JPH01213296A - １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents
１７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、１７α位置を置換された１７β−０Ｈ−１
９−ノルステロイドの断読導体、その製造方法、その薬
剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物に関する
。
９−ノルステロイドの断読導体、その製造方法、その薬
剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物に関する
。
［発明の説明１
本発明の主題は１次式（■）：
（式中、Ｒｏはプロピル基、プロペニル基、ヨードエチ
ニル基、ヨードエチニル基又は基−ＣミＣ−ＣＨ，Ｈａ
ｌ＋ （ここで＊ Ｈａｌｔは塩素、弗素又は臭素原子を表わ
す） を表わす） の化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にある。
ニル基、ヨードエチニル基又は基−ＣミＣ−ＣＨ，Ｈａ
ｌ＋ （ここで＊ Ｈａｌｔは塩素、弗素又は臭素原子を表わ
す） を表わす） の化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にある。
Ｒｏがヨードエチニル基である場合、二重結合はＥ又は
Ｚ配置を有する。
Ｚ配置を有する。
Ｒｏがプロペニル基である場合、二重結合はＺ配置を有
する。
する。
また、本発明の主題は特に、前記式（Ｉ）において下記
の名称： ・１７α−（３−クロル−１−プロピニル）−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン・１１β−１
４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７α−（３−フ
ルオル−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン・１１β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−２１−
ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−３−オン・ （Ｅ）１１β−［４−（
ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−２
１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，
２０−４リエンー３−オン・ （Ｚ）１１β−ｒ４−（
ジメチルアミノ）フェニル】−１７β−ヒドロキシ−２
１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，
２０−トリエン−３−オン・１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−［
（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４．９−ジエン−３
−オン ・１１β−１４−（ジメチルアミノ）フエニ“ル１−１
７β−ヒドロキシ−１７α−プロピルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン 及び ・１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１β−
１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オンのいずれかを
有する化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にある。
の名称： ・１７α−（３−クロル−１−プロピニル）−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン・１１β−１
４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７α−（３−フ
ルオル−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン・１１β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−２１−
ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−３−オン・ （Ｅ）１１β−［４−（
ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−２
１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，
２０−４リエンー３−オン・ （Ｚ）１１β−ｒ４−（
ジメチルアミノ）フェニル】−１７β−ヒドロキシ−２
１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，
２０−トリエン−３−オン・１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−［
（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４．９−ジエン−３
−オン ・１１β−１４−（ジメチルアミノ）フエニ“ル１−１
７β−ヒドロキシ−１７α−プロピルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン 及び ・１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１β−
１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オンのいずれかを
有する化合物並びにその無機又は有機酸付加塩にある。
本発明の好ましい化合物の中では、特に、・１１β−１
４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７α−（３−フ
ルオル−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン・ （Ｚ）１１β−１４
−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ
−２１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，
９，２０−トリエン−３−オン・１１β−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α
−［（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４，９−ジエン
−３−オン を挙げることができる。
４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７α−（３−フ
ルオル−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシエスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン・ （Ｚ）１１β−１４
−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ
−２１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，
９，２０−トリエン−３−オン・１１β−［４−（ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α
−［（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４，９−ジエン
−３−オン を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩としては、特に塩酸塩及び
メタンスルホン酸を挙げることができる。
メタンスルホン酸を挙げることができる。
本発明の主題である化合物及びその製薬上許容できる酸
付加塩は、薬理学上の観点から特に有用であり、これら
は特に顕著な抗グルココルチコイド活性を有する。
付加塩は、薬理学上の観点から特に有用であり、これら
は特に顕著な抗グルココルチコイド活性を有する。
また、本発明の化合物は、男性ホルモン又は抗男性ホル
モン活性特性をも有する。
モン活性特性をも有する。
また、本発明の化合物の研究から、顕著な抗黄体ホルモ
ン活性も明らかになった。
ン活性も明らかになった。
従って、本発明の°主題である化合物及びその製薬上許
容できる酸付加塩は、主として、グルココルチコイドの
副作用を消すために用いることができる。また、それら
は、グルココルチコイドの分泌過多に起因する障害、特
に一般的に老化、より特定的には高血圧、アテローム性
動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病、肥満症並びに免疫低下
及び不眠症に対して用いることもできる。
容できる酸付加塩は、主として、グルココルチコイドの
副作用を消すために用いることができる。また、それら
は、グルココルチコイドの分泌過多に起因する障害、特
に一般的に老化、より特定的には高血圧、アテローム性
動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病、肥満症並びに免疫低下
及び不眠症に対して用いることもできる。
抗黄体ホルモン特性を有する本発明の主題である式（Ｉ
）の化合物及びその製薬上許容できる酸付加塩は、本来
の避妊薬を製造するのに用いることができる。また、そ
れらは、ホルモン性障害に対して用いることもでき、さ
らにそれらはホルモン依存性の癌の治療に有用性を示す
こともある。
）の化合物及びその製薬上許容できる酸付加塩は、本来
の避妊薬を製造するのに用いることができる。また、そ
れらは、ホルモン性障害に対して用いることもでき、さ
らにそれらはホルモン依存性の癌の治療に有用性を示す
こともある。
また、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物及びその製
薬上許容できる塩は、黄体ホルモン特性を示すこともあ
り、従って無月経、月経困難症及び黄体不全の治療に使
用することができる。
薬上許容できる塩は、黄体ホルモン特性を示すこともあ
り、従って無月経、月経困難症及び黄体不全の治療に使
用することができる。
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の製薬上許容できる
（即ち使用薬量において無毒性である）化合物並びにそ
の製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤にもある。
（即ち使用薬量において無毒性である）化合物並びにそ
の製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤にもある。
より特定的には、本発明は、前記の好ましい化合物、即
ち例２．５及び６（化合物Ａ）の製薬上許容できる化合
物から成る薬剤を主題とする。
ち例２．５及び６（化合物Ａ）の製薬上許容できる化合
物から成る薬剤を主題とする。
有効薬量は、治療すべき疾患及び投与経路に応じて変化
する。例えば成人に経口投与する場合には、１日につき
１０ｍｇ〜１ｇまで、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇまで
変化し得る。
する。例えば成人に経口投与する場合には、１日につき
１０ｍｇ〜１ｇまで、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇまで
変化し得る。
抗黄体ホルモン特性を有する本発明の主題である化合物
及びその製薬上許容できる酸付加塩は、また、堕胎剤と
して獣医学用薬剤中に用いることもでき、特に雌ネコ及
び雌イヌについて有用である。
及びその製薬上許容できる酸付加塩は、また、堕胎剤と
して獣医学用薬剤中に用いることもでき、特に雌ネコ及
び雌イヌについて有用である。
従って、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる酸
付加塩から成る獣医学用薬剤もまた本発明の主題である
。
付加塩から成る獣医学用薬剤もまた本発明の主題である
。
より特定的には、本発明の主題は、前記の好ましい化合
物、特に１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル】
−１７β−ヒドロキシ−１７α−Ｅ（Ｚ）１−プロペニ
ル〕エストラ−４．９−ジエン−３−オンから成る獣医
学用薬剤にある。
物、特に１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル】
−１７β−ヒドロキシ−１７α−Ｅ（Ｚ）１−プロペニ
ル〕エストラ−４．９−ジエン−３−オンから成る獣医
学用薬剤にある。
有効薬量は投与経路及び処置すべき動物に応じて変化し
、ｌ、２又は３回の注射（２４時間間隔）で体重１ｋｇ
につき３〜５ｍｇの範囲であることができ、例えば例６
の化合物（化合物Ａ）を雌イヌに注射する場合には、２
４時間間隔で２回の注射で体重１ｋｇにつき５ｍｇの量
であることができる。
、ｌ、２又は３回の注射（２４時間間隔）で体重１ｋｇ
につき３〜５ｍｇの範囲であることができ、例えば例６
の化合物（化合物Ａ）を雌イヌに注射する場合には、２
４時間間隔で２回の注射で体重１ｋｇにつき５ｍｇの量
であることができる。
上記のような本発明の主題である式（Ｉ）の化合物及び
その塩は、活性成分としてこれら化合物の少なくとも１
種を含有する製薬組成物を製造するのに用いることがで
きる。
その塩は、活性成分としてこれら化合物の少なくとも１
種を含有する製薬組成物を製造するのに用いることがで
きる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物及びその塩は、消
化器経路、非経口又は局所経路で用いることができる。
化器経路、非経口又は局所経路で用いることができる。
これらは無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、
注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で処方すること
ができ、これらは、慣用の方法に従って製造される。
注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で処方すること
ができ、これらは、慣用の方法に従って製造される。
活性成分は、製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体
、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び
保存剤と共に配合することができる。
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体
、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び
保存剤と共に配合することができる。
従って、本発明の主題は、本発明の主題である式（Ｉ）
の化合物の少なくとも１種又はその製薬上許容できる酸
付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物にもある。
の化合物の少なくとも１種又はその製薬上許容できる酸
付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物にもある。
また、本発明の主題は、本発明の主題である式（Ｉ）の
化合物の少な（とも１種又はその製薬上許容できる酸付
加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する獣医学
用製薬組成物にもある。
化合物の少な（とも１種又はその製薬上許容できる酸付
加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する獣医学
用製薬組成物にもある。
より特定的には、本発明の主題は、１１β−１４−（ジ
メチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−１７
α−［（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４．９−ジエ
ン−３−オンを活性成分として含有する獣医学用製薬組
成物にある。
メチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−１７
α−［（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４．９−ジエ
ン−３−オンを活性成分として含有する獣医学用製薬組
成物にある。
また、本発明の主題は、以下のことを特徴とする前記式
（Ｉ）の化合物の製造方法にもある：ａ）次式（１＊Ａ
）： （式中、ｌａｌ ｒは臭素、塩素又は弗素原子を表わす
） の化合物を製造するために、次式（Ｐ 、） ：の化合
物にテトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような溶媒
の存在下で四臭化炭素又は四塩化炭素を含有するトリフ
ェニルホスフィンのような臭素化剤又は塩素化剤を作用
させて式（Ｉ！Ａ）においてｌａｌ＋が臭素又は塩素原
子である化合物を得て、次いでこの化合物にアセトニト
リル中で１８−クラウン−６−エーテルの存在下で、弗
化セシウム又は弗化カリウムのような臭素又は塩素を弗
素と交換させる物質を作用させること； ｂ）次式（ｒ、、）： （式中、二重結合はＥ又はＺ配置にある）の化合物を製
造するために、次式（ｐ ｚ＞ ：（式中、Ｋは保護さ
れたケトン基、例えばエチレンジオキシ基を表わす） の化合物に ・Ｅ二重結合を得るために、例えばアゾイソブチロニト
リルの存在下におけるラジカル条件下 又は ・Ｚ二重結合を得るために、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのような非プロトン系極性溶媒中 で水素化トリブチル錫のような還元剤を作用させ、次い
でＮ−ヨードスクシンイミドのような沃素化剤を作用さ
せて保護基の除去の後に式（ｒ ｓｍ）において二重結
合がＥ又はＺ配置にある化合物を得ること； Ｃ）次式（１，ｃ）： の化合物を製造するために、次式（ｐ ｓ） ：の化合
物に炭酸銀又は硝酸銀のような銀塩の存在下でＮ−ヨー
ドスクシンイミドのような沃素化剤を作用させること； ｄ）次式（Ｉｃｅ）： （式中、記号＝の破線は、炭素原子間に単結合又は（Ｚ
）二重結合の存在を示す）の化合物を製造するために、
次式（Ｐ、）：の化合物に、ピリジン又はトリエチルア
ミンのようなアミンによって部分的に低減されたパラジ
ウム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下で水素を作
用させて、主生成物としての式（■、）において破線が
第二の結合（Ｚ）の存在を示す化合物及び第二の生成物
としての破線が単結合の存在を示す化合物を得ること。
（Ｉ）の化合物の製造方法にもある：ａ）次式（１＊Ａ
）： （式中、ｌａｌ ｒは臭素、塩素又は弗素原子を表わす
） の化合物を製造するために、次式（Ｐ 、） ：の化合
物にテトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような溶媒
の存在下で四臭化炭素又は四塩化炭素を含有するトリフ
ェニルホスフィンのような臭素化剤又は塩素化剤を作用
させて式（Ｉ！Ａ）においてｌａｌ＋が臭素又は塩素原
子である化合物を得て、次いでこの化合物にアセトニト
リル中で１８−クラウン−６−エーテルの存在下で、弗
化セシウム又は弗化カリウムのような臭素又は塩素を弗
素と交換させる物質を作用させること； ｂ）次式（ｒ、、）： （式中、二重結合はＥ又はＺ配置にある）の化合物を製
造するために、次式（ｐ ｚ＞ ：（式中、Ｋは保護さ
れたケトン基、例えばエチレンジオキシ基を表わす） の化合物に ・Ｅ二重結合を得るために、例えばアゾイソブチロニト
リルの存在下におけるラジカル条件下 又は ・Ｚ二重結合を得るために、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのような非プロトン系極性溶媒中 で水素化トリブチル錫のような還元剤を作用させ、次い
でＮ−ヨードスクシンイミドのような沃素化剤を作用さ
せて保護基の除去の後に式（ｒ ｓｍ）において二重結
合がＥ又はＺ配置にある化合物を得ること； Ｃ）次式（１，ｃ）： の化合物を製造するために、次式（ｐ ｓ） ：の化合
物に炭酸銀又は硝酸銀のような銀塩の存在下でＮ−ヨー
ドスクシンイミドのような沃素化剤を作用させること； ｄ）次式（Ｉｃｅ）： （式中、記号＝の破線は、炭素原子間に単結合又は（Ｚ
）二重結合の存在を示す）の化合物を製造するために、
次式（Ｐ、）：の化合物に、ピリジン又はトリエチルア
ミンのようなアミンによって部分的に低減されたパラジ
ウム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下で水素を作
用させて、主生成物としての式（■、）において破線が
第二の結合（Ｚ）の存在を示す化合物及び第二の生成物
としての破線が単結合の存在を示す化合物を得ること。
式（Ｐ、）の化合物は仏国特許第２．５６６．７７９号
に記載されており、式（Ｐ、）及びＣＰ、）の化合物は
ヨーロッパ特許第０．０５７，１１５号に記載されてお
り、そして式（Ｐ４）の化合物は仏国特許第２、４９７
．８０７号に記載されている。
に記載されており、式（Ｐ、）及びＣＰ、）の化合物は
ヨーロッパ特許第０．０５７，１１５号に記載されてお
り、そして式（Ｐ４）の化合物は仏国特許第２、４９７
．８０７号に記載されている。
［実施例］
以下の実施例は本発明を例示するものであり、これを何
ら限定しない。
ら限定しない。
Ｌ：１７α−３−クロル−１−プロピニル−１１仏国特
許第２．５６６．７７９号に記載された１１β−ｒ４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン８００ｍｇをテトラヒドロ
フラン８ｍｌ及び四塩化炭素８ｍβ中に溶解させた。ト
リフェニルホスフィン９５０ｍｇを添加し、この全体を
９０℃において３時間撹拌した。僅かに不溶性の生成物
を決別し、炉液を蒸発乾固させた。未精製生成物１．４
０ｇが得られた。この生成物をシリカカラムを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液は石油エーテル（沸点範囲４
０〜７０℃のもの）と酢酸エチルとの比５０：５０の混
合物）によって精製した。結晶性固体の形の純粋な塩素
化生成物の収率４２０ｍｇ−融点２３８℃。
許第２．５６６．７７９号に記載された１１β−ｒ４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン８００ｍｇをテトラヒドロ
フラン８ｍｌ及び四塩化炭素８ｍβ中に溶解させた。ト
リフェニルホスフィン９５０ｍｇを添加し、この全体を
９０℃において３時間撹拌した。僅かに不溶性の生成物
を決別し、炉液を蒸発乾固させた。未精製生成物１．４
０ｇが得られた。この生成物をシリカカラムを用いたク
ロマトグラフィー（溶出液は石油エーテル（沸点範囲４
０〜７０℃のもの）と酢酸エチルとの比５０：５０の混
合物）によって精製した。結晶性固体の形の純粋な塩素
化生成物の収率４２０ｍｇ−融点２３８℃。
ｒＲスペクトル（ＣＨＣＩ２．ン：
ＯＨ： ３６００ｃｍ−
’共役Ｃ＝０ ： １６５５ｃｍ−’共役及
び芳香族Ｃ＝Ｃ：１６１２．１５６２．１ ５ １ ８
ｃｍ−’ 一オン １７α−（３−クロル−１−プロピニル）−１１β−［
４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキ
シエストラ−４，９−ジエン−３−オン３１３ｍｇを乾
燥アセトニトリル１０ｍ１ｌ中で不活性雰囲気下で９０
℃において弗化カリウム６００ｍβ及び１８−クラウン
−６−エーテル６００ｍｇと共に撹拌した。２３時間還
流した後に、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、
酢酸エチルで抽出した。塩水中で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた後に、有機相を蒸発させた。未
精製の弗素化生成物３２２ｍｇが得られた。この未精製
生成物をシリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶
出液は塩化メチレンと酢酸エチルとの比９０：１０の混
合物）によって精製した。純粋な生成物７９ｍｇが採集
された。これを塩化メチレンとイソプロピルエーテルと
の混合物から再結晶して、所期の化合物５５ｍｇが得ら
れた。融点２３４〜２３５℃。
’共役Ｃ＝０ ： １６５５ｃｍ−’共役及
び芳香族Ｃ＝Ｃ：１６１２．１５６２．１ ５ １ ８
ｃｍ−’ 一オン １７α−（３−クロル−１−プロピニル）−１１β−［
４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキ
シエストラ−４，９−ジエン−３−オン３１３ｍｇを乾
燥アセトニトリル１０ｍ１ｌ中で不活性雰囲気下で９０
℃において弗化カリウム６００ｍβ及び１８−クラウン
−６−エーテル６００ｍｇと共に撹拌した。２３時間還
流した後に、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、
酢酸エチルで抽出した。塩水中で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた後に、有機相を蒸発させた。未
精製の弗素化生成物３２２ｍｇが得られた。この未精製
生成物をシリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶
出液は塩化メチレンと酢酸エチルとの比９０：１０の混
合物）によって精製した。純粋な生成物７９ｍｇが採集
された。これを塩化メチレンとイソプロピルエーテルと
の混合物から再結晶して、所期の化合物５５ｍｇが得ら
れた。融点２３４〜２３５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ２ｇ）：
ＯＨ： ３６００ｃｍ−’共役Ｃ＝Ｏ
： １６５５ｃｍ−’共役及び芳香族Ｃ＝Ｃ
：１６１２．１５６２．１５６８ｃｍ−’ −３−オン １１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシー１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−３−オン９７５ｍｇをアセトン
２０ｍβ中に溶解させ、炭酸銀６４０ｍｇ及び次いでＮ
−ヨードスクシンイミド４５０ｍｇを添加した。これを
４時間撹拌し、次いでこの反応混合物を１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液中に注入し、次いで塩化メチレンで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。未精製生成物１．２ｇが得られた。これをシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶出液は、シクロヘキサン
と酢酸エチルとの比６：４の混合物）にかけて、所期の
化合物３９０ｍｇと混合物７６０ｍｇとが得られ、後者
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はヘキサ
ンとエーテルとの比３ニアの混合物）にかけて、所期の
化合物５３０ｍｇが得られた。得られた生成物９２０ｍ
ｇをエーテルから結晶化させて、融点的２１０℃の生成
物７３０ｍｇが得られ、次いで母液から追加の生成物７
９ｍｇが得られた。
： １６５５ｃｍ−’共役及び芳香族Ｃ＝Ｃ
：１６１２．１５６２．１５６８ｃｍ−’ −３−オン １１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシー１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−３−オン９７５ｍｇをアセトン
２０ｍβ中に溶解させ、炭酸銀６４０ｍｇ及び次いでＮ
−ヨードスクシンイミド４５０ｍｇを添加した。これを
４時間撹拌し、次いでこの反応混合物を１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液中に注入し、次いで塩化メチレンで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。未精製生成物１．２ｇが得られた。これをシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶出液は、シクロヘキサン
と酢酸エチルとの比６：４の混合物）にかけて、所期の
化合物３９０ｍｇと混合物７６０ｍｇとが得られ、後者
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はヘキサ
ンとエーテルとの比３ニアの混合物）にかけて、所期の
化合物５３０ｍｇが得られた。得られた生成物９２０ｍ
ｇをエーテルから結晶化させて、融点的２１０℃の生成
物７３０ｍｇが得られ、次いで母液から追加の生成物７
９ｍｇが得られた。
−Ｌ旦２二しと五人（ＣＨＣ氾、）：
ＯＨ： ３５９８ｃｍ−’
Ｃ”ＥＣ： ２１７４ｃｍ−’
ジェノン： １６５４ｃｌ’
芳香族ｉ １６１２．１５６２．１５１８ｃｍ−’Ｖ
！ｉＡ： Ｅ １１ −４−ジメチルアミノ フエ
ニー３−オン ：ｕＬＡ ： ５ ａ、 １７ Ｂ−ジヒドロキシ−１
１β−（４−Ｃジメチルアミノ）フェニル］−２１−ヨ
ードー１９−ノル−１７α−プレグナ−９，２０−ジエ
ン−３−オンの（Ｅ）（１，２−エタンジイル）環状ア
セタール １）５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル１−１９−ノル−１７α−プレ
グナ−９−エン−２０−イン−３−オンの（１，２−エ
タンジイル）環状アセタール１．５ｇを無水テトラヒド
ロフラン３０ｍβ中に溶解させ、水素化トリブチル錫８
ｍＩ２及びアゾイソブチロニトリル３００ｍｇを添加し
、５０時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後に、残留
オイルを塩化メチレンで希釈し、シリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶出液はシクロヘキサンと酢酸エチルと
の比７：３の混合物）にかけて、中間体のトリブチルス
タニルビニル誘導体２．９６ｇが採集された。
！ｉＡ： Ｅ １１ −４−ジメチルアミノ フエ
ニー３−オン ：ｕＬＡ ： ５ ａ、 １７ Ｂ−ジヒドロキシ−１
１β−（４−Ｃジメチルアミノ）フェニル］−２１−ヨ
ードー１９−ノル−１７α−プレグナ−９，２０−ジエ
ン−３−オンの（Ｅ）（１，２−エタンジイル）環状ア
セタール １）５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル１−１９−ノル−１７α−プレ
グナ−９−エン−２０−イン−３−オンの（１，２−エ
タンジイル）環状アセタール１．５ｇを無水テトラヒド
ロフラン３０ｍβ中に溶解させ、水素化トリブチル錫８
ｍＩ２及びアゾイソブチロニトリル３００ｍｇを添加し
、５０時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後に、残留
オイルを塩化メチレンで希釈し、シリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶出液はシクロヘキサンと酢酸エチルと
の比７：３の混合物）にかけて、中間体のトリブチルス
タニルビニル誘導体２．９６ｇが採集された。
２）この中間体を無水テトラヒドロフラン３０ｍρ中に
溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド９００ｍｇを添加
した。２５分間反応させた後に、反応混合物を１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液中に注入し、塩化メチレンで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。残渣を還流下のイソプロピルエーテル中のペースト
にし、次いで氷で冷却し、分離した。所期の化合物１．
６６ｇが得られた。融点２４６℃。
溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド９００ｍｇを添加
した。２５分間反応させた後に、反応混合物を１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液中に注入し、塩化メチレンで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ
た。残渣を還流下のイソプロピルエーテル中のペースト
にし、次いで氷で冷却し、分離した。所期の化合物１．
６６ｇが得られた。融点２４６℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣβ、）：
遊離のＯＨ： ３６００ｃｍ−’５位のＨ：
３５００ｃｍ−’芳香族： １６１３
．１５１７ｃｍ−’二五Ｂ：（Ｅ）１１β−１４−（ジ
メチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−２１
−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，２
０−トリエン−３−オン 工程Ａにおいて得られた生成物１．６６ｇをメタノール
１６ｍ２及び２Ｎ塩酸１６ｍρ中に溶解させた。この溶
液を周囲温度において１時間放置し、この反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、濾過し、沈殿を塩
化メチレン中に再び溶解させた。有機相を乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７
：３の混合物）にかけて、未精製生成物１．２８ｇが得
られた。塩化メチレン中に溶解させ、濃縮し、エーテル
を添加することによって結晶化させた後に、所期の化合
物１．１２５ ｇが得られた。エタノールから再結晶し
た後に融点２３６℃。
３５００ｃｍ−’芳香族： １６１３
．１５１７ｃｍ−’二五Ｂ：（Ｅ）１１β−１４−（ジ
メチルアミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−２１
−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９，２
０−トリエン−３−オン 工程Ａにおいて得られた生成物１．６６ｇをメタノール
１６ｍ２及び２Ｎ塩酸１６ｍρ中に溶解させた。この溶
液を周囲温度において１時間放置し、この反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、濾過し、沈殿を塩
化メチレン中に再び溶解させた。有機相を乾燥させ、減
圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７
：３の混合物）にかけて、未精製生成物１．２８ｇが得
られた。塩化メチレン中に溶解させ、濃縮し、エーテル
を添加することによって結晶化させた後に、所期の化合
物１．１２５ ｇが得られた。エタノールから再結晶し
た後に融点２３６℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ２ｓ）ニ
ジエノン： １６５４ｃｍ−’Ｃ＝Ｃ芳香族
： １６１２．１５１８ｃｍ−’３０Ｈ：
６００ｃｍ−’ −３−オン 二丘Ａ：５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−トリブチルスタ
ニル−１９−ノル−１７α−プレグナ−９，２０−ジエ
ン−３−オンの（Ｚ）（１゜２−エタンジイル）環状ア
セタール ５ａ、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ
−９−エン−２０−イン−３−オンの（１，２−エタン
ジイル）環状アセタール４７７ｍｇをヘキサメチルホス
ホロトリアミド５ｔｎＪ２中に溶解させ、水素化トリブ
チル錫２．６ ｍ １２を不活性雰囲気下で添加し、７
０℃に２５時間加熱した。これを冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液は石油エーテル（沸点範囲４０〜７０℃
のもの）とエーテルとの比６：４の混合物）にかけて、
（Ｅ）異性体２１４ｍｇ、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体混合
物１３５ｍｇ及び所期の（Ｚ）異性体３４６ｍｇが採集
された。
： １６１２．１５１８ｃｍ−’３０Ｈ：
６００ｃｍ−’ −３−オン 二丘Ａ：５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−トリブチルスタ
ニル−１９−ノル−１７α−プレグナ−９，２０−ジエ
ン−３−オンの（Ｚ）（１゜２−エタンジイル）環状ア
セタール ５ａ、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−１９−ノル−１７α−プレグナ
−９−エン−２０−イン−３−オンの（１，２−エタン
ジイル）環状アセタール４７７ｍｇをヘキサメチルホス
ホロトリアミド５ｔｎＪ２中に溶解させ、水素化トリブ
チル錫２．６ ｍ １２を不活性雰囲気下で添加し、７
０℃に２５時間加熱した。これを冷却し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液は石油エーテル（沸点範囲４０〜７０℃
のもの）とエーテルとの比６：４の混合物）にかけて、
（Ｅ）異性体２１４ｍｇ、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体混合
物１３５ｍｇ及び所期の（Ｚ）異性体３４６ｍｇが採集
された。
二丘Ｂ：（Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フ工
ニル］−１７β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１９−ノ
ル−１７α−プレグナ−４，９，２０−トリエン−３−
オン 工程Ａにおけるようにして得られた（Ｚ）異性体１．４
７ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＩ２中に溶解させ、撹
拌しなからＮ−ヨードスクシンイミド５２０ｍｇを添加
した０周囲温度において３０分後に、この反応混合物を
チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させ
た。得られた残渣にメタノール１０ｍβ及び２Ｎ塩酸１
０＋ｎＪ２を添加し、１時間反応させた。次いでこれを
重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固
させて、未精製生成物１．３６ｇが得られた。残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘキ
サンと酢酸エチルとの混合物）にかけて、所期の化合物
６００ｍｇが分離された。エーテルから再結晶した後の
融点１７８℃。
ニル］−１７β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１９−ノ
ル−１７α−プレグナ−４，９，２０−トリエン−３−
オン 工程Ａにおけるようにして得られた（Ｚ）異性体１．４
７ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＩ２中に溶解させ、撹
拌しなからＮ−ヨードスクシンイミド５２０ｍｇを添加
した０周囲温度において３０分後に、この反応混合物を
チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させ
た。得られた残渣にメタノール１０ｍβ及び２Ｎ塩酸１
０＋ｎＪ２を添加し、１時間反応させた。次いでこれを
重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固
させて、未精製生成物１．３６ｇが得られた。残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘキ
サンと酢酸エチルとの混合物）にかけて、所期の化合物
６００ｍｇが分離された。エーテルから再結晶した後の
融点１７８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨ（１２，ン：
Ｃ＝０領域： １６５０ｃｍ−’Ｃ＝Ｃ領域：
１６１２ｃｍ−’芳香族： １５１８
ｃｍ−’ＯＨ： ３５９０及び３５４０ｃ
ｍ−’１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−
１７β−ヒドロキシー１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン１ｇをエタノール５０
ｃｒｄ中に溶解させ、トリエチルアミン１ｃｒｒｒ及び
硫酸バリウム上１０％の水酸化パラジウム７５ｍｇを添
加した。この混合物を常温において水素化させ、水素５
５ｃｒｒｒを吸収させた後に停止させた。触媒をン戸別
し、生成物をエタノール中で洗浄し、次いで溶媒を蒸発
させた。未精製生成物１．０７６ｇが得られた。これを
シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比７０ ： ３０の混合
物）にかけた。以下のものが連続的に得られた：・ （
Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロピルエス
トラ−５（１０）−エン−３−オン（Ｒｔ ＝ ０．４
０ ） ： ９２ ｍ ｇ・ （Ｚ）
１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロペニル］エス
トラ−４．９−ジエン−３−オン（化合物Ａ ） （
Ｒｔ ＝ ０．２７ ） ： ５６８ ｍ ｇ・
１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β
−ヒドロキシ−１７α−プロピルエストラ−４，９−ジ
エン−３−オン（化合物Ｂ） （Ｒｔ ＝ ０．２４ ） ： ５９
ｍ ｇＡ Ａの “ 立逝： ＣｚｓＨｓｙＮ Ｏ□＝４３１．６３計算値： Ｃ，８０，７０％；Ｈ，８，６４％、Ｎ、３．２５％実
測値： Ｃ，８０，３４％；Ｈ，８，７％ 、Ｎ、３．２％ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣＩ２ｓ）： ＯＨ： ３６０８ｃｉ’ 及びＣ＝Ｃ 芳香族７ １５８０〜１５１８ｃｍ−’紫外線
吸収スペクトル（エタノール）：Ｍａｘ ２５８ｎｍ＝
１７９００ Ｍａｘ ３０３ ｎ ｍ ＝ ２２７００＋０．ＩＮ−
ＨＣｊ２ Ｍａｘ ３０１ｎｍ＝２１３００ 八 Ｂの “ ＩＲスペクトル（ＣＨＣρ３）： ＯＨ： ３６１５ｃｍ−’及びＣ＝Ｃ 芳香族： １５６０，１５１Ｂｃｍ−’［：
１７α−３−ブロム−１−プロピニル−１１−４−ジメ
チルアミノ フェニル−１７−エ之 １１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン６００ｍｇ
を塩化メチレン６ｍＩ２中に四臭化炭素４９１ｍｇと共
に溶解させた。この溶液を一１０℃に冷却し、次いでこ
れに、塩化メチ１冫３ リフェニルホスフィン５３１ｍｇを含有させた溶液を滴
下した。この混合物を一１０℃において２０分間撹拌し
、次いでシリカ１５ｇのシリカカラム上に置き、石油エ
ーテル（沸点範囲４０〜７０℃のもの）と酢酸エチルと
の比５０ ： ５０の混合物によって溶出させた。純粋
な臭素化生成物３８４ｍｇが固形結晶の形で得られた。
１６１２ｃｍ−’芳香族： １５１８
ｃｍ−’ＯＨ： ３５９０及び３５４０ｃ
ｍ−’１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル１−
１７β−ヒドロキシー１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン１ｇをエタノール５０
ｃｒｄ中に溶解させ、トリエチルアミン１ｃｒｒｒ及び
硫酸バリウム上１０％の水酸化パラジウム７５ｍｇを添
加した。この混合物を常温において水素化させ、水素５
５ｃｒｒｒを吸収させた後に停止させた。触媒をン戸別
し、生成物をエタノール中で洗浄し、次いで溶媒を蒸発
させた。未精製生成物１．０７６ｇが得られた。これを
シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比７０ ： ３０の混合
物）にかけた。以下のものが連続的に得られた：・ （
Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１
７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロピルエス
トラ−５（１０）−エン−３−オン（Ｒｔ ＝ ０．４
０ ） ： ９２ ｍ ｇ・ （Ｚ）
１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロペニル］エス
トラ−４．９−ジエン−３−オン（化合物Ａ ） （
Ｒｔ ＝ ０．２７ ） ： ５６８ ｍ ｇ・
１１β−１４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β
−ヒドロキシ−１７α−プロピルエストラ−４，９−ジ
エン−３−オン（化合物Ｂ） （Ｒｔ ＝ ０．２４ ） ： ５９
ｍ ｇＡ Ａの “ 立逝： ＣｚｓＨｓｙＮ Ｏ□＝４３１．６３計算値： Ｃ，８０，７０％；Ｈ，８，６４％、Ｎ、３．２５％実
測値： Ｃ，８０，３４％；Ｈ，８，７％ 、Ｎ、３．２％ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣＩ２ｓ）： ＯＨ： ３６０８ｃｉ’ 及びＣ＝Ｃ 芳香族７ １５８０〜１５１８ｃｍ−’紫外線
吸収スペクトル（エタノール）：Ｍａｘ ２５８ｎｍ＝
１７９００ Ｍａｘ ３０３ ｎ ｍ ＝ ２２７００＋０．ＩＮ−
ＨＣｊ２ Ｍａｘ ３０１ｎｍ＝２１３００ 八 Ｂの “ ＩＲスペクトル（ＣＨＣρ３）： ＯＨ： ３６１５ｃｍ−’及びＣ＝Ｃ 芳香族： １５６０，１５１Ｂｃｍ−’［：
１７α−３−ブロム−１−プロピニル−１１−４−ジメ
チルアミノ フェニル−１７−エ之 １１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン６００ｍｇ
を塩化メチレン６ｍＩ２中に四臭化炭素４９１ｍｇと共
に溶解させた。この溶液を一１０℃に冷却し、次いでこ
れに、塩化メチ１冫３ リフェニルホスフィン５３１ｍｇを含有させた溶液を滴
下した。この混合物を一１０℃において２０分間撹拌し
、次いでシリカ１５ｇのシリカカラム上に置き、石油エ
ーテル（沸点範囲４０〜７０℃のもの）と酢酸エチルと
の比５０ ： ５０の混合物によって溶出させた。純粋
な臭素化生成物３８４ｍｇが固形結晶の形で得られた。
１１凰五且工ｊ
次の処方に相当する錠剤を調製した：
・例６の化合物（化合物Ａ）：２００ｍｇ・賦形剤：３
５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量（賦形剤の詳細：タ
ルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） 、の 次の処方に相当する注射用溶液を調製した：・例６の化
合物（化合物Ａ）：１００ｍｇ・エタノール：０．３ｍ
ｊ２ ・落花生油：全体を３ｍｌにするのに充分な量的１ｋｇ
の未成熟のウサギに、エストラジオール２５ｇを皮膚適
用した．この処理の５日後に動物を殺し、子宮を取り出
し、計量し、ボッター（ Ｐｏｔｔｅｒ） ・テフロ
ンガラスを用いて緩衝溶液ＴＳ（トリス１０ｍＭ，シヨ
糖０．２５Ｍ，ＨＣｊ２−ｐＨ７．４）（ＴＳ５０ｍＩ
２につき組織１ｇ）中で０℃においてホモジナイズした
。次いでこのホモジナイズした物を０℃において超遠心
分離（１０５，０００ＧＸ９０分）した。こうして得ら
れた上澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化
された化合物Ｒ（１７．２１−ジメチル−１９−ノル−
４．９−プレグナジェン−３．２０−ジオン）と共に、
コールドＲ１コールドプロゲステロン又はコールド被検
化合物のいずれかが段階的に増加する濃度（０〜２５０
０Ｘ１０−＠Ｍ）で存在する下で、時間ｔの間、０℃に
おいてインキュベートした。次いで、インキュベートし
たそ．れぞれの物について、結合したトリチウム化Ｒの
濃度（Ｂ）を、デキストラン炭素による吸着法によって
測定した。
５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量（賦形剤の詳細：タ
ルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） 、の 次の処方に相当する注射用溶液を調製した：・例６の化
合物（化合物Ａ）：１００ｍｇ・エタノール：０．３ｍ
ｊ２ ・落花生油：全体を３ｍｌにするのに充分な量的１ｋｇ
の未成熟のウサギに、エストラジオール２５ｇを皮膚適
用した．この処理の５日後に動物を殺し、子宮を取り出
し、計量し、ボッター（ Ｐｏｔｔｅｒ） ・テフロ
ンガラスを用いて緩衝溶液ＴＳ（トリス１０ｍＭ，シヨ
糖０．２５Ｍ，ＨＣｊ２−ｐＨ７．４）（ＴＳ５０ｍＩ
２につき組織１ｇ）中で０℃においてホモジナイズした
。次いでこのホモジナイズした物を０℃において超遠心
分離（１０５，０００ＧＸ９０分）した。こうして得ら
れた上澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化
された化合物Ｒ（１７．２１−ジメチル−１９−ノル−
４．９−プレグナジェン−３．２０−ジオン）と共に、
コールドＲ１コールドプロゲステロン又はコールド被検
化合物のいずれかが段階的に増加する濃度（０〜２５０
０Ｘ１０−＠Ｍ）で存在する下で、時間ｔの間、０℃に
おいてインキュベートした。次いで、インキュベートし
たそ．れぞれの物について、結合したトリチウム化Ｒの
濃度（Ｂ）を、デキストラン炭素による吸着法によって
測定した。
ラットの のグルココルチコイド風管体重１６０〜２
００ｇのスプラグ−ドーリ−（ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ） Ｅ Ｏ Ｐ Ｓ種雄ラットの副腎を摘出し
た。この摘出の４〜８日後に動物を殺し、胸腺を取り出
して、緩衝液（トリス１０ｍＭ、シヨ糖０． ２ ５
Ｍ、ジチオトレイトール２ｍＭ。
００ｇのスプラグ−ドーリ−（ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ） Ｅ Ｏ Ｐ Ｓ種雄ラットの副腎を摘出し
た。この摘出の４〜８日後に動物を殺し、胸腺を取り出
して、緩衝液（トリス１０ｍＭ、シヨ糖０． ２ ５
Ｍ、ジチオトレイトール２ｍＭ。
Ｈ Ｃ Ｉ２ｐ Ｈ ７． ４ ）中でボッター・ポリ
テトラフルオルエチレンガラスを用いて（ＴＳ１０ｍｊ
ｌ？につき組織１ｇ）０℃においてホモジナイズした。
テトラフルオルエチレンガラスを用いて（ＴＳ１０ｍｊ
ｌ？につき組織１ｇ）０℃においてホモジナイズした。
次いでこのホモジナイズした物を０℃において超遠心分
離（１０５．０００ＧＸ９０分）した。こうして得られ
た上澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化さ
れたデキサメタシンと共に、コールドデキサメタシン又
はコールド被検化合物のいずれかが段階的に増加する濃
度（０〜２５００ＸＩＯ−”Ｍ）で存在する下で、時間
ｔの間、０℃においてインキュベートした。次いで，イ
ンキュベートしたそれぞれの物について、結合したトリ
チウム化デキサメタシンの濃度（Ｂ）を、デキストラン
炭素への吸着法によって測定した。
離（１０５．０００ＧＸ９０分）した。こうして得られ
た上澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化さ
れたデキサメタシンと共に、コールドデキサメタシン又
はコールド被検化合物のいずれかが段階的に増加する濃
度（０〜２５００ＸＩＯ−”Ｍ）で存在する下で、時間
ｔの間、０℃においてインキュベートした。次いで，イ
ンキュベートしたそれぞれの物について、結合したトリ
チウム化デキサメタシンの濃度（Ｂ）を、デキストラン
炭素への吸着法によって測定した。
、 ±Ａ の１
相対的結合親和性（ＲＡＢ）の計算は、全ての受容体に
ついて同一である。
ついて同一である。
次の２つの曲線を描いた：コールド参照ホルモンの濃度
の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの
百分率（Ｂ／Ｔ） 、及びコールド被検化合物の濃度の
対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百
分率（Ｂ／Ｔ）。
の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの
百分率（Ｂ／Ｔ） 、及びコールド被検化合物の濃度の
対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百
分率（Ｂ／Ｔ）。
Ｂ ｗａｘ
した。ここで、□ は濃度（Ｔ）におけるこのトリチウ
ム化ホルモンのインキュベーションの間に結合した！・
リチウム化ホルモンの百分率であり ｍ Ｉ ｎ す、□ は大過剰（２，５００Ｘ １ｏ”Ｍ）のコール
ドホルモンの存在下における濃度（Ｔ）でのこのトリチ
ウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したト
リチウム化ホルモンの百分率である。
ム化ホルモンのインキュベーションの間に結合した！・
リチウム化ホルモンの百分率であり ｍ Ｉ ｎ す、□ は大過剰（２，５００Ｘ １ｏ”Ｍ）のコール
ドホルモンの存在下における濃度（Ｔ）でのこのトリチ
ウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したト
リチウム化ホルモンの百分率である。
直線ＩＢＯと曲線との交点から、コールド参照ホルモン
（ＣＨ）及びコールド被検化合物（ＣＸ）の、受容体に
対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃
度を評価することができる。
（ＣＨ）及びコールド被検化合物（ＣＸ）の、受容体に
対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃
度を評価することができる。
被検化合物の相対的結合親和性（ＲＡＢ）を、次式によ
って決定した： 以下の結果が得られた。
って決定した： 以下の結果が得られた。
被検化合物の溶液の調製
被検化合物２５０ｍｇを塩化メチレンｌｒｒ＋４２中に
溶解させ、この溶液１ｍβを、最終溶液２５０ｍ２が得
られるまでゴマ油で希釈した。
溶解させ、この溶液１ｍβを、最終溶液２５０ｍ２が得
られるまでゴマ油で希釈した。
生後１６か月〜４歳までの雌イヌの妊娠状態を超音波検
査法によって測定し、２５〜４０日にわたる妊娠期間を
確認した。
査法によって測定し、２５〜４０日にわたる妊娠期間を
確認した。
被検化合物を前記した製剤に相当する溶液状で５ｍｇ／
ｋｇの薬量で皮下投与した。２４時間の間隔を置いて２
回注射した。
ｋｇの薬量で皮下投与した。２４時間の間隔を置いて２
回注射した。
最後の投与の３〜１０日後に、超音波検査を実施した。
例６の化合物（化合物Ａ）の注射の３日後に、６６％の
場合において堕胎が観察された。
場合において堕胎が観察された。
例６の化合物（化合物Ａ）の注射の１０日後には、全動
物群において完全な堕胎が観察された。
物群において完全な堕胎が観察された。
■、 ウサ におむる ′ ：
交尾の１０日後に、雌ウサギに、前記した製剤に相当す
る溶液状の被検化合物を４ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ及び５
ｍ ｇ ／ ｋ ｇの薬量で皮下注射した。
る溶液状の被検化合物を４ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ及び５
ｍ ｇ ／ ｋ ｇの薬量で皮下注射した。
処理の１０日後に動物を殺し、堕胎が起こった数を剖検
によって記録した。
によって記録した。
例６の化合物（化合物Ａ）を４ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ及
び５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇの薬量で投与した全動物群に
おいて、完全な堕胎が起こった。
び５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇの薬量で投与した全動物群に
おいて、完全な堕胎が起こった。
Claims (11)
- （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ’はプロピル基、プロペニル基、ヨードエテ
ニル基、ヨードエチニル基又は基−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２Ｈ
ａｌ＿１、 （ここで、Ｈａｌ＿１は塩素、弗素又は臭素原子を表わ
す） を表わす｝ の化合物及びその無機又は有機酸付加塩。 - （２）次の名称： ・１７α−（３−クロル−１−プロピニル）−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン ・１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−フルオル−１−プロピニル）−１７β−ヒド
ロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン・１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロ
キシ−２１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−
４，９−ジエン−２０−イン−３−オン・（Ｅ）１１β
−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒド
ロキシ−２１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ
−４，９，２０−トリエン−３−オン・（Ｚ）１１β−
１４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロ
キシ−２１−ヨード−１９−ノル−１７α−プレグナ−
４，９，２０−トリエン−３−オン・１１β−［４−（
ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１
７α−［（Ｚ）１−プロペニル］エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン ・１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７
β−ヒドロキシ−１７α−プロピルエストラ−４，９−
ジエン−３−オン 及び ・１７α−（３−ブロム−１−プロピニル）−１１β−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４，９−ジエン−３−オン のいずれかを有することを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の式（ I ）の化合物並びにその無機又は有機
酸付加塩。 - （３）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７α−（３−フルオル−１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I
）の化合物及びその無機又は有機酸付加塩。 - （４）（Ｚ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］−１７β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１９−ノル
−１７α−プレグナ−４，９，２０−トリエン−３−オ
ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
式（ I ）の化合物及びその無機又は有機酸付加塩。 - （５）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロペニル
］エストラ−４，９−ジエン−３−オンであることを特
徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
物及びその無機又は有機酸付加塩。 - （６）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製
薬上許容できる式（ I ）の化合物及びその塩から成る
薬剤。 - （７）特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の製
薬上許容できる式（ I ）の化合物及びその塩から成る
獣医学用薬剤。 - （８）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
１７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ）１−プロペニル
］エストラ−４，９−ジエン−３−オンから成る獣医学
用薬剤。 - （９）特許請求の範囲第６項記載の少なくとも１種の薬
剤を活性成分として含有する製薬組成物。 - （１０）特許請求の範囲第７又は８項記載の少なくとも
１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。 - （１１）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の
化合物の製造方法であって、 ａ）次式（ I ＿２＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２＿Ａ） （式中、Ｈａｌ＿１は臭素、塩素又は弗素原子を表わす
） の化合物を製造するために、次式（Ｐ＿１）：▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｐ＿１） の化合物にテトラヒドロフラン又は塩化メチレンのよう
な溶媒の存在下で四臭化炭素又は四塩化炭素を含有する
トリフェニルホスフィンのような臭素化剤又は塩素化剤
を作用させて式（ I ＿２＿Ａ）においてＨａｌ＿１が
臭素又は塩素原子である化合物を得て、次いでこの化合
物にアセトニトリル中で１８−クラウン−６−エ−テル
の存在下で、弗化セシウム又は弗化カリウムのような臭
素又は塩素を弗素と交換させる物質を作用させること； ｂ）次式（ I ＿２＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２＿Ｂ） （式中、二重結合はＥ又はＺ配置にある） の化合物を製造するために、次式（Ｐ＿２）：▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｐ＿２） （式中、Ｋは保護されたケトン基、例えばエチレンジオ
キシ基を表わす） の化合物に ・Ｅ二重結合を得るために、例えばアゾイソブチロニト
リルの存在下におけるラジカル条件下 又は ・Ｚ二重結合を得るために、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのような非プロトン系極性溶媒中 で水素化トリブチル錫のような還元剤を作用させ、次い
でＮ−ヨードスクシンイミドのような沃素化剤を作用さ
せて保護基の除去の後に式（ I ２Ｂ）において二重結
合がＥ又はＺ配置にある化合物を得ること； ｃ）次式（ I ＿２＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２＿Ｃ） の化合物を製造するために、次式（Ｐ＿３）：の化合物
に炭酸銀又は硝酸銀のような銀塩の存在下でＮ−ヨード
スクシンイミドのような沃素化剤を作用させて式（ I
＿２＿Ｃ）の化合物を得ること； ｄ）次式（ I ＿２＿Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿２＿Ｄ） （式中、記号■の破線は、炭素原子間に単 結合又は（Ｚ）二重結合の存在を示す） の化合物を製造するために、次式（Ｐ＿４）：▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｐ＿４） の化合物に、ピリジン又はトリエチルアミンのようなア
ミンによって部分的に低減されたパラジウム担持硫酸バ
リウムのような触媒の存在下で水素を作用させて、主生
成物としての式（ I ＿２＿Ｄ）において破線が第二の
結合（Ｚ）の存在を示す化合物及び第二の生成物として
の破線が単結合の存在を示す化合物を得ること： を特徴とする前記製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR87-18376 | 1987-12-30 | ||
| FR8718376A FR2625505B2 (fr) | 1981-01-09 | 1987-12-30 | Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01213296A true JPH01213296A (ja) | 1989-08-28 |
| JP2785023B2 JP2785023B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=9358447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63329538A Expired - Fee Related JP2785023B2 (ja) | 1987-12-30 | 1988-12-28 | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006518A (ja) |
| JP (1) | JP2785023B2 (ja) |
| AT (1) | AT396787B (ja) |
| BE (1) | BE1004905A4 (ja) |
| CA (1) | CA1303025C (ja) |
| CH (1) | CH676852A5 (ja) |
| DE (1) | DE3844408C2 (ja) |
| ES (1) | ES2012197A6 (ja) |
| GB (1) | GB2213484B (ja) |
| GR (1) | GR880100868A (ja) |
| IT (1) | IT1235358B (ja) |
| LU (1) | LU87417A1 (ja) |
| NL (1) | NL8803196A (ja) |
| SE (1) | SE503267C2 (ja) |
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| US6371576B2 (en) | 2000-04-19 | 2002-04-16 | Sumitomo (Sei) Brake Systems, Inc. | Method of controlling a vehicle hydraulic brake system |
| JP2019500374A (ja) * | 2015-12-23 | 2019-01-10 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| US11110103B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-07 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| US11208432B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-12-28 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
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|---|---|---|---|---|
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| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
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