CN1129602C - 11－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物 - Google Patents

11－(取代的苯基)－雌－4,9－二烯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，其中取代基含义见说明书。本发明的化合物具有抗-糖皮质激素活性并且可用于治疗或预防糖皮质激素依赖性疾病。

Description

11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物
本发明涉及11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，制备它们的方法，含它们的药物组合物，以及用所述衍生物用于生产药品的用途。
本领域中已知许多种11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物。例如描述于德国专利DE 3307143中的甾族化合物，其可以在11-、13-、16-和17-位上带有多个取代基。根据DE 3307143，这些甾族衍生物对糖皮质激素和黄体酮受体具有显著的亲合性，另外，它们对雄性激素受体有一定的亲合性。此外，DE 3307143中表明甾族衍生物具有抗糖皮质激素活性。
但是，Philibert等人〔Agar wal MK(ed)：Antiharmones in Healthand Disease.Front Horm.Res.Basel，Karger，1991，Vol.19，pp1-17〕发现公开DE 3307143的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物是体内不很活泼的抗-糖皮质激素甾族化合物(例如11-(间-甲氧苯基)-和11-(间-甲基硫代苯基)-衍生物)或者具有相当高的黄体酮受体结合亲合性(例如11-(对-甲氧苯基)-和11-(对-甲基硫代苯基)-衍生物。这些性质严格限制了这些化合物的治疗潜力。这些衍生物在体内的活力低，因此当它们用于治疗时必须给予高剂量。很显然，相反的副作用的发生因此增加。此外，高度的黄体酮受体结合亲合性可导致(抗)孕激素活性，也就是说该化合物可表现出一种以上的(抗)激素活性，这限制了其临床应用，特别是对于长期治疗。
因此，需要一种化合物，其具有高度的糖皮质激素受体结合亲合性，并且，此外，还具有高度的体内抗-糖皮质激素活性，而其它激素活性如雄性激素和孕激素活性很低。
已发现式I的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物显示出特异和高度的糖皮质激素受体结合亲合性，并且在体内高度活泼，显示出显著的抗-糖皮质激素活性：
Figure C9611183000051
其中A为含2个杂原子的5-或6-元环残基，这2个杂原子彼此不相连并独立地选自O和S，这个环被一个或多个卤原子选择性取代，或者A含有选自O和S的1个杂原子的不存在C-C双键的5-或6-元环，该杂原子在标注星号的位置上与苯基基团相连，这个环被一个或多个卤原子选择性取代；R1为H或1-氧代(1-4C)烷基；R2为H、(1-8C)烷基、卤素或CF3；X选自(H、OH)、O和NOH；并且间隔线表示一个选择性的键。
这些化合物缺乏对矿物类皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体的亲合性，表明了清楚的副作用全貌。
本发明的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物可用于预防和治疗糖皮质激素依懒性疾病或症状，例如库兴氏综合症、糖尿病、青光眼、睡眠失调、抑郁、焦虑、动脉粥样硬化、高血压、肥胖症、骨质疏松症和麻醉剂和戒除症状以及它们的综合症状。
优选的根据本发明的化合物是11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物，其中的杂原子是O，5-或6-元环被一个或多个氟原子选择性取代；R1为H；且X为O或NOH。
更优选的化合物是其中A为5-元环残基的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物。特别优选的是其中A含2个为O的杂原子的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物。
特别优选的是其中R2为甲基并且间隔线表示一个化学键的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物。
最优选的化合物是(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。
卤素一词是指氟、氯、溴或碘原子。氟是A环中优选的卤素并且当R为卤素时，优选氯。分别用于定义R1和R2的词C1-4C)烷基和(1-8C)烷基分别是指具有1-4和1-8个碳原子的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、辛基。
可通过下述方法制备根据本发明的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，在该方法中将式II的化合物
Figure C9611183000061
其中A，R2和间隔线具有前面所定义的含义，R1为H，并且P为被保护的酮基，脱氢或脱保护，然后通过与适当的羧酸反应将17β-OH选择性地酯化，生成其中R1为1-氧代(1-4C)烷基的衍生物，并且可选择地将3-氧代基团转化成相应的3-羟基-或3-肟衍生物。通过使用适当的还原剂如硼氢化钠可将3-氧代基团还原成3-羟基衍生物。通过在适当溶剂如吡啶中进行羟胺处理制备3-肟衍生物。
可以按照已知的描述并用于制备甾族化合物的方法制备式II的衍生物。
适宜的制备式II的衍生物的方法是从雌-4，9-二烯-3，17-二酮开始。将17-酮基选择性还原成17β-OH、17α-H，如用硼氢化钠，然后通过3-酮基的保护如用乙二醇、邻位甲酸三乙基酯和对-甲苯磺酸进行缩酮反应，并将17-羟基氧代，例如用吡啶氯铬酸盐，生成3-保护的酮基雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮。在17-位进行炔基化作用(产生17α-炔基，17β-OH衍生物)，然后对5(10)双键进行环氧化作用，例如按照在欧洲专利申请EP0298020中公开的方法在二氯甲烷中用过氧化氢、三氟乙酰苯乙酮和吡啶，生成3-酮基保护的5α，10α-环氧-17α-炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯-3-酮。从而，由该环氧衍生物形成式II的化合物，例如与下式的有机金属化合物进行反应
Figure C9611183000071
其中X为(碱土)金属，如锂，或卤化镁，优选溴化镁。
除去这些基团的适宜的保护基和方法是本领域已知的，例如T.W.Green：Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。特别适合的保护酮基的保护基是缩醛，例如1，2-乙二醇缩酮。
本发明的化合物可以胃肠内或胃肠外给药，并且对于人体优选每日剂量为0.001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。与药学上适宜的助剂混合，例如标准参考文献中所描述的，Gennaro等人，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(18版，Mack PublishingCompany，1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical Preparations andTheir Mannfacture)。可将化合物压入固体剂型单位，如颗粒、片剂，或加工成胶囊或栓剂。通过药学上适用的液体该化合物还可用于溶液、悬浮液、乳液的形式，例如用作注射制剂或眼药水，或用作喷雾剂，例如用作鼻腔喷雾剂。
对于制备剂量单位，如片剂，可使用通常的添加剂如填空剂、着色剂、聚合粘合剂等等。一般任何不干扰活性化合物功能的药学上可接受的添加剂均可使用。
给予组合物时所用的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，或者它们的混合物，使用适量。
通过下面的实施例进一步说明本发明。
                           实施例1
(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1，3-benzodioxol)-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮
a)将乙基溴化镁(通过将19.3g镁(788毫摩尔)与58ml乙基溴(775毫摩尔)反应制得)于1升THF中的溶液冷却至0-5℃。将83ml(1.46摩尔)丙炔(先在干冰/丙酮冷却的气缸中冷凝)缓缓鼓泡通入该格利雅溶液。随后，在冰冷却下向该溶液中逐滴加入溶于200ml THF中的50g(159毫摩尔)雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)(参见EP 0683172)。在室温下连续搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液中结束这一反应，然后用乙酸乙酯萃取(2次)，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发生成58.4g粗品17α-丙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。
b)将从a)获得的产物溶于809ml二氯甲烷中。然后加入4.8ml吡啶，15.2ml三氟乙酰苯乙酮和219ml 30％过氧化氢，然后将所得两相体系在室温剧烈搅拌36小时。将混合物倾入水中，分离出有机层并用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次。用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到半固体残余物。从乙醚中结晶，得到29.4g 5α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(10)-烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)，m.p.191℃。
c)在0-5℃将534mg CuCl加入3，4-(亚甲基二氧代)苯基氯化镁(从1.9g(77.6毫摩尔)Mg和9.27ml(77.0毫摩尔)4-溴-1，2-(亚甲基二氧代)苯制得)于125ml无水THF的溶液中。在0-5℃搅拌30分钟后，加入溶于125ml无THF中的9.5g(25.7毫摩尔)5α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)，同时保持温度低于10℃。继续在室温搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵溶液中结束这一反应并用乙酸乙酯萃取(2次)。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用庚烷研制残余物，获得12.25g 5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17β-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)，纯度足以用于下一步骤。
d)将5g(10.2毫摩尔)从1c)获得的化合物溶于150ml丙酮中。将溶液冷却到0-5℃，并且加入10ml 6N H2SO4后，将混合物搅拌1小时。然后，将冷溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。层析，用庚烷/乙酸乙酯(8/2v/v％)作洗脱剂，得到3g(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。从乙醚中结晶，得到2.4g结晶，m.p.212.6-214℃。
实施例23E-和3Z-(11β，17β)-11(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮肟
将1.3g(3毫摩尔)从实施例1d)获得的产物溶于33ml吡啶中。然后，加入1.05g(15毫摩尔)盐酸羟胺并将混合物于室温搅拌2小时。将混合物倾入水中，用稀盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。用硅胶并用庚烷/乙酸乙酯7/3v/v％作为洗脱剂将粗品肟进行层析分离。得到1g(3E，11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮肟，其比旋度为〔α〕D 20＝+64°(C＝0.5，二噁烷)；并得到400mg(3Z，11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮肟，其比旋度为〔α〕D 20＝+36°(C＝0.5，二噁烷)。
                       实施例3(11β，17β)-11-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮
a)按照实施例1c)中所述的方法，由6.02g(28毫摩尔)6-溴代-1，4-苯并二噁烷，729mg(30毫摩尔)Mg，90mg CuCl和2.5g(7毫摩尔)从实施例1b)制备的环氧化物，得到2.8g 5α，17β-二羟基-11β-〔2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基〕-17(α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)。
b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯化，获得2.22g(11β，17β)-11-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。从乙醚/异丙醚结晶，得到1.78g结晶，m.p.200-202℃。
                    实施例4(11β，17β)-11-(2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯
               -3-酮
a)按照实施例1c)中所述步骤，由铜催化的5.2g 2，2-(二氟甲基-二氧代)苯基溴化镁〔参见J.Org.Chem.37，673(1972)〕与2g 5α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯-3-酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)的格利雅反应获得2.7g 11β-(2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5α，17β-二羟基-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)。
b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯化，得到1.5g(11β，17α)-11-(2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，比强度为〔α〕D 20＝+14°(C＝1，二噁烷)。
                     实施例5(11β，17β)-11-〔6-(2，3-二氢苯并呋喃基)〕-17
-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮
a)根据实施例1c)中所述步骤，由4.8g(24毫摩尔)6-溴代-2，3-二氢苯并呋喃(见后)、583mg(24毫摩尔)Mg、120mg CuCl和2.22g(6毫摩尔)从实施例1b)制备的环氧化物，得到2.1g 5α，17β-二羟基-11β-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)，为白色无定形物质，其可从乙酸乙酯结晶。
b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯化，得到1.46g(11β，17β)-11-〔6-(2，3-二氢苯并呋喃基)〕-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，为白色无定形物质；〔α〕D 20＝+48(C＝1，二噁烷)。
6-溴-2，3-二氢苯并呋喃
a)2，3-二氢-6-三氟甲基磺酰基氧基-苯
将4.8g(10毫摩尔)6-羟基香豆冉〔J.Am.Chem.Soc.70，3620(1948)〕和23.6g(192毫摩尔)N，N-二甲基氨基吡啶溶于400ml无水二氯甲烷中。将溶液冷却至-60℃并缓缓逐滴加入溶于120ml无水二氯甲烷中的8.52ml三氟乙酸酐(trflic anhydride)。在-60℃搅拌45分钟后，将反应液倒在饱和碳酸氢钠溶液上使反应淬火。用二氯甲烷萃取并在硫酸钠上干燥，得到粗品三氟乙酸盐(triflate)。用柱层析纯化(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯9/1 v/v％作洗脱剂)，得到8.4g纯三氟乙酸盐。
b)2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基一苯
将8.04g(30毫摩尔)前面制备的三氟乙酸盐溶于135ml二噁烷中；加入15g六甲基二锡(45毫摩尔)、3.81g(90毫摩尔)氯化锂和700mg Pd(Φ3P)4(Φ＝苯基)，并将混合物回流17小时。再加入500mgPd(Φ3P)4并继续再回流15小时；气相色谱分析表明反应完全。加入45m；/M氟化钾于水中的溶液结束反应，搅拌1小时并用硅藻土过滤。蒸发并用柱层析纯化，得到8.1g 2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基-苯。
c)6-溴-2，3-二氢苯并呋喃
将8.1g(28.5毫摩尔)2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基-苯溶于100ml无水二氯甲烷中。将混合物在冰中冷却并缓缓加入Br2于二氯甲烷中的溶液直至保持橙红色(约加入1当量)。将混合物浓缩并用柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯95/5v/v％作洗脱剂，生成4.5g 6-溴-2，3-二氢苯并呋喃，为无色油状物。
实施例611β，17α-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮
a)在0-5℃将从11.52g(473毫摩尔)镁和于230ml THF中的57.64ml(465毫摩尔)4-溴-1，2-亚甲基二氧代苯制得的3，4-(亚甲基二氧代)苯基溴化镁溶液逐滴加入46g(139.5毫摩尔)5α，10α-环氧-雌-9(11)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)和2.1g CuCl于465ml无水THF的溶液中。在0-5℃搅拌1小时后，将混合物倾在饱和氯化铵溶液上使反应结束。用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥，得到粗品5α-羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。用柱层析纯化，得到56.3g纯品，为无定形泡沫体。
b)在-50℃用35.8ml 1.4M正丁基锂处理7.1ml己炔(60毫摩尔)于100ml无水THF的溶液，然后逐滴加入4.52g(10毫摩尔)从a)获得的产物于50ml无水THF的溶液。使溶液升温至-20℃，2小时后，薄层色谱显示反应完全。一般反应生成4.9g 5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-己炔-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基-乙缩醛)，纯度足够用于下一步骤。
制备类似的：b1)5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-戊炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)；b2)5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-辛炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)和b3)5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-异戊炔基-雌-9(10)烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。
c)将1.2g从b)获得的产物溶于60ml丙酮中。将溶液冷却到0-5℃，并加入2.4ml 6N H2SO4。1小时后，用1N NaOH溶液中和混合液，然后用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发溶剂。用层析纯化，得到660mg纯(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮；〔α〕D 20＝26°(C＝1，二噁烷)。
制备类似的：c1)(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-戊炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，〔α〕D 20＝25.8°(C＝1，二噁烷)；c2)(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-辛炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，〔α〕D 20＝13.4°(C＝0.5，二噁烷)；c3)(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21-二降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮，〔α〕D 20＝22.7°(C＝0.5，二噁烷)。
                     实施例7(11β，17α，20E)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-
              三烯-3-酮
a)将342mg(9毫摩尔)LiAlH4悬浮于35ml无水THF中；在冰冷却下加入1.6g从实施例6b)获得的物质并将混合物回流24小时。小心加入1.75ml饱和硫酸镁溶液结束该反应；继续搅拌1小时；然后加入固体硫酸镁，用硅藻土过滤混合物，蒸发并用柱层析纯化，得到700mg粗品20E-5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-(1-己炔基)-雌-9(10)炔-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。
b)按照实施例1d)中所述步骤，把前面获得的物质转化成(11β，17α，20E)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-三烯-3-酮，获得其无定形固体；〔α20 D〕＝75.7(C＝1，二噁烷)。
                   实施例8(11β，17α，20Z)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-
              三烯-3-酮
a)将1.9g从实施例6b)中获得的物质溶于50ml乙酸乙酯中；加入171mg Lindlar催化剂并在氢气氛中振摇混合物直至吸附停止。用硅藻土过滤混合物并蒸发，得到几乎纯的20Z，5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-(1-己炔基)雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。
b)按照实施例1d)中所述步骤，将前面获得的物质转化成所需的(11β，17α，20Z)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-三烯-3-酮，获得其无定形固体；〔α〕D 20＝107°(C＝0.5，二噁烷)。
实施例9(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-21-氯-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-20-炔-3-酮
a)将12ml 2.2M甲基锂于乙醚中的溶液冷却到0℃。将1.32g反式-1，2-二氯乙烯溶于5.5ml乙醚中的溶液缓缓加入该溶液，并保持温度低于10℃。在室温连续搅拌1.5小时；在此期间形成LiCl白色悬浮物。然后，加入1.5g从实施例6a)获得的甾族化合物溶于无水甲苯中的溶液并将混合物回流2.5小时。薄层色谱表明反应完全。将混合物倾倒在饱和氯化铵溶液上结束反应，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到1.5g粗品5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-氯乙炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)，为白色玻璃状。
b)按照实施例1d)中所述步骤将前面实验获得的物质转化成粗品(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-21-氯-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-20-炔-3-酮。从乙酸乙酯萃取，得到464mg纯品化合物；m.p.209℃。
               实施例10(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-21-三氟甲基-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-
             20-炔-3-酮
a)按照J.Org.Chem.19，6051(1995)中所述步骤，将2g(4.4毫摩尔)由实施例6a)制得为甾体化合物、1.94g(11毫摩尔)1-溴-1-三氟甲基乙烯和20毫摩尔LDA(从12.5ml正丁基锂的1.6M溶液和3.1ml N，N-二异丙基胺制得)转化成5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-三氟丙炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)；用柱层析纯化后(庚烷/乙酸乙酯1/1v/v％)的产率：2g。
b)按照实施例1d)中所述方法将前面步骤中获得的物质转化成粗品(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-21-三氟甲基-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-20-炔-3-酮。层析纯化后，到800mg纯化合物，为无定形物质。〔αD 20〕＝38.1(C＝0.5，二噁烷)。
                      实施例11
下表显示了本发明化合物对糖皮质激素受体(GR)相对于黄体酮受体(PR)的受体亲合力。测定了化合物对出现在完整人多发性骨髓瘤细胞中的糖皮质激素受体的糖皮质激素亲合性，并与地塞米松的亲合性相比较(按照H.J.Kloosterboer等人，J.SteroidBiochem.，Vol.31，567-571(1988)中描述的方法)。测定了化合物对出现在人乳腺癌细胞中的细胞质黄体酮受体的黄体酮亲合性，并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮的亲合性相比较(按照E.W.Bergink等人，J。SteroidBiochem.，Vol.19，1563-1570(1983)中所述方法)。
    实施例     GR     PR     GR/PR
    1     189     6.4     30
    3     312     5.9     53
从该表格可以总结出本发明的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物显示出特异的并且高的糖皮质激素受体亲合性。
                      实施例12
通过几个实验表明了本发明化合物的抗糖皮质激素活性，例如，按照H.J.Kloosterboer等人，J.Steroid Biochem.Vol.31，567-571(1988)描述的方法。使用的参数是体重、肾上腺、胸腺、脾重量。后面实验的结果：剂量为20mg/kg的实施例1的化合物显著抑制了地塞米松在全部四项参数中的作用。

Claims (7)

1.式I的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物
Figure C9611183000021
其中A为含2个氧原子的5-或6-元环残基，这2个氧原子彼此不相连，该环被一个或多个卤原子选择性取代，或者A与苯基一起形成2，3-二氢苯并呋喃-6-基，
R1为H；
R2为甲基；
X为O或NOH；
并且间隔线表示一个选择性的键。
2.根据权利要求1的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物，其中5-或6-元环被一个或多个氟原子选择性取代。
3.根据权利要求1或2的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物，其中A为5-元环的残基。
4.根据权利要求1的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物，其中间隔线表示化学键。
5.根据权利要求1的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物，具有化学式(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。
6.含有权利要求1的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物和药学上适宜的助剂的药物组合物。
7.权利要求1的11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物用于生产治疗或预防糖皮质激素-依赖性疾病的药品的用途。
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