BE1004905A4 - Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

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BE1004905A4 BE8801441A BE8801441A BE1004905A4 BE 1004905 A4 BE1004905 A4 BE 1004905A4 BE 8801441 A BE8801441 A BE 8801441A BE 8801441 A BE8801441 A BE 8801441A BE 1004905 A4 BE1004905 A4 BE 1004905A4
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Daniel Philibert
Martine Moguilewsky
Francois Nique
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Abstract

Nouveaux dérivés 17béta-OH 19-nor stéroïdes substitués en 17 alpha, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention concerne des nouveaux composés de formule : (voir figure) dans laquelle R' représente un radical propyle, prophényle, iodoéthényle, iodoéthynyle ou -C=C-CH2Hal1 où Hal1 représente un atome de chlore, de fluor ou de brome, ainsi que leurs sels. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés (1), leur application comme médicaments notamment antiglucocorticoïdes, androgènes, anti-androgènes et antiprogestomimétriques ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

Nouveaux dérivés 17béta-0H 19-nor stéroïdes substitués en 17alpha, Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention concerne de nouveaux dérivés 17bêta-0H 19-nor stéroïdes substitués en position 17alpha, leur procédé de préparation/ leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
Figure BE1004905A4D00021
(I) ûans laquelle R' représente un radical propyle, un radical propényle, un radical iodoéthényle, un radical iodoéthynyle ou un radical -CsC-C^Hal·] dans lequel Hal-j représente un atome de chlore, de fluor ou de brome, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Lorsque R' représente un radical iodoéthényle, la double liaison est de configuration E ou Z.
Lorsque R' représente un radical propényle, la double liaison est de configuration Z.
L'invention a ainsi notamment pour objet l'un quelconque des composés de formule CI) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent : - la 17alpha-C3-chloro 1-propynyl) 11bét a-C4-(diméthyl ami no) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11bêta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn~3-one, - la 11béta-[4-(diméthyl amino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9-d i èn-20-yn-3-one, - la (E) 11bèta-C4-Cdiméthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-pregna-4,9,20-t ri èn-3-one, - la (Z) 11béta-C4-( dimethyl amino) phényl] 17bèt a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-pregna~4,9,20-t ri èn-3-one, - la 11béta-C4-Cdiméthyl amino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-[(Z) 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one, - La 11béta-[4-Cdimêthylamino) phényl)] 17bêta-hydroxy 17alpha-propyl estra-4,9-dièn-3-one et - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-C4-Cdiméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout spécialement : - la 11béta-C4-Cdiméthyl amino) phényl)] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta hydroxy estra-4,9-dîèn-3-one, - la (Z) 11béta-C4-Cdiméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-pregna-4,9,20-t ri èn-3-one, - la 11béta-C4-Cdiméthylamino) phényl] 17bêta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl] est ra-4,9-di èn-3-one.
Comme sels d'addition des produits de formule CI) avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthanesulfonates.
Les produits objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particuliérement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoïde.
Les produits de l'invention présentent également des propriétés androgènes ou anti-androgènes.
L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité ant i-progestomimétique.
Les produits objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceut iquement acceptables peuvent donc être utilisés pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes ; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l ' insomni e.
Les produits de formule (I) objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimêtiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ; ils peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants.
Les produits de formule (I) objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomi met iques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.
L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule (I) pharmaceut iquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits préférés mentionnés ci-dessus à savoir les produits des exemples 2, 5 et G (produit A) Dharnaceutiauenent acceptables.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et préférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits, objets de la présente invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimêt iques peuvent également être utilisés comme abortifs dans le domaine vétérinaire et présentent un intérêt particulier chez la chatte et l a chienne.
L'invention a donc pour objet à titre de médicament vétérinaire les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceut iquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament vétérinaire les produits préférés mentionnés ci-dessus et tout particulièrement la 1 lbëta- £4- (dimèthvlamino) phényl] 17bsta-hydroxy 17alpha- C(Z) 1-propényU estra-4,9-dièn-3-one.
La posologie utile varie en fonction de la voie d'administration et de l ' animal à t raiter.
Elle peut être de 3 à 5 mg/kg de poids vif en 1, 2 ou 3 injections à 24 heures d'intervalle, et par exemple de 5 mg/kg de poids vif en 2 injections à 24 heures d'intervalle chez la chienne avec le produit de l'exemple 6 (produit A).
Les produits de formule (I) objets de la présente invention et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des dits produits.
Les produits de formule (I) objets de la présente invention et leurs sels peuvent être utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, Le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) objet de la présente demande ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) objet de la présente demande ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus spécialement pour objet les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif la 11béta-C4-( dimethyl ami no) phényl] 17bèt a-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propênyl3 est ra-4,9-di èn-3-one.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que : a) Pour préparer les produits de formule (I:
Figure BE1004905A4D00061
(I2A> dans laquelle Hal^ représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, on fait agir un réactif de bromuration ou de chloruration tel que la triphényl phosphine avec du tétrabromure ou du tétrachlorure de carbone en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène sur le produit de formule (P-j) :
Figure BE1004905A4D00062
(P-j) pour obtenir le produit de formule (I2A) dans laquelle Hal-j représente un atome de brome ou de chlore puis fait agir sur ce dernier produit un réactif d'échange du brome ou du chlore par le fluor tel que le fluorure de caesium ou le fluorure de potassium en présence d'éther 18-couronne 6 dans l'acétonitrile, b) Pour préparer les produits de formule (I20) :
Figure BE1004905A4D00063
(I2B> dans laquelle la double liaison est de configuration E ou Z, on fait agir sur un produit de formule (P^) i
Figure BE1004905A4D00064
CPZ) dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, par exemple un qrouP® éthylènedioxy, un agent réducteur tel que l'hydrure de tributylêtain soit dans des conditions radicalai res en présence par exemple d'azoisobuty-ronitrile pour obtenir une double Liaison E, soit dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexaméthylphosphotriamide pour obtenir une double Liaison Z, puis un agent d'ioduration tel que la N-iodo succinimide pour obtenir après élimination du groupe protecteur, les produits de formule (^g) dans lesquels la double liaison est de configuration E ou Z, c) Pour préparer le produit de formule(I2c) :
Figure BE1004905A4D00071
(I2C
on fait agir, sur un produit de formule (P3) :
Figure BE1004905A4D00072
<P3) un réactif d'ioduration tel que la N-iodo succinimide en présence d'un sel d'argent tel que le carbonate ou le nitrate d'argent pour obtenir le produit de formule d) Pour préparer les produits de formule :
Figure BE1004905A4D00073
a2D> dans laquelle le trait pointillé indique la présence entre les carbones qui le portent d'une simple liaison ou d'une double liaison (Z), on fait réagir sur le produit de formule (P/O :
Figure BE1004905A4D00074
«V
de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur sulfate de baryum partiellement empoisonné par une amine telle que la pyridine ou la t riéthyl amine pour obtenir comme produit principal le produit de formule (l2&) dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison (Z) et comme produit secondaire le produit dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une simple liaison.
Le produit P-j est décrit dans le brevet français 2 566 779, les produits P2 et P3 sont décrits dans le brevet européen 0 057 115, le produit P^ est décrit dans le brevet français 2 497 807.
Les produits de formule (I) sont inclus dans la formule générale du brevet européen nn 0 057 115 sans être, toutefois, décrits dans celui-ci.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 17alpha-G-chloro 1-propynyi) 11béta-C4-(diméthylamino) phényll 17béta-hydroxy estra 4,9-di èn-3-one.
800 mg de 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one décrite dans le brevet français BF 2.566.779 sont dissous dans 8 ml de tét rahydrofuranne et 8 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute 950 mg de triphénylphosphine et agite à 90BC durant 3 heures. Un léger insoluble est filtré et le filtrat est évaporé à sec. On récupère 1,40 g de produit brut. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le mélange éther de pétrole (Eb : 40 - 70nC)-Acétate d'éthyle (50/50). On recueille : 420 mg de produit chloré pur, sous forme de solide cristallin F = 238aC.
Spectre IR (CHCI3) s 0H 3600 cm-^ C=0 conjuguée : 1655 cm ^ C=C conjuguée et aromatique 1612/1562/1518 cm-^
Exemple 2 : 11béta-C4(dînéthylamino) phénylJ 17 alpha-Q-fluoro 1-propynyl) 17bèt a-hydroxy est ra~4,9~di èn-3-one.
313 mg de 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11béta-[4-(dimêthylamino) phényll 17bêta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one sont agités dans 10 ml d'acétonitrile sec avec 600 mg de fluorure de potassium et 600 mg d'éther couronne 18-6, on chauffe à 90hc, sous atmosphère inerte. Après 23 heures de reflux, on évapore le solvant, reprend le résidu à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau salée et séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée. On récupère 322 mg de produit fluoré brut. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9U/10L On recueille 79 mg de produit pur que L'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylîque pour obtenir 55 mg de produit attendu F = 234-235t»C.
Spectre IR (CHCI3) OH 36U0 cm"1 C—0 conjuguée : 1655 cm"1 4 C=C conjuguée + aromatiques 1612/1562/1568 cm 1
Exemple 3 : 11bét a-C4-(dîmêthylamino) phénylJ 17bét a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-pregna-4,9~dièn-20-yn-3-one.
On dissout 975 mg de 11béta-C4-(diméthyl ami no) phénylU 17béta-hydroxy 19-nor 17alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one dans 20 ml d'acétone, ajoute 640 mg de carbonate d'argent puis 450 mg de N-iodosuccinimide. On agite pendant 4 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10% de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, la sèche et évapore à sec. On obtient 1,2 g de produit brut. On chromatographie ce dernier sur silice en éluant d'abord par un mélange cyclohexane-acêtate d'éthyle (6-4) et obtient 390 mg de produit attendu et 760 mg de mélange que l'on chromatographie sur silice, élue par un mélange hexane-êther (3-7) pour obtenir 530 mg de produit attendu. On cristallise les 92ü mg de produit obtenu dans l'éther et obtient 730 mg de produit (F _ 21Q«C) puis 79 mg de produit supplémentaire à partir des liqueurs mères.
Spectre IR (CHCI3) 0H 3598 cm-1 C=C 2174 cm"1
Diénone 1654 cm-1
Aromatique 1612/1562/1513 cm-1
Exemple 4 : (E) 11béta-C4-(diméthytamino) phényl3 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-preqna-4,9,20-trien-3-one.
Stade A ; (E) (1,2-éthanediyl) acêtal cyclique de 5alpha,17béta-dihydroxy 11bêta-C4-(dimêthyl amino) phényl3 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-9,20-dièn-3-one.
1) On dissout 1,5 g de (1,2-éthanediyl) actêtal cyclique de 5alpha, 17béta-dihydroxy 11béta-E4-(dimethylamino) phényl] 19-nor 17alpha-pregna-9-èn-20-yn-3-one dans 30 ml de têtrahydrofuranne anhydre, ajoute 8 ml d'hydrure de tributylétain et 300 mg d'azoisobutyronitrile et chauffe au reflux pendant 5U minutes. On concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice l'huile résiduaire diluée dans du chlorure de méthylène. On élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et recueille 2,96 g de dérivé t ributyl st annyl vinyl e intermédiaire.
2) On Le dissout dans 30 ml de têtrahydrofuranne anhydre, ajoute 900 mg de N-iodosuccinimide. Après Z5 minutes de réaction, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On empâte le résidu dans l'éther isopropy-lique au reflux puis glace et essore. On obtient 1,66 g de produit attendu F = 246»C.
Spectre IR (CHCl3) OH libre : 3600 cm"1 0H en 5 : 3500 cm"1
Aromatiques · 1613/1517 cm"1.
Stade B : (E) 11bét a-C4-(diméthyl ami no) phènylH 17bêt a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-t rièn-3-one.
On dissout 1,66 g du produit obtenu en A dans 16 ml de methanol et 16 ml d'acide chlorhydrique 2N, On laisse la solution 1 heure à température ambiante verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, filtre et redissout le précipité dans du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7~3> et recueille 1,28 g de produit attendu brut. Après dissolution dans du chlorure de méthylène, concentration puis cristallisation par addition d'éther on obtient 1,125 g de produit attendu F = Z36nc après recristallisation dans l'éthanol.
Spectre IR <CHCl3)
Diénone C=0 : 1654 cm”1 C=C ) . 1612 cm“1 *1
Aromatiquel 1518 cm ' 0H : 3600 cm“1
Exemple 5 : (Z) 11béta-E4-(diaéthyt amino) phénylJ 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha~pregna-4^9,2Q-t rièn-5-one.
Stade A : (Z) (1,2-êthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17bèta-dihydroxy 11béta-[4-(diméthyl amino) phényl] 21-t ributyl st annyl 19-nor 17 alpha-pregna-9,20-di èn-3-one.
On dissout 477 mg de (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17bèta-dîhydroxy 11 béta-C4-(diméthylamino) phényl] 19-nor 17alpha-pregn~9-en-20-yn-3-one dans 5 ml d'hêxamêthyl phosphorot ri amide, ajoute 2,6 ml d'hydrure de tributyl étain sous atmosphère inerte et chauffe à 70aC pendant 25 heures. On refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique, la sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue avec un mélange éther de pétrole Ceb : 40-7ünc) éther (6-4) et recueille 214 mg d’isomère E, 135 mg de mélange des isomères E et Z et 346 mg de l'isomère (Z) attendu.
Stade B : (Z) 11bèt a-C4-(diméthyl amino) phênyl] 17bét a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-t rièn-3-one.
On dissout 1,47 g de l'isomère (Z) obtenu comme en A dans 30 ml de têtra-hydrofuranne, ajoute en agitant 520 mg de N-iodosuccinimide. Après 30 minutes à température ambiante on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec. On ajoute au résidu obtenu 10 ml de méthanol avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et laisse réagir pendant 1 heure. On alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, la sèche puis concentre à sec pour obtenir 1,36 g de produit brut. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle et sépare A00 im de produit attendu. F=178°C après cristallisation dans l'éther.
Spectre IR (CHClj) Région C=0 : 1650 cm”^ C=C : 1612 cm-1 Aromatique : 1518 cm“^ OH : 3590 cm“^ et 3540 cm“^
Exemple 6 : (Z) 11béta-C4-(dimethyl ami no) phényll 17béta-hydroxy 17alpha C(Z) 1~propényi3 est ra~4,9-di èn~3~one (produit A) et 11béta~C4—tdiméthyl amino) phényll 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra~4,9~dièn-3-one (produit B).
1 g de 11béta-C4-(dimêthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 17alpha-(1~ propynyl) estra-4,9-dièn-3-one est dissous dans 50 cm3 d'éthanol et 1 cm3 de t riêthyl amine et on ajoute 75 mg d'hydroxyde de palladium à 10 % sur sulfate de baryum. On hydrogène le mélange à température ordinaire et arrête après absorption de 55 cnß d'hydrogène. On filtre le catalyseur rince à l'éthanol puis évapore les solvants. On recueille 1,076 g de produit brut que l’on chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane-acét at e d'éthyle : 70 - 30). On obtient successivement : - 92 mg de (Z) 11 béta-C4-(dimèthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl3 estra-5(10)-en-3-one (Rf : 0,40), - 568 mg de (Z) 11bét a-C4-Cdiméthyl amino) phényl3 17bét a-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényli estra-4,9-dièn-3-one (Rf : 0,27) (produit A), - 59 mg de 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylü 17bét a-hydroxy 17alph a-propyl estr~4,9-dièn-3-one (Rf ; 0/24) (produit B).
Constantes phY5ico~Ghindiques du produit A.
Analyse : C29H37NO2 s 431/63 Calculé : C % 80/70 H % 8,64 N % 3,25
Trouvé : 80,34 8,7 3,2
Spectre IR (CHCl3) OH à 3608 cm-^ C=0 et C=C conjugués 1654/1612 cm~1 Aromatique : 1580/1518 cm“''
Spectre Ü.V (Et0H)
Max 258 nm = 17900
Max 303 nm = 22700 + HCl 0,1N max = 301 nm 21300 Constantes physico-chimiques du produit B.
Spectre IR CCHCI3) OH à 3615 cm-1 C=0/C=C conjugués 1654/1612 enT^
Aromatique 1560/1518 cm-^
Exemple 7 s 17alpha-C5-bromo 1-propynyL) nbéta-L4-CdimèthyLaaino) phényll 17bêt a-hydroxy est ra-4,9-dién-3-one.
600 mg de 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylü 17bét a-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) est ra-4,9-dièn-3-one sont dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène avec 491 mg de tètrabromure de carbone. La solution est refroidie à -1QhC. On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 531 mg de triphénylphosphine dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité durant 20 minutes à -10nc. On le dispose alors tel quel sur une colonne de 15 g de silice et l'on élue avec le mélange Ether de pétrole (Eb 40 - 70nc)/Acétate d'éthyle 50/50. On recueille 384 mg de produit brome pur sous forme de solide cristallisé.
Compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante : - Produit de l'exemple 6 (Produit A).......................... 200 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à................... 350 mg.
(Détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium).
Composition vétérinaire.
On a préparé une solution injectable répondant à la formulation suivante : - Produit de l'exemple 6 (Produit A).......................... 100 mg - Ethanol..................................................... 0,3 ml - Huile d'arachide ......................................q. s.p. 3 ml.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
1/ Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux : Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine :
Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à One, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 H,
HCL pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracent rifugé (105 000 g x 90 mn) à One. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à One. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0nC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9-pregnadi èn 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10-¾) soit de R
froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon dext ran.
Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat :
Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 160 à 200 g sont surrénalecto-misês. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à One dans un tampon Tris 1QmM, saccharose 0,25H, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7, 4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracent rifugé (105 000 g x 90 mn) à One. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0**C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiêe en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10¾) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique çsiadsorption au charbon-dext ran.
Calcul de l'affinité relative de liaison :
Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs.
On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée en B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence T
froide et
Figure BE1004905A4D00141
en fonction du Logarithme de la concentration du produit froid test é.
On détermine la droite d'équation J3 max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour
Figure BE1004905A4D00142
une incubation de cette T
hormone tritiée à la concentration (T).
J3 min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T
hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide C25Q0.
Les intersections de la droite 1^^ et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur.
L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation :
Figure BE1004905A4D00143
Les résultats obtenus sont les suivants :
Figure BE1004905A4D00144
Activité abortive chez la chienne.
Préparation de la solution du produit à étudier
On dissout 250 mg de produit à étudier dans 1 ml de chlorure de méthylène puis on dilue 1 ml de cette solution dans l'huile de Sesame jusqu'à l'obtention de 250 ml de solution finale.
On détermine par échographie l'état de gestation de chiennes âgées de 16 mois à 4 ans et on note la durée de gestation qui s'étend de 25 à 40 jours.
On administre le produit à étudier en solution correspondant à la préparation ci-dessus par voie sous-cutanée à la dose de 5 mg/kg et on effectue 2 injections à 24 heures d'intervalle.
On effectue une échographie de contrôle 3 à 10 jours après la dernière inj ect ion.
3 jours après l'injection du produit de l'exemple 6 (produit A), on constate un avortement dans 66% des cas.
10 jours après l'injection du produit de l'exemple 6 (produit A), on constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe.
Activité abortive chez la lapine.
Des lapines reçoivent 10 jours après saillies, une injection par voie sous-cutanée, du produit à étudier en solution correspondant à la préparation ci-dessus, -¾ la dose de 4 no/kg et 5 jnq/kq 10 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés et on note le
On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec le produit de l'exemple 6 (produit A) administré à la dose de 4 mg/kg et à la dose de 5 mg/kg.

Claims (11)

1. Les composés de formule CI) :
Figure BE1004905A4C00161
(I) dans laquelle R' représente un radical propyle, un radical propényle, un radical iodoéthênyle, un radical iodoéthynyle ou un radical -C=C-CH2Hal-j dans Lequel Hal-j représente un atome de chlore, de fluor ou de brome, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
2. L'un quelconque des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent ! - la 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11 béta-C4-(dimethylamino) phényl] 17bêta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, “ la 11bêtâ-C4-(dïmèthylamino) phényl] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17bêta~ hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 21~iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9-di èn-20-yn-3-one, - la CE) 11bèta-C4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19~nor 17alph a-pregna-4,9,20-t ri èn-3-one, - la (Z) 11bét a-C4-(diméthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4/9/20-t rièn-3-one, - la 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17bèt a-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl) estra-4,9-dièn~3-one, - la 11bèta-C4-(diméthylamino) phényl)] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra-4,9-dièn-3-one et - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17béta-hydroxy est ra-4,9-dièn-3-one ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques.
3. La 11bêta-C4-(diméthylamino) phényl)] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17bêta hydroxy est ra-4,9-dièn-3-one.
4. La (Z) 11bét a-C4-(diméthyl amino) phényl] 17bét a-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pr6903-4,9,20-¾ ri èn-3-one.
5. “ La 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy 17alpha-[(Z) 1-propényl] estra-4/9-dièn-3-one).
6. A titre de médicaments/ les produits de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 a 5, pharmaceutiquement acceptables.
7. A titre de médicaments vétérinaires/ les produits de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4/ pharmaceutiquement acceptables.
8. A titre de médicament vétérinaire/ la 11bêt a-C4-(dimêthyl amino) phényli 17bêta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propênyl3 estra-4,9-dièn-3-one.
9. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 6.
10. Les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7 ou 8.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication Λ, caractérisé en ce que : a) Pour préparer les produits de formule (Ig^) ·
Figure BE1004905A4C00171
(I2A) dans laquelle Hal^ représente un atome de brome/ de chlore ou de fluor, on fait agir un réactif de bromuration ou de chloruration tel que la triphényl phosphine avec du tétrabromure ou du tétrachlorure de carbone en présence d'un solvant tel que le têtrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène sur le produit de formule (P-j) :
Figure BE1004905A4C00172
(P·,) pour obtenir le produit de formule d2A^ dans laquelle Hal·] représente un atome de brome ou de chlore puis fait agir sur ce dernier produit un réactif d'échange du brome ou du chlore par le fluor tel que le fluorure de caesiun ou le fluorure de potassium en présence d'éther 18-couronne 6 dans I 'acêtonit ri le, b) Pour préparer les produits de formule (I2ü) :
Figure BE1004905A4C00181
(I2B} dans laquelle la double liaison est de configuration E ou Z, on fait agir sur un produit de formule (P2^ :
Figure BE1004905A4C00182
CP2> dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, par exemple un groupe êthylènedioxy, un agent réducteur tel que l'hydrure de tributylétain soit dans des conditions radicalaires en présence par exemple d*azoisobuty-ronitrile pour obtenir une double liaison E, soit dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexaméthylphosphotriamide pour obtenir une double liaison Z, puis un agent d'ioduration tel que la N-iodo succinimide pour obtenir après élimination du groupe protecteur, les produits de formule (^g) dans Lesquels la double liaison est de configuration E ou Z, c) Pour préparer Le produit de formule CI2c^ ·
Figure BE1004905A4C00183
(I2C on fait agir, sur un produit de formule (P3) :
Figure BE1004905A4C00184
CP3) un réactif d'ioduration tel que la N-iodo succinimide en présence d'un sel d'argent tel que le carbonate ou le nitrate d'argent pour obtenir le produit de formule (I2ç), d) Pour préparer les produits de formule ·
Figure BE1004905A4C00191
(I2D> dans laquelle le trait pointillé indique la présence entre les carbones qui le portent d'une simple liaison ou d'une double liaison (Z), on fait réagir sur le produit de formule <P^) :
Figure BE1004905A4C00192
«V de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur sdlfate de baryum partiellement empoisonné par une amine telle que la pyridine ou la trîéthylamine pour obtenir comme produit principal le produit de formule (l2p) dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison (Z) et comme produit secondaire le produit dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une simple liaison.
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