JPH0764870B2 - 11β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 - Google Patents
11β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤Info
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- JPH0764870B2 JPH0764870B2 JP61034034A JP3403486A JPH0764870B2 JP H0764870 B2 JPH0764870 B2 JP H0764870B2 JP 61034034 A JP61034034 A JP 61034034A JP 3403486 A JP3403486 A JP 3403486A JP H0764870 B2 JPH0764870 B2 JP H0764870B2
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- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規の11β−フエニル−エストラジエン、その
製法及びこの化合物を含有する製薬学的製剤に関する。
製法及びこの化合物を含有する製薬学的製剤に関する。
従来の技術 11β−フエニル−エストラジエンはすでに公知である、
すなわち、例えば11β−アリール−17α−プロピニル−
及びエチニル−4,9(10)−エストラジエンが欧州特許
出願(europische Patentanmeldung)第824000251号
明細書(公開(Publikatcions)第0057115号明細書)及
び米国特許第4386085号明細書に、並びに11β−フエニ
ル−17α−(3−ヒドロキシプロピル)−4,9(10)−
エストラジエンが欧州特許出願第841017213号明細書
(公開第0116974号明細書)に記載される。これらの化
合物は、それ自体ゲスターゲン活性を持たずに、ゲスタ
ーゲン受容体への強い親和性を有する。これらの化合物
はプロゲステロン(抗−ゲスターゲン)の競争拮抗物質
であり、かつ流産誘発に適し、それというのもこれらの
化合物は妊娠の維持に必要なプロゲステロンを受容体か
ら排除するからである。従つてこれらの化合物は、性交
後の受精コントロールのためのその使用に関して重要で
かつ興味深い。
すなわち、例えば11β−アリール−17α−プロピニル−
及びエチニル−4,9(10)−エストラジエンが欧州特許
出願(europische Patentanmeldung)第824000251号
明細書(公開(Publikatcions)第0057115号明細書)及
び米国特許第4386085号明細書に、並びに11β−フエニ
ル−17α−(3−ヒドロキシプロピル)−4,9(10)−
エストラジエンが欧州特許出願第841017213号明細書
(公開第0116974号明細書)に記載される。これらの化
合物は、それ自体ゲスターゲン活性を持たずに、ゲスタ
ーゲン受容体への強い親和性を有する。これらの化合物
はプロゲステロン(抗−ゲスターゲン)の競争拮抗物質
であり、かつ流産誘発に適し、それというのもこれらの
化合物は妊娠の維持に必要なプロゲステロンを受容体か
ら排除するからである。従つてこれらの化合物は、性交
後の受精コントロールのためのその使用に関して重要で
かつ興味深い。
これらの化合物はホルモン異常に対して、月経誘発のた
めに、かつ分娩誘発のために使用することもできる。
めに、かつ分娩誘発のために使用することもできる。
欧州特許出願第841017213号明細書に記載された化合物
はその抗ゲスターゲン特性に付加的に更に抗鉱物コルチ
コイド作用も有する。
はその抗ゲスターゲン特性に付加的に更に抗鉱物コルチ
コイド作用も有する。
これに対して、最初に挙げた11β−アリール−17α−プ
ロピニル−及び−エチニル−4,9(10)−エストラジエ
ンは抗糖質コルチコイド活性を示し、従つてコルチコイ
ド−誘発障害の治療用の、並びに糖質コルチコイドでの
長期治療の際に現われる副作用(クツシング−症候群
(Cushing-Syndrom))の克服用の薬剤としても使用す
ることができる。従つてこれらは糖質コルチコイドの過
分泌に帰因すべき障害、殊に脂肪症、動脈硬化症、骨粗
鬆症、糖尿病並びに不眠症を克服することもできる。
ロピニル−及び−エチニル−4,9(10)−エストラジエ
ンは抗糖質コルチコイド活性を示し、従つてコルチコイ
ド−誘発障害の治療用の、並びに糖質コルチコイドでの
長期治療の際に現われる副作用(クツシング−症候群
(Cushing-Syndrom))の克服用の薬剤としても使用す
ることができる。従つてこれらは糖質コルチコイドの過
分泌に帰因すべき障害、殊に脂肪症、動脈硬化症、骨粗
鬆症、糖尿病並びに不眠症を克服することもできる。
発明を達成する手段 ところで、新規の一般式Iの化合物は驚異的にもこの物
質の種類の従来公知の化合物よりも明らかに強い作用を
有することが判明した。この際従来公知の化合物のそれ
に比較して、一方では抗ゲスターゲン作用も抗糖質コル
チコイド作用よりも強いが、他方では両作用をより強く
することもできる。
質の種類の従来公知の化合物よりも明らかに強い作用を
有することが判明した。この際従来公知の化合物のそれ
に比較して、一方では抗ゲスターゲン作用も抗糖質コル
チコイド作用よりも強いが、他方では両作用をより強く
することもできる。
抗ゲスターゲン作用の特徴付けのために、堕胎作用を測
定した。
定した。
実験は体重約200gのメスのラツトで実施した。交尾の行
なわれた後に、膣内容塗抹標本中の精子の検出により妊
娠開始を確認した。精子−検出日は妊娠の第1日とした
(=d1p.c.)。
なわれた後に、膣内容塗抹標本中の精子の検出により妊
娠開始を確認した。精子−検出日は妊娠の第1日とした
(=d1p.c.)。
そのつど試験すべき物質もしくは溶剤での動物処理は、
d5p.c.〜d7p.c.の胞胚の着床後に行なつた。d9p.c.で動
物を殺し、子宮を着床物及び吸収部位について調べた。
全子宮について写真を取つた。着床物の欠損は流産とし
て評価した。
d5p.c.〜d7p.c.の胞胚の着床後に行なつた。d9p.c.で動
物を殺し、子宮を着床物及び吸収部位について調べた。
全子宮について写真を取つた。着床物の欠損は流産とし
て評価した。
試験物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物(割合1
+9)中に溶かした。1回用量当りの賦形容量は0.2ml
であつた。処置は皮下で行なつた。(s.c.)。
+9)中に溶かした。1回用量当りの賦形容量は0.2ml
であつた。処置は皮下で行なつた。(s.c.)。
本発明に依る化合物の卓越性は、本発明に依る化合物11
β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−メトキシ
メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3
−オン(A)の生物学的特性を、欧州特許第824000251
号明細書に記載された11β−(4−ジメチルアミノ−フ
エニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(プロピン−1−
イル)−4,9(10)−エストラジエン−3−オンRU38486
(B)のそれ、及び欧州特許第841017213号明細書に記
載された11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β
−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシ−プロピル)−
4,9(10)−エストラジエン−3−オン(C)のそれと
比較することにより示されるはずである: 表1から、本発明による化合物Aのみが1mgの用量で堕
胎的に完全に有効であり、すなわちこれは公知技術水準
の化合物(エンドクリノロジイ(Endocrinology)1984
年、239頁)よりも3フアクタ−程有効であることが判
る。
β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−メトキシ
メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3
−オン(A)の生物学的特性を、欧州特許第824000251
号明細書に記載された11β−(4−ジメチルアミノ−フ
エニル)−17β−ヒドロキシ−17α−(プロピン−1−
イル)−4,9(10)−エストラジエン−3−オンRU38486
(B)のそれ、及び欧州特許第841017213号明細書に記
載された11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β
−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシ−プロピル)−
4,9(10)−エストラジエン−3−オン(C)のそれと
比較することにより示されるはずである: 表1から、本発明による化合物Aのみが1mgの用量で堕
胎的に完全に有効であり、すなわちこれは公知技術水準
の化合物(エンドクリノロジイ(Endocrinology)1984
年、239頁)よりも3フアクタ−程有効であることが判
る。
抗糖質コルチコイド作用の特徴付けのために本発明によ
る物質のチロシン−アミノ基転移酵素への影響を測定し
た。試験システムはRHC(ラツト肝腫細胞(Rat Hepatom
a Cells))細胞の培養物中の肝酵素チロシンアミノ基
転移酵素の活性の測定に基づく。この酵素はチロシンの
代謝において第一段階を触媒し、肝臓中並びに肝腫細胞
中で糖質コルチコイドにより誘発可能である。その活性
は粗抽出物中で容易に測定できる(グランナー(Granne
r)及びトムキンズ(Tomkins))、(1970年)メソーズ
イン エンチモロジイ(Meth.Enzymol.)第15巻第633
頁)。この酵素はチロシンのアミノ基を2−オキソグル
タール酸に転移する。その際グルタミン酸及びp−ヒド
ロキシフエニルピルベートが生成する。アルカリ性溶液
中でp−ヒドロキシフエニルピルベートからより安定し
たp−ヒドロキシベンズアルデヒドが生成され、その33
1nmでの吸収が測定される。RHC−細胞中のTAT−活性
は、コーチゾル(10-6Mで最高活性(max.Akt.))又は
デキサメサゾン(10-7Mで最高活性)で用量依存の誘発
を示す。その活性は基礎値より4〜6フアクター程刺激
される。コルチコイド及び抗糖質コルチコイドでの同時
の処理でTAT−活性が減少する。
る物質のチロシン−アミノ基転移酵素への影響を測定し
た。試験システムはRHC(ラツト肝腫細胞(Rat Hepatom
a Cells))細胞の培養物中の肝酵素チロシンアミノ基
転移酵素の活性の測定に基づく。この酵素はチロシンの
代謝において第一段階を触媒し、肝臓中並びに肝腫細胞
中で糖質コルチコイドにより誘発可能である。その活性
は粗抽出物中で容易に測定できる(グランナー(Granne
r)及びトムキンズ(Tomkins))、(1970年)メソーズ
イン エンチモロジイ(Meth.Enzymol.)第15巻第633
頁)。この酵素はチロシンのアミノ基を2−オキソグル
タール酸に転移する。その際グルタミン酸及びp−ヒド
ロキシフエニルピルベートが生成する。アルカリ性溶液
中でp−ヒドロキシフエニルピルベートからより安定し
たp−ヒドロキシベンズアルデヒドが生成され、その33
1nmでの吸収が測定される。RHC−細胞中のTAT−活性
は、コーチゾル(10-6Mで最高活性(max.Akt.))又は
デキサメサゾン(10-7Mで最高活性)で用量依存の誘発
を示す。その活性は基礎値より4〜6フアクター程刺激
される。コルチコイド及び抗糖質コルチコイドでの同時
の処理でTAT−活性が減少する。
本発明による化合物Aはこの試験で、標準とみなされる
物質RU38486(B)と同じ活性を示す(第7インターナ
シヨナル コングレスオブ エンドクリノロジイ(7 th
Int.Congress of Endocrinology)7月1〜7日、1984
年、ケベツクシテイ、カナダ;エクスセプタメデイカ
(Excerpta Medica)、アムステルダム−オツクスフオ
ード−プリンセトン(Amsterdam-Oxford-Princeton);
ドラツグス オブザ フユーチヤー(Drugs of the Fut
ure)第9巻第755頁、1984年)。
物質RU38486(B)と同じ活性を示す(第7インターナ
シヨナル コングレスオブ エンドクリノロジイ(7 th
Int.Congress of Endocrinology)7月1〜7日、1984
年、ケベツクシテイ、カナダ;エクスセプタメデイカ
(Excerpta Medica)、アムステルダム−オツクスフオ
ード−プリンセトン(Amsterdam-Oxford-Princeton);
ドラツグス オブザ フユーチヤー(Drugs of the Fut
ure)第9巻第755頁、1984年)。
その他の本発明に依る例としては、11β−(4−ジメチ
ルアミノフエニル)−17α−(ブト−1−イン−3−エ
ニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3
−オン(D)が挙げられる;この化合物は抗ゲスターゲ
ン−試験でRU38486(B)と比較可能な作用を示し、抗
糖質コルチコイド作用についてのTAT−試験ではRU38486
(B)よりも強く作用する。
ルアミノフエニル)−17α−(ブト−1−イン−3−エ
ニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3
−オン(D)が挙げられる;この化合物は抗ゲスターゲ
ン−試験でRU38486(B)と比較可能な作用を示し、抗
糖質コルチコイド作用についてのTAT−試験ではRU38486
(B)よりも強く作用する。
抗−チモリーゼ−試験は抗糖質コルチコイド作用につい
てのラツトにおける生体内−試験である。この試験は糖
質コルチコイドが胸腺の抑圧を誘発することに基づく。
抗糖質コルチコイド作用を有する物質により、このコル
チコイド作用の失効又は減少が期待される。この試験で
オスの副腎剔除ラツトに4日間にわたり試験すべき物質
を標準−デキサメサゾン有効用量0.01mg/日(d)と組
合せて皮下(s.c.)注射する。5日目に剖検する。その
時胸腺重量を測る。試験物質の抗糖質コルチコイド作用
の評価のために、溶剤−対照(1+4の割合の安息香酸
ベンジル−ヒマシ油−混合物)及びデキサメサゾンのみ
を含有する群の間の胸腺重量の差を100%にする。平均
的%の抗糖質コルチコイド作用(デキサメサゾン−誘発
の胸腺−抑圧の失効(%))が算出される。
てのラツトにおける生体内−試験である。この試験は糖
質コルチコイドが胸腺の抑圧を誘発することに基づく。
抗糖質コルチコイド作用を有する物質により、このコル
チコイド作用の失効又は減少が期待される。この試験で
オスの副腎剔除ラツトに4日間にわたり試験すべき物質
を標準−デキサメサゾン有効用量0.01mg/日(d)と組
合せて皮下(s.c.)注射する。5日目に剖検する。その
時胸腺重量を測る。試験物質の抗糖質コルチコイド作用
の評価のために、溶剤−対照(1+4の割合の安息香酸
ベンジル−ヒマシ油−混合物)及びデキサメサゾンのみ
を含有する群の間の胸腺重量の差を100%にする。平均
的%の抗糖質コルチコイド作用(デキサメサゾン−誘発
の胸腺−抑圧の失効(%))が算出される。
第1図及び第2表が示すように、例として挙げた本発明
による化合物Aは、生体内−抗−チモリーゼ−試験で、
標準とみなされる化合物RU38486(B)よりも明らかに
強い抗糖質コルチコイド作用を有する。
による化合物Aは、生体内−抗−チモリーゼ−試験で、
標準とみなされる化合物RU38486(B)よりも明らかに
強い抗糖質コルチコイド作用を有する。
本発明は一般式Iの化合物を含有する製薬学的製剤にも
関する。
関する。
薬物学的に有効な本発明による一般式Iの化合物は自体
公知のガレヌス法により、経腸、経皮又は腸管外適用の
ための製薬学的製剤に加工することができる。
公知のガレヌス法により、経腸、経皮又は腸管外適用の
ための製薬学的製剤に加工することができる。
本発明による化合物の投与量は人間の場合1日当り約1
〜1000mgである。
〜1000mgである。
添付図面は、11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−3−オン(A)によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−3−オン(A)によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
一般式IのR3中に含有されるアルキル基もしくはアシル
基はそのつど1〜4個の炭素原子を有し、その際メチル
基及びエチル基もしくはホルミル基、アセチル基及びプ
ロピオニル基が有利である。
基はそのつど1〜4個の炭素原子を有し、その際メチル
基及びエチル基もしくはホルミル基、アセチル基及びプ
ロピオニル基が有利である。
新規の一般式Iの13−アルキル−11β−フエニルエスト
ラジエンは本発明により特許請求の範囲第13項による方
法により製造される。
ラジエンは本発明により特許請求の範囲第13項による方
法により製造される。
一般式IIの化合物から出発して、4(5)−二重結合の
生成下の脱水のために、かつ存在する保護基の同時の分
離のために、酸又は酸性のイオン交換体で処理する。酸
性処理は自体公知の方法で、少なくとも1個の保護基を
有する式IIの化合物を、水と混合可能な溶剤、例えば水
性メタノール、エタノール又はアセトン中に溶かし、こ
の溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸又はp−トルオールスルホン酸、又
は有機酸、例えば酢酸を、水が分解されかつ1個以上の
保護基が分離されるまで作用させる。0℃〜100℃の温
度で経過する反応は酸性のイオン交換体を用いて行なう
こともできる。反応の経過は分析的な方法で、例えば取
り出した試料の薄層クロマトグラフイーにより続けられ
て良い。
生成下の脱水のために、かつ存在する保護基の同時の分
離のために、酸又は酸性のイオン交換体で処理する。酸
性処理は自体公知の方法で、少なくとも1個の保護基を
有する式IIの化合物を、水と混合可能な溶剤、例えば水
性メタノール、エタノール又はアセトン中に溶かし、こ
の溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸又はp−トルオールスルホン酸、又
は有機酸、例えば酢酸を、水が分解されかつ1個以上の
保護基が分離されるまで作用させる。0℃〜100℃の温
度で経過する反応は酸性のイオン交換体を用いて行なう
こともできる。反応の経過は分析的な方法で、例えば取
り出した試料の薄層クロマトグラフイーにより続けられ
て良い。
一般式IIにおいてK及びR2′から成る保護基は酸性の
環境中で容易に分離できる基、例えばエチレンジオキシ
ケタール−、エチレンジチオケタール−、2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキシイミノ
−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メト
キシメチル−又はエトキシメチル基である。
環境中で容易に分離できる基、例えばエチレンジオキシ
ケタール−、エチレンジチオケタール−、2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキシイミノ
−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メト
キシメチル−又はエトキシメチル基である。
そうして得られる、酸素原子を表わすXを有する一般式
Iの化合物は、所望の場合には、ヒドロキシルアミン−
ヒドロクロリドとの反応により、三級アミンの存在で、
−20℃及び+40℃の間の温度で、オキシム(ヒドロキシ
イミノ−基N〜OHを表わすXを有する式I、この際ヒド
ロキシ基はシン−又はアンチ位であつても良い)に変え
られ得る。適当な三級塩基は、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノネン−
5(DBN)及び1,5−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
カン−5(DBU)であり、この際ピリジンが有利であ
る。
Iの化合物は、所望の場合には、ヒドロキシルアミン−
ヒドロクロリドとの反応により、三級アミンの存在で、
−20℃及び+40℃の間の温度で、オキシム(ヒドロキシ
イミノ−基N〜OHを表わすXを有する式I、この際ヒド
ロキシ基はシン−又はアンチ位であつても良い)に変え
られ得る。適当な三級塩基は、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノネン−
5(DBN)及び1,5−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
カン−5(DBU)であり、この際ピリジンが有利であ
る。
置換基R2がヒドロキシ−又はメルカプト基を有する一般
式Iの化合物のエステル化もしくはエーテル化を所望の
場合には、このアシル化もしくはエーテル化は自体公知
の方法で行なう。エステル化は例えばピリジン中の酸無
水物との反応により室温で行なう。エーテル化は例えば
沃化メチルを用いて塩基、例えばn−ブチルリチウムの
存在で行なわれて良い。
式Iの化合物のエステル化もしくはエーテル化を所望の
場合には、このアシル化もしくはエーテル化は自体公知
の方法で行なう。エステル化は例えばピリジン中の酸無
水物との反応により室温で行なう。エーテル化は例えば
沃化メチルを用いて塩基、例えばn−ブチルリチウムの
存在で行なわれて良い。
一般式IIの出発化合物の製造は、例えば欧州特許出願第
841017213号明細書及び同第824000251号明細書に記載さ
れているように、一般式III: のエポキシドから出発する。
841017213号明細書及び同第824000251号明細書に記載さ
れているように、一般式III: のエポキシドから出発する。
Δ9,10−5α−ヒドロキシ−構成要素の生成下に11β−
フエニル基の導入は、相応するアリールマグネシウムハ
ロゲニドとのCu(I)−触媒のグリニヤール反応(テト
ラヘドロン レタース(Tetrahedron Letters)1979、2
051頁)に依るか、又は式:R2Cu(CN)Li2の混合有機銅酸
塩との反応(ジヤーナル オブザ アメリカン ケミカ
ル ソサエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)第103巻(1981
年)第7672頁)により行なわれる。
フエニル基の導入は、相応するアリールマグネシウムハ
ロゲニドとのCu(I)−触媒のグリニヤール反応(テト
ラヘドロン レタース(Tetrahedron Letters)1979、2
051頁)に依るか、又は式:R2Cu(CN)Li2の混合有機銅酸
塩との反応(ジヤーナル オブザ アメリカン ケミカ
ル ソサエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)第103巻(1981
年)第7672頁)により行なわれる。
置換基R2の導入は、C17−側鎖構成の常法に依り、C17−
ケトンもしくはそれから製造可能な一般式IV: 〔式中Kは前記のものである〕の17−スピロオキシラン
への求核的付加〔ピュプナー(M.Huebner)等著、ジヤ
ーナル フュアープラクテイツシエ ヒエミイ−(Jour
nal f.prakt.Chemie)第314巻、第667頁(1972年)、ヒ
ュプナー(M.Huebner)等著、西ドイツ国特許公開公報
第2335143号明細書(DOS)(1973年)、アルツナイミツ
テル フオーシュング(Arzneim.Forsch.)第30巻第401
頁(1980年)〕及び場合により連続反応(“テルペノイ
ズ アンド ステロイズ(Terpenoids and Steroid
s)”、スペシヤリスト ピアリアデイカル リポート
(Specialist Periodical Report)、ザ ケミカル ソ
サエテイ(The Chemical Society)ロンドン第1−12
巻)により行なわれる。
ケトンもしくはそれから製造可能な一般式IV: 〔式中Kは前記のものである〕の17−スピロオキシラン
への求核的付加〔ピュプナー(M.Huebner)等著、ジヤ
ーナル フュアープラクテイツシエ ヒエミイ−(Jour
nal f.prakt.Chemie)第314巻、第667頁(1972年)、ヒ
ュプナー(M.Huebner)等著、西ドイツ国特許公開公報
第2335143号明細書(DOS)(1973年)、アルツナイミツ
テル フオーシュング(Arzneim.Forsch.)第30巻第401
頁(1980年)〕及び場合により連続反応(“テルペノイ
ズ アンド ステロイズ(Terpenoids and Steroid
s)”、スペシヤリスト ピアリアデイカル リポート
(Specialist Periodical Report)、ザ ケミカル ソ
サエテイ(The Chemical Society)ロンドン第1−12
巻)により行なわれる。
相応する17α−置換誘導体へのスピロオキシランの開環
は自体公知の方法により(例えばポンソルド(K.Ponsol
d)等著、W.P.DDR 第72259号〔1968年〕、ポンソルド
(K.Ponsold)等著、ツアイトシュリフト フュアー
ヒエミイー(Z.Chem.)第11巻第106頁〔1971年〕参
照)、例えばナトリウムメチラートとの反応により(17
α−エトキシメチル−化合物になる)又は例えばナトリ
ウムチオエチラートとの反応により(17α−エチルチオ
メチル−化合物になる)行なわれる。
は自体公知の方法により(例えばポンソルド(K.Ponsol
d)等著、W.P.DDR 第72259号〔1968年〕、ポンソルド
(K.Ponsold)等著、ツアイトシュリフト フュアー
ヒエミイー(Z.Chem.)第11巻第106頁〔1971年〕参
照)、例えばナトリウムメチラートとの反応により(17
α−エトキシメチル−化合物になる)又は例えばナトリ
ウムチオエチラートとの反応により(17α−エチルチオ
メチル−化合物になる)行なわれる。
17α−位へのブト−1−イン−3−エニル−側鎖の導入
は、ブチニル−THP−エーテルと17−ケトンとの反応に
より、塩基、例えばカリウム−t−ブチラートの存在
で、2−ヒドロキシ−テトラヒドロピランの同時の分離
下に行なわれ得る。
は、ブチニル−THP−エーテルと17−ケトンとの反応に
より、塩基、例えばカリウム−t−ブチラートの存在
で、2−ヒドロキシ−テトラヒドロピランの同時の分離
下に行なわれ得る。
3−ヒドロキシプロピン、−プロペンもしくは−プロパ
ンの17−位への導入は、17−ケトンと、プロパルギルア
ルコールの金属化誘導体と、例えば1−リチウム−3−
テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ−プロピン−1
との反応により行なわれ、17−(3−ヒドロキシ−1−
プロピニル)−17−ヒドロキシ−化合物が得られ、これ
は引続き17−(3−ヒドロキシプロピル−もしくは3−
ヒドロキシプロペニル)−17−ヒドロキシ−化合物に水
素添加される。水素添加は、C−C−三重結合への攻撃
のみを保証し、場合により存在する四置換の9(10)−
二重結合を飽和することのない条件下で実施されねばな
らない。例えば室温及び標準圧で溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン
(THF)又は酢酸エステル中で貴金属−触媒、例えば白
金又はパラジウムの添加下での水素添加の場合に成功す
る。
ンの17−位への導入は、17−ケトンと、プロパルギルア
ルコールの金属化誘導体と、例えば1−リチウム−3−
テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ−プロピン−1
との反応により行なわれ、17−(3−ヒドロキシ−1−
プロピニル)−17−ヒドロキシ−化合物が得られ、これ
は引続き17−(3−ヒドロキシプロピル−もしくは3−
ヒドロキシプロペニル)−17−ヒドロキシ−化合物に水
素添加される。水素添加は、C−C−三重結合への攻撃
のみを保証し、場合により存在する四置換の9(10)−
二重結合を飽和することのない条件下で実施されねばな
らない。例えば室温及び標準圧で溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン
(THF)又は酢酸エステル中で貴金属−触媒、例えば白
金又はパラジウムの添加下での水素添加の場合に成功す
る。
同族体のヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアルケン−
及びヒドロキシアルカン基の導入は相応する方法でプロ
パルギルアルコールの同族体を用いて行なわれる。
及びヒドロキシアルカン基の導入は相応する方法でプロ
パルギルアルコールの同族体を用いて行なわれる。
ヒドロキシプロペニル基中のZ−配置の二重結合を有す
る化合物は、脱活性化貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合化合物の水素添加により生成する(フリード
(J.Fried)、エドワーズ(J.A.Edwards):オルガニツ
ク リアクシヨンス イン ステロイド ケミストリイ
(Organic Reactions in Steroid Chemistry)、ヴアン
ノストランド ラインホールド カンパニイ(Van No
strand Reinhold Company)、1972、134頁、及びホース
(H.O.House):モダーン シンセテツク リアクシヨ
ンス(Modern Synthetic Reactions)1972、19頁)。脱
活性化貴金属触媒としては、例えばアミンの存在する硫
酸バリウム上の10%パラジウム又は酢酸鉛(II)の添加
下での炭酸カルシウム上の5%パラジウムがこれに該当
する。水素添加は当量の水の収容により中止される。
る化合物は、脱活性化貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合化合物の水素添加により生成する(フリード
(J.Fried)、エドワーズ(J.A.Edwards):オルガニツ
ク リアクシヨンス イン ステロイド ケミストリイ
(Organic Reactions in Steroid Chemistry)、ヴアン
ノストランド ラインホールド カンパニイ(Van No
strand Reinhold Company)、1972、134頁、及びホース
(H.O.House):モダーン シンセテツク リアクシヨ
ンス(Modern Synthetic Reactions)1972、19頁)。脱
活性化貴金属触媒としては、例えばアミンの存在する硫
酸バリウム上の10%パラジウム又は酢酸鉛(II)の添加
下での炭酸カルシウム上の5%パラジウムがこれに該当
する。水素添加は当量の水の収容により中止される。
ヒドロキシプロペニル基中にE−配置の二重結合を有す
る化合物はアセチレン系三重結合化合物の還元により自
体公知の方法で生成する。文献にはトランス−オレフイ
ンへのアルキンの変換のための多数の方法、例えば液体
アンモニア中のナトリウムを用いる(ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.Am.Chem.
Soc.)第63巻(1941年)第216頁)、液体アンモニア中
のナトリウム−アミドを用いる(ジヤーナル オブ ザ
ケミカル ソサエテイ(J.Chem.Soc.)1955年、第355
8頁)、低分子アミン中のリチウムを用いる(ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.
Am.Chem.Soc.)第77巻(1955年)第3378頁)、ボランを
用いる(ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサエテイ
(J.Am.Chem.Soc.)第93巻、(1971年)第3395頁及び第
94巻(1971年)第6560頁)、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム及びメチル−リチウムを用いる(ジヤーナル オ
ブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.Am.Che
m.Soc.)第89巻(1967年)第5085頁)及び特に水素化ア
ルミニウムリチウム/アルコラートを用いる(ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.
Am.Chem.Soc.)第89巻(1967年)第4245頁)還元が記載
されている。もう1つの可能性は、弱酸性環境中で水又
はジメチルホルムアミドの存在で硫酸クロム(II)を用
いる三重結合化合物の還元であり(ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ第86巻(1964
年)第4358頁)、並びに一般に酸化段階の交換下での遷
移金属化合物の作用による還元である。
る化合物はアセチレン系三重結合化合物の還元により自
体公知の方法で生成する。文献にはトランス−オレフイ
ンへのアルキンの変換のための多数の方法、例えば液体
アンモニア中のナトリウムを用いる(ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.Am.Chem.
Soc.)第63巻(1941年)第216頁)、液体アンモニア中
のナトリウム−アミドを用いる(ジヤーナル オブ ザ
ケミカル ソサエテイ(J.Chem.Soc.)1955年、第355
8頁)、低分子アミン中のリチウムを用いる(ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.
Am.Chem.Soc.)第77巻(1955年)第3378頁)、ボランを
用いる(ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサエテイ
(J.Am.Chem.Soc.)第93巻、(1971年)第3395頁及び第
94巻(1971年)第6560頁)、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム及びメチル−リチウムを用いる(ジヤーナル オ
ブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.Am.Che
m.Soc.)第89巻(1967年)第5085頁)及び特に水素化ア
ルミニウムリチウム/アルコラートを用いる(ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ(J.
Am.Chem.Soc.)第89巻(1967年)第4245頁)還元が記載
されている。もう1つの可能性は、弱酸性環境中で水又
はジメチルホルムアミドの存在で硫酸クロム(II)を用
いる三重結合化合物の還元であり(ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ第86巻(1964
年)第4358頁)、並びに一般に酸化段階の交換下での遷
移金属化合物の作用による還元である。
実施例 例1 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9(1
0)−エストラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−3,3−(2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α
−17β−ジオール11gを70%の酢酸7ml中で1時間45℃で
攪拌する。引続き水相をNaHCO3−飽和溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介し
て乾燥し、溶剤を真空中で蒸留し、かつ残渣をヘキサン
/酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラフイー
にかけて、表題の化合物633mg(71%)が得られる。
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9(1
0)−エストラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−3,3−(2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α
−17β−ジオール11gを70%の酢酸7ml中で1時間45℃で
攪拌する。引続き水相をNaHCO3−飽和溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介し
て乾燥し、溶剤を真空中で蒸留し、かつ残渣をヘキサン
/酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラフイー
にかけて、表題の化合物633mg(71%)が得られる。
1H-NMR(TMS内部標準として;(CHCl3): δ(ppm) 0.58(3H,s,H−18); 2.92((H,s,N(CH3)2); 4.25-4.45(1H,m,H−11); 5.35-6.05(3H,m,H−オレフイン); 5.75(1H,s,H−4); 6.85(4H,dd,J1=9 及び J2=33Hz,H−芳香族)。
出発物質は次の方法で製造される: 無水のテトラヒドロフラン(THF)20ml中の11β−(4
−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−ジメチルプ
ロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキシ−9(1
0)−エストレン−17−オン987mg(2ミリモル)の溶液
に、ブチニル−THP−エ−テル1.64ml(10ミリモル)及
びカリウム三級ブチラート2.24g(20ミリモル)を室温
で添加する。3時間攪拌後、反応混合物を2n HCl10ml及
びNH4Cl−飽和溶液40mlよりなる混合物に注入し、水相
を塩化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を
介して乾燥し、真空中で濃縮する。ヘキサン/酢酸エス
テルを用いるアロツクス(Alox)(III段階、中性)で
のクロマトグラフイーで所望の生成物1.191g(92%)が
得られる。
−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−ジメチルプ
ロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキシ−9(1
0)−エストレン−17−オン987mg(2ミリモル)の溶液
に、ブチニル−THP−エ−テル1.64ml(10ミリモル)及
びカリウム三級ブチラート2.24g(20ミリモル)を室温
で添加する。3時間攪拌後、反応混合物を2n HCl10ml及
びNH4Cl−飽和溶液40mlよりなる混合物に注入し、水相
を塩化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を
介して乾燥し、真空中で濃縮する。ヘキサン/酢酸エス
テルを用いるアロツクス(Alox)(III段階、中性)で
のクロマトグラフイーで所望の生成物1.191g(92%)が
得られる。
例2 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(メト
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エスト
ラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−メトキ
シメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−ジオール1
024g(1.9ミリモル)を例1に記載した様に反応させ
る。粗生成物900mgが得られる。ヘキサン/酢酸エステ
ルを用いて珪酸ゲル上でのクロマトグラフイーにより、
所望の最終化合物669mg(78%)が得られる。
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エスト
ラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−メトキ
シメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−ジオール1
024g(1.9ミリモル)を例1に記載した様に反応させ
る。粗生成物900mgが得られる。ヘキサン/酢酸エステ
ルを用いて珪酸ゲル上でのクロマトグラフイーにより、
所望の最終化合物669mg(78%)が得られる。
▲〔α〕25 D▼=203.5°(c=103;CHCl3) 出発物質は次の方法で製造される: a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−5α−ヒ
ドロキシ−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9(10)−エストレン−17β−スピロ−1′,
2′−オキシラン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキ
シ−9(10)−エストレン−17−オン2.6g(5.3ミリモ
ル)を無水のジメチルホルムアミド50ml中に保護気体下
で溶解し、沃化トリメチルスルホニウム2.15g(10.6ミ
リモル)及びカリウム三級ブチラート1.18g(10.6ミリ
モル)を順々に加える。室温で16時間の後攪拌後、反応
混合物をNaHCO3飽和溶液110ml上に注ぎ、有機相を分離
し、水相を酢酸エステルで抽出する。合一した有機相を
Na2SO4を介して乾燥し、真空で溶剤の蒸留後に、粗生成
物2.67gが単離される。ヘキサン/酢酸エステルを用い
るアロツクス(III段階、中性)でのクロマトグラフイ
ーにより、所望の化合物2.43g(91%)が得られる。
ドロキシ−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9(10)−エストレン−17β−スピロ−1′,
2′−オキシラン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキ
シ−9(10)−エストレン−17−オン2.6g(5.3ミリモ
ル)を無水のジメチルホルムアミド50ml中に保護気体下
で溶解し、沃化トリメチルスルホニウム2.15g(10.6ミ
リモル)及びカリウム三級ブチラート1.18g(10.6ミリ
モル)を順々に加える。室温で16時間の後攪拌後、反応
混合物をNaHCO3飽和溶液110ml上に注ぎ、有機相を分離
し、水相を酢酸エステルで抽出する。合一した有機相を
Na2SO4を介して乾燥し、真空で溶剤の蒸留後に、粗生成
物2.67gが単離される。ヘキサン/酢酸エステルを用い
るアロツクス(III段階、中性)でのクロマトグラフイ
ーにより、所望の化合物2.43g(91%)が得られる。
1H-NMR(TMS 内部標準として;(CHCl3): δ(ppm) 0.5(3H,s,H−18); 0.85(3H,s,CH3−ケタール); 1.02(3H,s,CH3−ケタール); 2.57(1H,d,J=5Hz,H−エポキシド); 2.92(1H,d,J=5Hz,H−エポキシド); 2.89(6H,s,2xNCH3); 3.4−3.6(4H,m,OCH2); 4.05−4.25(1H,m,H−11); 4.37(1H,S,三級.OH); 6.8(4H,dd,J1=6及び J2=34Hz,芳香族.−H)。
b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(メトキシメチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9−(10)−エストレン−5α,17β
−ジオール エポキシド1g(1.97ミリモル)を無水メタノール10ml中
に溶解し、3mメタノール性ナトリウムメタノレート溶液
20mlを混合する。室温で3時間攪拌後、反応混合物をNH
4Cl−飽和溶液150ml上に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽
出する。合一した有機相を水で洗浄し、Na2SO4を介して
乾燥し、かつ真空で溶剤を蒸留して粗生成物1024g(96
%)が得られる。
(メトキシメチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9−(10)−エストレン−5α,17β
−ジオール エポキシド1g(1.97ミリモル)を無水メタノール10ml中
に溶解し、3mメタノール性ナトリウムメタノレート溶液
20mlを混合する。室温で3時間攪拌後、反応混合物をNH
4Cl−飽和溶液150ml上に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽
出する。合一した有機相を水で洗浄し、Na2SO4を介して
乾燥し、かつ真空で溶剤を蒸留して粗生成物1024g(96
%)が得られる。
例3 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17−(2−メ
トキシエチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エス
トラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17−(2−メ
トキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3
−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−ジ
オール632mg(1.14ミリモル)を例1で記載した様に反
応させる。ヘキサン/酢酸エステルを用いる珪酸ゲルで
のクロマトグラフイーにより、所望の最終生成物285mg
(56%)が得られる。
トキシエチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エス
トラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17−(2−メ
トキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3
−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−ジ
オール632mg(1.14ミリモル)を例1で記載した様に反
応させる。ヘキサン/酢酸エステルを用いる珪酸ゲルで
のクロマトグラフイーにより、所望の最終生成物285mg
(56%)が得られる。
1H-NMR(TMS内部標準として;(CHCl3): δ(ppm) 0.59(3H,s,H−18); 2.9(6H,s;N(CH3)2); 3.35(3H,s,OCH3;3.43 (1H,s,OH); 3.6−3.72(2H,m,o−CH2); 4.32(1H,d,J=6,5Hz,H−11); 5.73(1H,s,H−4); 6.8(4H,dd,J1=9及び J2=34Hz,H−芳香族.)。
出発物質は次の方法で製造する: a)17α−(三級ブトキシカルボニルメチル)−11β−
(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−ジメチ
ルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン
−5α,17β−ジオール 酢酸三級ブチルエステル4.09ml(30.38ミリモル)を、
無水テトラヒドロフラン150ml中のリチウムジイソプロ
ピルアミド31.9ミリモルの溶液に−78℃で滴加する。1
時間の後攪拌後、反応溶液を−60℃に加熱し、無水テト
ラヒドロフラン50ml中の11β−(4−ジメチルアミノフ
エニル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−5α−ヒドロキシ−9(10)−エストレン−17
オン3g(6.08ミリモル)の溶液を徐々に添加する。添加
終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液100mlを
加える前に、1時間後攪拌する。水相を塩化メチレンで
抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、か
つ溶剤を真空中で蒸留した後に、残渣をヘキサン/酢酸
エステルを用いるアロツクスカラム(中性、III段階)
を介してクロマトグラフイーにかける。所望の生成物2.
67g(72%)が得られる。
(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−ジメチ
ルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン
−5α,17β−ジオール 酢酸三級ブチルエステル4.09ml(30.38ミリモル)を、
無水テトラヒドロフラン150ml中のリチウムジイソプロ
ピルアミド31.9ミリモルの溶液に−78℃で滴加する。1
時間の後攪拌後、反応溶液を−60℃に加熱し、無水テト
ラヒドロフラン50ml中の11β−(4−ジメチルアミノフ
エニル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−5α−ヒドロキシ−9(10)−エストレン−17
オン3g(6.08ミリモル)の溶液を徐々に添加する。添加
終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液100mlを
加える前に、1時間後攪拌する。水相を塩化メチレンで
抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、か
つ溶剤を真空中で蒸留した後に、残渣をヘキサン/酢酸
エステルを用いるアロツクスカラム(中性、III段階)
を介してクロマトグラフイーにかける。所望の生成物2.
67g(72%)が得られる。
b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(2−ヒドロキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,
17β−ジオール a)で得られる三級ブチルエステル1.35g(2.21ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン30ml中に溶かし、水素化
アルミニウムリチウム672mg(10当量(eq.))を加え
る。引続き反応混合物を8時間40℃に加熱し、一夜室温
で後攪拌する。塩化メチレン50mlの添加後、反応溶液を
0℃に冷却し、綿状沈殿物が生じるまで、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液を加える。上澄の液相を傾斜除去し、沈
殿を強攪拌下で塩化メチレンで数回洗浄する。真空中溶
剤の蒸留後、残渣を酢酸エステル/エタノールを用いる
Al2O3(中性、III段階)を介してクロマトグラフイーに
かける。所望の化合物1066g(89%)が得られる。
(2−ヒドロキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,
17β−ジオール a)で得られる三級ブチルエステル1.35g(2.21ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン30ml中に溶かし、水素化
アルミニウムリチウム672mg(10当量(eq.))を加え
る。引続き反応混合物を8時間40℃に加熱し、一夜室温
で後攪拌する。塩化メチレン50mlの添加後、反応溶液を
0℃に冷却し、綿状沈殿物が生じるまで、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液を加える。上澄の液相を傾斜除去し、沈
殿を強攪拌下で塩化メチレンで数回洗浄する。真空中溶
剤の蒸留後、残渣を酢酸エステル/エタノールを用いる
Al2O3(中性、III段階)を介してクロマトグラフイーに
かける。所望の化合物1066g(89%)が得られる。
c)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17−(2
−メトキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−
ジオール b)で得られる物質1.06g(1.97ミリモル)を無水テト
ラヒドロフラン50ml中に溶かし、1.5モルのn−ブチル
リチウム溶液2.9ml(4.35ミリモル)を0℃で加える。
引続き沃化メチル0.31ml(5ミリモル)を徐々に滴加す
る。6時間の後攪拌後、メタノール25mlを添加し、反応
混合物を真空で濃縮する。塩化メチレン100mlの添加
後、有機相をNaHCO3−飽和溶液で洗浄する。Na2SO4を介
して有機相を乾燥し、溶剤を真空蒸留して粗生成物が得
られる。酢酸エステル/ヘキサンを用いるアロツクス
(中性、III段階)でのクロマトグラフイーで、所望の
ケタール632mg(58%)が得られる。
−メトキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−
ジオール b)で得られる物質1.06g(1.97ミリモル)を無水テト
ラヒドロフラン50ml中に溶かし、1.5モルのn−ブチル
リチウム溶液2.9ml(4.35ミリモル)を0℃で加える。
引続き沃化メチル0.31ml(5ミリモル)を徐々に滴加す
る。6時間の後攪拌後、メタノール25mlを添加し、反応
混合物を真空で濃縮する。塩化メチレン100mlの添加
後、有機相をNaHCO3−飽和溶液で洗浄する。Na2SO4を介
して有機相を乾燥し、溶剤を真空蒸留して粗生成物が得
られる。酢酸エステル/ヘキサンを用いるアロツクス
(中性、III段階)でのクロマトグラフイーで、所望の
ケタール632mg(58%)が得られる。
例4 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エトキ
シメチル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エストラジ
エン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エトキ
シメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9−エストレン−5α,17β−ジオール665mg
(1.2ミリモル)を例1に記載した様に反応させる。ヘ
キサン/酢酸エステルを用いて珪酸ゲルを介するクロマ
トグラフイー後、所望の最終化合物376mg(80.4%)が
得られる。
シメチル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エストラジ
エン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エトキ
シメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ)−9−エストレン−5α,17β−ジオール665mg
(1.2ミリモル)を例1に記載した様に反応させる。ヘ
キサン/酢酸エステルを用いて珪酸ゲルを介するクロマ
トグラフイー後、所望の最終化合物376mg(80.4%)が
得られる。
▲〔α〕25 D▼=192°(c=0.5;CHCl3)。
出発物質は次の方法で製造される: 例2a)に依り得られるエポキシド760mg(1.5ミリモル)
を無水テトラヒドロフラン50ml中に溶かし、2モルのエ
タノール性エタノラート溶液23mlを加える。引続き12分
間50℃に加熱し、次いで溶液を一夜後攪拌する。反応混
合物をNH4Cl飽和溶液50ml上に注ぎ、水相を塩化メチレ
ンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で溶剤を蒸留する。粗生成物829mg(99.8%)
が得られる。
を無水テトラヒドロフラン50ml中に溶かし、2モルのエ
タノール性エタノラート溶液23mlを加える。引続き12分
間50℃に加熱し、次いで溶液を一夜後攪拌する。反応混
合物をNH4Cl飽和溶液50ml上に注ぎ、水相を塩化メチレ
ンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で溶剤を蒸留する。粗生成物829mg(99.8%)
が得られる。
例5 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(4−
ヒドロキシブト−1(Z)−エニル)−17β−ヒドロキ
シ−4,9(10)−エストラジエン−3−オン ヒドロキシブチニル付加物(5a)で参照)500mg(0.887
ミリモル)から水素添加により得られる粗生成物11β−
(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(4−ヒドロ
キシブト−1(Z)−エニル)−3,3−(2,2−ジメチル
プロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−
5α,17β−ジオールを、例1で記載した条件下で反応
させる。残渣をヘキサン/酢酸エステルでの珪酸ゲルの
クロマトグラフイーにかけることにより表題の化合物32
0mg(78%)が得られる。
ヒドロキシブト−1(Z)−エニル)−17β−ヒドロキ
シ−4,9(10)−エストラジエン−3−オン ヒドロキシブチニル付加物(5a)で参照)500mg(0.887
ミリモル)から水素添加により得られる粗生成物11β−
(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(4−ヒドロ
キシブト−1(Z)−エニル)−3,3−(2,2−ジメチル
プロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−
5α,17β−ジオールを、例1で記載した条件下で反応
させる。残渣をヘキサン/酢酸エステルでの珪酸ゲルの
クロマトグラフイーにかけることにより表題の化合物32
0mg(78%)が得られる。
1H-NMR(TMS 内部標準として;(CHCl3): δ(ppm) 0.62(3H,s,H−18); 2.92(6H,s,N(CH3)2); 3.5−3.85(2H,m,O−CH2); 4.28(1H,d,J=6,5Hz,H−11); 5.3−5.8(2H,m,H−オレフイン); 5.72(1H,s,H−4); 6.8(4H,dd,J1=9 及び J2=34Hz,H−芳香族)。
出発物質は次の方法で得られる: a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(4−ヒドロキシブト−1−イニル)−3,3−(2,2−ジ
メチルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エスト
レン−5α,17β−ジオール 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキ
シ−9(10)−エストレン−17−オン2.962g(6ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン100ml中に0℃で前もつ
て装入し、カリウム三級ブチラート7.56g(90ミリモ
ル)を加える。3−ブチン−1−オール3.4ml(45ミリ
モル)の滴加後、反応混合物を徐々に22℃に加熱し、16
時間同じ温度で後攪拌する。引続き2nHCl35ml及びNH4Cl
飽和溶液25mlよりなる混合物上に注ぎ、水相を塩化メチ
レンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で濃縮乾固する。粗生成物をヘキサン/酢酸エ
ステルでのAl2O3(中性、III段階)のクロマトグラフイ
ーにかけて、所望の生成物2.43g(72%)が得られる。
(4−ヒドロキシブト−1−イニル)−3,3−(2,2−ジ
メチルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)−エスト
レン−5α,17β−ジオール 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3−(2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−5α−ヒドロキ
シ−9(10)−エストレン−17−オン2.962g(6ミリモ
ル)を無水テトラヒドロフラン100ml中に0℃で前もつ
て装入し、カリウム三級ブチラート7.56g(90ミリモ
ル)を加える。3−ブチン−1−オール3.4ml(45ミリ
モル)の滴加後、反応混合物を徐々に22℃に加熱し、16
時間同じ温度で後攪拌する。引続き2nHCl35ml及びNH4Cl
飽和溶液25mlよりなる混合物上に注ぎ、水相を塩化メチ
レンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で濃縮乾固する。粗生成物をヘキサン/酢酸エ
ステルでのAl2O3(中性、III段階)のクロマトグラフイ
ーにかけて、所望の生成物2.43g(72%)が得られる。
b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(4−ヒドロキシブト−1(Z)−エニル)−3,3−
(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)
−エストレン−5α,17β−ジオール ヒドロキシブチニル付加物500mg(0.887ミリモル)をメ
タノール20ml中に溶かし、順次にトリエチルアミン1.1m
l及びBaSO4(10%)上のパラジウム50mgを加える。標準
圧下での水素添加を当量の水素の吸収後中止する。濾過
及び濾液の濃縮乾固で所望の粗生成物が得られる。
(4−ヒドロキシブト−1(Z)−エニル)−3,3−
(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)−9(10)
−エストレン−5α,17β−ジオール ヒドロキシブチニル付加物500mg(0.887ミリモル)をメ
タノール20ml中に溶かし、順次にトリエチルアミン1.1m
l及びBaSO4(10%)上のパラジウム50mgを加える。標準
圧下での水素添加を当量の水素の吸収後中止する。濾過
及び濾液の濃縮乾固で所望の粗生成物が得られる。
例6 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(2−
ヒドロキシエチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−
エストラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(2−
ヒドロキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−
ジオール1gを、例1で記載した条件下で、ジエノンに分
離する。粗生成物を酢酸エステル/エタノールでの珪酸
ゲルのクロマトグラフイーにかけた後に、表題の化合物
610mg(75%)が得られる。
ヒドロキシエチル)−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−
エストラジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(2−
ヒドロキシエチル)−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ)−9(10)−エストレン−5α,17β−
ジオール1gを、例1で記載した条件下で、ジエノンに分
離する。粗生成物を酢酸エステル/エタノールでの珪酸
ゲルのクロマトグラフイーにかけた後に、表題の化合物
610mg(75%)が得られる。
1H-NMR(TMS内部標準として;(CHCl3): δ(ppm) 0.58(3H,s,H−18); 2.93(6H,s,N(CH3)2); 3.75−4.1(2H,m,O−CH2); 4.35(1H,d,J=6,5Hz,H−11); 5.74(1H,s,H−4); 6.82(4H,dd,J1=9 及び J2=33Hz,H−芳香族)。
出発物質は例3b)として記載された化合物である。
例7 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エチル
チオメチル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エストラ
ジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エチル
チオメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジ
オキシ)−9(10)−エストレン−5α−17β−ジオー
ル774mgを、例1に記載した条件下で反応させる。粗生
成物をヘキサン/酢酸エステルでの珪酸ゲルのクロマト
グラフイーにかけた後に、表題の化合物312mg(47%)
が得られる。
チオメチル−17β−ヒドロキシ−4,9(10)−エストラ
ジエン−3−オン 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−エチル
チオメチル−3,3−(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジ
オキシ)−9(10)−エストレン−5α−17β−ジオー
ル774mgを、例1に記載した条件下で反応させる。粗生
成物をヘキサン/酢酸エステルでの珪酸ゲルのクロマト
グラフイーにかけた後に、表題の化合物312mg(47%)
が得られる。
▲〔α〕25 D▼=163°(c=0.5、CHCl3)。
出発物質は次の方法で得られる: 例2a)に依り得られるエポキシド1.02g(2ミリモル)
を無水THF40ml中に溶かし、エタンチオール2.22ml(30
ミリモル)を加える。溶液を5℃に冷却後、KOtBu2.24g
(20ミリモル)を加え、14時間室温で後攪拌する。引続
き反応混合物をNH4Cl飽和溶液25ml上に注ぎ、水相を1n
HCl−溶液で注意深くpH8にする。塩化メチレンでの抽
出、Na2SO4を介する有機相の乾燥及び真空での溶剤の蒸
留で粗生成物1.13gが得られる。ヘキサン/酢酸エステ
ルでの珪酸ゲルを介するクロマトグラフイーで、所望の
化合物774mg(68%)が得られる。
を無水THF40ml中に溶かし、エタンチオール2.22ml(30
ミリモル)を加える。溶液を5℃に冷却後、KOtBu2.24g
(20ミリモル)を加え、14時間室温で後攪拌する。引続
き反応混合物をNH4Cl飽和溶液25ml上に注ぎ、水相を1n
HCl−溶液で注意深くpH8にする。塩化メチレンでの抽
出、Na2SO4を介する有機相の乾燥及び真空での溶剤の蒸
留で粗生成物1.13gが得られる。ヘキサン/酢酸エステ
ルでの珪酸ゲルを介するクロマトグラフイーで、所望の
化合物774mg(68%)が得られる。
例8 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(メト
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−3−オン−アンチ−オキシム 及び 例9 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(メト
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−3−オン−シン−オキシム 例2に依り得られる11β−(4−ジメチルアミノフエニ
ル)−17α−(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン1.5gのピリジン20ml中
の溶液に、氷水冷却下でヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド980mgを少量ずつ加える。添加後、+5℃で30分間
攪拌し、次いで氷水/0.5n−HClよりなる混合物中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をヘキサン/酢
酸エステルでの珪酸ゲルのクロマトグラフイーにかけ、 a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−3−オン−アンチ−オキシム820mg 〔UV(MeOH)=288(27400)〕、 b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−3−オン−シン−オキシム320mg 〔UV(MeOH)=289(28200)〕 が単離される。
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−3−オン−アンチ−オキシム 及び 例9 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(メト
キシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−3−オン−シン−オキシム 例2に依り得られる11β−(4−ジメチルアミノフエニ
ル)−17α−(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン1.5gのピリジン20ml中
の溶液に、氷水冷却下でヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド980mgを少量ずつ加える。添加後、+5℃で30分間
攪拌し、次いで氷水/0.5n−HClよりなる混合物中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をヘキサン/酢
酸エステルでの珪酸ゲルのクロマトグラフイーにかけ、 a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−3−オン−アンチ−オキシム820mg 〔UV(MeOH)=288(27400)〕、 b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−3−オン−シン−オキシム320mg 〔UV(MeOH)=289(28200)〕 が単離される。
例10 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オン−アンチ−オキシム 及び 例11 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オン−シン−オキシム 例8及び9のための処方に依り、11β−(4−ジメチル
アミノフエニル)−17α−(ブト−1−イン−3−エニ
ル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−
オン(例1)1.5gから、後処理及びクロマトグラフイー
後に、 a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン−アンチ−オキシム905
mg 〔UV(MeOH)=288(27100)〕、 b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン−シン−オキシム310mg 〔UV(MeOH)=290(27500)〕が単離される。
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オン−アンチ−オキシム 及び 例11 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−(ブト
−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オン−シン−オキシム 例8及び9のための処方に依り、11β−(4−ジメチル
アミノフエニル)−17α−(ブト−1−イン−3−エニ
ル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−
オン(例1)1.5gから、後処理及びクロマトグラフイー
後に、 a)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン−アンチ−オキシム905
mg 〔UV(MeOH)=288(27100)〕、 b)11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−
(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−3−オン−シン−オキシム310mg 〔UV(MeOH)=290(27500)〕が単離される。
添付図面は、11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−3−オン(A)によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−3−オン(A)によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ 8アー (72)発明者 ジイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン31・ウーラント シユトラーセ 121 (72)発明者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33・シヨルレマ ー・アレー 12ベー (72)発明者 デヴイツド・ヘンダーソン ドイツ連邦共和国ベルリン28・ヤーンシユ トラーセ 17 (56)参考文献 特開 昭60−226893(JP,A) 特開 昭59−157099(JP,A) 特開 昭57−168000(JP,A) 特開 昭61−145197(JP,A) 特開 昭61−143319(JP,A)
Claims (15)
- 【請求項1】一般式I: [式中Xは酸素原子又はヒドロキシイミノ基N〜OHを表
わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
は−C≡C−CH=CH2、−CH2−(CH2)n−Y−R3、又
は−CH=CH−(CH2)m−Y−R3基を表わし、この際、
Yは酸素原子又は硫黄原子を表わし、nは数字0又は1
を表わし、mは数字1,2又は3を表わし、かつR3は水素
原子、そのつど1〜4個の炭素原子を有するアルキル基
又はアシル基を表わす(mが1を表わし、かつYが酸素
原子を表わす場合には、R3は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす条件で)]の11β−アリール−エ
ストラジエン。 - 【請求項2】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒドロ
キシ−4,9−エストラジエン−3−オンである特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(メトキシメチル)17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−3−オンである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - 【請求項4】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(2−メトキシエチル)−17β−ヒドロキシ−4,
9−エストラジエン−3−オンである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 - 【請求項5】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(エトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 - 【請求項6】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(4−ヒドロキシブト−1−(Z)−エニル)−
17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項7】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(ヒドロキシエチル)17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 - 【請求項8】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(エチルチオメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9
−エストラジエン−3−オンである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 - 【請求項9】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)−
17α−(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−3−オン−アンチ−オキシムである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項10】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)
−17α−(メトキシメチル)−17β−ヒドロキシ−4,9
−エストラジエン−3−オン−シン−オキシムである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項11】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)
−17α−(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン−アンチ−オ
キシムである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項12】11β−(4−ジメチルアミノフェニル)
−17α−(ブト−1−イン−3−エニル)−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン−シン−オキ
シムである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項13】一般式I: [式中Xは酸素原子又はヒドロキシイミノ基N〜OHを表
わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
は−C≡C−CH=CH2、−CH2−(CH2)n−Y−R3、又
は−CH=CH−(CH2)m−Y−R3基を表わし、この際、
Yは酸素原子又は硫黄原子を表わし、nは数字0又は1
を表わし、mは数字1,2又は3を表わし、かつR3は水素
原子、そのつど1〜4個の炭素原子を有するアルキル基
又はアシル基を表わす(mが1を表わし、かつYが酸素
原子を表わす場合には、R3は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす条件で)]の化合物を製造するに
当り、一般式II: [式中Kは、ケタール、チオケタール、オキシム又はメ
チルオキシムの形で遮断されたケト基を表わし、R1は前
記のものであり、かつR2′はR2と同じものであり、この
際、場合により存在するヒドロキシ基又はメルカプト基
は保護されている]の化合物に、自体公知の方法で、4
(5)−二重結合の同時生成下に脱水するために、保護
官能基の分離にも可能である脱水剤を作用させ、かつ所
望の場合には、R2中に存在するヒドロキシ基又はメルカ
プト基を、酸素原子を表わすXを有する一般式Iの生成
物の生成下に、エーテル化もしくはエステル化させ、か
つ所望の場合には、引続きヒドロキシルアミン−ヒドロ
クロリドと、三級アミンの存在で、−20℃〜+40℃の温
度で反応させることを特徴とする11β−アリール−エス
トラジエンの製法。 - 【請求項14】一般式I: [式中Xは酸素原子又はヒドロキシイミノ基N〜OHを表
わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
は−C≡C−CH=CH2、−CH2−(CH2)n−Y−R3、又
は−CH=CH−(CH2)m−Y−R3基を表わし、この際、
Yは酸素原子又は硫黄原子を表わし、nは数字0又は1
を表わし、mは数字1,2又は3を表わし、かつR3は水素
原子、そのつど1〜4個の炭素原子を有するアルキル基
又はアシル基を表わす(mが1を表わし、かつYが酸素
原子を表わす場合には、R3は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす条件で)]の11β−アリール−エ
ストラジエンを含有する抗ゲスターゲン製剤。 - 【請求項15】一般式I: [式中Xは酸素原子又はヒドロキシイミノ基N〜OHを表
わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
は−C≡C−CH=CH2、−CH2−(CH2)n−Y−R3、又
は−CH=CH−(CH2)m−Y−R3基を表わし、この際、
Yは酸素原子又は硫黄原子を表わし、nは数字0又は1
を表わし、mは数字1,2又は3を表わし、かつR3は水素
原子、そのつど1〜4個の炭素原子を有するアルキル基
又はアシル基を表わす(mが1を表わし、かつYが酸素
原子を表わす場合には、R3は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす条件で)]の11β−アリール−エ
ストラジエンを含有する抗糖質コルチコイド製剤。
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