on kuivattu natriumsulfaatilla. Jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla (neutraali, vaihe 111) käyttäen seosta, joka koostuu etikkaesteri/heksaanista. Saadaan 9,6 g 17-5 (prop-1-ynyyli)-1IB-{4-[1,1-(2,2-dimetyylitrimetyleenidi- oksi )-etyyli) -fenyyli}-3,3-( 2,2-dimetyylitrimetyleenidi-oksi)-9,15-estradieeni-5a,17B-diolia valkoisena vaahtona.
^-NMR (CDClj) 6: 7,2-7,4 ppm (4H,m, H-aromaattinen); 5,95 ppm (lH,d J=6Hz, H-15); 5,7 ppm (lH,dd J*6 ja J=2 Hz, H-10 16); 4,4 ppm (lH,d leveä J=8 Hz, H-ll); 1,92 ppm (3H,s, H- CH3-C=C-); 1,52 ppm (3H,s,H-CH3); 1,25 ppm (3H,s, H-CH3); 1,03 ppm (3H,s, H-CH3); 0,88 ppm (3H,s, H-CH3); 0,56 ppm (3H,s, H-CH3); 0,52 ppm (3H,s,H 18).
Esimerkki 2 15 17-(prop-2-vnwll )-17B-hvdroksi-lie-( 4-asetwlife- nvvli)-4.9.15-estratrien-3-oni 350 mg 17-(3-trimetyylisilyyliprop-2-ynyyli)-17B-hydroksi-llB-( 4-asetyylifenyyli )4,9,15-estratrien-3-onia liuotetaan metanoliin ja sen jälkeen kun on lisätty 387 mg 20 kaliumkarbonaattia sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 23 °C:ssa.
Kaadetaan veteen ja uutetaan etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä käyttäen seosta, joka koostuu heksaani/etikkaesteristä.
*·' 25 Eristetään 205 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
Kiteyttämällä eetteristä saadaan 176 mg otsikon yhdistettä.
Sulamispiste: 152 - 154 eC; [a]*0 = 156,8“ (CHC13); c = 0,500).
30 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavasti: *»« a) Suojakaasu-atmosfäärissä 1,17 g l-(trimetyylisi-lyyliJpropyyniä pannaan 500 ml:aan absoluuttista tetrahyd-rofuraania -5 °C:ssa ja lisätään 6,8 ml 1,6 m n-butyylili-tiumliuosta (heksaani). Sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 35 tässä lämpötilassa, sitten jäähdytetään -78 “C:seen ja li-sätään tipoittain 1,5 g esimerkissä Ib) valmistettua yh- 17 94349 distettä liuotettuna 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan edelleen 15 tunnin ajan 23° C:ssa. Sen jälkeen seos kaadetaan kylmään kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja vesipitoinen faasi uutetaan 5 etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään ensiksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja sitten kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan neutraalilla alumiinioksidilla (aktiviteetti 3) käyttäen seosta, joka koostuu 10 heksaani/etikkaesteristä. Saadaan 1,22 g 17-(3-trimetyyli-silyyliprop-2-ynyyli) -11β-{4-( 1,1-(2,2-dimetyylitrimety-leenidioksi) -etyyli]-fenyyli}-3,3-(2,2-dimetyylitrimety-leenidioksi)-9,15-estradieeni-5a,17B-diolia.
‘H-NMR (CD2C12) 5: 7,23 ppm, 7,29 ppm (4H,AA' BB'-systeemi, 15 J=9 Ηζ,Η-aromaattinen); 5,93 ppm (lH,d J=6 Hz, H-16); 5,69 ppm (lH,dd J=6 ja 4 Hz, H-15) ; 4,38 ppm (lH,d leveä J = 8Hz, H-ll); 4,27 ppm (1H,S,0H); 2,45 ppm (2H,s, CH2-CsC-) ; 1,49 ppm (3H,s,H-CH3); 1,22 ppm (3H,s,H—CH3); 1,04 ppm (3H, s, H-CH3) ; 0,86 ppm (3H,s, H-CH3); 0,58 ppm (6H,s, H-18 ja 20 H-CH3) ; 0,18 ppm (9H,s, 3 x H-CH3Si) .
b) 1,2 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä liuotetaan 15 ml:aan 70-%:ista vesipitoista etikkahappoa ja sekoitetaan 15 min. ajan 50 °C:ssa suojakaasu-atmosfääris-. sä. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan kyllästettyyn nat- 25 riumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan etikkaesterillä.
Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan si-likageelillä käyttäen seosta, joka koostuu heksaani/etikkaesteristä. Sen jälkeen kun on kiteytetty eetteristä saa-30 daan 582 mg 17-(3-trimetyylisilyyliprop-2-ynyyli)-17B-hyd- roksi-ΙΙβ-(4-asetyylifenyyli)-4,9,15-estratrien-3-onia valkoisina kiteinä.
Sulamispiste: 185 - 189 °C; [α]£° = 123,6° [CHC1}; C = 0,500).
Claims (7)
18 94349
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten HB-fenyy-li-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi, joilla on ylei-5 nen kaava I UI. 10 _ .ca 15 jossa X on happiatomi tai hydroksi-iminoryhmä N-OH, R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmä, jossa on 1 -10 hiiliatomia,
20 R3 on vetyatomi, syaanimetyyliryhmä, -(CH2)nCH2Z, jolloin n on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, Z on -H tai -0RS, jossa R5 merkitsee vetyatomia tai alkyyli- tai asyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, tai -(CI^JnOC-Y, jolloin m on 0, 1 tai . 2 ja Y on vety-, kloori-, fluori-, jodi- tai bromiatomi 25 tai alkyyli-, hydroksialkyyli-, alkoksialkyyli- tai asyy-lioksialkyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia ja R4 on haarautuma ton tyydyttynyt alifaattinen (C,-C4) -asyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II 1 li 19 94349 I_[I ",·· jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, K on hapolla hydrolysoituva ketoryhmän suojaryhmä, R2’ ja R3' merkitsevät samaa 15 kuin R2 ja R3, jolloin esiintyvät hydroksi- ja/tai asyyli-ryhmät ja/tai päätealkyyniryhmät ovat mahdollisesti suojattuja, R4' merkitsee samaa kuin R4 mutta sisältää O K1 Il II
20 -C-ryhmän asemesta -C-ryhmän, jolloin K1 on K tai merkitsee vetyatomia ja suojattua hydroksiryhmää, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaisen happamen aineen vaikutuksen alaiseksi, joka pystyy vapauttamaan suojatun funktion (suojatut funktiot) ja selektiivisesti lohkaisemaan 5a-•1( 25 hydroksiryhmän, niin että samanaikaisesti muodostuu 4(5)- kaksoissidos, ja ainoastaan emäksisessä ympäristössä lohkaistavissa olevien suojaryhmien läsnäollessa yhdiste saatetaan emäksisen aineen vaikutuksen alaiseksi ennen happamen aineen vaikutusta tai sen jälkeen, K‘:n mahdollisesti 30 sisältämä hydroksiryhmä hapetetaan, ja haluttaessa este-röidään tai eetteröidään 17-asemassa ja/tai R3’:ssa mahdollisesti olevat vapaat hydroksiryhmät ja haluttaessa saatetaan sen jälkeen yleisen kaavan I mukainen tuote, jossa X on happiatomi, reagoimaan hydroksyyliamiini-hydrokloridin 35 kanssa tertiääristen amiinien läsnäollessa. 20 94649
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-(prop-l-ynyy-li)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylifenyyli)-4,9,15-estratri-en-3-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17-(prop-2-ynyy-li)-17B-hydroksi-llB-(4-asetyylifenyyli)-4,9,15-estra-trien-3-oni. Q zl s a Q
21. Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3723788 | 1987-07-16 | ||
| DE19873723788 DE3723788A1 (de) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| PCT/DE1988/000447 WO1989000578A1 (en) | 1987-07-16 | 1988-07-15 | 11beta-PHENYL-4,9,15-ESTRATRIENES, THEIR MANUFACTURE, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
| DE8800447 | 1988-07-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900217A0 FI900217A0 (fi) | 1990-01-15 |
| FI94349B true FI94349B (fi) | 1995-05-15 |
| FI94349C FI94349C (fi) | 1995-08-25 |
Family
ID=6331846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900217A FI94349C (fi) | 1987-07-16 | 1990-01-15 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132299A (fi) |
| EP (1) | EP0299913B1 (fi) |
| JP (1) | JP2792876B2 (fi) |
| AT (1) | ATE87631T1 (fi) |
| CA (1) | CA1320946C (fi) |
| DD (1) | DD281809A5 (fi) |
| DE (2) | DE3723788A1 (fi) |
| DK (1) | DK43189A (fi) |
| ES (1) | ES2054859T3 (fi) |
| FI (1) | FI94349C (fi) |
| HU (1) | HU203764B (fi) |
| WO (1) | WO1989000578A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3917274A1 (de) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Schering Ag | 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ATE172469T1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-11-15 | Schering Ag | 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| DE102004059880A1 (de) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | Grünenthal GmbH | Stabiles, hormonhaltiges (Zwischen-)Produkt |
| US11103514B2 (en) | 2010-05-26 | 2021-08-31 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| JP6821582B2 (ja) | 2015-03-02 | 2021-01-27 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ａｃｔｈ分泌腫瘍を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよびソマトスタチンアナログの使用 |
| EP3277281B1 (en) | 2015-03-30 | 2022-01-05 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| WO2017027851A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome |
| WO2017127448A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| AU2018244928B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-10-19 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| US11213526B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-01-04 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| EP3713086A1 (de) | 2019-03-18 | 2020-09-23 | Siemens Aktiengesellschaft | Schutzschaltung für einen halbleiterschalter |
| EP4263807A2 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2530817A (en) * | 1948-05-19 | 1950-11-21 | Univ Pennsylvania | 13-monomethyl steroids |
| US2940968A (en) * | 1958-10-01 | 1960-06-14 | Merck & Co Inc | Dimethylated steroids and processes for producing same |
| CH558346A (de) * | 1971-06-17 | 1975-01-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide. |
| DE3042529A1 (de) * | 1980-11-07 | 1982-06-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
-
1987
- 1987-07-16 DE DE19873723788 patent/DE3723788A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-15 US US07/458,668 patent/US5132299A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 CA CA000572238A patent/CA1320946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 WO PCT/DE1988/000447 patent/WO1989000578A1/de active IP Right Grant
- 1988-07-15 DD DD88317992A patent/DD281809A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 DE DE8888730161T patent/DE3879787D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 EP EP88730161A patent/EP0299913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 HU HU884582A patent/HU203764B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 AT AT88730161T patent/ATE87631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 JP JP63505988A patent/JP2792876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 ES ES88730161T patent/ES2054859T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-31 DK DK043189A patent/DK43189A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-01-15 FI FI900217A patent/FI94349C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2792876B2 (ja) | 1998-09-03 |
| ES2054859T3 (es) | 1994-08-16 |
| HU203764B (en) | 1991-09-30 |
| FI900217A0 (fi) | 1990-01-15 |
| ATE87631T1 (de) | 1993-04-15 |
| EP0299913B1 (de) | 1993-03-31 |
| DD281809A5 (de) | 1990-08-22 |
| JPH03500642A (ja) | 1991-02-14 |
| DK43189D0 (da) | 1989-01-31 |
| DK43189A (da) | 1989-01-31 |
| CA1320946C (en) | 1993-08-03 |
| EP0299913A1 (de) | 1989-01-18 |
| DE3723788A1 (de) | 1989-01-26 |
| HUT52112A (en) | 1990-06-28 |
| FI94349C (fi) | 1995-08-25 |
| DE3879787D1 (de) | 1993-05-06 |
| WO1989000578A1 (en) | 1989-01-26 |
| US5132299A (en) | 1992-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| FI94349B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi | |
| FI85377B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. | |
| JP2956776B2 (ja) | １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン | |
| JPH0764870B2 (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| HU196825B (en) | Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CA2019404C (en) | 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| JPH0443077B2 (fi) | ||
| HU210532A9 (en) | 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5244886A (en) | 11β-phenyl-14βH steroids | |
| JP3202229B2 (ja) | ８−エン−１９，１１β−架橋したステロイド、その製造方法および該ステロイドを含有する製薬的製剤 | |
| WO1992011277A1 (de) | 6,7-MODIFIZIERTE 11β-ARYL-4-ESTRENE | |
| AU625450B2 (en) | 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| NO301120B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 11<beta>-fenyl-14<beta>H-steroider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |