DE69603425T2 - 11-Substituierte Phenyl-estra-4,9-dien Derivate - Google Patents

11-Substituierte Phenyl-estra-4,9-dien Derivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat, ein Verfahren zu dessen Herstellung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses enthält, sowie die Verwendung des Derivats für die Herstellung eines Arzneimittels.
  • Der Fachwelt sind verschiedene 11- (substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate bekannt. Zum Beispiel sind im Deutschen Patent DE 33 07 143 Steroide beschrieben, die verschiedene Substituenten in der 11-, 13-, 16- und 17-Stellung tragen können. Gemäss DE 33 07 143 weisen diese Steroidderivate eine deutliche Affinität zu dem Glucocorticoid- und Progesteronrezeptor und weiterhin eine gewisse Affinität zu dem Androgenrezeptor auf. In DE 33 07 143 wird weiterhin gezeigt, dass die Steroidderivate über eine Wirkung gegen Glucocorticoide verfügen.
  • Von Philibert et al. [Agarwal MK (Hrsg.): Antihormones in Health and Disease [Antihormone in Gesundheit und Krankheit]. Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, Band 19, S, 1-17] wurde jedoch entdeckt, dass es sich bei den in DE 33 07 143 offenbarten 11- (substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivaten um Antiglucocorticoidsteroide handelt, die in vivo nicht sehr wirksam sind (z. B. das 11-(m-Methoxyphenyl)- und 11-(m-Methylthiophenyl)-Derivat), bzw. dass sie eine relativ hohe Bindungsaffinität für den Progesteronrezeptor aufweisen (wie z. B. das 11-(p- Methoxyphenyl)- und 11-(p-Methylthiophenyl)-Derivat). Diese Eigenschaften schränken die therapeutischen Möglichkeiten der Verbindungen stark ein. Die niedrige in-vivo-Aktivität der Derivate macht bei deren Verwendung in der Therapie die Verabreichung hoher Dosen erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit, dass unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, ist dadurch erhöht. Ausserdem kann eine hohe Bindungsaffinität zu Progesteronrezeptoren zu einer Antiprogestagen- bzw. Progestagenwirkung führen, was bedeutet, dass die Verbindung möglicherweise mehr als eine Antihormon- bzw. Hormonwirkung ausübt, wodurch ihre klinische Verwendbarkeit insbesondere für die Langzeittherapie beschränkt ist.
  • Es besteht daher ein Bedarf an Verbindungen mit hoher Bindungsaffinität für Glucocorticoidrezeptoren und zusätzlich einer starken in-vivo-Wirkung gegen Glucocorticoide, die gleichzeitig nur schwache weitere Hormonwirkungen, wie eine Androgen- oder Progestagenwirkung aufweisen.
  • Es wurde nun gefunden, dass 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate der Formel I
  • in der
  • A einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Rings mit 2 Heteroatomen aus der Reihe O und S, die nicht miteinander verbunden sind, wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt, oder A einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Rings ohne C-C-Doppelbindungen mit einem Heteroatom aus der Reihe O und S, wobei dieses Heteroatom in der mit einem Sternchen gekennzeichneten Stellung mit der Phenylgruppe verbunden ist und wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt; R&sub1; H oder 1- Oxo(1-4C)alkyl darstellt; R&sub2; H,(1-8C)Alkyl, Halogen oder CF&sub3; darstellt; X aus der Reihe (H, OH), O und NOH stammt und die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt, eine spezifische hohe Bindungsaffinität für Glucocorticoidrezeptoren aufweisen und in vivo hochwirksam sind und hauptsächlich eine Wirkung gegen Glucocorticoide aufweisen.
  • Die Verbindungen verfügen über keine wesentliche Affinität für Mineralcorticoid-, Progesteron-, Oestrogen- und Androgenrezeptoren, was auf ein sauberes Nebeneffektbild hinweist.
  • Die erfindungsgemässen 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate können zur Vorbeugung und Behandlung von glucocorticoidabhängigen Krankheiten oder Symptomen wie Cushing-Syndrom, Diabetes, Glaukom, Schlafstörungen, Depression, Angstzustände, Atherosklerose, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Osteoporose, Rauschgiftentzugserscheinungen und ihren Kombinationen verwendet werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate, in denen das Heteroatom bzw. die Heteroatome O ist/sind, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R&sub1; H darstellt und X O oder NOH darstellt.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen sind 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate, in denen A einen Rest eines 5-gliedrigen Rings darstellt. Besonders bevorzugt sind 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate, in denen A zwei Heteroatome, die O darstellen, enthält.
  • Ganz besonders bevorzugt sind 11- (substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate, in denen R&sub2; Methyl darstellt und die gebrochene Linie eine Bindung bedeutet.
  • Die am stärksten bevorzugte Verbindung ist (11β,17β)- 11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)- oestra-4,9-dien-3-on.
  • Der Ausdruck Halogen steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Fluor ist das bevorzugte Halogen im Ring A, und, wenn R&sub2; Halogen darstellt, so ist Chlor bevorzugt.
  • Die wie in den Definitionen von R&sub1; bzw. R&sub2; verwendeten Ausdrücke (1-4C)Alkyl und (1-8C)Alkyl stehen für Alkylgruppen mit 1-4 bzw. 1-8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Octyl.
  • Die erfindungsgemässen 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-Dienderivate lassen sich durch ein Verfahren herstellen, bei dem man einer Verbindung der Formel II
  • in der A, R&sub2; und die gebrochene Linie wie oben definiert sind, R&sub1; H darstellt und P eine geschützte Ketogruppe darstellt, das Wasser entzieht und die Verbindung entschützt, wonach man gegebenenfalls das 17β-OH durch Umsetzen mit einer geeigneten Carbonsäure verestert, um so ein Derivat zu erhalten, in dem R&sub1; 1-Oxo(1-4C)alkyl darstellt, und die 3-Oxo-Gruppe gegebenenfalls in das entsprechende 3-Hydroxy- oder 3-Oximderivat umwandelt. Die 3-Oxo-Gruppe lässt sich mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid unter Bildung des 3-Hydroxyderivats reduzieren. Die 3-Oximderivate lassen sich durch Behandeln mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin herstellen.
  • Die Derivate der Formel II lassen sich nach gutbekannten Methoden, die für die Herstellung von Steroiden beschrieben sind und verwendet werden, herstellen.
  • Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel II geht man von Oestra-4,9-dien- 3,17-dion aus. Durch selektives Reduzieren der 17-Ketogruppe zu 17β-OH, 17α-H, z. B. mit Natriumborhydrid, und anschliessendes Schützen der 3-Ketogruppe, z. B. durch Ketalisierung mit Ethylenglykol, Triethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure, sowie Oxidieren der 17- Hydroxygruppe, z. B. mit Pyridiniumchlorchromat, erhält man das an der 3-Ketogruppe geschützte Oestra- 5(10), 9(11)-dien-3,17-dion. Durch Alkynylierung in der 17-Stellung (was zu einem 17α-Alkynyl, 17β-OH-Derivat führt) und anschliessendes Epoxidieren der 5(10)- Doppelbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxid, Trifluoracetophenon und Pyridin in Dichlormethan nach dem in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 298 020 beschriebenen Verfahren, erhält man das an der 3- Ketogruppe geschützte 5α, 10α-Epoxy-17α-Alkynyl-17β- hydroxyoestr-9(11)-en-3-on.
  • Aus diesem Epoxidderivat werden anschliessend Verbindungen der Formel II gebildet, zum Beispiel durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
  • in der X ein (Alkali-)Metall wie Lithium oder ein Magnesiumhalid, vorzugsweise Magnesiumbromid, darstellt.
  • Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zur Entfernung dieser Gruppen sind fachbekannt, zum Beispiel aus T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Besonders geeignete Schutzgruppen zum Schützen von Ketogruppen sind Acetale, z. B. 1,2-Ethylenketal.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können enteral oder parenteral verabreicht werden, und zwar an den Menschen vorzugsweise in einer Tagesdosis von 0,001-100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01-10 mg pro kg Körpergewicht. In Abmischung mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, z. B. den im Standardwerk von Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. Ausg., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmazeutische Zubereitungen und ihre Herstellung) genannten, lassen sich die Verbindungen zu festen Einzeldosen wie Pillen oder Tabletten verpressen oder zu Kapseln oder Suppositorien verarbeiten. Mittels pharmazeutisch geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen auch in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, z. B. als Injektionspräparat oder Augentropfen, oder als Spray, z. B. als Nasenspray, verabreicht werden.
  • Zur Herstellung von Einzeldosen, z. B. Tabletten, wird die Verwendung von gebräuchlichen Zusatzstoffen wie Füllstoffen, Farbstoffen, polymerförmigen Bindemitteln usw. in Betracht gezogen. Im allgemeinen können beliebige pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe, die die Funktion der Wirkstoffe nicht stören, verwendet werden.
  • Zu geeigneten Trägern, mit denen die Zusammensetzung verabreicht werden kann, zählen Lactose, Stärke, Cellulosederivate usw. oder deren Mischungen in geeigneten Mengen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
    • Beispiel 1 (11β,17β)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1- propynyl)-oestra-4,9-dien-3-on
  • a) Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (die durch Umsetzen von 19,3 g Mg (788 mmol) und 58 ml Ethylbromid (775 mmol) in 1 l THF hergestellt worden war) wurde auf 0-5ºC gekühlt. 83 ml (1,46 mol) Propin (das zuvor in einem mit Trockeneis/Aceton gekühlten Zylinder kondensiert worden war) wurde langsam durch diese Grignard-Lösung durchperlen gelassen. Anschliessend versetzte man die Lösung tropfenweise unter Eiskühlung mit 50 g (159 mmol) Oestra- 5(10), 9(11)-dien-3,17-dion-3-(cycl. 1,2-ethandiylacetal) (siehe EP 0683172), gelöst in 200 ml THF. Es wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur weiterrühren gelassen. Zur Aufarbeitung goss man die Mischung in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte anschliessend mit Ethylacetat (2-mal). Die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 58,4 g rohen 17α-Propinyl-17β-hydroxyoestra-5(10),9(11)-dien-3-on-3- (cycl. 1,2-ethandiylacetal) erhielt.
  • b) Das in a) erhaltene Produkt wurde in 809 ml Dichlormethan gelöst. Anschliessend versetzte man mit 4,8 ml Pyridin, 15,2 ml Trifluoracetophenon und 219 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und liess das entstandene Zweiphasensystem bei Umgebungstemperatur 36 Stunden stark rühren. Man goss auf Wasser, trennte die organische Schicht ab und wusch zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung. Durch Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen erhielt man einen halbfesten Rückstand. Durch Kristallisation aus Diethylether erhielt man 29,4 g 5α,10α-Epoxy-17α-propinyl-17β-hydroxyoestr-9(11)-en-3- on-3-(cycl.-1,2-ethandiylacetal), Fp. 191ºC.
  • c) Eine Lösung von 3,4-(Methylen- dioxo)phenylmagnesiumbromid (die aus 1,9 g (77,6 mmol) Mg und 9,27 ml (77,0 mmol) 4-Brom-1,2- (methylendioxo)benzol in 125 ml trockenem THF hergestellt worden war) wurde bei 0-5ºC mit 534 mg CuCl versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0-5ºC versetzte man mit 9,5 g (25,7 mmol) 5α,10α-Epoxy-17α-propinyl- 17β-hydroxyoestr-9(11)-en-3-on-3-(cycl.-1,2-ethandiylacetal), gelöst in 125 ml trockenem THF, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Es wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur weiterrühren gelassen. Zur Aufarbeitung goss man die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Essigester (2-mal). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Verreiben des Rückstands mit Heptan erhielt man 12,25 g 5α,17β-Dihydroxy-11β-[1,3-benzodioxol-5-yl]- 17α-propinyl-oestr-9-en-3-on-3-(cycl. 1,2-ethandiylacetal) in solch einer Reinheit, dass er im nächsten Schritt eingesetzt werden konnte.
  • d) 5 g (10,2 mmol) der in 1c) erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml Aceton gelöst. Man kühlte auf 0-5ºC und liess die Mischung nach Versetzen mit 10 ml 6 N H&sub2;SO&sub4; eine Stunde lang rühren. Die kalte Lösung wurde dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und die Mischung mit Essigester extrahiert (2-mal). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Chromatographie mit Heptan/Essigester (8/2 v/v %) als Elutionsmittel erhielt man 3 g (11β,17β)-11-(1,3- Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra- 4,9-dien-3-on. Durch Kristallisation aus Diethylether erhielt man 2,4 g Kristalle, Fp. 212,6-214ºC.
    • Beispiel 2 3E- und 32-(11β,17β)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17- hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on-oxim
  • 1,3 g (3 mmol) des in Beispiel 1d) erhaltenen Produkts wurden in 33 ml Pyridin gelöst. Anschliessend versetzte man mit 1,05 g (15 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und liess die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man goss auf Wasser, neutralisierte mit verdünnter Salzsäure und extrahierte mit Essigester. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohoxim wurde chromatographisch an Silikagel mit Heptan/Essigester 7/3 v/v % als Elutionsmittel getrennt. Dadurch erhielt man 1 g 3E-11β,17β)-11-(1,3- Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra- 4,9-dien-3-on-oxim mit einer spezifischen Drehung von [α]²&sup0;D= +64º (c = 0,5, Dioxan) und 400 mg 3Z-(11β,17β)- 11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)- oestra-4,9-dien-3-on-oxim mit einer spezifischen Drehung von [α]²&sup0;D = +36º (c = 0,5, Dioxan).
    • Beispiel 3 (11β,17β)-11-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-17- hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on
  • a) Nach der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man aus 6,02 g (28 mmol) 6-Brom- 1,4-benzodioxan, 729 mg (30 mmol) Mg, 90 mg CuCl und 2,5 g (7 mmol) des in Beispiel 1b) hergestellten Epoxids 2,8 g 5α,17β-Dihydroxy-11β-[2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-6-yl]-17α-propinyl-oestr-9-en-3-on-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal).
  • b) Nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man durch Hydrolyse des zuvor erhaltenen Materials und anschliessende chromatographische Reinigung 2,22 g (11β,17β)-11-(2,3- Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-17-hydroxy-17-(1- propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on. Durch Kristallisation aus Diethylether/diisopropylether erhielt man 1,78 g Kristalle, Fp. 200-202ºC.
    • Beispiel 4 (11β,17β)-11-(2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)-17- hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on
  • a) Nach der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man durch Cu-katalysierte Grignard-Reaktion von 5,2 g 2,2-(Difluormethylendioxo)phenylmagnesiumbromid [siehe J. Org. Chem. 37, 673 (1972)] mit 2 g 5α,10α-Epoxy-17α-Propinyl-17β- hydroxyoestr-9(11)-en-3-on-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal) 2,7 g 11β-(2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)- 5α,17β-dihydroxy-17α-propinyloestr-9-en-3-on-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal).
  • b) Nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man durch Hydrolyse des zuvor erhaltenen Materials und anschliessende chromatographische Reinigung 1,5 g (11β,17α)-11-(2,2- Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1- propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on mit einer spezifischen Drehung von [α]²&sup0;D = +14º (c = 1, Dioxan).
    • Beispiel 5 (11β,17β)-11-[6-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-17-hydroxy- 17-(1-propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on
  • a) Nach der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man aus 4,8 g (24 mmol) 6-Brom- 2,3-dihydrobenzofuran (siehe unten), 583 mg (24 mmol) Mg, 120 mg CuCl und 2,22 g (6 mmol) des in Beispiel 1b) hergestellten Epoxids 2,1 g 5α,17β-Dihydroxy-11β-(2,3- dihydrobenzofuran-6-yl)-17α-propinyl-oestr-9-en-3-on-3- (cycl. 1,2-Ethandiylacetal) als weisse amorphe Substanz, die aus Diethylether kristallisierbar war.
  • b) Nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise erhielt man durch Hydrolyse der zuvor erhaltenen Substanz und anschliessende chromatographische Reinigung 1,46 g (11β,17β)-11-[6- (2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-17-hydroxy-17-(1-propinyl)- oestra-4,9-dien-3-on als weisse amorphe Substanz; [α]²&sup0;D = +48º (c = 1, Dioxan).
  • 6-Brom-2,3-dihydrobenzofuran
  • a) 2,3-Dihydro-6-trifluormethylsulfonyloxybenzol
  • 4,8 g (10 mmol) 6-Hydroxycumaran [J. Am. Chem. Soc. 70, 3620 (1948)] und 23,6 g (192 mmol) N,N- Dimethylaminopyridin wurden in 400 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf -60ºC gekühlt und langsam tropfenweise mit 8,52 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, gelöst in 120 ml trockenem Dichlormethan, versetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei -60ºC wurde die Reaktion durch Eingiessen in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gestoppt. Durch Extraktion mit Dichlormethan und Trocknen über Natriumsulfat erhielt man das Trifluormethansulfonat als Rohprodukt. Durch säulenchromatographische Reinigung (Silicagel mit Heptan/Essigester 9/1 v/v % als Elutionsmittel) erhielt man 8,4 g reines Trifluormethansulfonat.
  • b) 2,3-Dihydro-6-trimethylstannylbenzol 8,04 g (30 mmol) des zuvor hergestellten Trifluormethansulfonats wurden in 135 ml Dioxan gelöst; man versetzte mit 15 g Hexamethylditin (45 mmol), 3,81 g (90 mmol) Lithiumchlorid und 700 mg Pd(φ&sub3;P)&sub4; (φ = Phenyl) und erhitzte 17 Stunden am Rückfluss. Man versetzte nochmals mit 500 mg Pd(φ&sub3;P)&sub4; und erhitzte weitere 15 Stunden am Rückfluss; das Reaktionsende wurde durch GC-Analyse bestätigt. Zur Aufarbeitung versetzte man mit 45 ml einer 1M Kaliumfluoridlösung in Wasser, rührte 1 Stunde und filtrierte über Celite. Durch Eindampfen und säulenchromatographische Reinigung erhielt man 8,1 g 2,3-Dihydro-6-trimethylstannylbenzol.
  • c) 6-Brom-2,3-dihydrobenzofuran 8,1 (28,5 mmol) 2,3-Dihydro-6-trimethylstannylbenzol wurden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und langsam mit einer Br&sub2;-Lösung in Dichlormethan bis zur bleibenden Orangefärbung versetzt (ungefähr 1 Äquivalent). Man engte ein und reinigte mittels Säulenchromatographie mit Heptan/Essigester 95/5 v/v % als Elutionsmittel, wodurch man 4,5 g 6-Brom-2,3-dihydrobenzofuran als farbloses Öl erhielt.
    • Beispiel 6 11β,17α-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-19,21,27- trinorcholoesta-4,9-dien-20(22)-in-3-on
  • a) Eine Lösung von 46 g (139,5 mmol) 5α,10α- Epoxyoestr-9(11)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal) und 2,1 g CuCl in 465 ml trockenem THF wurde tropfenweise bei 0-5ºC mit einer aus 11,52 g (473 mmol) Magnesium und 57,64 ml (465 mmol) 4-Brom-1,2- Methylendioxobenzol in 230 ml THF hergestellten 3,4- (Methylendioxo)phenylmagnesiumbromidlösung versetzt. Nachdem die Mischung eine Stunde bei 0-5ºC rühren gelassen wurde, goss man zur Aufarbeitung die Mischung in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung. Durch Extraktion mit Essigester und Trocknung mit Magnesiumsulfat erhielt man 5α-Hydroxy-11β-(1,3- benzodioxol-5-yl)-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetat) als Rohprodukt. Durch säulenchromatographische Reinigung erhielt man 56,3 g des reinen Produkts als amorphen Schaum.
  • b) Eine Lösung von 7,1 ml Hexin (60 mmol) in 100 ml trockenem THF wurde bei -50ºC mit 35,8 ml 1,4 M n-BuLi und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 4,52 g (10 mmol) des unter a) erhaltenen Produkts in 50 ml trockenem THF versetzt. Die Lösung wurde auf -20ºC erwärmen gelassen, und nach zwei Stunden wurde durch DC nachgewiesen, dass die Reaktion vollständig war. Es wurde auf übliche Weise aufgearbeitet, und man erhielt 4,9 g 5α,17β-Dihydroxy-11β-(1,3-benzodioxol-5- yl)-17α-hexinyl-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2- Ethandiylacetal) in solch einer Reinheit, dass er im nächsten Schritt eingesetzt werden konnte.
  • Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: b1) 5α,17β-Dihydroxy-11β-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17α- pentinyl-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2- Ethandiylacetal); b2) 5α,17β-Dihydroxy-11β-(1,3- benzodioxol-5-yl)-17α-octinyl-oestr-9(10)-en-3,17-dion- 3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal) und b3) 5α,17β-Dihydroxy-11β-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17α-isopentinyl-oestr-9(10)- en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal).
  • c) 1,2 g des unter b) erhaltenen Produkts wurden in 60 ml Aceton gelöst. Man kühlte die Lösung auf 0-5ºC und versetzte mit 2,4 ml einer 6 N H&sub2;SO&sub4;- Lösung. Nach einer Stunde wurde mit einer 1 N NaOH- Lösung neutralisiert und anschliessend mit Essigester extrahiert und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Durch chromatographische Reinigung erhielt man 660 mg reines (11β,17α)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- 17-hydroxy-19,21,27-trinorcholoesta-4,9-dien-20(22)-in- 3-on; [α]²&sup0;D = 26º (C = 1, Dioxan).
  • Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: c1) (11β,17β)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1- pentinyl)-oestra-4,9-dien-3-on; [α]²&sup0;D = 25,8º (C = 1, Dioxan); c2) (11β,17β-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17- hydroxy-17-(1-octinyl)-oestra -4,9-dien-3-on; [α]²&sup0;D = 13,4º (C = 0,5, Dioxan); c3) (11β,17β)-11-(1,3- Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-19,21-dinorcholoesta-4,9- dien-20(22)-in-3-on; [α]²&sup0;D = 22,7º (C = 0,5, Dioxan).
    • Beispiel 7 (11β,17α,20E)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy- 19,21,27-trinorcholoesta-4,9,20(22)-trien-3-on
  • a) 342 g (9 mmol) LiAlH&sub4; wurden in 35 ml trockenem THF suspendiert, man versetzte unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1,6 g der in Beispiel 6b) erhaltenen Substanz und erhitzte 24 Stunden am Rückfluss. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig mit 1,75 ml einer gesättigten Magnesiumsulfatlösung versetzt, eine Stunde weiter gerührt, dann mit festem Magnesiumsulfat versetzt und die Mischung über Celite filtriert. Durch Eindampfen und säulenchromatographische Reinigung erhielt man 700 mg 20E-5α,17β,Dihydroxy-11β-[1,3-benzodioxol-5-yl]-17α-(1- hexenyl)-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2- Ethandiylacetal) als Rohprodukt.
  • b) Die zuvor erhaltene Substanz wurde nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise in (11β,17α,20E)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy- 19,21,27-trinorcholoesta-4,9,20(22)-trien-3-on umgewandelt, welches als amorpher Feststoff erhalten wurde; [α]²&sup0;D = 75,7º (C = 1, Dioxan).
    • Beispiel 8 (11β,17α,20Z)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy- 19,21,27-trinorcholoesta-4,9,20(22)-trien-3-on
  • a) 1,9 g der in Beispiel 6b) erhaltenen Substanz wurden in 50 ml Essigester gelöst, man versetzte mit 171 mg Lindlar-Katalysator und schüttelte die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur vollständigen Aufnahme. Die Mischung wurde über Celite filtriert und eingedampft, wodurch man 20Z,5α,17β- Dihydroxy-11β-[1,3-benzodioxol-5-yl]-17α-(1-hexenyl)- oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2-Ethandiylacetal) in beinahe vollständiger Reinheit erhielt.
  • b) Die zuvor erhaltene Substanz wurde nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise in das gewünschte (11β,17α,20Z)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-17- hydroxy-19,21,27-trinorcholoesta-4,9,20(22)-trien-3-on umgewandelt, was als amorpher Feststoff erhalten wurde; [α]²&sup0;D = 107º (C = 0,5, Dioxan).
    • Beispiel 9 (11β,17α)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-21-Chlor-17- hydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-on
  • a) 12 ml einer 2,2 M Lösung von Methyllithium in Diethylether wurden auf 0ºC gekühlt. Diese Lösung wurde langsam mit 1,32 g trans-1,2-Dichlorethen, gelöst in 5,5 ml Diethylether, versetzt, wodurch die Temperatur unter 10ºC blieb. Es wurde noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und während dieser Zeit bildete sich eine weisse LiCl-Suspension. Dann versetzte man mit 1,5 g des in Beispiel 6a) erhaltenen, in trockenem Toluol gelösten Steroids und erhitzte 2,5 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsende wurde durch DC angezeigt. Zur Aufarbeitung goss man die Mischung auf gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahierte mit Essigester, trocknete und engte ein, wodurch man 1,5 g des rohen 5α,17β-Dihydroxy-11β-[1,3-benzodioxol-5-yl]- 17α-chlorethinyl-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2- Ethandiylacetal) als weisses Glas erhielt.
  • b) Die in dem obigen Versuch erhaltene Substanz wurde nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise in rohes (11β,17α)-11-(1,3-Benzodioxol- 5-yl)-21-chlor-17-hydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in- 3-on umgewandelt. Durch Kristallisation aus Diethylether erhielt man 464 mg der reinen Verbindung, Fp.: 209ºC.
    • Beispiel 10 (11β,17α)-11-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-21-trifluormethyl- 17-hydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-on
  • a) 2 g (4,4 mmol) des in Beispiel 6a) hergestellten Steroids, 1,94 g (11 mmol) 1-Brom-1- trifluormethylethen und 20 mmol LDA (hergestellt aus 12,5 ml n-BuLi, 1,6 M.-Lösung und 3,1 ml N,N- Diisopropylamin) wurden nach der in J. Org. Chem. 19, 6051 (1995) beschriebenen Vorgehensweise in 5α,17β- Dihydroxy-11β-[1,3-benzodioxol-5-yl]-17α-trifluorpropinyl-oestr-9(10)-en-3,17-dion-3-(cycl. 1,2- Ethandiylacetal) umgewandelt; Ausbeute nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan/Essigester 1/1 v/v %): 2 g.
  • b) Die im obigen Schritt erhaltene Substanz wurde nach der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorgehensweise in das rohe (11β,17α)-11-(1,3- Benzodioxol-5-yl)-21-trifluormethyl-17-hydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-in-3-on umgewandelt. Nach chromatographischer Reinigung erhielt man 800 mg der reinen Verbindung als amorphe Substanz. [α]²&sup0;D = 38,1 (C = 0,5, Dioxan).
    • Beispiel 11
  • In der folgenden Tabelle ist die Rezeptoraffinität der erfindungsgemässen Verbindungen zu Glucocorticoidrezeptoren (GR) im Vergleich zu Progesteronrezeptoren (PR) dargestellt. Die Glucocorticoidaffinität der Verbindungen wurde anhand von Glucocorticoidrezeptoren, die intakten Zellen in menschlichem multiplem Myelom auftraten, gemessen und mit der Affinität von Dexamethason verglichen (nach der von H. J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Band 31, 567-571 (1988) beschriebenen Vorgehensweise). Die Progesteronaffinität der Verbindungen wurde an Cytoplasma-Progesteronrezeptoren, die in menschlichen Brusttumorzellen vorlagen, gemessen und mit der Affinität von (16α)-16-Ethyl-21-hydroxy-19-norpreg-4- en-3,20-dion verglichen (nach der von E. W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Band 19, 1563-1570 (1983) beschriebenen Vorgehensweise).
  • Aus dieser Tabelle lässt sich schliessen, dass die erfindungsgemässen 11-(sust. Phenyl)-oestra-4,9- dienderivate eine spezifische und hohe Affinität zu Glucocorticoidrezeptoren aufweisen.
    • Beispiel 12
  • Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gegen Glucocorticoide wurde in mehreren Tests nachgewiesen, z. B. nach der von H. J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Band 31, 567-571 (1988) beschriebenen Vorgehensweise. Bei den verwendeten Parametern handelte es sich um Körpergewicht sowie Nebennieren-, Thymus- und Milzgewicht. Das Ergebnis des letzteren Tests lautet: bei einer Dosis von 20 mg/kg hemmte die Erfindung nach Beispiel 1 signifikant die Dexamethasonwirkung für alle vier Parameter.

Claims (10)

1. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat der Formel I
in der
A einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Rings mit 2 Heteroatomen aus der Reihe O und S, die nicht miteinander verbunden sind, wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt, oder A einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Rings ohne C-C-Doppelbindungen mit einem Heteroatom aus der Reihe O und S, wobei dieses Heteroatom in der mit einem Sternchen gekennzeichneten Stellung mit der Phenylgruppe verbunden ist und wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt; R&sub1; H oder 1- Oxo(1-4C)alkyl darstellt;
R&sub2; H, (1-8C)Alkyl, Halogen oder CF&sub3; darstellt;
X aus der Reihe (H, OH), O und NOH stammt und die gebrochene Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt.
2. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9- dienderivat nach Anspruch 1, in dem das Heteroatom bzw. die Heteroatome O ist/sind, wobei der 5- oder 6- gliedrige Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R&sub1; H darstellt und X O oder NOH darstellt.
3. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat nach Anspruch 1 oder 2, in dem A den Rest eines 5- gliedrigen Rings darstellt.
4. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat nach einem der Ansprüche 1-3, in dem A zwei Heteroatome, die o darstellen, enthält.
5. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat nach einem der Ansprüche 1-4, in dem R&sub2; Methyl darstellt und die unterbrochene Linie eine Bindung bedeutet.
6. 11-(substituiertes Phenyl) -oestra-4,9-dienderivat nach Anspruch 1, der Formel (11β,17β)-11-(1,3- benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)-oestra- 4,9-dien-3-on oder der Formel (11β,17β)-11-(2,3- Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-17-hydroxy-17-(1- propinyl)-oestra-4,9-dien-3-on.
7. Verfahren zur Herstellung des 11- (substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivates nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Verbindung der Formel II
in der A, R&sub2; und die gebrochene Linie wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub1; H darstellt und P eine geschützte Ketogruppe darstellt, das Wasser entzieht und die Verbindung entschützt, wonach das 17β-OH gegebenenfalls zu einem Derivat verestert wird, in dem R&sub1; 1-Oxo(1- 4C)alkyl darstellt, und die 3-Oxo-Gruppe gegebenenfalls in das entsprechende 3-Hydroxy- oder 3-Oximderivat umgewandelt wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat nach einem der Ansprüche 1-6 sowie pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
9. 11-(substituiertes Phenyl)-oestra-4,9-dienderivat nach einem der Ansprüche 1-6 als Therapeutikum.
10. Verwendung des 11-(substituiertes Phenyl)- oestra-4,9-dienderivats nach einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung bzw. Vorbeugung von glucocorticoidabhängigen Krankheiten.
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