HU229023B1 - 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives - Google Patents
11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229023B1 HU229023B1 HU9602269A HUP9602269A HU229023B1 HU 229023 B1 HU229023 B1 HU 229023B1 HU 9602269 A HU9602269 A HU 9602269A HU P9602269 A HUP9602269 A HU P9602269A HU 229023 B1 HU229023 B1 HU 229023B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fcfc
- estra
- substituted phenyl
- diene
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene Chemical class 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002157 estra-4,9-dienes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WJHGPVNWPZHCKJ-UHFFFAOYSA-M C1C=2C(C(=CC(C=21)=O)[Mg]Br)=O Chemical compound C1C=2C(C(=CC(C=21)=O)[Mg]Br)=O WJHGPVNWPZHCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBSBPLWNWCBOFE-PNKHAZJDSA-N C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=C=CCC[C@@H]3[C@H]1CC2 Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=C=CCC[C@@H]3[C@H]1CC2 XBSBPLWNWCBOFE-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000304393 Phlox paniculata Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- WKWVCLSILMBAAT-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium hydrochloride Chemical compound [Cr](=O)(=O)(O)O.Cl WKWVCLSILMBAAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- POCUPXSSKQAQRY-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;hydrate Chemical compound O.ON POCUPXSSKQAQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N oxirene Chemical compound O1C=C1 BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelentése 5- vagy 6-tagú, két egymáshoz nem kapcsolódó oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó gyűrű, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, vagy A jelentése 5- vagy 6-tagú C-C kettős-kötést nem tartalmazó egy oxigén vagy kén heteroatommal rendelkező gyűrű, ahol a heteroatom a fenilcsoporthoz a csillaggal jelölt helyzetben kapcsolódik, és a gyűrű adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;
R1 jelentése H vagy 1-oxo-(C14 alkil)-csoport;
R2 jelentése H vagy C18 alkilcsoport, halogénatom vagy CF3;
X jelentése (Η, OH), O vagy NOH; és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent.
A találmány szerinti vegyüietek antiglükokortikoid hatásúak, és alkalmazhatók a glükokortikoiddal kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére
Ra
OR-t * pr x
ÁSé CZ263 * Φ X X Φ Φ φ Φ φ Φ Φ « ψ Φ X » Φ
ΦΦ Φ Φ* ΦΦ Φ χ Φ χ
X φ Φ Φ φ ΛX» Φ
X X Φ « φ χ φ χ φ
ΦΦΧ ΦΧ ΧΦΦ φφ φφ φφ φ
Képviselő:
öanubia Szabadalmi és Védj*
Budapest kodé Kft
MSGADÁ8 AtAWÁOL SZOLGÁLÓ VÁCÍOZÁT
A találmány tárgyát 11-(helyettesített fenll)-ösztra~4?9dién-származékok, előállítási eljárásuk, a vegyületeket farfelzó gyógyászati készítmények, valamint gyógyászati készítelőállítására történő alkalmazások képezi
Különbőzé 11 -(helyettesített feni0-ösztra-4,8-dlén-szárszékek ismertek. A DE-PS 3 307 143 például olyan sztereidókat Ir le, amelyek e 11-, 13-, 16- és 17-helyzetben különbózó szubsztltuenseket tartalmazhatnak. A DE-PS 3 307 szerint ezek e azt rendelkeznek a giükokortlkold- és progeszteron-recepter« szemben, ás emellett ugyancsak számottevő ez affinitásuk az androgán-reoeptorek vonatkozásában. A DE-PS 3 307 143 szerint az olt Ismertetett szteroid-származékek antiglükokortskold aktsvitásüak.
Aktaszám: 84282-760C-MOI
X « « X > χ <·
X X
X « « φ
Phillberf és munkatársai [Agarwal MK (kiadó): Antlhormones in Health and Disease. Front Horni. Rés. Basel, Karger, 1991, 19. kötet, 1-17. oldalak] azt tapasztalták, hogy a DE-'PS 3 307 143 szerinti 11-(helyettesítőt fenil}-ösztra~4,9~ dlén-származékok in vivő nem nagyon aktív antiglökokortlkofid szteroidok (például a 1 l-(m-metoxi-fenil)- ás a 1'Mm-metiMiofenilj-szármszék], vagy pedig viszonylag erős progesztoronreceptor kötési affinitással rendelkeznek (igy a 11--(p-mefoxifenil)- ás a 11-(p-metii”tlo»fonii)-származék], Ezek a tulajdonságok lényegesen korlátozzák a vegyületek gyágyl-té hatásét. Az in vivő kis aktivitású származékok esetén nagy mennyiségű hatóanyagét keli adagolni a gyógyászatban való alkalmazás során. Valószínű, hogy ezáltal a nemkívánt mellékhatások gyakorisága nő, A nagy progeszteron-reeepfor kötési affinitás (anti)progesztagén aktivitást eredményez, ami azt jelenti, hogy a vegyüiet egynél több (anfijhormonálís hatással rendelkezik, és ez klinikai felhasználását, különösen hosszan tartó terápiában való fölhasználását korlátozza.
Szükség van ezért nagy glükokortikoid-reeeplor kötési affinitásé vegyületekre, amelyek emellett ín vivő erős anfiglükokortlkoid aktivitással rendelkeznek, emellett pedig más hormon hatást, Igy androgén vagy progesztagén hatást csak kis tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű 11(helyettesltett feniij-ősztra-feB-dién-származékok speciális, eres giükokortlkoid-raooptor kötési affinitást mutatnak, és nagy mértékben hatásosak in vivő, főként antigiükokortlkold
A képletben
A jelentése 6~ vagy Ő-tagó, két egymáshoz nem kapcsolódó oxigén vagy kén heteroatomot tartalmazó gyűrű, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, vagy A jelentése 6- vagy 6-tagű C-C kettős-kötést nem tartalmazó, egy oxigén vagy kén beteroatommal rendelkező gyűrű, ahol a heteroatom a fenllosoporthoz. a csillaggal jelölt helyzetben kapcsolódik, és a gyűrű adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített;
R-j jelentése H vagy 1~oxo-(Cv4 alküj-csoporf;
Rs jelentése H vagy Ci.§ alkilcsoport, halogénatom vagy CF3;
X jelentése (H, OH), O vagy NOH; és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent,
A vegyületek nem fejtenek ki számottevő affinitást a mlneralokorflkoíd-,, a progeszteron-, az öszírogén- és androgén-receptorokra, Így tiszta mellékhalésproílllal rendelkeznek,
A találmány szerinti 11-(helyetfesiteff fenU)-ösztra-4,9~ dlén-származékokat alkalmazhatjuk a glükokortlkolddal kapcsolatos megbetegedések és tünetek megelőzésére és kezelésére, Ilyenek a Cushlng szindróma, a diabétesz, a glaukóma,
Φ ΦΦΦΧ φ Φ Φ φΦ Φ
ΦΦ φ χφ φφ * φ Φ χ
Φ * Φ Φ ΧΦΦΧ*
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ X φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φ az alvászavarok, a depresszió, a szorongás, az érelmeszesedés, a magas vérnyomás, a kövérség, az osz-teoporőzis és a narkotikumokkal kapcsolatos elvonási tünetek.
Edőnyés találmány szerinti vegyületek azok a 11(helyettesített fenil)-ősztra~4,9-díéh-származékok, ahol a heteroatom(ok) jelentése O, az ó~ vagy 6-tagű gyűrű adott esetben egy vagy több fluoratommal helyettesített,
Rt jelentése H; és X jelentése O vagy MOH.
Még előnyösebb 11-(helyettesített fenil)~ösztra-4,8~diénszármazék, ahol A jelentése 5-tagu gyűrű.
Különösen előnyös 11 -(helyettesített fenil}-ösztra-4,9dién-szérmazék, ahol A két oxigén heteroatomot tartalmaz.
Rendkívül előnyös 11-'(helyettesített fenllj-őszfra-éjGdién-szármezék, ahol
Rs jelentése metiicsoport, és a szaggatott vonal kötést jelent,
A legelőnyösebb vegyüiet a (118t17B}-11-(1s3-feanzo» dioxol-b-ilj-IT-hldroxi-IT-CI-propinilj-ösztra-é^-diétt-S-on,
A halogénatom fluor-, kiér-, Orom- vagy jódatomot jelent. Az A gyűrűben előnyős halogénatom a fluoratom, és ha R? jelentése halogénatom, előnyős a kiératom.
A C1-4 alkil» és Ci-s alkilcsoport Rí, Illetve Rg jelentésében 1-4, illetve 1-8 szénatomos alkilosoportot jelent, ilyen például a metil-, etil-, propil-, Izoprepil-, hűül·, szek-bufll-, tero-butll-, pentíl-, neopentil-, hexll- és az oktíiosoport,
Φ # Χ ΨΦ φ * Φ φ X X φ Φ Φ φ X X
Φφ Φ ΦΧ· ΦΦΦ χ φ φ <.· φ φ ΦΦΧ *
ΦΦΦ Φ * * Λ Φ Φ >ίί X* φφφ XX ΦΦ ΧΦ φ
A találmány szerinti 11 -{helyettesített fenhj-ösztre-é,^· dién-származákoket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletö vegyüietet,
A, k2 es a szagga leütése hidrogénatom hidratálunk, és a védőé 17S-0H szárma kot vonal ja»lentáss a magadott» Rí jaP jelentése védett ketocseperf, dotót eltávolítjuk» majd a kapott esetben a 3 ~\.{ eujeészterezzük, ás így az Rí helyén 1~exo«Cw alklhcsoporfot tartalmazó vegyüietet kapunk, majd adott esetben osoportot a megfelelő 3«hldroxl- vagy 3-oxim-szf alakítjuk. A 3~oxo~osoportot redukálhatjuk, így a 3-hldroxlszármazákot állítjuk elő, ra-dukélésxerkánt szökéséé redukálószert, Így nétnum-hór-hldndet használhatunk. A S~ oxlm-származék előállítható Mdroxll-emmes keze lelő oldószerben, Igy pkldínben.
A (II) általános képletö vegyüieteket a szteroído tására ismert módon állíthatjuk old.
A (11) általános kápletö vegyüietek előállítására szolgáh megfelelő eljárás szerint kiindulási vegyületként ősztra-4,9dlén-Ss17~díont használunk. A 17«keto-oseportet szelektív redukáljuk e 1?B~0H,17o«H csoporttá, redukálásáéiként nátriumΦ »ί*(Χ Φ X ΧΦΦ» XX ΧΦΦ.»
XX Φ ΦΧ ΦΦ ΦΦΧ φ
Φ X φ X Φ Φφφ X
ΦΦχ Φ χ X χ φ φ
XX Φ φφ XX φ ΦΦ Χφ X X Φ bór-hídrídeí használva, majd a 3-keto-cseporthől a védöcsoportot eltávolítjuk például etilén~giiköllals trietll-orto-formiáttal vagy p-toíuoíszulfonsavvaí kötéllé történő átalakítással, majd ezt követően a 17-hidroxi-csoportot oxidál-juk például píndmíum-kíőr-krométtal, igy kapjuk a 3-(védett keto)-ösztra0(10),9(11)-0100-3,17-01001. A 17-halyzetben végzett aíkiniíezéssel (ennek során a 1?a-alkInH,17ő~OH származékot kapjuk), majd az 3(10) kettős kötésnek például hidrogénperoxlddal, tríflucr-acetofenonnal vagy piridínnei diklormetánban az EP ö 298 020 szerint végzett epexldálásávaí a 3(vádett keto)-ö«,1 Öa~epcxi-17a-alkínil-17S-hldroxl~őszfr-9('11}~
Ezt követően a kapott epoxídszármazékból olyan (Π) általános képletö vegyületek állíthatók elő például a (Ili) általános képletö szerves fémvegyülettel,
ahol X jelentése (alkálifém-, Igy lítium- vagy magnéziumhelogenid, előnyösen magnézíum-bromid.
A megfelelő védőcsoportok és ezek eltávolítás! eljárása az irodalombéi ismertek, például T, W. Green: Rrptectlve
Groups ín Organie Synthesís (Wiley, NY, 1981) irodalmi helyről. Különösen megfelelő védöcseportok a ketocsoportok védelmére az átsétálok, például az 1,2-efilén-ketál.
A találmány szerinti vegyületeket adgeihatjuk enterálísan vagy parenterálisan embereknek előnyösen napi Ö,ÖŐ1-1ÖÖ mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01-10 mg/kg testtömeg mennyiségben. A találmány szerinti vegyületek megfelelő gyógyászati segédanyagokkal, például Gennaro és munkatársai, Remlngton’s Pharmaoeutlcal Sclanoes, (18. kiadás, Mack Publishlng Company, 1980, lásd különösen a 8, részt; Pharmaoeutlcal paratlons and Thelr Manufaoture) irodalmi helyen Ismert ckai szilárd adagolási egységekké, így phuiákká, dlg kapszulákká vagy kőpokká aiakíthe I a vegyületek oi ssril 11 sem vagy szomcsappekxent, vagy periig spray* táléban orrs^ mazhatók.
tok, szuszpenziók, e
’olós
«tagolási egységek, példán regeket, Így töltösnys polimer kötőanyagokat, stb, alkalmazunk. Álfelé olyan gyógyéazatilag elfogadható ? amely a hatóanyaggal nem lép reakolőbr
bármely
Igy 1 aktőz, keményítő, oellulőzszármazákok, stb. elegye alkalmazható megfelelő mennyiségben.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjul (11B,17B)11-(1,8~Βοηζο01οχο1-5ΙΙ)-Ί7-όκΐΓθΧΐ~1?-(1 propiníl)~ösztra-4,ÍMién~3~ett
a) Stthrnagnézium-bromidnak (19,3 g magnéziumnak (788 mmél) és SS ml etil-bromldnak (77S mmél) a reagáltatásával * Φφ·ίχ Φ Φ ΦΦ
Φ Φ X ΧΦ #* ί Φ « X
Φ X >' *' φ Φφφ' φ
8« Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ >
ΦΦ* ΦΦ Φφφ Φφ ΦΦ «Φ * áilhottuk elő] 1 1 THF-ben készített oldatét lehütőttűk 0-5 °C hőmérsékletre, A kapott Grignard-oldafon 83 ml (1,48 mól) proplnt (előzetesen szárazjég/eceton eleggyel hűtött hengerben kondenzáltuk) buborékolfattunk lassan át. Ezután a kapott oldatba jéghűtés közben becsepegtettünk 50 g (159 mmol) ösztra~5( 10),9(11}~díért-3,17~dion»3~(cikiusos 1 ,2~etán~diilacefál}4 (EP 0 683 172) 200 ml THF~ben oldva, A reakcíóelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, Feldolgozás céljából a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorld-oldatba öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltak (kétszer), A szerves fázist sőoldaffal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, így 88,4 g nyers í Ta-propinll173-hidroxi~ösztra-5(10),9(11)-dién-3-on-3—(ciklusos 1,2-etándnl-acetál)-t kaptunk,
b) Az a) szerint kapott terméket feloldottuk 809 ml diklórmetánban. Az oldathoz 4,8 ml pirldínt, 15,2 ml trifíuoracefofenont és 210 mi 30 %-os hídrogén-peroxidot adtunk, és a kapott kétfázisú rendszert erélyesen kevertük szobahőmérsékleten 30 órán át. A kapott reakcióelegyet vízbe öntöttük, és a szerves fázist elválasztottuk, és kétszer telített nátriumticszulfát-oldattal mostuk. Vízmentes magnézíum-szufáttal történő szárítás, szűrés és bepárlás után félszilárd visszamaradó anyagot kaptunk, A kapott terméket disfíhétetböi kristályosítottuk, igy 29,4 g 5α,1δα-οροχΜ?α-ρΓθρίηίΜ7.8~Μ0Γθχί~0δζΐΡ 9(11 }-én~3-on-3~(ciklusos 1,2-etán-dül~acetá!)-t kapunk, op,; 191 ÖC,
c) 534 mg CuCI-t Ö-5 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 3,4(mefilén-dioxo)~feni!~magnézium~bromídnak [1,9 g (77,6 mmól)
Λ φ· Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ #. φφ *♦ ΦΦΦ φ
Φ Φ χ φ Φ ΦΦΦ Φ
Φ X φ * φφ φ φφ
- 9 - ·** «« * ** ** ·* “ magnéziumból éa 9,27 ml (77,0 mmői) 4-bróm~1,2-{metilén~ dloxo)~benzofbói állítottuk eiö] 12S ml THF-ben készített oldatához. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 0-5 °C hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 0,5 g (05,7 mmői) 5a,10a-epoxl-17aρΓορίηΙ!-17β-ΜόΓθχ1~δοζΐΓ'0(11}~én~3~on~3-(eiklusos 1,2-eféndíii-aoetál)-! 125 ml száraz THF-ben oldva, miközben a hőmérsékletet 10 ”C alatt tartottuk, Á reakolőele-gyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet telített ammőnlum-klorid-oldatba öntöttük, és etilacetáttal (kétszer) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A visszamaradó anyagot heptánnaí trlturaífuk, Igy 12,25 g 5a,17B-díhídroxi-113-(1,3-benzodioxol5-N]~17a~pfopinil~ösztr~9“én~3-on~3-{eiklusos 1,2-etán-dnlaoetál)~t kaptunk, amely megfelelően tiszta volt a következő lépésben velő felhasználáshoz,
d) 5 g (10,2 mmői) 1c) szerinti vegyületet feloldottunk 150 ml acetonban. A kapott oldatot Iehütöttük Ö-5 °C hőmérsékletre, és 10 ml β n kénsav-oldef adagolása után a reakeiöelegyet 1 őrén át kevertük, A kapott reakcióelegyet lehöföt-tük, és telített nátrium-hldrogön-karhonát-oldalha öntöttük, és a kapott reakeiöelegyet etll-acetáttal (kétszer) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldaltal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítottuk, szűrtök és bepároltuk. Kromatográfiás kezelés után eluálószerként heptán/etll-aoetát (8/2 térf../térf.%) elegyét használva 3 g (113,178)-11-(1,3benzodioxoÍ~5-il)-17-hidroxí-17-(1-propín!l)-Ösztra-4,8-dlén-310
ΦΦ
ΦΦ φφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φφφ φ
Φ ΦΦΦ φφ'φ φφ φφφ φφ φ» *φ ont kaptunk, A kapott terméket dietil-éterból átknsfályosi'toftűk, igy 2,4 g kristályos anyagot kaptunk, op,; 212,6-214 °C.
2. példa
3E- és 3Ζ-(Γ1β,17Β)-1 l-fl^-Benzodioxol-S-IO-IZ-hidroxi17-(1 ~pröplnll)~ősztra-4,9»dién~3-on~Gxim
1,3 g (3 mmól) 1d) példa szerinti termékei feloldottunk 33 ml pindinben, A kapott oldathoz hozzáadtunk 1,03 g (15 mmől) hidroxil-amin-hidFoklorldof, és a reakcióelegyet 2 érán át kevertük szobahőmérsékleten. Az Igy kapott reakcióelegyet vízbe öntöttük, h lg sósav-oldattal semlegesítettük, és etilaeetáttal extraháltuk, A szerves fázist sooldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk, A kapott nyers oximot szilikagélen kromatográfiás elválasztásnak vetettük alá heptán/etil-aoetát 7/3 térf,/térf<% elegyét eluálószerkánt használva, Így 1 g (3E,113,173)-11-(1,3benzodiexol~5~il)-17-hidroxi-17»(1-propinil)-öszfra-4s9-dlán~3~ on-oximot kaptunk, amelynek fajlagos forgatóképeseége {o.|2% « *64° (o » 0,5, dioxán), emellett 400 mg (3Z, 113,178)-11(1,3-benzodioxol-5-ii)-17~hidroxi-17-(1-propinU)-ösztra-4,9~ dlön-3-on-oximot kaptunk, ennek fajlagos íorgstóképessége [a]2% « *36ö -c a 0,5, dioxán).
(113,170)-11-<2,3~öihidro-í ,4-benzödioxin-8~ü)-1?~hidroxl· 17-(1 -propi nii)-5sxfra-4,9~dién~3-on
a) Az le) példában leírtak szerint 6,02 g (28 mmöl) 8bröm-1,4-benxodloxánböl, 728 mg (30 mmól) magnéziumból, * >· Φ ψ«
Φ Φ ,φ * φ * Φ Φ * Φ φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ·Λ·* · Φ < * * * Φ Φ * Φ· * *
J ; φφφ χφ φφχ χφ φφ Φφ φ mg CuCI-bőí és 2,5 g (7 mmől) 1b) példa szerinti epoxldből áhítottunk elő 2,8 g 5a,17B’díhMroxi-118-[2t3-díh5drO”1,4henxodioxln~S~ií]-1?a~propinil~ösxff~9~én~3~on~3CÍkíusos 1,2etán-diil-aoetálj-t,
b) Az Id) példában leírtak szerint az előzőek szerint kapott vegyületet hidrollzáltuk, majd kromatográfiásan tisztítottak, így 2,22 g (11.8,178)-11~<2,3~dihidrö~1,4~benzödioxin~8~H)» 17”bidroxi-17-(1»propinll}-dsztra-4t9»dién“3-ont kaptunk,
A kapott vegyületet dietil-éfer/diizopropíí-éfer elegyéből kristályosítottuk, így 1,78 g kristályos anyagot kaptunk, op,: 200202 °C.
(118,178)-11 (2,2-Difiuer-1 t3-benzodioxol-6-ií)-17-hídroxi17“(1-propinU)-Ösxtra-4,9-dién3-'en
a) Az 1o) példában leírtak szerint 5,2 g 2,2-(difluormetilén-dioxoj-fenil-magnézium-bromidnak [3, Org, Chem, 37, 673 (1972)] 2 g 6α,1 Oa-epoxi-ITa-propinll-l 78-hidroxi-ösztr9(11)~én~3~on~3-(eikíusos 1 ^-etán-dül-aootálj-laí lefolytatott Cu-kefaiízált Grignard-reakciéjával állítottunk elő 2,7 g 118(2,2-diíluor-l ,3-benzodioxoí-5-il)-5€?.?178-dlhidroxi-17a-propínÍI'-őszfr-9-én-3-on-3-(ciklueos 1,2~etán~döí-aeetál)~t
b) Az Id) példában pott vegyületet hidrohxáítuk, majd a kapott szerint kakromatográfiásan tisztítottuk, így 1 benzodíoxoí-5-ll)~1 /-hidroxiont kapunk, amelynek *14® (o - 1, dioxán), ,5 g (118,17«)-11-(2,2-difíuor~1,317-(1-proplnll)-ösztra-4s9-dién~3~
A AAAA A * A A A *
A X A'
A A A A
AAA AA AA
AA X A AA A A A A A A A A
A A A A A A
A A A A A
A A A ·* « * (110,17.8)-11-[8-(2,3-Dlhidrobenzofuranil)l~17-hídrexí-17(1-propinll)-öeztra~4,S-dlén-3-on
a) Az 1c) példában leírtak szerint 4,8 g (24mmól) 8-bróm-2,3-dÍhidrobenzofuránből (előállítását később Ismertetjük), 583 mg (24 mmól) magnéziumból, 120 mg CuCI-ből és 2,2.2 g (8 mmól) 1b) példa szerinti epoxldből állítottunk elő 2,1 g S«.~
178d Ibid roxl-118-(2,3-d íhídrobenzofurán-8-íi)“17a-proplnií ősztF-9-én-3-ön-3-(cikh.isos 1,2-etán-dnl-aeetái)-t, A kapott termék fehér amorf anyag, amelyet díetlí-éterből át lehet krisb) Az Id) példában leírtak szerint hldrellzáltnk az előzőek szerint kapott vegyületet, majd a kapott terméket kromatográfiásan tisztítottuk, Igy kaptunk 1,46 g (118,173)-11-(6-(2,3d Ibid rcbenzofuran ll)j-17-hld rexl-17-(1 -proplnil)-őszfra-4, 9-dién-3-ont fehér amorf anyagként; (a]2% ™ *48 (C ~ 1, díoxán).
6-Br'őm-2s3-dlhldrobenzofurán
a) 2,3-D Ibid ro-6~(tFÍfluor-mefil)~sxu lton il-oxi-benzol
4,8 g (10 mmól) 8-hidroxl-kumaránt (3. Am. Chem. Soc,
7ÖS 3820 (1348)} és 23,6 g (182 mmól) N,N-dlmafíí»aminopírldint feloldottunk 460 ml száraz diklór-metánban. A kapott oldatot lehötőttük -80 öC hőmérsékletre, ée lassan hozzáosepegtetfünk 8,62 ml trifluor-metánszulfonsavanbldrl-det 120 ml száraz dlklőr-mefánban oldva. A reakcióelegyet 46 percig kevertük -60 ®C hőmérsékleten, majd telített nálríumhldrogén-karbonét-oldatra öntöttük, öíklár-meténnaí φφφφ φφ φφφφ
Φ ΦΦΧΦ Φ
ΦΦ ¥ φ φ X * ΦΦ Φ φ χ φ Φ Φ Φ φ Φ £ Φ χ ,·\ χφφφφφ φχχ
Μ £ Μ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΧ ΦΦ *Φ Φ extrahálás, és nátrium-szulfáton történő szárítás után a nyers trífiuor-metánszulfonáfot kaptuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás {szilikagél, heplán/efii-seatáf 9/1 térf,/térf,% elegye eluélőszerként) után 3,4 g tiszta frifluor-mefánszulfonátof kaptunk,
b) ^,θ-ΟΙΗΙόΓο-δ-ίΓ^βΙΠ-βζΙδηηΙΙ-όδηζοΙ
8.04 g (30 mmól) előzőek szerint előállított frifluormetánszulfonáfot feloldottunk 136 ml dioxánban, és a kapott oldathoz hozzáadtunk lég hexametií-diónt (45 mmől), 3,81 g (90 mmól) lltium-klorldot ée 700 mg Pd(Ph3P)4-et (Ph ” fenil), és az Igy kapott reakclőelegyet 17 órán át vísszafolyatás közben forraltuk. Ezután további 500 mg Pd(PhsP)4~et adagoltunk be, és a visszafolyafásf további 15 percen át folytattuk- A gázkromatográfiás analízis alapján a reakció ekkor befejeződött, Á reakciőelegy feldolgozását ügy végeztük, bogy 45 ml 1 m vizes kéiium-tíuorid-oldafof adtunk a reakcióeiegyhez, az így kapott reakclőelegyet 1 órán át kevertük, majd csillan szűrtük, Bepárlás és oszlepkromatográfiás tisztítás után 8,1 g 2,3-dihidro-e-frimetil-szfannil-benzoíf kaptunk,
c) 8» B róm - 2,3-d I h i d robenzofurán
8,1 g (23,5 mmól) 213~0ίΚΐ0Γθ-δ'4Ηηΐδ111~όΖΐ;8ηηΠ'·ΐ38ηζοΗ feloldottunk 100 ml száraz dlklór-metánban, A reakclőelegyet jéggel lehütőttük, és lassan dlklór-metánban készített Brgoldetot adagoltunk be, míg a narancssárga szín megmaradt (mintegy 1 ekvivalensnyi mennyiséget adagoltunk be), A kapott reakclőelegyet bepároltuk, és osziopkrornafográflásan tisztítottuk, eluálószerként hepfán/efii-acefát 98/5 térf./térf,%
ΦΦ*
X ΧΦ
ΦΧ φ φ,Χ Φφ * * * *
Φ χ Φ Φ Φ *Φ« * φφφ φ χ Φ * Φ Φ
ΦΦΦ ΧΦ φφφ φφ «φ *'Φ Φ arányú elegyét használva, így 4,5 g S-bróm-S^-dihldfobanzofuránt kaptunk színtelen olajként.
β, 17α-11 -(1,3-ΒβηζοάίοχοΙ-5-10”17~ΚΜΓθχΜ9:21,27-trlnorkoleszta-4s9’díén»20(22)»ín-3«on
a) 11.52 g (473 mmól) magnéziumból és 57,84 mi (485 mmól) 4-bróm-1,2-metiién-díoxo-benzolból előállított 3,4-(me~ íHén-dÍoxo)-feni!-magnézlum-bromidnak 238 ml THF-ben készített oldatát hozzáosepegtettük 48 g (139,5 mmól) όσ,ΙΟα™ epoxi“ösztr-'9(11)~én-3,17-díon-3-(clklusos 1,2~etán-diíí~aee~ tái)~nak és 2,1 g CuCl-nek 485 ml száraz THF-ben készített oldatához 8-5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0-5 °C hőmérsékleten, és feldolgozás céljából a reakclóelegyet telített ammómum-klond-oídatfa öntöttük, Etllacetáttal történő extrahálás és magnézium-szulfáttal történő szárítás után a nyers δα-hídroxi-l 18-(1 jS-benzodioxol-S-íí)ösztr-9(1 ö)-én-3,17-dion-3~(olklusos 1 ^-etán-dnl-acefálj-t kaptuk. Öszlopkromatográfiás tisztítás után 58,3 g nyersterméket kaptunk amorf habként.
b) 7,1 ml hexinnek (80 mmól) 100 ml száraz THF-ben készített oldatát -50 ®C hőmérsékleten 35,8 ml 1,4 m n-8uLioldattaí kezeltük, majd becsepegtettük 4,52 g (10 mmól) a) szerinti terméknek 50 ml száraz THF-ben készített oldatát. A kapott oldatot hagytuk «20 eC hőmérsékletre felmelegedni, és 2 óra elteltével a vékönyréfegkromafográfiás vizsgálat alapján a reakció befejeződött. Szokásos feldolgozás után 4,9 g 5«,17S~dlhfdroxl-1 15-(1,3-benzcdíoxo 1-5-11)-17a-hexmH-ösztr- 1S « φ fc jfc fc fc fc fcfcfcfc fcfc fcfcXfc ❖ fc fc fcfc Sf Xfcfc 9 * fc fc fc fc *fcfc fc
Xfcfc# fc fc fc fc # fcfcfc fc# fcfcfc fcfc fcfc fcfc fc
S(1ö)-én-3s17~dlon-3-(clklusos Ι,^-οΙόη-ΟΙΗ-ηοοΙόΙΜ kaptunk, amely megfelelő tisztaságú volt a kővetkező lépésben való felhasználáshoz.
Hasonló módon állítottak elő a következő vegyületeket: b1} 5a,1?8~dihldröxM 18-(1,3-&οηζ©81οχόΙ~5~Η}-1?α~ρ«ηΙ1ηΗ~ ösztr-9(1Ö)’-én«3,17»tíion-3-(cíklusos 1,2-etán-díH-acetál); b2) SaJTB-dlhldrexM 18-(1,3~όοηζο01οχοΙ”5-1Ι}~17α~οΚΙΙη1Ιösxtr~9(1G}~ón~3s17-dl0n-3~(clkÍusos b3) 5a,178-dlhldroxl-1 1.3-(1 .S-benzodloxol-O-l l}-1 7a-lzopentimHösztr-SClÖj-én-ŐjT-dlon-S-Cclkluses 1 ^-etán-dül-acetál),
e) 1,2 g b) réez szerinti terméket feloldottunk 80 ml aceIonban, Á kapott oldatot lehatottuk 0-5 °C hőmérsékletre, ée hozzáadtunk 2,4 ml β n kénsav-oldaíot. 1 óra a re~ ecetéitől extraháltuk, szárítottuk, és az oldószereket tűk. Kromatográfiás tisztítás után 800 mg tiszta (113,17α)~11 ('KS-benzodloxol-S-lO-IT-hldroxl-IO^I^T-frlnor-koleszta-á^dlén-20(22}-m-3-ont kaptunk; [a]20o « 28e (C « 1, dloxán).
d} (118,178)-11-(Ί,3^οηζο01οχοΙ~5~ΙΙ)-17-ίηάΓ0ΧΊ~17~(1· nll-őszfra~4,9-dlén-3~ens [a]2öo 0 (C “ 1, dloxán); c2) (11.8,173)-11~(1 s3-benzódl0XOl-5-H)«T7-hldrőxl· 17-(1-oktl· nil)-ösztra~4,3-dlén-3-ons [α}2δο ~ 13,4® (C “ 0,5, dloxán); o3) (118,178)-11~(1 ^-benzodloxel-ő-lQ-l 7-hldroxl-19,21-dinorkoleszta-4s0~dlán~20(22)-ln-3-on (a]2% « 22,7® (C « 0,5, dl· oxén).
- 18X φ » χ χ XX * « X
X Φ Φ φφ» φ « *Χ XX
X X
X X φφ» »χ φφ (11β,17α,20Β)-11~(t ,3-Benzodioxol-8-il)~'1 7-hldroxl·
19,21,27-trinorkoleszta~4,9,2G{22)~trién~3~ön
a) 342 mg (3 mmói) liAikU-ei 33 ml száraz THF-ben szuszpendáltunk, és jéghűtés közben hozzáadtuk 1,6 g 8b) példa szerinti vegyületnek az oldatát, majd a reakcióelegyet 24 órán át vlsszafolyatás közbon forraltuk. Feldolgozás céljából a reakciőelegyhez óvatosan 1,75 ml telített magnéziumszulfát-oldatot adtunk, a reakcióelegyet 1 órán át kevertük, szilárd magnézium-szulfátot adtunk hozzá, majd a reakoiőelegyet oelifen szűrtük.. Bepáriás és oszlopkromatográfiás tisztítás után 700 mg nyers 20Ε-5α,17β,0ΙΚΙόίοχΙ-'11β~[1,3benzodicxoi-5-il]~17cí.~{1-hexenil)-ösztr-9(10)-én~3,17-dlon-3(ciklusos 1 s.2efán-dlll-aoetál)-t kaptunk.
b) Az 1d> példában leírtak szerint alakítottuk az előzőek szerint kapott vegyüíetet (118,17a?2öB)-11-(1s3-benzodioxol· 8-11)-17-hidroxi-19,21,27trinorkcleszta-4,9,20(22)~trián“3“Onná, amely amorf szilárd anyag; ~ 78,7 (C ™ 1, diexán).
(11B,17a}20Z)-11~{1,3~BenzödiöXol-5~n)~17»hídroxl·
19,21,27-frinorkoleszta-4,9520{22)-frlén-3-on
a) 1,9 g 8b) példa szerinti terméket feloldottunk 80 ml etilecetéiben, és az oldathoz hozzáadtunk 150 ml Lindlar katalian ráz mm g az abszorpció befejeződött, A kapott reakcióelegyet celiten szűrtük és bepereltük, így túlnyomó részt tiszta 2ÖZ,5a,17Ü~
Φ ΦΦΦΦ Φ * ΦΦ «φ φ Φ X Φφ ΦΦΧ X
Φφφ* X «Φφ ·* φφ φ Φ X Φ * Φφ .4 ·>' ΦΦΦ ΦΦ Φί» ΦΦ ΦΦ X Φ
- Ί ί ciihid roxl· 118-(153Ί>©Π2θ0ίοχοΙ~δ“Η1-17α~(1-ΗβχβπΗ)-0δζΐΓ»
9(1 Ö)-én~3,17-dion-3-(cíkusos 1,2-0100-019-666101)-1 kaptunk.
h) Az Id) példában leírtak szerint alakítottuk az előzőek szerint kapott vegyöietet a kívánt (11B, 17a, 202)-11-(1,3-ben2θά1οχοΙ»δ-Π)-'17-hlőroxi-l 9,21 !27-trínorkoleszfa-4!0s20(22)~ tnén-3-onná, amely amorf szilárd anyag [α]2% - 1θ?β (C - « 0,5, dioxán),
S. példa (11S,1 7a)-11-(1,3-Benzodioxol-ő-í í}~21-klór-17-hidroxi-l 0-nörpregna~4,S-dién~29~in-3-en
a) 12 mi 2,2 m, díetll-élerben készített metii-lítium-oldatot lehűtöttünk 0 eC hőmérsékletre. A kapott oldathoz lassan hozzáadtuk 1,32 g trsnsz-1,2-diklér-efénnek 5,5 ml dietíl» éterben készített oldatét, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk, A reakeióelegyet 1,5 őrén át kevertük szobahőmérsékleten, ezalatt a tlOi fehér sznszpenziőja keletkezett Ezután a 8a) példa szerinti 1,5 g szteroldot adagoltuk be száraz toluolban, és a reakeióelegyet 2,5 órán át visszafoiyatás közben forraltuk, A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció okkor befejeződött, Feldolgozás céljából a reakolóelegyet telített ammőníum-kiorid-oidafra öntöttük, etilacetáftaí extraháltuk, szárítottuk és bepároltuk, így 1,5 g nyers 5α, 17.6--dihldröxi-1 18-(1,3-ό©ηζοόΙοχοΙ»5-Η]-17<x»(klór~ etiníí)~ösztr-9(1Ö)-én-3,17~dion~3~(cíkíosös 1,2-atén-díiíaoefái)-t kaptunk fehér üvegszerü anyagként,
b) Az előzőek szerint kapott anyagot az 1d) példában leírtak szerint alakítottuk a nyers (118,17a)-11-(1,3-benzo-díöxoíφ φφφφ
XX φ * «ί φ Φ X φφφ φφ
Φ χ φφ ΦΦ φ φ
Φ 9 φφ φ φφ » -.-φφ * φ
* « φφ
ΧΦ φ φ ΦφΧ φ φφ
ΦΦΦ
5~&0“21~ΚΙόΜ7~Η3άΓθΧΗΐ8-ηοφΓ«οη3!~4,9~άΙάη~20“Ιη“3“θηηό. Α Kapott terméket dlelit-éterből kristályosítottuk, így 464 reg tiszta vegyüietet kaptunk, op.: 209 °C,
1Ö. példa (11β,17α)»11»(1 !3-ΒοηζοΡ1οχοΙ-5~Η)-21-(1πί1υοΓ-πιο1'ι1)-17~
-hidroxf-1 9-norpregna-4,9-dlén'-20-in-3-on
a) 2 g (4,4 mmól) 3a) példa szerinti szteroídol, 1,94 g (11 mmól) 1-btém~1~(trifíuor-metii)~elént és 20 mmől LDA-t (12,5 ml n-Buti-ből, 1,8 m oldat és 3,1 ml RjN-diizopropil-amínj-ból állítottuk elő] a 3, Org, Chem, 19, 3081 (1998) szerint alakítottunk 8a,17B-dihldroxi-11 S~[1 ^-benzodioxol-ö-íij-l 7a-(trífluorpröpínil)-ösztF-9{10)-én-3,17-díon~3~{eiklüsos 1,2-efán-diilaoetál)-lá, a kitermelés oszlopkromatográfiás tisztítás (heptán/etli-aoetát 1/1 térf./térf.%) után 2 g,
b) Az előző lépésben kapott anyagot a nyers (110,17a)11-(1 'O-benxodíoxoí-5-0)-21-(trifíuör-metll)-17~hldroxM 9-norpragna~4,9-dlén-20-in-3-Onná alakítottuk az 1d) példában leírtak szerint, Kromatográfiás tisztítás után 800 mg tiszta vegyületet kaptunk amorf anyagként, (a.]áÖo ~ 38.1 (C ™ 0,3, dioxán),
11. példa
A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek receptor-affinitását adjuk meg a giOkokortikold-reoeptorokkel (GR) es a progeszteron-reoeptorokkal (PR) szemben. A vegyületek giükokortlkold affinitását érintetlen humán míelome multlple sejtekben lévő glökokertikoid-reeeptorokon mértük, és í S Λ*
*.♦ χ* « * $ * ψ Ψ χ Λ ♦ ♦ * S *
X * <. * * <ί >* * hasonlítottuk össze a dezamefezon affinitáséval [H. 3.
Kíoosterbeer és munkatársai, 3. Staroid Biochem., 31. kötet. 567-571, oldalak (1988)'] szerint. A vegyületek progeszteron aktivitását hunién mellrák sejtekben lévő citoplazmás progesxtaron receptorokon mértük és hasonlítottuk össze a (1δα)-1β~ etil-VI-hidroxi-'W-nörpreg-é-én-'S^O-díon affinitásával [E. W. Bergínk és munkatársak, d, Steroid Biochem., IS. kötet, 15631570 (1983)] szerint.
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti 11helyettesített fenii-ősztra-4s9-díén származékok specifikus és erős glükokorflkoid-receptor aíflnlfásüak.
12, példa
A találmány szerinti vegyületek antigiükekorflkoid aktivitásét több vizsgálatban, például H, 3, Kíoosferboer és munkatársai, J, Sferoid Biochem., 31. kötet, 587-871 (1988) szerint vizsgáltuk. Vizsgálati paraméterekként a testtömeget, a mellékvese, a csecsemőmirigy és a lép tömegét használtuk. A vizsgálat eredménye: az 1, példa szerinti vegyüiet 20 mg/kg testtömeg mennyiségben jelentősen gátolta a dexamefazon mind a négy paraméter vonat!
$ A AAA *
Φ« Α ΆΑ
Α- * Α Α.Φ φ Α ,φ. $> tfjí* ΑΑΑ
A A Α
ΑΑ »Α
Α*
Φ '*«»
Α *♦ αφαα !Φ φ
*
Α
-dlé
1. (ί) általános n-szarmazékok, pletÜ
-ösztre-4,0'
A jelentése b- vegy b-taga, k oxigén vagy kén heteroatomot esetben egy vegy több balogét jelentése 5- vegy 6-tegö C-C k ? e sgyméshoz nem kaposolődé lalmaző gyéré, amely adott esll sdtős-kétést nem ta yy rendelkező gyűrű, ahol heteroatom a fenllosoporthoz a oaillaggaí jeléit kapoaoíódlk, és a győrö adott esetben egy vagy ötömmel helyettesített;
R? jelentése H vegy l-oxo-CCvx alkilj-osepert;
Rs jelentése H vegy Cvs elkdoeeport, halogénatom vegy CF§;
X jelentése (Η, OH), O vagy HOH; és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent.
Claims (9)
- 2, Áz 1. Igénypont szerinti 11-(helyettesített fenilj-ösztra4,9-dién-szérmazék, ahol a heteroetom(ok) jelentése Ös az 5vagy S-tagá gyűrő adott esetben egy vegy több fluor-atommal helyettesített, R? jelentése Η» és X jelentése O vagy NOH,ΦΦΦ *** XS-ίΛ. ϊ φφφ φχ φX ΦΦΦ
- 3, Αζ 1. vagy 2, igénypont szerinti 11 -(helyettesített fenii)-ősztra-4,9~dién“származék, ahol A jelentése 5-tagű gyűrű,
- 4, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti 11(helyettesített fettíl}-ősztrs-4,9«díén~származék, ahol A két heferoatomot tartalmaz, éa az oxigén,
- 5, Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti 11(helyettesltett fenílj-ösztra-é^-dlén-származék, ahol jelentése metiiosoport, és a szaggatott vonat jelentése kötés.
- 6, Az 1. igénypont szerinti 11-(helyettesített fenilj-ősztra4,9-élén-származék, amely (118,17.6)-11 ~<1,3-benzodíoxol-5il)-17-hldro'xh17-(1-proplnlÍ)-ösztra-4,9-díén-3-on vagy (118f178)-11-(2,3-dihldro-1,4-benzodíoxin-6-il)-17-hidroxl-17~ <1-propmif)»dsxtra-4,9-díén»3-on.
- 7, Eljárás az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti 11(helyetiesített fenll)-ösztra-4»9-dién-származék előállításéra, azzal j © I I e m e z v e , hogy egy (H) általános, képletö vegyü letet,OH , (B) ahol As Rg és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban. megadott, R? jelentése H és A jelentése védett katoesoport, dahidratéíonk, és a védöosoportot eltá-voilíjuk, majd a 178-OH-oeapprtot adott esetben észterezzök, igy olyan vegyületeket állítunk elő, ahol fh jelentése 1-oxo-Cv4 alkíl· fcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc fc tt fcfc* fc * fcfc fcfc fcfc « fcfc fcfc fc fc * fcfc* fc«* fcfc csoport, és adott esetben a 3-oxo~csoportet a megfelelő 3hidroxi- vagy 3~oxim~származékká alakítjuk.
- 8. Gyógyászati készítmény, amely az 1-8, Igénypontok bármelyike szerinti 11-{helyettesített fenií)-ósztra-4J9-diénszármazékot tartalmazza gyógyászatiig elfogadható segédanyagokkal.
- 9. Az 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti 1 ^helyettesített fenil)-öszfra-4s9-dián-származék gyógyászatban való alkalmazásra,
- 10. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti 11-{hslyettesltett teniO-ősztra-é^-dién-származék alkalmazása gittkokortikoiddal kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95202229 | 1995-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602269D0 HU9602269D0 (en) | 1996-10-28 |
| HUP9602269A2 HUP9602269A2 (en) | 1997-04-28 |
| HUP9602269A3 HUP9602269A3 (en) | 1997-12-29 |
| HU229023B1 true HU229023B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=8220570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602269A HU229023B1 (en) | 1995-08-17 | 1996-08-16 | 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011025A (hu) |
| EP (1) | EP0763541B1 (hu) |
| JP (1) | JP3977462B2 (hu) |
| KR (1) | KR100445376B1 (hu) |
| CN (1) | CN1129602C (hu) |
| AR (1) | AR003982A1 (hu) |
| AT (1) | ATE182596T1 (hu) |
| AU (1) | AU711369B2 (hu) |
| BR (1) | BR9603429A (hu) |
| CA (1) | CA2182771C (hu) |
| CZ (1) | CZ287740B6 (hu) |
| DE (1) | DE69603425T2 (hu) |
| DK (1) | DK0763541T3 (hu) |
| ES (1) | ES2137625T3 (hu) |
| GR (1) | GR3031116T3 (hu) |
| HK (1) | HK1002010A1 (hu) |
| HU (1) | HU229023B1 (hu) |
| IL (1) | IL118974A (hu) |
| NO (1) | NO306257B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ299181A (hu) |
| PL (1) | PL183468B1 (hu) |
| RU (1) | RU2135514C1 (hu) |
| SG (1) | SG52834A1 (hu) |
| TR (1) | TR199600664A2 (hu) |
| TW (1) | TW464654B (hu) |
| ZA (1) | ZA966555B (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0903146A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-03-24 | Applied Research Systems ARS Holdings N.V. | 21-Hydroy-6,19-oxidoprogesterone (210h-60p) as antiglucocorticoid |
| EP1726307A3 (en) * | 1997-10-06 | 2007-04-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
| PT1023074E (pt) | 1997-10-06 | 2006-12-29 | Trustees Leland Stanford Junio | Métodos para tratamento de psicose associada a disfunção relacionada com glucocorticóides |
| AU756818B2 (en) | 1998-05-15 | 2003-01-23 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of dementia |
| US6756366B1 (en) * | 1999-04-06 | 2004-06-29 | Akzo Nobel N.V. | Orally active androgens |
| EP1363876B1 (en) * | 2001-02-14 | 2009-07-29 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor modulators |
| EP1285927A3 (de) | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| ATE420649T1 (de) * | 2001-10-26 | 2009-01-15 | Organon Nv | Verwendung von (11beta, 17beta)-11-(1,3- benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propinyl)- estra-4,9-dien-3-on zur behandlung von schweren depressionen |
| WO2003043640A2 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Akzo Nobel N.V. | Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists |
| US7361646B2 (en) * | 2002-11-05 | 2008-04-22 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
| AU2004208842B2 (en) * | 2003-02-04 | 2009-05-28 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoids for the treatment of postpartum psychosis |
| TW200820977A (en) | 2006-08-08 | 2008-05-16 | Organon Nv | Use of glucocorticoid receptor antagonists for treatment of infectious conditions |
| US8658128B2 (en) | 2011-02-03 | 2014-02-25 | Pop Test Cortisol Llc | System and method for diagnosis and treatment |
| US20120245552A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Pop Test Cortisol Llc | Combination Therapy |
| US8865693B2 (en) | 2011-03-31 | 2014-10-21 | Pop Test Cortisol Llc | Prevention of infection |
| WO2012145258A1 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Pop Test Cortisol Llc | Hair loss treatment |
| US8986677B2 (en) | 2012-07-30 | 2015-03-24 | Pop Test Cortisol Llc | Therapeutic compositions and methods |
| WO2015187289A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Pop Test Abuse Deterrent Technology Llc | Drug device configured for wireless communication |
| CN107530435A (zh) * | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 科赛普特治疗学股份有限公司 | 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤 |
| US10053485B2 (en) | 2015-03-23 | 2018-08-21 | Evestra, Inc. | Cytotoxic agents that preferentially target leukemia inhibitory factor (LIF) for the treatment of malignancies and as new contraceptive agents |
| WO2016160969A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| EP3400233A4 (en) * | 2015-08-03 | 2020-02-26 | Pop Test Oncology LLC | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2017023694A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Pop Test Oncology Llc | Pharmaceutical compositions and methods |
| US9829495B2 (en) | 2015-08-13 | 2017-11-28 | Corcept Therapeutics, Inc. | Method for differentially diagnosing ACTH-dependent Cushing's syndrome |
| US11110103B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-07 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| US11124537B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-21 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| EP3394079A4 (en) * | 2015-12-23 | 2019-08-21 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF GLUCOCORTICOIDREZEPTORS |
| JP6765443B2 (ja) | 2016-01-19 | 2020-10-07 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | 異所性クッシング症候群の鑑別診断 |
| KR102237916B1 (ko) * | 2016-10-07 | 2021-04-09 | 오릭 파마슈티칼스, 인크. | 글루코코르티코이드 수용체의 억제제 |
| CA3065555A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3708942A1 (de) * | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3717169A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-01 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DK0712311T3 (da) * | 1993-08-04 | 1999-06-21 | Akzo Nobel Nv | Antiglucocorticoidsteroider til behandling af angstlidelser |
| DE69500542T2 (de) * | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
-
1996
- 1996-07-29 IL IL11897496A patent/IL118974A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 ZA ZA9606555A patent/ZA966555B/xx unknown
- 1996-08-06 CA CA002182771A patent/CA2182771C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-12 JP JP21282496A patent/JP3977462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-13 AT AT96202273T patent/ATE182596T1/de active
- 1996-08-13 CZ CZ19962386A patent/CZ287740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 DK DK96202273T patent/DK0763541T3/da active
- 1996-08-13 DE DE69603425T patent/DE69603425T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 ES ES96202273T patent/ES2137625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 EP EP96202273A patent/EP0763541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 SG SG1996010458A patent/SG52834A1/en unknown
- 1996-08-14 BR BR9603429A patent/BR9603429A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 KR KR1019960033671A patent/KR100445376B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-15 NZ NZ299181A patent/NZ299181A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-15 TR TR96/00664A patent/TR199600664A2/xx unknown
- 1996-08-16 RU RU96115774/04A patent/RU2135514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 CN CN96111830A patent/CN1129602C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-16 HU HU9602269A patent/HU229023B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 AR ARP960104036A patent/AR003982A1/es unknown
- 1996-08-16 PL PL96315733A patent/PL183468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 NO NO963427A patent/NO306257B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 AU AU62119/96A patent/AU711369B2/en not_active Ceased
- 1996-08-22 TW TW085110266A patent/TW464654B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-22 US US08/935,360 patent/US6011025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101023A patent/HK1002010A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 GR GR990402198T patent/GR3031116T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229023B1 (en) | 11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives | |
| JP2664390B2 (ja) | 新規な１１−アリールステロイド誘導体 | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| JPH0212479B2 (hu) | ||
| EA001577B1 (ru) | 7альфа-(кси-аминоалкил)эстратриены, способ их получения, фармацевтические препараты, содержащие эти 7альфа-(кси-аминоалкил) эстратриены, и их применение для изготовления лекарственных средств | |
| FI89056B (fi) | Nya 11-arylsteroidfoereningar | |
| JPH07316187A (ja) | １１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体 | |
| IE902941A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 17ß-(CYCLOPROPYLOXY)ANDROST-5-EN-3ß-OL AND¹RELATED COMPOUNDS USEFUL AS C17-20 LYASE INHIBITORS | |
| HU176164B (en) | Process for preparing delta up 15 steroids | |
| CZ287346B6 (en) | Steroids with 17-spiromethylene lactone or lactol group, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| PL202999B1 (pl) | Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 i zastosowanie takich androgenów | |
| EP0869132B1 (en) | "Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity" | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| JPH08502276A (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| JPS629600B2 (hu) | ||
| MXPA96003476A (es) | Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: N.V. ORGANON, NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: POP TEST CORTISOL LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; N.V. ORGANON, NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |