CN1030081C - 新的11-芳基甾族化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的11-芳基甾族化合物衍生物；式I中各符号的定义见说明书。本发明还涉及它们的制法和含有它们的药物。这些化合物显示了强抗孕酮活性和微弱的抗糖皮质激素活性或没有抗糖皮质激素活性。

Description

本发明涉及新的11-芳基甾族化合物的衍生物和所说的化合物的制备方法，同时也涉及含有作为活性组分的上述衍生物的药物制品。
抗孕酮是对孕酮受体具有亲和力的物质（这样 的物质不具有孕酮作用，或具有显著降低了的孕酮作用）和/或抑制孕酮的生物合成的物质。孕酮尤其与子宫壁内的受精卵细胞植入有关。通过占据子宫细胞内的受体位置以防止受精卵植入和/或用抗孕酮抑制孕酮的生物合成是可能的，其结果能够在很早阶段终止妊娠。由欧洲专利申请0057115和德国专利公开DE3413036中可以解抗孕酮。
然而，业已发现，除了所希望的抗孕酮活性之外，如果所说的物质用作妊娠终止剂，这样的抗孕酮也具有不希望的抗糖皮质激素活性。
现在，已发现一组新的化合物，它们具有强抗孕酮活性和微弱的抗糖皮质激素活性或不具抗糖皮质激素活性。
本发明涉及具有下式的甾族化合物：
Figure 881009792_IMG4
其中：
R1是具有如下取代基之一的碳环芳基或杂环芳基：1-10个碳原子的饱和或不饱和、支链或无支链的烃基，该烃基可具有或不具有肟基、桥氧基和/或羟基，或
Figure 881009792_IMG5
基，其中，X和Y各自分别是H或（1-4C）烃基，或一起是（2-6C）烃基;
R2是含1-4个碳原子的烷基;
R3是H，OH，含有1-8个碳原子的饱和或不饱和的烃基，该烃基可具有或不具有一个或多个羟基、叠氮基、腈基、桥氧基和/或卤代基，或是（1-18C）酰氧基，或（2-8C）烷氧基烷基，或（1-18C）酰基，或（1-12C）烷氧基;
R4是H，OH，含有1-8个碳原子的饱和或不饱和的烃基，该烃基可具有或不具有一个或多个羟基、叠氮基、腈基、桥氧基和/或卤代基，或是（1-18C）酰氧基，或（2-8C）烷氧基烷基，或（1-18C）酰基，或（1-12C）烷氧基;或者R3和R4一起形成一个环状系统或具有（1-6C）亚烷基。而虚线代表甾族化合物骨架的16碳原子和17碳原子之间的可选择的键，但须，如果存在上述的16碳原子和17碳原子之间的键，R3或R4就不存在。
R1中的芳基可由如下化合物衍生而来，例如：苯、联苯、萘、蒽、菲、或杂环芳香化合物如吡啶、噻唑、噻吩、吡咯、呋喃、苯并噻吩、苯并呋喃、嘧啶、吡嗪、嘌呤和咪唑。
如果芳基不是杂环基，优先选用苯基。如果芳基是杂环基，优先选用含氮和/或含硫的杂环基，例如由吡啶、吡咯、噻唑、噻吩、苯并噻吩、嘧啶、吡嗪、嘌呤和咪唑衍生而来的杂环基。苯基是最优选的。对于苯基，其取代基最好位于间位或对位。
芳基上的取代基可以是含有1-10个碳原子的支链或非支链的饱和的或不饱和的烃基，该烃基可具有或不具有肟基、羟基和/或桥氧基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、3-甲基庚基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、乙酰基、丙酰基、己酰基、1-肟基乙基、1-肟基丙基、丁酰基、甲酰基、2-氧代丁基、羟甲基、3-羟己基、羟乙基和8-羟辛基。在芳基上的烃基取代基最好是具有1-4个碳原子的酰基。
此外，芳基上的取代基可是下式基团：
Figure 881009792_IMG6
。
如果X和Y各自分别是（1-4C）烃基，这样的烃基可以是：甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基或其支链的类似基。如果X和Y在一起形成（2-6C）烃基，则上述的烃基可以是饱和或不饱和的;这样的烃基含有4或5个碳原子较好。如果X和Y没有在一起形成烃基，X和Y各自分别为H或含有1-3个碳原子的饱和的烷基较好。在芳基上最优选的取代基是具有1-4个碳原子的酰基，或-N基，X和Y分别是H或1-3个碳原子的饱和的烷基。R2优先选用乙基或甲基，而更好是甲基。（1-8C）烃基R3和R4可以特别是：甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基、辛基或具有一个或多个羟基、叠氮基、腈基、桥氧基和/或卤代基的类似基，如3-羟基-1-丙炔基、3-羟基-1-丙烯基、氯代乙炔基、溴代乙炔基和3-羟丙基，具有或不具有羟基的烃基较好。
酰氧基或酰基R3和R4由含1-18C原子的有机羧酸衍生而来，例如：乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、环戊丙酸、苯丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕榈酸、苯甲酸或琥珀酸。
烷氧基烷基R3和R4优先选用具有式CnH2n+1OCmH2m（其中，n＝1-4，m＝1-4）的基，如甲氧基甲基、丁氧基丁基或乙氧基甲基，n＝1-3和m＝1-3更优先选用。
烷氧基R3和R4由含1-12C原子的醚衍生而来，例如：甲醚、乙醚、环戊醚、二苄醚、四氢吡喃醚。
如果R3和R4不在一起代表一个环状系统，R3最好是OH、（1-8C）烷氧基、（1-6C）酰基、具有或不具有羟基的（1-6C）烷基或者具有或不具有式CnH2n+1OCmH2m（其中，n＝1-3和m＝1-3）的烷氧基烷基，R4最好是H、具有或不具有羟基的（1-6C）烃基。如果R3和R4一起代表一个环状系统，优先选用在环中含有5个原子的杂环系统，甾族化合物骨架的17位上的碳原子是这5个原子中的1个，并且特别是在环中含有氧原子的杂环系统，该氧原子连接到甾族化合物骨架的17位碳原子上。最优先选用下述杂环系统：
Figure 881009792_IMG7
其中，具有＊的碳原子是甾族化合物骨架的17位上的碳原子，并且X是H2（H，1-6C酰氧基）、（H，1-6C烃基）或O。
本发明也涉及含有作为活性组分的一种或多种本发明化合物的药物制品。这些新化合物与药物辅助物质结合成片剂、丸剂、糖衣药丸形式和其它常规给药形式，以通常的方式口服给药或胃肠外用药。可根据已知的盖仑制剂生产工艺制备这些剂形。这些药物通常根据已知方法制备。
本发明化合物的给药量可在很宽的范围内变化，在持续1-10天的治疗期间中，例如给药量为50-1000mg，最好为100-800mg。如果采用治疗期为1天，给药量可以在如200和1000mg之间变化。相反，如果治疗期较长，例如5天，给药量每天较少，例如10-200mg。
在16位上，通过依次卤化、脱卤化氢和氢化雌甾酮3-甲醚化合物或相应的18-烷基（1-3C）化合物来制备本发明的化合物。
卤化最好是采用溴化，特别是用CuBr2进行的溴化，这步反应在30-100℃和大气压下进行30-180分钟。
脱卤化氢最好是采用脱溴化氢，特别是在溴化锂、碳酸锂和二甲基甲酰胺的存在下进行。通常该反应在180分钟后停止。进行反应的温度是60-150℃。在催化剂，如pd/C存在下于0-80℃和大气压下，氢化反应进行15-180分钟。
然后，将这样得到的14β-H-雌甾酮3-甲醚相应的18-烷基（1-3C）化合物中的17-酮基还原，例如用NaBH4将其还原成17α-OH基，并通过Birch还原方法，例如用Li/NH3/四氢呋喃将A环还原成A环还原成Δ2，Δ5（10）环。然后，用酸，例如草酸，把3-甲氧基-Δ2，Δ5（10）-14βH-雌二烯-17α-醇或相应的18-烷基（1-3C）化合物转化成14βH-Δ5（10）-17α-OH-雌甾-3-酮或相应的18-烷基（1-3C）化合物。上述化合物在溴化和脱溴化氢之后，例如在吡啶中，用三溴化苯基三甲基铵，将其转化成14βH-Δ4，Δ9-17α-OH-雌二烯-3-酮或相应的18-烷基（1-3C）的化合物。然后，上述的化合物进行缩酮反应，例如用乙二醇/CH2Cl2/原甲酸三乙酯/P-甲苯磺酸，将其缩酮成为3，3-亚乙二氧基-14βH-Δ5（10），Δ9（11）-雌二烯-17α-醇和相应的18-烷基（1-3C）化合物。
也可这样完成缩酮作用，以得到在3位上是-OR6和-OR7基的化合物，R6是含1-4个碳原子的烷基，R7是含1-4个碳原子的烷基，或R6和R7一起形成含有2-5个碳原子的亚烷基。
由上述化合物开始，用原来已知的方法，在17位和11位上引入所希望的取代基。
于是，在CH2Cl2和NaHCO3中，如用m-氯过苯甲酸环氧化Δ5（10）双键之后，例如在四氢呋喃中，在CuCl存在下，通过与含R1的金属有机化合物如R1MgBr或R1Li反应，可引入R1基，同时在5α位上形成OH基，并且将双键从9（11）位移到9（10）。在三异丙氧基铝存在下，在环己酮中，例如通过奥盆诺尔氧化方法将17α-OH氧化之后，与R4-Li或R4-MgX（X可是卤素原 子）反应而得到R3＝OH的本发明化合物。接着进行脱水和水解作用（例如，在75℃下，在80%的乙酸中或在丙酮的2N盐酸中）。也可在引入R1之后，马上进行脱水和水解，在此情况下得到R3＝OH和R4＝H的化合物。
制备本发明化合物的另一种方法是在上述的缩酮作用之后，首先在17位上引入基团，然后，仅在11位上引入R1基。在此情况下缩酮化合物首先被氧化（产生17-酮）并与R4-金属化合物反应（产生17β-R4，17α-OH），以便接着进行环氧化和与R1-MgBr/CuCl反应。然后，该化合物应另外进行脱水和水解（产生3-酮-Δ4）。所进行的这些步骤与已叙述的相应步骤相似。
开始在17位上引入然后在11位上引入基团的方案如下：在上述条件下，首先将一个基引入在17β位上，于是就产生了在17β位上具有上述基和在17α位上具有OH基的相应化合物。然后用已述的相似方法引入R1基。如果需要，然后可将存在于17β上的引入的基中的任何不饱和双键还原。然后，进行脱水和水解，在17β取代基中同时分裂可能的保护基，如四氢吡喃醚的断裂，形成在17β位上具有R4和17α为OH基的本发明化合物。根据本方案在17β位上引入的基团最好是烷基、链烯基或炔基醚，优选的是具有末端四氢吡喃醚的基。在分裂17β位上引入的部分基团步骤中，在17β位上引入的四氢吡喃基被分裂，形成具有末端为羟基的烷基、链烯基或炔基。如果需要，上述的基团与17α-OH基环化。
制备本发明化合物的另一种方法是，在已述的缩酮作用之后，进行17-OH基的醚化，接着引入R1基以及脱水和水解。
又一种方法是在11位上引入基团，使此基团在最后脱水和水解中形成R1基。合适的基是苯基二噁烷或苯基二氧戊环。于是，在脱水/水解步骤中，形成作为R1基的
Figure 881009792_IMG8
其中R＝H或烷基。
此外，制备本发明化合物还有的另一种方法是，从3-甲氧基-14βH-雌甾酮开始，依次进行下述反应：用三苯基鏻甲基化物进行维悌稀反应（产生17-亚甲基），环氧化（产生17-20环氧化物），用LiAlH4还原（产生17β-OH，17α-CH3），然后引入R1基以后用已述的方法进行脱水和水解。从17-亚甲基化合物开始，可以在17α位上引入含有羟基的烃基，此后，将这些化合物用已叙述的方法转化成本发明的化合物。
得到具有R3或R4＝OH的本发明的化合物之后，如果需要，通过已知的方法，可以将上述的羟基酯化或醚化，以得到本发明的其它化合物。同样，可以将在17α或17β位上的烃基中的OH基酯化或醚化，或者，此外还可将其氧化。
通过在17α或17β位上含有OH基的本发明化合物的脱水作用，得到Δ16-和17-亚烷基的本发明化合物。
由上文可明显的看到，通过对具有下式的化合物进行脱水和水解形成本发明化合物的方法得到本发明化合物
Figure 881009792_IMG9
其中，R1、R2、R3和R4具有与已叙述的相同的意义，但须，如果R1、R3和/或R4代表含氧的基，R1、R3和/或R4也可是其氧原子通过可水解的基进行保护的含氧的基，其中R6和R7代表含有1-4个碳原子的烷基，或R6和R7一起代表含有2-5个碳原子的亚烷基。脱水和水解最好在同一步骤中进行。一般来说进行这步的温度是10-90℃，反应时间通常为15分钟直到16小时。用原来已知的方法，用已知的试剂，例如用乙酸或在丙酮中或在甲苯-0.5NH2SO4的混合物中的盐酸，进行脱水和水解步骤。
通过如下实施例，可以更详细地说明本发明。
实施例1
将200g CuBr2分几批加入到含有100g雌酮3-甲基醚的800ml甲苯和800ml甲醇混合物的溶液中。回流1小时后过滤该混合物，用2l水稀释 并用乙醚萃取。洗涤、干燥和浓缩有机层。残余物用80%含水乙醇处理。产量：作为一种16α和16β溴化物的混合物的117g3-甲氧基-16-溴化雌甾-1，3，5（10）-三烯-17酮。向其中加入170gLiBr、150gLi2CO3和1l二甲基甲酰胺。该混合物在回流条件下搅拌1小时。然后将混合物倾入5l水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤几次，然后将其干燥和浓缩。将该残余物通过硅胶柱使用CH2Cl2作为洗脱液。
将8g10%Pd/C加入到由洗脱液得到的产物的1.5l乙醇溶液中。然后氢化直到计算量的氢被吸收为止。过滤出催化剂。将滤液浓缩并用0.5l50%的含水乙醇处理。过滤出沉淀物并在50℃下进行真空干燥，直到得到恒定重量为止，产量：75g14β-3-甲氧基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17-酮，熔点：109-110℃。
实施例2
将7gNaBH4分批加入到含有由上述实施例得到的17g化合物的350ml四氢呋喃和350ml的96%含水乙醇的混合物的溶液中。然后在室温下搅拌1.5小时。小心加入50%乙酸水溶液将pH值调至5。然后将该混合物浓缩至小体积，将其用水稀释并用CH2Cl2萃取。有机层依次用1NNaOH，2N HCl和水洗涤。然后进行干燥和浓缩。残余物用己烷/乙醚的混合物处理，产量：15.6g（14β，17α）-3-甲氧基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17-醇;熔点：102-103℃。在-33℃下，大约经3小时，将4.8g锂分几小批加入到含有11g上述化合物的165ml四氢呋喃、165ml叔丁醇和330ml液氨混合物的溶液中。然后加入40ml的甲醇并使氨蒸发。残余物用水稀释并用CH2Cl2萃取。洗涤、干燥和浓缩有机相。残余物用己烷处理。这样便得到一种白色固体（熔点：110-112℃），将其溶于250ml四氢呋喃和100ml甲醇的混合物中。向其中加入含9g草酸二水合物的50ml水溶液并搅拌6小时。随后加入50gNaHCO3。将该混合物浓缩至小体积。然后加入250ml水，产物用CH2Cl2萃取。洗涤、干燥和浓缩有机层。产量：9.4g呈粘性油状的（14β、17α）-17-羟基雌甾-5（10）-烯-3-酮;Rf（甲苯/乙酸乙酯7/3）＝0.35。在10分钟内将40g三溴化苯基三甲铵分批加入到含31g上述化合物的200ml吡啶溶液中。在室温下搅拌3小时后，将该混合物倾入2l水中。该产物用乙酸乙酯萃取。混合的有机层用2NHCl和水洗涤。经干燥和浓缩后，残余物用二异丙醚处理。过滤和真空干燥后，得到18g（14β，17α）-17-羟基雌甾-4，9-二烯-3-酮，熔点：130-131℃。
在室温下将17g上述化合物、150mlCH2Cl2、150ml乙二醇、50ml原甲酸三乙基酯和1gP-甲苯磺酸的混合物搅拌1小时并沸腾10分钟。然后将反应混合物用20g固体NaHCO3处理并倾入115%的NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机层。残余物通过用己烷/乙酸乙酯1/3（V/V）作洗脱液的硅胶柱。这样便得到18.5g无色泡沫状的（14β，17α）-17-羟基-3，3-亚乙二氧基雌甾-5（10），9（11）-二烯;Rf＝0.56（己烷/乙酸乙酯1/1）。
实施例3
将25gNaHCO3加入到含实施例2得到的18g化合物的100ml干燥二氯甲烷溶液中。然后滴加含有12.5g80%m-氯代过苯甲酸的75ml二氯甲烷溶液，同时在-40℃下搅拌1分钟。然后该混合物在冰浴上搅拌30分钟，并倾入500ml冰水中。用二氯甲烷萃取该产物。有机层用5%NaHCO3溶液和水洗涤，并将其干燥和浓缩。残余物在SiO2上快速进行色层分离用己烷/乙酸乙酯＝2/1（V/V）作洗脱液。于是得到泡沫状的8.5g（5α，10α，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-5，10-环氧雌甾-9（11）-烯-17-醇;Rf＝0.48（己烷/乙酸乙酯1/1）。
在200ml干燥的四氢呋喃中通过24gP-溴代-N，N-二甲基苯胺和3g镁屑反应制备格利雅试剂。向其中加入300gCuCl，随后滴加含有8.5g环氧化物的30ml干燥四氢呋喃溶液。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倾入1.5l10%NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤、干燥和浓缩。残余物在SiO2上进行色谱分离，使用己烷/乙酸乙酯1/1作为洗脱液。经二异丙醚结晶后，得到6.6g（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-（4-二甲氨基苯基）-雌甾-9-烯-15，17-二醇，熔点：107-109℃。
将含有1.5g上述化合物的25ml80%乙酸水溶液加热45分钟（75-80℃）。混合物用冰水冷却并 加入浓NH4OH中和。产物用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤、干燥和浓缩。残余物用二异丙醚处理后，将其沉淀物结晶、过滤和干燥，得到0.75g（14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基雌甾-4，9-二烯-3-酮，（熔点：166-167℃;αD（二噁烷）＝+212°，Rf（己烷/乙酸乙酯1/1）＝0.32）。
实施例4
将含有4.8g（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-（4-二甲氨基苯基）-雌甾-9-烯-5，17-二醇的200ml干燥甲苯、40ml环己酮和6g异丙氧基铝的混合物的溶液，在回流条件下保持3小时。将该混合物冷却，用200ml乙酸乙酯稀释并用75%W/V的酒石酸钾钠溶液洗涤几次。最后用水洗涤有机层，并将其干燥和浓缩。残余物通过硅胶柱，用己烷/乙酸乙酯（梯度10/1-1/2）作为洗脱液。产物用己烷和二异丙醚（1/2V/V）的混合物处理。将其沉淀物过滤并干燥。产量：3.1g（5α，11β，14β）-3，3-亚乙二氧基-5-羟基-11-（4-二甲氨基苯基）-雌甾-9-烯-17-酮（熔点：158-160℃）。
在-10℃下，将3ml1.5MCH3Li-LiBr配合物的乙醚溶液滴加到含有2g上述化合物的25ml干燥四氢呋喃溶液中。搅拌10分钟后，将该混合物倾入100ml冰水中。产物用乙酸乙酯萃取。将其有机层洗涤、干燥和浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯作洗脱液（梯度10/1-1/2）。产量：1.2g无定形的（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-（4-二甲氨基苯基）-17-甲基-雌甾-9-烯-5，17-二醇，Rf＝0.42（己烷/乙酸乙酯1/1）。在75℃下，将含1.2g上述化合物的25ml80%乙酸水溶液加热45分钟。在冰水中冷却后，用浓NH4OH中和，产物用乙酸乙酯萃取。将其有机层洗涤、干燥和浓缩。残余物用20ml二异丙醚处理。结晶后将沉淀物过滤和干燥。产量：0.73（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-甲基雌甾-4，9-二烯-3-酮（熔点：109-111℃;αD（二噁烷）＝+213°和Rf＝0.40（己烷/乙酸乙酯1/1））。以相似的方法，制备相应的17β-乙炔基化合物（熔点：106-107℃）和17β-1-丙炔基化合物（Rf＝0.30甲苯/乙酸乙酯7/3V/V）。
熔点为158-160℃的17-酮基化合物与2-（2-溴代乙基）-1，3-二氧戊环的格利雅试剂反应。在80℃下所得产物用80%乙酸转化为（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（3-氧代丙基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮，环半缩醛（Rf＝0.30己烷/乙酸乙酯）。得到付产物（11β，14β，17α，5′R）-11-（4-二甲氨基苯基-4′，5′-二氢螺（雌甾-4，9-二烯-17，2′（3′H）-5′-乙酰氧基呋喃）-3-酮（熔点：199-200℃）。
实施例5
将29g二环己基碳二亚胺加入到含有实施例2最终得到的16.5g化合物的60ml甲苯、50ml二甲亚砜和20ml吡啶的混合物溶液中。在5℃下，10分钟内向其中滴加5ml二氯乙酸。然后另外加入大约10ml的吡啶以保持PH为7。搅拌45分钟后，通过滴加5ml甲醇破坏过量的氧化剂，然后再加入含11g草酸二水合物的50ml甲醇溶液。搅拌30分钟后，加入500ml乙醚。30分钟后，过滤沉淀物，其滤液用水、10%NaHCO3溶液和水洗涤几次，然后将其干燥和浓缩。残余物在SiO2上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯4/1（V/V）作洗脱液。用己烷/二异丙醚处理后，得到9.8g（14β）-3，3-亚乙二氧基雌甾-5（10），9（11）-二烯-17-酮（熔点为110-112℃）。
将20ml2M氯化丙基镁的乙醚溶液加入到含有7.5g炔丙醇四氢吡喃醚的50ml干燥四氢呋喃溶液中。搅拌10分钟后，向其中加入含4.75g最终制备的雌甾二烯酮化合物的20ml干燥四氢呋喃中。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物倾入500ml10%NH4Cl溶液中。该产物用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥和浓缩有机相后其残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯（梯度5/1→1/1）作洗脱液。其产物用二异丙醚/己烷1/1（V/V）处理，得到4.1g（14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-17-（3-甲氢吡喃氧基丙-1-炔基）雌甾-5（10），9（11）-二烯-17-醇（熔点：130-132℃）。
将含有4g85%m-氯代过苯甲酸的100mlCH2Cl2溶液加入到含8.5g上述化合物和10g固体NaHCO3的100mlCH2Cl2的冷却（-60℃）的溶液中。在0℃下，将该混合物搅拌 45分钟。然后用250ml5%NaHCO3溶液稀释。产物用CH2Cl2萃取，有机层用水洗涤几次。干燥和浓缩后，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯（梯度4/1→1/1）作洗脱液。产量：5.8g无定形（5α，10α，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-5，10-环氧-17-（3-四氢吡喃氧基丙-1-炔基）-雌甾-9（11）-烯-17-醇;Rf＝0.63（己烷/乙酸乙酯1/1）。
将含有5.5g上述化合物的20ml干燥四氢呋喃溶液加入到格利雅试剂中，该格利雅试剂是由已加入300mgCuCl的含1.3g镁和10.5gP-溴代-N，N-二甲基苯胺的60ml干燥四氢呋喃开始制备的。然后另外搅拌小时，将反应混合物倾入500ml10%NH4Cl溶液中。用乙酸乙酯萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机相，其残余物在硅胶上进行色谱分离用己烷/乙酸乙酯3/2作洗脱液。用己烷/二异丙醚1/2（V/V）处理后，得到4.5g（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-（4-二甲氨基苯基）-17-（3-四氢吡喃基丙-1-炔基）-雌甾-5（10）-烯-5，17-二醇，熔点：161-162℃。在200mg5%Pd-BaSO4存在下，将含2g上述化合物的甲苯/乙醇1/1混合物的溶液氢化，直到理论量的2当量氢被吸收为止。过滤出催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶于40ml80%乙酸中，并将其加热至80℃保持45分钟。冷却后，通过加入浓NH4OH中和混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥和浓缩有机相后，其残余物在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2/丙酮1/1作洗脱液。产量：1.2g无定形（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（3-羟丙基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮，Rf＝0.42（CH2Cl2/丙酮1/1）和αD＝+194°（C＝1，二噁烷）。
紧接着将上述化合物11-（4-二甲氨基苯基）-17-（3-四氢吡喃氧基丙-1-炔基）进行脱水和水解，得到相应的17β-（3-羟基丙-1-炔基）化合物（αD＝279°，二噁烷）。
将600mgP-甲苯磺酰氯加入到含1.2g上述化合物的15ml吡啶溶液中。搅拌6小时后，加入100ml水。用乙醚萃取后，有机层用水洗涤几次并将其干燥和浓缩。其残余物在硅胶上进行色谱分离，用甲苯/丙酮2/1作洗脱液。用己烷/异丙醚1/1处理后，得到0.7g（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-4′，5′-二氢螺（雌甾-4，9-二烯-17.2′（3′H）-呋喃）-3-酮（熔点：172-174℃）。
将含有700mgI2的10mlCH3OH溶液加入到含500mg上述化合物的10mlCH2Cl2和1gCaO的溶液中。在室温下搅拌3小时后，将该混合物倾入200ml5%NaHSO3中，并用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥和蒸发有机相后，其残余物在硅胶上进行色谱分离。于是得到140mg相应的4-甲氨基苯基化合物（熔点：120-122℃）。
用所述的制备4-二甲氨基苯基化合物的相似的方法，得到相应的4-二乙氨基苯基化合物（熔点：135-137℃）。
将0.7g二环己基碳二亚胺加入到含有αD＝+194°的17α-羟基-17β-（3-羟丙基）化合物的甲苯（3ml）、CH2Cl2（3ml）、二甲亚砜（2ml）和吡啶（0.4ml）的混合物的溶液中。接着在0℃下滴加0.11ml二氯乙酸。0.5小时后，滴加0.1ml甲醇，随后滴加含有0.26g草酸的1ml甲醇。搅拌15分钟后，该混合物用30ml乙醚稀释。过滤出沉淀物，将有机相洗涤、干燥和浓缩。其残余物在硅胶上进行色谱分离。于是得到250mg（11β，14β）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-（3-羟丙基）-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮（Rf＝0.29己烷/乙酸乙酯/1/1V/V）和若干（11β，14β）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-（3-羟亚丙基）雌甾-4，9-二烯-3-酮（Rf＝0.29己烷/乙酸乙酯1/1V/V）。
用与其相似的方法重复实施例1、2和5，由18-甲基雌甾酮3-甲基醚开始得到（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（3-羟丙基）-18-甲基雌甾-4，9-二烯-3-酮（Rf＝0.17;甲苯/丙酮3/1V/V）和（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-18-甲基-4′，5′-二氢螺[雌甾-4，9-二烯-17，2′（3′H）-呋喃]-3-酮（熔点：151-152℃）。
实施例6
将3g50%氢化钠在矿物油中的分散物加入到含有在实施例2中最后得到的5g化合物的50ml四氢呋喃和20ml二甲亚砜的混合物的溶液中。搅拌5分钟后，向其中加入5ml乙基碘。3小时后，反应（随后用薄层色谱法分析）完成。将该混合物 倾入水中，其产物用乙醚萃取。洗涤、干燥和浓缩有机相后，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯95/5（V/V）作洗脱液。产量：5.1g无色油状的（14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-17-乙氧基雌甾-5（10），9（11）-二烯;Rf＝0.34（己烷/乙酸乙酯）。
将7g碳酸氢钠加入到含4.2g上述化合物的50ml干燥二氯甲烷溶液中，然后在-40℃下，向其中加入含有2g80%m-氯代过苯甲酸的25ml二氯甲烷溶液。在0℃下，搅拌30分钟后，将混合物倾入200ml5%的碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机相。其残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯9/1作洗脱液。在含150mgCuCl的40ml四氢呋喃存在下，所得到的产物用格利雅试剂P-二甲氨基苯基镁溴化物处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倾入300ml10%NH4Cl溶液中。用乙醚萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机相。其残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯3/2作洗脱液。产量：2.4g无色油状的（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-（4-二甲氨基苯基）-17-乙氧基雌甾-9-烯-5-醇;Rf＝0.59（己烷/乙酸乙酯1/1V/V）。在80℃下，将含2.2g上述化合物的50ml80%乙酸溶液加热1小时。冷却后，用浓氨中和反应混合物。用乙醚萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机相。残余物在硅胶上进行色谱分离用己烷/丙酮9/1作洗脱液。产量：1.3g淡黄色油状的（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-乙氧基雌甾-4，9-二烯-3-酮;Rf＝0.33（己烷/丙酮9/1）。
用相似的方法，制备相应的17α-丁氧基化合物（αD163°，二噁烷）和17α-己氧基化合物（αD153°，二噁烷）。
实施例7
将300mgCuCl加入到由4.5g4-（5，5-二甲基-1，3-二噁-2-基）-苯基溴和含0.8g镁的15ml干燥四氢呋喃制备的格利雅试剂中，随后加入含有由实施例3制备的2.2g（5α，10α，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-5，10-环氧雌甾-9（11）-烯-17-醇的10ml干燥四氢呋喃。在室温下搅拌1小时后，将混合物倾入200ml饱和NH4Cl溶液中。用乙酸乙酯萃取后，洗涤、干燥和浓缩有机相，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯1/1作洗脱液。由二异丙醚结晶后，得到1.7g（5α，11β，14β，17α）-3，3-亚乙二氧基-11-〔4-（5，5-二甲基-1，3-二噁-2-基）苯基〕雌甾-9-烯-5，17-二醇;熔点：176-177℃。在75℃下，将含1.5g上述化合物的30ml80%乙酸溶液加热45分钟。冷却和用浓NH4OH中和后，用乙酸乙酯萃取该产物。洗涤、干燥和浓缩有机相。残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯1/1作洗脱液。由二异丙醚结晶后，得到0.6g（11β，14β，17α）-11-（4-甲酰苯基）-17-羟基雌甾-4，9-二烯-3-酮，熔点：153-155℃
实施例8
在回流条件下，由实施例7制备的1.25g雌烯二醇化合物用在60ml甲苯和10ml环己酮混合物中的2g异丙氧基铝进行氧化。由乙醚/己烷结晶后，得到0.95克（5α，11β，14β）-3，3-亚乙二氧基-11-〔4-（5，5-二甲基-1，3-二噁-2-基）-苯基〕-5-羟基雌甾-9-烯-17-酮，熔点：158-160℃。在四氢呋喃中，该产物用乙炔基锂进行乙炔基化，所得的0.4g该物质溶于5ml80%乙酸溶液中，并在75℃下将其加热1小时。冷却并用浓NH4OH溶液中和后，该产物用乙醚萃取。洗涤、干燥和浓缩有机层后，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯1/1作洗脱液。由二异丙醚结晶后，得到210mg（11β，14β，17β）-11-（4-甲酰苯基）-17-羟基孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮，熔点：223-225℃。
用实施例7和本实施例中所述的相似方法，制备相应的11-（4-乙酰苯基）化合物（熔点：179-180℃）。
用实施例7和本实施例氧化步骤中所述的相似方法，接着在17位上引入3-四氢吡喃氧基丙-1-炔基，并按实施例5中所述进行环化，得到（11β，14β，17α）-11-（4-乙酰苯基）-4′，5′-二氢螺〔雌甾-4，9-二烯-17，2′（3′H）-呋喃〕-3-酮（αD165°在二噁烷中）。
实施例9
在60℃下，将4g14β-雌甾-3-甲醚、2.2gLiNH2和在130ml甲苯和10ml二甲亚砜中的38g溴化甲基三苯基鏻的混合物加热16小时。接 着将混合物倾入到300ml冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用色谱法提纯，得到相应的17-亚甲基化合物。在室温下，将100ml0.5摩尔9-硼二环壬烷滴加到含11.2g上述化合物的200ml干燥四氢呋喃溶液中。在室温下，将混合物搅拌1小时。接着连续滴加80ml水、80ml3N NaOH和40ml30%H2O2。2小时后，将其倾入水中，该产物用乙酸乙酯萃取。经洗涤、干燥和蒸发后得到的残余物用二异丙醚研制，得到相应的17α-羟甲基化合物。该化合物转化成如实施例2中所述的3，3-亚乙二氧基-Δ5（10），Δ9（11）衍生物。将部分该衍生物（2.4g）溶于84ml四氢呋喃和15ml二甲亚砜的混合物中，与4.8g50%NaH在油中的分散物和3.6ml甲基碘进行反应，将其转化成17α-甲氧基甲基的衍生物。在室温下搅拌16小时后，将该混合物倾入冰水中，用乙醚萃取，洗涤、干燥、蒸发和进行色谱分离。
用实施例3中所述的相似方法，将这些17α-羟甲基和17α-甲氧基甲基化合物分别转化为（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮（熔点：185℃）和（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-甲氧基甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮（αD＝214°C＝1，二噁烷）。在室温下，在吡啶中，第一种化合物与乙酸酐反应可得到相应的乙酸酯（熔点：142℃）。
实施例10
在室温下，将含60g叔丁酸钾和256g碘化乙基三苯基鏻的混合物的1200ml四氢呋喃搅拌0.5小时。接着加入含87g14β-雌酮-3-甲醚的600ml四氢呋喃。该混合物在回流温度下保持10小时，然后倾入61水中，并用乙酸乙酯萃取。产物在硅胶上进行色谱分离，得到104g相应的17-Z/E-亚乙基（5/1）化合物。在0℃下，将131ml1，4-环辛二烯滴加到含有106ml10MBH3，二甲硫配合物的400ml四氢呋喃溶液中。在回流温度下保持1小时后，在室温下加入含140g上述的17-Z/E-亚乙基产物的400ml四氢呋喃。接着在回流温度下保持3小时。然后依次加入848ml3NNaOH和484ml30%H2O2。将混合物倾入7110%Na2SO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。经色谱分离得到17g（14β，17α，20S）-20-羟基-孕甾-1，3，5（10）-三烯和70g（14β，17α，20R）-20-羟基-孕甾-1，3，5（10）-三烯。用实施例2和3中所述的方法，将这些化合物转化成（11β，14β，17α，20S）-11-（4-二甲氨基苯基）-20-羟基-孕甾-4，9-二烯-3-酮（熔点：210-212℃）和（11β，14β，17α，20R）-11-（4-二甲氨基苯基）-20-羟基-孕甾-4，9-二烯-3-酮（αD＝+166℃＝1，二噁烷）。
20R-化合物经氧化得到相应的20-酮基化合物（αD＝215°C＝1，二噁烷）。用丙酸酐将20R-和20S-化合物酯化，可分别得到相应的20-R-丙酸酯（αD＝+176°C＝1，二噁烷）和20-S-丙酸酯（αD＝+227°C＝1，二噁烷）。
实施例11
用如下化合物进行妊娠中止试验和抗糖皮质激素试验：
化合物1：（11β，14β，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-4′，5′-二氢螺〔雌甾-4，9-二烯-17.2′（3′H）-呋喃〕-3-酮（本发明化合物）。
化合物2：（11β，17β）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
化合物3：（11β，13α，17α）-11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（3-羟丙基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
用（Contraception1981，VOl.24，NO.3，P289-299）中所述的相似方法进行妊娠中止试验。将怀孕的大鼠从受孕的第6天至第10天，一天口服给药2次，剂量为上述化合物之一的“X”。
P＝ (（植入点的总数-生存胚胎的总数）100)/(植入点总数)
抗糖皮质激素试验如下：
在7天期间，年轻雄性大鼠口服5μg/天地塞米松（1组）或口服5μg/天地塞米松+1mg/天上述化合物之一（2组）或不给药（仅是不起作用的载体介质）（3组）。7天后解剖这些大鼠，称这些年轻大鼠的胸腺，计算如下数值：
Q＝ (2组胸腺重量-1组胸腺重量)/(3组胸腺重量-1组胸腺重量)
（Q越低，抗糖皮质活性越低）。
结果表示在下表中：
P，当X＝0.5mg，    P，当X＝1mg    Q
化合物1    96    100    5
化合物2    -    100    92
化合物3    49    100    70

Claims (9)

1、制备下式11-苯基-14β甾族衍生物的方法，
Figure 881009792_IMG1
其中：
虚线代表甾族化合物骨架的16碳原子和17碳原子之间的可选择键，
R1是由
Figure 881009792_IMG2
基取代的苯基，其中，X和Y各自分别是H或(1-4C)烃基，或一起是(2-6C)烃基；
R2是含1-4个碳原子的烷基；
R3是H，OH，含有1-4个碳原子的饱和或不饱和的烃基，该烃基可具有或不具有一个或多个羟基，(2-4C)烷氧基烷基，或(1-4C)烷氧基；
R4是H，OH，选择性带有一或多个羧基的1-4个碳原子的饱和或不饱和的烃基，(1-4C)烷氧基，或(2-4C)烷氧基烷基，或者R3和R4与碳原子一起形成一个在呋喃环5位上有或没有(1-6C)酰氧基取代基的呋喃环，其中氧原子和呋喃环3位上碳原子键合到甾族化合物骨架的17位上的碳原子上，条件是R3和R4不形成环，R3和R4之一为OH，且R3和R4不同时为OH，该方法特征在于：具有下式的化合物：
Figure 881009792_IMG3
其中，R1、R2、R3和R4如前所述，R3和/或R4中的氧原子由可水解的基团进行保护，和其中R6和R7代表含有1-4个碳原子的烷基，或R6和R7一起代表含有2-5个碳原子的亚烷基，经脱水和水解，形成所要的11-苯基-14β-甾类化合物，其中16位碳原子和17位碳原子之间的虚线不代表附加键，随后，如果需要，还可继续将在17α或17β位上为羟基的化合物脱水、酯化或醚化，得到相应的△16,17-化合物，17a-C1-8-酰氧化合物或R3和/或R4为烷氧基的化合物。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于R2是甲基或乙基。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于R4代表OH、（1-4C）烷氧基，具有或不具有羟基的（1-4C）烷基，或具有式CnH2n+1OCmH2m（其中，n＝1-3和m＝1-3）的烷氧基烷基，m+n≤4。
4、根据权利要求2的方法，其特征在于：R4代表OH、（1-4C）烷氧基，或具有或不具有羟基的（1-4C）烷基，或具有式CnH2n+1OCmH2m（其中，n＝1-3和m＝1-3）的烷氧基烷基，m+n≤4。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于R4代表H，或是具有或不具有羟基的（1-4C）的烃基。
6、根据权利要求2的方法，其特征在于R4代表H，或是具有或不具有羟基的（1-4C）的烃基。
7、根据权利要求3的方法，其特征在于：R4代表H或是具有或不具有羟基的（1-4C）的烃基。
8、根据权利要求4的方法，其特征在于：R4代表H或是具有或不具有羟基的（1-4C）的烃基。
9、根据权利要求1或2的方法，其特征在于R3和R4与碳原子一起形成在呋喃环5位上有或没有（1-6C）酰氧基取代基的呋喃环，其中氧原子和呋喃环3位上碳原子键合到甾族化合物骨架的17位上的碳原子上。
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