HU203764B

HU203764B - Process for producing 11-beta-4,9,15-estratiene derivatives and pharamceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203764B
Application number: HU884582A
Authority: HU
Inventors: Echkhard Ottow; Helmut Hofmeister; Stefan Scholz; Guenter Neef; Walter Elger; Sybille Beier; Chwalisz Krzysztof De
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-07-16
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1991-09-30
Also published as: FI94349C; FI94349B; FI900217A0; ES2054859T3; JP2792876B2; DK43189D0; DE3723788A1; JPH03500642A; DD281809A5; EP0299913A1; US5132299A; CA1320946C; EP0299913B1; ATE87631T1; WO1989000578A1; HUT52112A; DE3879787D1; DK43189A

Description

A találmány tárgya eljárás új 1 lp-fenil-4,9,15-ösztratrién-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletuek, ahol

R³ jelentése -(CH₂)_mGOY általános képletű csoport, ahol m-O-2, és

Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent

Előnyben részesített (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:

17-(prop-1 -inil)-17 β-hidroxi-11 p-(4-acetil-fenil)-4,9,15- ösztratrién-3-on;

17-(prop-2-inil)-17β-1ΰάΓθχϊ-11 P-(4-acetil-fenil)-4,9,15- ösztratrién-3-on.

Az új (I) általános képletű 1 lp-fenil-4,9,15-ösztratrién-száimazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet - ahol K savas hidrolízissel lehasítható ketovédőcsoportot jelent,

R³ ’ azonos R³ jelentésével, a jelen lévő hídroxil- és/vagy acil- és/vagy terminális alkincsoportok adott esetben védve vannak, míg a karbonilcsoport kívánt esetben egy savas hidrolízissel eltávolítható védőcsoporttal lehet védve -, olyan savas reagenssel reagáltatjuk, amely a védett funkcióik) felszabadítására, az 5a-hidroxil-csoport szelektív lehasítására és a 4(5)-kettős kötés egyidejű kialakítására képes, és adott esetben, az R³ alkinilcsoportot védő trimetil-szilil-csoportot bázikus körülmények között, a savas reagenssel való reagáltatást követően lehasítjuk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagot (IH) általános képletű 17-ketoszteroidokból (190 759 számú európai szabadalmi leírás) állítjuk elő, ahol K savas hidrolízissel lehasítható ketovédőcsoportot jelent és acetilcsoport, melyben a -C- csoport helyett Ő

-C- általános képletű csoport

K¹ tartalmaz, amelyben

K¹ azonos K jelentésével, vagy együttesen hidrogénatomot és védett hidroxilcsoportot jelent

K különösen ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim formájában blokkolt ketocsoportot jelent.

Például a 17-keton megfelelő enolvegyületeinek módosított Saegusa-oxidációja útján [Tetrahedron 42, 2971 (1986)] a D-gyűrűbe bevezetjük a C-15-kettőskötést. Az ehhez szükséges trimetil-szilil-enoléter például úgy állítható elő, hogy a 17-ketont tetrahidrofuránban lítium-izopropil-amiddal megfelelő enoláttá alakítjuk át, és az utóbbit trimetil-klór-szilánnal reagáltatjuk (Synthesis 1983,1).

Miután a C-17-keto-csoportot az (I) általános képletű végtermékben levő R³ szubsztituens kívánt jelentésétől függően helyettesítettük, a kapott (II) általános képletű vegyületeket - ahol

K jelentése a fenti,

R³ ’ azonos R³ jelentésével és a jelen lévő hídroxil- és/vagy acil- és/vagy alkincsoportok adott esetben védve vannak savval vagy savas ioncserélővel kezeljük szelektív vízelvonás, egyidejű 4(5)-kettős kötés kialakítás és védőcsoport-eltávolítás céljából. A savas kezelést önmagában ismert módon hajtjuk végre: a (II) általános képletű vegyületet vízzel elegyedő oldószerben, mint vizes metanolban, etanolban vagy acetonban oldjuk és az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi- vagy szulfonsavval, mint sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-toluol-szulfonsawal, vagy pedig szerves savval, mint ecetsavval kezeljük a vízlehasításhoz és a védócsoport-eltávolításhoz szükséges ideig. A 0-100 °C hőmérsékleten végbemenő átalakítás savas ioncserélővel is végrehajtható. A reakció lefolyása analitikai módszerekkel, például a kivett próbák vékonyréteg-kromatográfiás elemzésével követhető.

Ha csak lúgos közegben lehasítható védőcsoportok is jelen vannak, a sav alkalmazása előtt vagy után lúgos kezelést végzünk

A (Π) és (ΠΙ) általános képletben a szubsztituensekben levő védőcsoportok savas közegben kőnyen lehasadó csoportok, mint például az etilén-dioxi-ketál-, etilén-ditio-ketál-, 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-ketál-, hidroxiimino-, metoxi-imino-, tetrahidropiranil-, metoxi-metilvagy metioxi-etil-csoport Terminális acetiléncsoportok megvédésére például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot alkalmazunk, amelyek lúgos közegben lehasíthatók. Ha olyan (Π) általános képletű vegyületet használunk, ahol K¹ védett hidroxilcsoportot tartalmaz, az utóbbit allilkötésűhidroxilcsoportok oxidációjához szokásosan használt oldószerrel, mint például krómsavval, piridinnel, piridinium-dikromáttal, piridinium-klór-kromáttal, bamakővel, celitre leválasztott ezüstkaibonáttal oxofunkcióvá alakítjuk át. Előnyben részesítjük a -20 °C és +40 °C között bamakővel végrehajtott reakciót

Az R³ szubsztituensek bevezetéséhez a C-17-oldallánc felépítésnél szokásos eljárását alkalmazzuk; eszerint nukleofil addíciót hajtunk végre a 17-ketonon, majd pótlólagos reakciókat végzünk el („Terpenoids and Steroids”, Speciálist Periodical Reports, The Chamical Society, London, 1-12. kötet).

A HCsCU csoport - ahol U jelentése védőcsoport, mint például trimetil-szüü- vagy terc-butü-dimetü-szilil-csoport vagy egy Y képletű csoport - nukleofü addíciója MOCU általános képletű vegyület segítségével - ahol U jelentése a fenti és M alkálifématomot jelent hajtható végre.

A fémorganikus vegyület in situ is létrehozható és a 17-ketonnal reagáltatható. így például a 17-ketont alkalmas oldószerben acetilénnel és alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltathatjuk alkohol vagy ammónium jelenlétében. Az alkálifémet például metil- vagy butil-lítium formájában is alkalmazhatjuk. Különösen alkalmas oldószerek a dialkil-éterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol és toluol.

Egyébként utalunk a 0 190 759 számú európai szabadalmi leírásra, ahol az itt megadott szubsztituenseket tartalmazó számos vegyületet ismertetnek, azzal az el-21

HU 203 764 Β téréssel, hogy az ott leirt vegyületek nem tartalmaznak Δ¹³-kettős kötést.

Az (I) általános képlett! új vegyületek értékes farmakonok. így erős affinitást mutatnak gesztagén receptorok iránt, anélkül, hogy maguk gesztagén hatással rendelkeznének. A progeszteron kompetitív antagonistái (antigesztagének), mivel a terhesség fenntartásához szükséges progeszteront a receptorokról leszorítják. Posztkoitálisan a terhesség megakadályozására, valamint abortusz előidézésére alkalmasak. Hormonzavarok ellen, menstruáció kiváltására és szülés megindítására is alkalmazhatók.

Ezenfelül hormonfüggő daganatok kezelésére is használhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antiglukokortikoid-aktivitással is rendelkeznek és ezáltal gyógyszerként használhatók kortikoid-indukált zavarok (glaukóma) gyógyítására, valamint mellékhatások, például tartós glukokortikoid kezeléskor előfordulók kezelésére (Cushing-szindróma). Ezért lehetővé teszik a glukokortikoidok hiperszekréciójára visszavezethető zavarok, mindenekelőtt elhízás, érelmeszesedés, magas vérnyomás, csontritkulás, cukorbetegség, valamint álmatlanság leküzdését.

Azt is megállapítottuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek nemcsak nagyon jó antigesztagén és antiglukokortikoid hatással rendelkeznek, hanem e vegyületeknél e kétfajta hatás elkülönülése is megfigyelhető.

Az antigesztagén hatás jellemzésére az abortuszt előidéző hatást határoztuk meg.

A kísérleteket mintegy 200 g tömegű nőstény patkányokon hajtottuk végre. Párzás után a terhesség kezdetét a hüvelykenetben levő spermiumok kimutatása útján állapítottuk meg. A spermium- kimutatás napja a terhesség 1. napjának felet meg (-dl p. c., azaz közösülés utáni 1. nap).

A mindenkori vizsgálandó vegyűlettel, illetve oldószerrel a kezelést a blasztociták beágyazódása után, a d5 p. c. és a d7 p. c. közötti időszakban hajtottuk végre. A d9 p. c. időpontban az állatokat megöltük és méhüket megvizsgáltuk a petemegtapadás és a reszorpciős hely kimutatása céljából. Minden méhről fényképet készítettünk. A petemegtapadás hiányát abortuszként értékeltük.

A vizsgálandó vegyűleteket benzil-benzoát/ricinusolaj (1:4) keverékben oldottuk fel. Az oldószertérfogat egységdózisonként 0(2 ml volt. A kezelés szubkután (s. c.) történt

A találmány szerinti vegyületek előnyét a találmány szerinti β-(4-80βϋ1-ίβηΐ1)- 17P-hidroxi- 17a-(prop-1 -inil>-4,9,15-ösztratrién-3-on (A), β-(4-3€βΐί1-ίεηΐ1)-17 β-hidroxi- 17a-(prop-2-inil)-4,9,15-ösztratrién-3-on (B), és a 0 057 115 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett β-(4-dimetil-aInino-fenil)-17 β-hidroxi- 17a-(prop -l-inil)-4,9-ösztradién-3-on (RU 486) (C), valamint a 0 190 759 számú európai szabadalmi leírásban közölt l^-(4-acetil-fenil)-^-hidroxi-17<x-(prop-l-inil)-4,9-ösztradién-3-on (D) vegyületek biológiai tulajdonságainak összehasonlítása útján mutattuk ki:

1. táblázat

Abortusz próba terhes patkányoknál

Anyag	Dózis mg/állat/nap s. c.	Abortusz ráta Abortusz-pozitív/összál latszám
A	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	4/4
B	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	4/4
C	3,0	4/4
	1,0	2/4
	0,3	0/4
D	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	4/4

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti (A) és (B) vegyület 0,3 mg dózisban valamennyi vizsgált állatnál abortív hatású, ami azt jelenti, hogy e vegyületek egy 10-es faktorral hatásosabbak á vonatkoztatási vegyületnek tekinthető ismert RU 486-náí (C) (7th Intemat Congress of Endocrinology, 1984. július 1-7, Quebec City, Canada, Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton).

A találmány szerinti (A) és (B) vegyület abortív hatását tengerimalacokon is kimutattuk.

Azt találtuk, hogy az (A) és (B) vegyület meglepő módon kifejezetten nagyobb fokú abortív hatással rendelkezik, mint a szerkezetileg rokon (D) vegyület.

A tengerimalacokon kapott kísérleti eredmények alapján még megbízhatóbban lehet következtetni a vizsgált vegyület(ek) embernél várható abortív hatékonyságára, mint a patkányokon kapott eredmények alapján.

Az antiglukokortikoid hatás jellemzése céljából a találmány szerinti vegyületeknek a tirozin-aminotranszferázra gyakorolt hatását vizsgáltuk. A kísérleti rendszer alapját a patkány hepatóma sejttenyészetben mért tirozinaminotranszferáz (TAT) májenzim aktivitásának mérése képezi. Ez az enzim katalizálja a tirozin-metabolizmus első lépését és úgy a májban, mint a hepatómasejtekben glukokortikoidokkal indukálható. Az aktivitás nyers kivonatokban könnyen mérhető [Granner és Tomkins, Methods Enzymol. 15, 633 (1970)]. Az enzim a tirozin aminocsoportját 2-oxo-glutársavra viszi át, miközben glutaminsav és p-hidroxi- fenil-piruvát képződik. Lúgos oldatban a p-hidroxi-fenil-piruvátból stabil p-hidroxi3

HU 203 764 Β benzaldehid képződik, melynek abszorpcióját 331 nm hullámhosszon mérjük. A hapatómasejtek TAT-aktivitása dózisfüggő módon indukálható kortizollal (maximális aktivitás 10^-6 M-nál) vagy dexametazonnal (maximális aktivitás 1C1⁷ M-nál). Az aktivitás az alapérték 4-6-szorosára stimulálható. Egyidejű kezelés kortikoiddal és antiglukokortikoiddal a TAT-aktivitás csökkenéséhez vezet.

E próbában a találmány szerinti (A) vegyület a vonatkoztatási RU 486 (C) vegyülettel kapott aktivitás 2050%-át, és a találmány szerinti (B) vegyület a vonatkoztatási (C) vegyülettel kapott aktivitás < 1 %-át mutatja.

Antiglukokortikoid hatás vizsgálata:

(A) vegyület a (C) vegyülettel kapott aktivitás 30%-a, (B) vegyület: a (C) vegyülettel kapott aktivitás 1%-a, (D) vegyület a (C) vegyülettel kapott hatás 30-50%-a.

A csökkentett antiglukokortikoid hatás (nagyobb aktivitás mellett) az (A) és (B) vegyületek lényegében előnyösebb voltát igazolja, ezért a találmány szerinti vegyületek sokkal hasznosabbak hosszan elnyúló betegségek, így emlőrák, méhnyálkahártya-gyulladás kezelésében, melyek antigénre csökkentett antiglukokortikoid részhatást mutatnak.

A gesztagén-receptor kötődési próbában a találmány szerinti vegyületek gesztagén-receptorhoz történő kötődését vizsgáljuk. Ekkor az antagonista vegyületek antagonisták általi kiszorítását mérjük.

Házinyúl méhének homogenátumából előállított citoszolt használunk, amely tartalmazza a receptoimolekula fehérjét. Ez nagy affinitással és kis kapacitással köt meg progeszteront. Ha ezeket a receptorokat a viszgálandó, nem jelzett vegyületek jelenlétében ³H-progeszteronnal hozzuk érintkezésbe, úgy a vizsgálandó vegyület koncentrációjától és kötési affinitásától függ, milyen mértékben szorul le a ³H-progeszteron a receptorról. A receptorhoz kötődött progeszteron és a meg nem kötött progeszteron elválasztása után a kötődés %-ban adható meg és ezt az értéket a vizsgálandó vegyület mólkoncentrációjának logaritmusával szemben ábrázoljuk. Jellegzetes dózisfüggő kiszorítási görbéket kapunk és most már meghatározható a vizsgálandó vegyület azon koncentrációja, amely a referenciaanyagnak a receptorról történő teljes leszorításához szükséges. A kötéserősség mértékére jellemző K kompetíciós faktort a vizsgálandó anyagnak a referenciaanyaghoz (progeszteron) viszonyított azon koncentrációarányával fejezzük ki, amelynél mindkét vegyület azonos mértékben szorítja ki a ³H-progeszteront a progeszteron-receptor komplexből, úgyhogy egy alacsonyabb Κ-érték nagy kötéserősségre (magas affinitás) enged következtetni.

2. táblázat

Gesztagén-receptor kötési próba

Vegyület	Házinyúlméh K (gesztagén)
A	1,9
B	2,9
C	2,9
D	1,0

A táblázat azt mutatja, hogy a fenti próbában példaként megadott találmány szerinti (A) és (B) vegyület közül az (A) vegyület lényegesen hatásosabb, és a (B) vegyület hatásossága körülbelül azonos a (C) vonatkoztatási vegyületével.

Összefoglalóan az is megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületeknél úgy egymás között, mint az RU 486 (C) vonatkoztatási vegyülettel és a szerkezetileg hasonló (D) vegyülettel összehasonlítva az antiglukokortikoid és antigesztagén tulajdonságok elkülönülnek.

Összehasonlítva a technika mai állása szerint előállított megfelelő vegyületekkel, a találmány szerinti vegyületek további kiemelkedő tulajdonsága a nagyfokú metabolikus stabilitás.

Ezért a találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerek is, amelyek hatóanyagként gyógyszerészetileg elfogadható, azaz a használt dózisokban nem mérgező (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, adott esetben szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt.

A találmány szerinti vegyületek a galenikum önmagában ismert módszerei segítségével enterálisan, transzkután, parenterálisan vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, szemcsék, kúpok, implantátumok, injiciálható steril vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, kenőcsök, krémek vagy gélek formájában alkalmazhatók.

A hatóanyag(ok) a galénuszi készítmények ismert segédanyagaival, például arabmézgával, talkummal, keményítőkkel, mannittal, metil-cellulózzal, laktózzal, tenzidekkel, mint Tweenek* vagy Myrj*, magnéziumsztearáttal, vizes vagy nemvizes hordozókkal, paraffinszármazékokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, konzerválószerekkel és az ízbeli tulajdonságok javítása céljából zamatosító anyagokkal (például illő olajok) keverhetők össze.

így a találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

Egy dózisegység mintegy 1-100 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek adagja embernél mintegy 1—1000 mg/nap.

1. példa

17-(Prop-1 -inil) -178-hidroxi-11β-(4-acetil-feni 1) -4,9,15-ösztratrién-3 -on

6,1 g 17-(prop-l-inil)-liP-(4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-5a,173-diolt 100 ml 70%-os vizes ecetsavoldatban oldunk és 2,5 órán át 50 °C-on védőgáz alatt keverjük. Lehűlés után jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldat segítségével semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát eluenst használva. 35 g címben megadott vegyületet izolálunk fehér hab alakjában.

Etil-acetát/aceton elegyből kristályosítva 3,25 g tiszta terméket kapunk.

HU 203 764 Β

Olvadáspont: 162-164 ’C; [a]&°-14,8” (kloroform; c-0,505).

A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) Védőgáz alatt 10 ml diizopropil-amint 290 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk -10 ’C-on, majd 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot (50 ml) adunk hozzá. 0,5 órán át 0 ’C-on keverjük, majd lehűtjük -10 'C-ra, majd 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13,6 g 11β-{4-[1,1-(2,2- dimetil-trimetiléndioxi)-etil]-fenil}-5a-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9-ösztrén-17-ont (előállítva a 190 759 számú európai szabadalmi leírás szerint) csepegtetünk hozzá. Ezután 15 percen át keverjük és cseppenként 17,2 ml trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket jéghideg telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat néhányszor telített ammónium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 13,2 g 17-trimetil-szilil-oxi-lip-{4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil )-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,16-ösztradién-5a-olt kapunk.

Ή-NMR (CD2CI2) delta: 4,47 ppm (1H, m, H-16), 4,27 (1H, d, J-7,5 Hz, H-ll), 1,48 ppm (3H, s, H-CH3)

1,21 (3H, s, H-CHj), 1,01 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,15 ppm (9H, s, 3«H-CH₃Si).

b) 150 ml vízmentes acetonitrilben 4,27 g palládium(II)-acetátot szuszpendálunk és 12,12 g a) pont szerint előállított vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen átszűrjük és a szűrési maradékot metilén-kloriddal alaposan átmossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 10 g 11β-{4[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil}-5a-hidroxi-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-17-ont izolálunk fehér hab formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) delta: 757 ppm (1H, d, J-5,5 Hz, H-15), 7,18-7,37 ppm (4H, m, aromás H), 6,03 ppm (1H, m, H-16), 4,38 ppm (1H, d, J-7,5 Hz, H-ll), 1,52 ppm (3H, s, HCH₃), 1,25 ppm (3H, s, H-CH₃), 1,04 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,86 (3H, s, H-CH₃), 0,75 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,55 ppm (3H, s, H-18).

c) 500 ml vízmentes tetrahídrofuránt metil-acetilénnel telítünk 0 ’C-on, a gáz 30 percig történő átvezetése útján. Ezután 0-5 ’C-on 1,6 M n-butil-lítium-oldatot (42,2 ml; hexános oldat) csepegtetünk hozzá. 15 percen át keverjük, majd a fenti b) pont szerint előállított vegyület 9,5 g-át adjuk hozzá 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A rekcióclegyet 60 percen át keverjük, jeges vízre öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, miután nátrium-szulfát felett szárítottuk őket. A maradékot I. aktivitású semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk etil-acetát/hexán eluenst használva. 9,6 g 17-(prop-l-inil)-l^-(4-[l,l-(2,2-di metil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-5a,173-diolt kapunk fehér hab formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) delta: 7,2-7,4 ppm (4H, m, aromás H), 5,95 ppm (1H, d, J-6 Hz, H-15), 5,7 ppm (1H, dd, J-6 és 2 Hz, H-16), 4,4 ppm (1H, széles d, J-8 Hz, H-ll), 1,92 ppm (3H, s, H-CH₃-CsC-), 152 ppm (2H, s, H-CH₃), 1,25 ppm (3H, s, H-CH₃), 1,03 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,88 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,56 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,52 ppm (3H, s, H-18).

2. példa

17-(Prop-2-inil)- 17β-1ύ(ΐΓθχί-11 β-(4-αοεύ1-ίβηϋ)-4,9,15-ösztratrién-3-on

1,2 g 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-lip-{4-[l,l-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil )-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-9,15-ösztradién-5a,17P-diolt 15 ml 70%-os vizes ecetsavoldatban oldunk és védőgáz alatt 15 percen át 50 ‘C-on keverjük. Lehűlés után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán-etil-acetát-elegy segítségével. Éterből kristályosítva 582 mg 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-17p-hidroxi-11 p-(4-acetil-fenil)-4,9,15-ősztratrién-3-ont kapunk fehér kristályok formájában.

Olvadáspont: 186-189 ’C; [a]^-123,6’ (kloroform; c-0,500).

350 mg 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-17P-hidroxi-11 β-(4-Ηεβύ1-ίεηί1)-4,9,15-8sztratrién-3-ont metanolban oldunk és 387 mg kálium-karbonát hozzáadása után 15 órán át 23 ‘C-on keverjük. Vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát eluenst használva, 205 mg címben megadott vegyületet izolálunk fehér hab alakjában. Éterből kristályosítva 176 mg tiszta terméket kapunk.

Olvadáspont: 152-154 ’C; [a]#-156,8° (kloroform; c-0,500).

A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő:

Védőgáz alatt 1,17 g l-(trimetil-szilil)-l-propint 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk -5 ’C-on, és 1,6 M n-butil-lítium-oldatot (6,8 ml, hexános oldat) adunk hozzá. 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -78 ’C-ra és a 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-17P-hidroxi-liP-(4-acetil -fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-on vegyület 15 g-ját adjuk hozzá cseppenként, 200 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután 15 órán át 23 ’C-on keverjük. Végül hideg telített ammónium-klorid- oldatra öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat először telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ΠΙ. aktivitású semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát-elegyet használva.

1,22 g 17-(3-trimetil-szilil-prop-2-inil)-l 1β-<4-[1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil]-fenil )-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -9,15-ösztradién-5 α, 17β-diolt kapunk.

Ή-NMR (CD2CI2) delta: 7,23 ppm (4H, AA’BBrendszer, J-9 Hz, aromás H), 5,93 ppm (1H, d, J-6 Hz, H-16), 5,69 ppm (1H, dd, J-6 és 4 Hz, H-15), 4,38 ppm

HU 203 764 Β (1H, széles d, J-8 Hz, H-ll), 4,27 ppm (1H, s, OH), 2,45 ppm (2H, s, CH₂-C-C), 1,49 ppm (3H, s, H-CH₃),

1,22 ppm (3H, s, H-CH₃), 1,04 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,86 ppm (3H, s, H-CH₃), 0,58 ppm (6H, s, H-18 és H-CH₃), 0,18 ppm (9H, s, 3«H-CH₃ Si).

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű lip-fenil-4,9,15-ösztratrién- származékok - ahol

R³ jelentése -(CHíjmCsC-Y általános képletú csoport, ahol m-0-2, és

Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol

K savas hidrolízissel lehasíthatő ketovédőcsoportot jelent,

R³’ azonos R³ jelentésével, a jelen levő hidroxil- és/vagy acil- és/vagy terminális alkincsoportok adott esetben védve vannak, a karbonilcsoport kívánt esetben egy savasan hidrolizálható csoporttal lehet védve -, olyan savas reagenssel reagáltatjuk, amely a védett funkció(k) felszabadítására, az 5a-hidroxil-csoport szelektív lehasítására és a 4(5)-kettős kötés egyidejű létrehozására képes, és az adott esetben jelen lévő, az R³ alkinilcsoportot védő trimetil-szilil-csoportot bázikus körülmények között, a savas reagenssel való reagáltatást követően lehasítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17-(prop-l-inil)17{$-hidroxi-l 1 P-(4-acetil-fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-on és

17-(prop-2-inil)-^-hidroxi-lip-(4-acetil-fenil)-4,9,15-ösztratrién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R^l-R⁴ jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti vegyűletek valamelyikét alkalmazzuk.