FI89054B - Nya 11-arylsteroidderivat - Google Patents
Nya 11-arylsteroidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89054B FI89054B FI880257A FI880257A FI89054B FI 89054 B FI89054 B FI 89054B FI 880257 A FI880257 A FI 880257A FI 880257 A FI880257 A FI 880257A FI 89054 B FI89054 B FI 89054B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- optionally
- carbon atoms
- acyl
- alkoxyalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 89054
Uusia 11-aryylisteroidijohdannaisia
Keksintö kohdistuu uusiin 11-aryylisteroidijohdannaisiin, menetelmiin näiden yhdisteiden valmistamiseksi 5 ja myös farmaseuttisiin tuotteisiin, jotka sisältävät kyseisiä johdannaisia aktiivisena aineosana.
Antiprogestiinit ovat aineita, jotka kiinnittyvät progesteronireseptoreihin, näillä yhdisteillä ei ole, tai niillä on erittäin vähäinen progesteronivaikutus ja/tai 10 ne ehkäisevät progesteronin biosynteesiä. Progesteroni on mukana muun muassa hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisessä kohdun seinämään. On mahdollista ehkäistä kiinnittyminen täyttämällä kohdun solujen reseptoripaikat ja/tai estämällä progesteronin biosynteesi antiprogestiineilla, 15 jonka seurauksena raskaus voidaan keskeyttää erittäin varhaisessa vaiheessa. Antiprogestiineja jotka ovat rakenteeltaan lähellä keksinnön mukaisia yhdisteitä, on kuvattu FI-kulutusjulkaisussa 81588 ja FI-hakemusjulkaisussa 862278, EP-hakemusjulkaisusta 0057115 ja DE-hakemus-20 julkaisusta 3 413 036.
On kuitenkin havaittu, että halutun antiprogestii-nisen vaikutuksen lisäksi tällaisilla antiprogestiineilla on lisäksi antiglukokortikoidinen vaikutus, mikä ei ole toivottava, jos näitä yhdisteitä käytetään raskaudenkes-25 keytysaineina.
Keksinnön mukaiset steroidijohdannaiset eroavat yllä mainituista antiprogestiineista 14fl-vetyatomin konfiguraation ja siitä seuraavien erilaisten ominaisuuksien suhteen.
30 Nyt on löydetty ryhmä uusia yhdisteitä, joilla on voimakas antiprogestiininen ja heikko tai olematon antiglukokortikoidinen aktiivisuus.
Keksintö koskee 11-aryylisteroidieja, joilla on seuraava rakenne 2 89054 R4 0 10 jossa
Rj on fenyyli, jossa on yksi seuraavista substi-tuenteista: mahdollisesti tyydytetty tai tyydyttymätön, haarautunut tai haarautumaton hiilivetyradikaali, jossa 15 on 1-10 hiiliatomia, hiilivetyradikaalissa ollessa mah dollisesti hydroksi-imino-, okso- ja/tai hydroksyyliryhmä, tai ryhmä
/ X
20
^ Y
25 jossa X ja Y toisistaan riippumatta ovat H tai hiilivety ( l-4C)radikaali, tai muodostavat yhdessä hiilivety(2-6C)-radikaalin; R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; 30 R3 on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive tyradikaali, jossa on 1-8 hiiliatomia ja mahdollisesti yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyy-lioksi- tai (2-8C)alkoksialkyyli- tai (1-18C)asyyli- tai (l-12C)alkoksiryhmä; 3 89054 R4 on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive-tyryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja mahdollisesti yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyyliok-si- tai (2-8C)alkoksialkyyli tai (1-18C)asyyli- tai (1-5 12C)alkoksiryhmä; tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat 5-6 jäsenisen rengassysteemin, jossa on yksi happiatomi, sillä edellytyksellä että R3 ja R4 eivät molemmat samanaikaisesti tarkoita vetyä tai hydroksia.
Substituentti fenyyliryhmässä voi olla haarautunut 10 tai suoraketjuinen, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive- tyradikaali, jossa on 1-10 hiiliatomia ja mahdollisesti hydroksi-imino-, hydroksyyli- ja/tai oksoryhmä, tällaisia ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, heksyyli, 3-metyyliheptyyli, etenyyli, etynyyli, propenyyli, asetyy-15 li, propionyyli, heksanoyyli, 1-hydroksi-iminoetyyli, 1- hydroksi-iminopropyyli, butyryyli, formyyli, 2-oksobutyy-li, hydroksimetyyli, 3-hydroksiheksyyli, hydroksietyyli ja 8-hydroksioktyyli. Edullisesti hiilivetyradikaalisubs-tituentti fenyyliryhmässä on asyyli, jossa on 1-4 hiili-20 atomia.
Fenyyliryhmän substituentti voi edelleen olla seu-raavan kaavan mukainen ryhmä: 25
-N
SVVN\y 30 Jos X ja Y toisistaan riippumatta ovat hiilivety- radikaaleja (1-4C), tällainen radikaali voi olla metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 2-propenyyli, alle-nyyli, 1-propynyyli, butyyli tai sen haarautuneet analogit. Jos X ja Y yhdessä muodostavat hiilivetyradikaalin 35 (2-6C), tämä hiilivetyryhmä voi olla tyydyttynyt tai tyy- 4 89054 dyttymätön: edullisesti tämä hiilivetyradikaali sisältää 4 tai 5 hiiliatomia. Jos X ja Y eivät muodosta yhdessä hiilivetyradikaalia, ovat X ja Y edullisesti toisistaan riippumatta H tai tyydytetty alkyyliryhmä, jossa on 1-3 5 hiiliatomia. Edullisimpia substituentteja aryyliryhmässä ovat asyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai ryhmä
, X
10
-N
N'SS'Vs^‘ Y
15 jolloin X ja Y ovat toisistaan riippumatta H tai tyydyttynyt alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia. R2 on edullisesti etyyli tai metyyli, ja vielä edullisemmin metyy li. (l-8C)hiilivetyradikaalit R3 ja R4 voivat olla muun muassa metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 2-20 propenyyli, allenyyli, 1-propynyyli, butyyli, oktyyli tai analogi, jossa on yksi tai useampi hydroksyyli-, atsido-nitriili-, okso- ja/tai halogeeniryhmä, kuten 3-hydrok-syyli-l-propynyyli, 3-hydroksi-l-propenyyli, klooriety-nyyli, bromietynyyli ja 3-hydroksipropyyli. Edullisesti 25 hiilivetyradikaalissa on hydroksyyliryhmä.
Asyylioksi- tai asyyliryhmät R3 ja R4 on johdettu orgaanisesta karboksyylihaposta, jossa on 1-18 C-atomia, kuten etikkahaposta, propionihaposta, butyyrihaposta, trimetyylietikkahaposta, fenyylietikkahaposta, syklopen-30 tyylipropionihaposta, fenyylipropionihaposta, valeriha- posta, kaproehaposta, pelargoonihaposta, lauryylihaposta, palmitiinihaposta, bentsoehaposta tai sukkiinihaposta.
Alkoksialkyyliryhmät R3 ja R4 edullisesti merkitsevät ryhmää, jolla on kaava CnH^OC^, j ossa n = 1-4 ja 35 m = 1-4, kuten metyylioksimetyyli, butyylioksibutyyli tai 5 89054 etyylioksimetyyli. Edullisemmin n = 1-3 ja m = 1-3.
Alkoksiryhmät R3 ja R4 on johdettu eetteristä, jossa on 1-12 C-atomia, jollaisia ovat esimerkiksi metyy-lieetteri, etyylieetteri, syklopentyylieetteri, bentsyy-5 lieetteri ja tetrahydropyranyylieetteri.
Jos R3 ja R4 eivät yhdessä muodosta rengassystee-miä, R3 on edullisesti OH, (l-8C)alkoksi, (1-6C)asyyli, (l-6C)alkyyli, joka mahdollisesti sisältää hydroksyyli-ryhmän, tai alkoksialkyyli, jolla on kaava CnH2n,1OC,,H2lll, 10 jossa n = 1-3 ja m = 1-3 ja R4 on edullisesti H, (1-6C)-hiilivety, jossa on mahdollisesti hydroksyyliryhmä. Jos R3 ja R4 yhdessä muodostavat rengassysteemin, etusija annetaan heterosyklisille rengassysteemeille, joissa on 5 atomia renkaassa, steroidirungon 17-asemassa olevan hii-15 liatomin ollessa yksi näistä viidestä atomista, ja erityisesti heterosyklisille rengassysteemeille, joissa on happiatomi renkaassa, joka happiatomi on sitoutunut steroidirungon 17-asemassa olevaan hiiliatomiin. Kaikkein edullisimpia ovat seuraavat heterosykliset rengassystee-20 mit.
s 1 O 3a °\) 25 joissa tähdellä merkitty hiiliatomi on steroidirungon 17-asemassa oleva hiiliatomi ja X on H, (H, l-6C-asyyliok-30 si), (H, 1-6 C-hiilivetyradikaali) tai 0.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan ensin halogenoimalla, sitten dehydrohalogenoi-malla ja lopuksi hydrogenoimalla estroni-3-metyylieette-riä tai vastaavaa 18-alkyyli(l-3C)yhdistettä asemassa 16.
6 89054
Halogenointi on edullisesti bromaus, erityisesti suoritettuna CuBrrlla. Tämä vaihe suoritetaan 30 - 100 eC:ssa ilmakehän paineessa 30 - 180 minuutissa.
Dehydrohalogenointi on edullisesti dehydrobromaus, 5 erityisesti suoritettuna litiumbromidin, litiumkarbonaa-tin ja dimetyyliformamidin läsnäollessa. Yleensä reaktio lopetetaan 180 minuutin jälkeen. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 60 - 150 eC. Hydraus suoritetaan 0-80 °C:ssa ilman kehän paineessa 15 - 180 minuutissa katalyytin, ku-10 ten Pd/C:n läsnäollessa.
Näin saatu 17-ketoniryhmä 146 H-estroni-3-metyyli-eetterissä tai vastaavassa 18-alkyyli(l-3C)yhdisteessä sitten pelkistetään, esimerkiksi NaBH4:llä, 17a-0H-ryh-mäksi ja A-rengas pelkistetään A2,A5(10)-renkaaksi Birch-15 pelkistyksellä, esimerkiksi Li/NH3/tetrahydrofuraanilla.
Sitten 3-metoksi-A2,A5(10>-146H-estradien-17a-oli tai vastaava 18-alkyyli-(l-3C)-yhdiste muutetaan hapolla, esimerkiksi oksaalihapolla, 146H-A5,10,-17a-OH-estren-3-oniksi tai vastaavaksi 18-alkyyli(1-3C)yhdisteeksi, joka bro-20 mauksen ja dehydrobromauksen jälkeen, joka suoritetaan esimerkiksi fenyylitrimetyyliammoniumtribromidilla pyri-diinissä, muutetaan 146H-A4,A9-17a-0H-estradien-3-oniksi tai vastaavaksi 18-alkyyli(1-3C)yhdisteeksi. Sitten saatu yhdiste ketalisoidaan, esimerkiksi etyleeniglykoli/-25 CH2Cl2/trietyyliortoformaatti/p-tolueenisulfonihapolla 3,3-etyleenidioksi-146H-A5(10), A9(lll-estradien-17a-oliksi tai vastaavaksi 18-alkyyli(1-3C)yhdisteeksi.
Ketalisointi voidaan myös suorittaa niin, että saadaan yhdisteitä, joissa on ryhmät -0R6 ja -0R7 ase-30 massa 3, R6 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja R7 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai R6 ja R7 yhdessä muodostavat alkyleeniryhmän, jossa on 2-5 hiiliatomia.
Lähdettäessä kyseisestä yhdisteestä saadaan halu-35 tut substituentit asemiin 17 ja 11 tunnetulla tavalla.
7 89054 Täten, sen jälkeen, kun i"“>-kaksoissidos on epoksoitu, esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla CH2C12:-ssa ja NaHC03:lla, R3-ryhmä voidaan tuoda samanaikaisella OH:yhmän muodostumisella asemaan 5a kaksoissidoksen siir-5 tämisellä kohdasta 9(11) kohtaan 9(10) reaktiolla Rjin sisältävän organometallisen yhdisteen, kuten R3MgBr:n tai RjLiin kanssa, esimerkiksi CuCltn läsnäollessa tetrahyd-rofuraanissa. Sen jälkeen, kun 17a-0H-ryhmä on hapetettu, esimerkiksi Oppenauer-hapetuksella sykloheksanonissa alu-10 miinitri-iso propoksidin läsnäollessa, esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, jossa R3 = OH, saadaan reaktiolla yhdisteen R4-Li tai R4-MgX (X voi olla halogeeniato-mi) kanssa, ja tämän jälkeen dehydratoimalla ja hydrolysoimalla (esimerkiksi 80 % etikkahapossa 75 °C:ssa tai 2 15 N HCl:ssa asetonissa). On myös mahdollista dehydrata ja hydrolysoida välittömästi ryhmän R3 tuonnin jälkeen; tällöin saadaan yhdisteitä, joissa R3 = OH ja R4 = H.
Toinen menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tuoda ensin ryhmät 20 asemaan 17 yllä kuvatun ketalisoinnin jälkeen, ja sitten vain ryhmä R: asemaan 11. Tässä tapauksessa ketalisoitu yhdiste ensin hapetetaan (saadaan 17-keto) ja sen annetaan reagoida R4-metalliyhdisteen kanssa (saadaan 178-R4, 17a-OH) joka sitten epoksoidaan ja jonka annetaan reagoi-25 da R1-MgBr/CuCl:n kanssa. Sitten yhdiste vielä dehydra-taan ja hydrolysoidaan (saadaan 3-keto-A4). Nämä vaiheet suoritetaan analogisesti jo kuvattujen vastaavien vaiheiden kanssa.
Muunnelma ryhmien tuomisesta asemaan 17 ja sitten 30 asemaan 11 on seuraava. Ensin tuodaan ryhmä asemaan 17 jo yllä kuvatuissa olosuhteissa. Näin saadaan vastaava yhdiste, jossa on kyseinen ryhmä asemassa 17B ja OH asemassa 17a. Sitten ryhmä Rx tuodaan tavalla, joka on analoginen jo kuvatun kanssa. Haluttaessa mahdolliset tyydytty-35 mättömät sidokset asemaan 178 tuodussa ryhmässä pelkiste- s 89054 tään. Dehydraus Ja hydrolyysi suoritetaan sitten samanaikaisesti lohkaisemalla pois mahdolliset suojaryhmät, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyylieetterit, 178-substi-tuentissa, jolloin muodostuu esillä olevan keksinnön mu-5 kaisia yhdisteitä, joissa on R4 asemassa 17B ja OH asemassa 17a. Tämän vaihtoehdon mukaisesti asemaan 17 tuotava ryhmä on edullisesti alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyy-lieetteri. Etusija annetaan ryhmille, joissa on pääteryhmänä tetrahydropyranyylieetteri. Vaiheessa, jossa osa 10 asemaan 178 tuodusta ryhmästä lohkaistaan pois, asemaan 178 tuotu tetrahydropyranyyliryhmä lohkaistaan sitten pois, jolloin muodostuu alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyy-liryhmä, jossa on pääteasemassa hydroksyyliryhmä. Haluttaessa kyseinen ryhmä voidaan syklisoida 17a-0H-ryhmän 15 kanssa.
Toinen menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on 17-OH-ryhmän eette-röinti jo kuvatun ketalisoinnin jälkeen, jota seuraa ryhmän Rx tuonti ja dehydraus ja hydrolyysi.
20 Vielä toisena menetelmänä on tuoda asemaan 11 sel lainen ryhmä, että ryhmä Rj^ muodostuu lopullisessa dehyd-rauksessa ja hydrolyysissä. Sopiva ryhmä on fenyylidiok-saani tai fenyylidioksolaani; dehydraus/hydrolyysivai-heessa 25 ^Q-?c-r 30 sitten muodostuu ryhmäksi Rx, jossa R = H tai alkyyli.
Vielä eräs menetelmä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi on aloittaa 3-metok-si-148H-estronista ja suorittaa ensin Wittig-reaktio 35 käyttäen trifenyylifosfoniummetylidiä (saadaan 17-mety- β 89054 leeniä), sitten epoksoida (saadaan 17,20-epoksi), pelkistää LiAlH4-lla (saadaan 17fl-0H, 17a-CH3) ja lopuksi tuoda ryhmä R3 ja dehydrata/pelkistää jo kuvatulla tavalla. Lähtemällä 17-metyleeniyhdisteestä voidaan hiilivetyryh-5 mät, jotka sisältävät hydroksiryhmän, tuoda asemaan 17a, jonka jälkeen nämä ydisteet muutetaan esillä olevan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi jo kuvatulla tavalla.
Sen jälkeen, kun on saatu esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R3 tai R4 = OH, tämä hydrok-10 siyhmä voidaan haluttaessa esteröidä tai eetteröidä tun-netujen menetelmien mukaisesti, jolloin saadaan muita esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Sen lisäksi, että asemassa 17a tai 17β olevien hiilivetyryhmien Oh-ryhmät voidaan esteröidä tai eetteröidä, ne voidaan myös 15 hapettaa.
Kuten edellä esitetystä on ilmeistä, esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saadaan dehydraamalla ja hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava: 20 R4 /Cp ‘ o o' 1 R7^ oh jossa 30 Rj, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen että, jos R3, R3 ja/tai R4 on happea sisältävä ryhmä, Rx, R3 ja/tai R4 voi myös olla happea sisältävä ryhmä, jossa happiatomi on suojattu hydrolysoivalla ryhmällä, ja kun R5 ja R7 merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 35 1-4 hiiliatomia tai R6 ja R7 yhdessä muodostavat alkylee- 10 89054 niryhmän, jossa on 2-5 hiiliatomia, jolloin muodostuu esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Edullisesti dehydraus ja hydrolyysi suoritetaan yhdessä vaiheessa. Lämpötila, jossa tämä vaihe suoritetaan, on yleensä 10 -5 90 °C; reaktioaika on yleensä 15 minuutista 16 tuntiin.
Dehydraus/hydrolyysi-vaihe, jotka ovat sinänsä tunnettuja, kuten esimerkiksi etikkahapolla tai HClrlla asetonissa tai seoksessa tolueeni -0,5 N H2S04.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavil-10 la esimerkeillä.
Esimerkki 1 200 g CuBr2:a lisättiin useissa erissä liuokseen, joka sisälsi 100 g esteroni-3-metyylieetteriä tolueenin (800 ml) ja metanoiin (800 ml) seoksessa. Seosta sekoi-15 tettiin palautusjäähdytysolosuhteissa tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin, laimennettiin 2 1:11a vettä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 80-%:isella vesipitoisella etanolilla. Saanto: 117 g 3-metoksi-16- 20 bromiestra-1,3,5(10)-trien-17-onia 16a- ja 16B-bromidien seoksena. Tähän lisättiin 170 g LiBr:a, 150 g Li2C03:a ja 1 1 dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 1 tunti palautus jäähdytysolosuhteissa. Sitten seos kaadettiin 5 litraan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanista 25 kerrosta pestiin useita kertoja vedellä ja sitten se kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös johdettiin silikageeli-pylvään läpi käyttäen CH2Cl2:a eluenttina.
8 g 10-%:ista Pd/C:a lisättiin liuokseen, joka sisälsi eluaatista saatua tuotetta 1,5 l:ssa etanolia. Hyd-30 rausta jatkettiin kunnes laskettu määrä vetyä oli absorboitunut. Katalyytti suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin ja sitä käsiteltiin 0,5 1:11a 50-%:ista vesipitoista etanolia. Saostuma suodatettiin ja kuivattiin vaakumissa 50 °C kunnes saavutettiin vakiopaino. Saanto: 75 g 14B-35 3-metoksi-estra-estra-l,3,5-(10)-trien-17-onia; sul.pis te: 109 - 110 °C.
n 89054
Esimerkki 2 7 g NaBH^sa lisättiin erissä liuokseen, joka sisälsi 17 g edellisessä esimerkissä saatua tuotetta tetrahyd-rofuraanin (350 ml) ja 96 % vesipitoisen etanolin (350 ml) 5 seoksessa. Sitten jatkettiin sekoitusta 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten pH säädettiin 5;ksi lisäämällä varovasti 50 % vesipitoista etikkahappoa. Sitten seos väkevöi-tiin pieneen tilavuuteen, laimennettiin vedellä ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaanista kerrosta pestiin ensin 10 IN NaOH:lla, sitten 2 N HCl:lla ja lopuksi vedellä. Sitten se kuivattiin ja väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin heksaanin ja eetterin seoksella. Saanto: 15,6 g (14β, 17α)- 3-metoksiestra-l,3,5(10)-trien-17-olia; sulamispiste: 102 - 103°C. 4,8 g litiumia lisättiin pienissä erissä liuok-15 seen, joka sisälsi 11 g tätä yhdistettä seoksessa, joka sisälsi 165 ml tetrahydrofuraania, 165 ml tert-butyyli-alkoholia ja 330 ml nestemäistä ammoniakkia, -33°C:ssa noin 3 tunnin aikana. Sitten lisättiin 40 ml metanolia, ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös laimennettiin ve-20 dellä ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin heksaanil-la. Tällä tavalla saatiin valkoista kiinteää ainetta (sulamispiste: 110 - 112°C), ja se liuotettiin tetrahydro-furaanin (250 ml) ja metanolin (100 ml) seokseen. Liuos, 25 joka sisälsi 9 g oksaalihappodihydraattia 50 ml:ssa vettä, lisättiin tähän ja sekoitusta jatkettiin 6 tuntia. Sitten lisättiin 50 g NaHCX^a. Seos väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Sitten lisättiin 250 ml vettä, ja tuote uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väke-30 voitiin. Saanto: 9,4 g (143, 17a)-17-hydroksiestr-5(10)-en- 3-onia viskoosin öljyn muodossa; Rf (tolueeni/etyyliase-taatti 7/3) = 0,35. 40 g fenyylitrimetyyliammoniumtribro-midia lisättiin erissä liuokseen, joka sisälsi 31 g tätä yhdistettä 200 ml:ssa pyridiiniä, 10 minuutin aikana. Seos-35 ta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen 12 89054 se kaadettiin 2 litraan vettä, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 N HCl:lla ja vedellä. Kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen jäännöstä käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Suodatuksen 5 ja vakuumissa kuivaamisen jälkeen saatiin 18 g (14β, 17α)-17-hydroksiestra-4,9-dien-3-onia, sulamispiste: 130 - 131°C.
Seosta, joka sisälsi 17 g tätä yhdistettä, 150 ml CH2Cl2:a, 150 ml etyleeniglykolia, 50 ml trietyyliortofor-maattia ja 1 g p-tolueenisulfonihappoa, sekoitettiin 1 tun-10 ti huoneen lämpötilassa ja sitten keitettiin 10 minuuttia. Sitten reaktioseosta käsiteltiin 20 g:11a kiinteää NaHCO^za ja kaadettiin 1 litraan 5-%:ista NaHCO^-liuosta. Orgaaninen kerros uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jonka jälkeen jäännös johdettiin silika-15 geeli-pylvään läpi heksaani/etyyliasetaatti 3/1 (til/til) eluenttina. Näin saatiin 18,5 g (14β, 17a)-17-hydroksi- 3,3-etyleenidioksiestra-5(10),9(ll)-dieeniä värittömänä vaahtona; = 0,56 (heksaani/etyyliasetaatti 1/1).
Esimerkki 3 20 25 g NaHC03:a lisättiin liuokseen, joka sisälsi 18 g esimerkissä 2 saatua yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa me-tyleenikloridia. Liuos, joka sisälsi 12,5 g 80-%:ista m-klooriperbentsoehappoa 75 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin sitten tipoittain samalla sekoittaen -40°C:ssa 1 mi-25 nuutin aikana. Sitten seosta sekoitettiin jäähauteella 30 minuuttia ja kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Tuotetta uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella NaHCO-j-liuoksella ja vedellä, ja kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografioitiin nopeasti Sioilla 30 käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 2/1 (til/til) eluenttina. Näin saatiin 8,5 g (5α, 10a, 14β, 17a)-3,3-etyleenidi-oksi-5,10-epoksiestr-9(ll)-en-17-olia vaahdon muodossa;
Rj. 0,48 (heksaani/etyyliasetaatti 1/1).
Criynard-reagonssi valmistettiin 200 ml:aan kuivaa 35 tetrahydrofuraania yhdistämällä 24 g p-bromi-N,N-dimetyyli- aniliinia ja 3 g magnesiumlastuja. Tähän lisättiin 300 mg 13 89054
CuCl:a ja sitten tipoittain 8/5 g epoksidia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 1,5 litraan 10 % NH^-Cl-liuosta ja uutettiin etyyliasetaa-5 tiliä. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöi-tiin. Jäännös kromatografioitiin Si02:lla käyttäen heksaa-ni/etyyliasetaattia 1/1 eluenttina. Di-isopropyylieette-ristä kiteyttämisen jälkeen saatiin 6,6 g (5α, 11β, 143, 17a)-3,3-etyleenidioksi-ll-(4-dimetyyliaminofenyyli)estr-9-10 eeni-15,17-dioli (sulamispiste: 107 - 109°C).
Liuosta, joka sisälsi 1,5 g tätä yhdistettä 25 ml:ssa 80-%:ista vesipitoista etikkahappoa, kuumennettiin 45 minuuttia (75 - 80°C). Seos jäähdytettiin jäähau-teella ja neutraloitiin lisäämällä väkevää NH^OH:a. Tuote 15 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin di-iso-propyylieetterillä, jonka jälkeense kiteytettiin, suodatettiin ja saostuma kuivattiin, jolloin saatiin 0,75 g (143, 17a)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hydroksiestra-4,9-20 dien-3-onia (sulamispiste: 166 - 167°C; aD (dioksaani) = +212°C; Rf (heksaani/etyyliasetaatti 1/1) =0,32.
Esimerkki 4
Liuosta, joka sisälsi 4,8 g (5a, 113, 148, 17a)- 3,3-etyleenidioksi-ll-(4-diraetyyliaminofenyyli)estr-9-eeni-25 5,17-diolia kuivan tolueenin (200 ml) ja sykloheksanonin (40 ml) seoksessa ja 6 g alumiini-isopropoksidia, pidettiin 3 tuntia palautusjäähdytysolosuhteissa. Seos jäähdytettiin, laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin useita kertoja Seignette-suolan 75-%:isella (paino/til) 30 liuoksella. Orgaaninen kerros pestiin lopuksi vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös johdettiin silikageeli-pylvään läpi heksaani/etyyliasetaatti-gradientti (10/1-1/2) eluenttina. Tuotetta käsiteltiin heksaanin ja isopropyyli-eetterin seoksella (1/2 til/til). Saostuma suodatettiin ja 35 kuivattiin. Saanto: 3,1 g (5a, 113, 148)-3,3-etyleenidioksi- 14 89054 5-hydroksi-ll-(4-dimetyyliaminofenyyli)-estr-9-en-17-onia (sulamispiste: 158 - 160°C).
Liuos, joka sisälsi 3 ml 1,5 M CH3Li-LiBr-komplek-sia eetterissä, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisäl-5 si 2 g tätä yhdistettä 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -10°C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väke-vöitiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä toluee-10 ni/etyyliasetaatti-gradientti (10/1 —> 1/2) eluenttina.
Saanto: 1,2 g amorfista (5α, 118, 118, 17a)-3,3-etyleeni-dioksi-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-metyyliestr-9-eeni- 5,17-diolia, = 0,42 (heksaani/etyyliasetaatti 1/1). Liuosta, joka sisälsi 1,2 g tätä yhdistettä 25 ml:ssa 80 % 15 vesipitoista etikkahappoa, kuumennettiin 45 minuuttia 75°C:ssa. Jäävedessä jäähdyttämisen ja väkevällä NH^OH:11a neutraloinnin jälkeen tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 20 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Kiteyt-20 tämisen jälkeen saostuma suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 0,73 g (11β, 148, 17α)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hydroksi-17-metyloestra-4,9-dien-3-onia (sulamispiste 109 - 111°C; aQ (dioksaani) = +213° ja = 0,40 (heksaa-ni/etyyliasetaatti 1/1)). Analogisella tavalla valmistet-25 tiin 17β-etynyyli- (sul.piste 106 - 107°C) ja 178-1-propy-nyyli- (R^ = 0,30 tolueeni/etyyliasetaatti 7/3 til/til) yhdisteet.
Yllä saadun 17-ketoyhdisteen, jonka sulamispiste oli 158 - 160°C, annettiin reagoida 2-(2-bromietyyli)-1,3-30 dioksolaanin Grignard-reagenssin kanssa. Saatu tuote muutettiin 80-%isella etikkahapolla 80°C:ssa (11/5, 14$,«17 ,) -11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hydroksi-17-(3-oksopropyy-li)-estra-4,9-dien-3onin sykliseksi hemiasetaatiksi (Rf= 0,30 heksaani/etyyliasetaatti). Sivutuotteena saatiin 35 (118, 148, 17a, 5,R)-ll-(4-dimetyyliaminofenyyli-4,,5'- dihydrospiro/estra-4,9-dieeni-17,2' (31 H)-5'-asetoksifuran7~ 3-onia (sul. piste 199 - 200°C).
is 8 9054
Esimerkki 5 29 g disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi lopuksi esimerkissä 2 saatua yhdistettä seoksessa, joka sisälsi 60 ml tolueenia, 50 ml dimetyyli-5 sulfoksidia ja 20 ml pyridiiniä. 5 ml dikloorietikkahappoa lisättiin tipoittain 5°C:ssa 10 minuutin aikana. Sitten lisättiin vielä noin 10 ml pyridiiniä pitämään pH 7:ssä. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia, jonka jälkeen ylimääräinen hapetin tuhottiin lisäämällä 5 ml metanolia tipoittain, 10 ja tämän jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 11 g oksaa-lihappodihydraattia 50 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 500 ml eetteriä. 30 minuutin kuluttua saostuma suodatettiin ja suodosta pestiin useita kertoja vedellä, 10 % NaHCO^-liuoksella ja 15 vedellä, ja sitten kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kroma-tografioitiin Sioilla heksaani/etyyliasetaatti 4/1 (til/-til)eluenttina. Heksaani/di-isopropyylieetterillä käsittelyn jälkeen saatiin 9,8 g (143)-3,3-etyleenidioksiestra-5(10),9(11)-dien-17-onia (sulamispiste: 110 - 112°C).
20 20 ml 2 M propyylimagnesiumkloridiliuosta eetteris sä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 7,5 g propargyylial-koholitetrahydropyranyylieetteriä 50 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 4,75 g viimek-25 si valmistettua estradienoni-yhdistettä 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 500 ml:aan 10 % NH4C1-liuosta. Tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen kerroksen pesun, kuivauksen ja 30 väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografioitiin silikagee-lillä käyttäen heksaani/etyyliasetaatti-grafienttia 5/1 » 1/1) eluenttina. Käsittelmällä tuotetta di-isopro-pyylieetteri/heksaani11a 1/1 (til/til) saatiin 4,1 g (14β, 17a)-3,3-etyleenidioksi-17-(3-tetrahydropyranyyli-35 oksiprop-l-ynyyli)estra-5(10),9(11)-dien-17-olia (sulamispiste: 130 - 132°C).
16 89054
Liuos, joka sisälsi 4 g 85 % m-klooriperbentsoehap-poa 100 ml:ssa CH^C^sa, lisättiin jäähdytettyyn (-60°C) liuokseen, joka sisälsi 8,5 g tätä yhdistettä ja 10 g kiinteää NaHCO^:a 100 ml:ssa Cl^C^ia. Seosta sekoitettiin 5 0°C:ssa 45 minuuttia ja sitten laimennettiin 250 ml:11a 5 % NaHCO^·*liuosta. Tuotetta uutettiin Cl^C^slla ja orgaanista kerrosta pestiin useita kertoja vedellä. Kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografioitiin silika-geelillä heksaani/etyyliasetaatti-grafientti (4/1 » 1/1) 10 eluenttina. Saanto: 5,8 g amorfista (5a, 10a, 148, 17a)- 3,3-etyleenidioksi-5,10-epoksi-17-(3-tetrahydropyranyyli-oksiprop-l-ynyyli)-estr-9(ll)-en-17-olia; Rf = 0,63 (hek-saani/etyyliasetaatti 1/1).
Liuos, joka sisälsi 5,5 g tätä yhdistettä 20 ml:ssa 15 kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu lähtien 1,3 g:sta magnesiumia ja 10,5 g:sta p-bromi-N,N-dimetyylianiliinia 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja johon oli lisätty 300 mg CuCl:a. Sekoitusta jatkettiin vielä tunti, jonka jälkeen reaktio-20 seos kaadettiin 500 ml:aan 10 % NH^Cl-liuosta. Orgaanisen kerroksen etyyliasetaatilla uuton ja pesun, kuivauksen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografioitiin silikagee-lillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 3/2 eluenttina. Käsittelemällä heksaani/di-isopropyylieetterillä 1/2 (til/-25 til) saatiin 4,5 g (5a, 118, 148, 17a)-3,3-etyleenidioksi-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-(3-tetrahydropyranyylioksi-prop-l-ynyyli)-estr-5(10)-eeni-5,17-diolia, sulamispiste: 161 - 162°C. Liuosta, joka sisälsi tästä 2 g tolueenin ja etanolin seoksessa (1/1), hydrattiin, kun läsnä oli 200 mg 30 5 % pd-BaSO^:a, kunnes 2 ekvivalentin teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan 80 % etikkahappoa ja kuumennettiin 80°C:een 45 minuutiksi. Jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloitiin lisäämällä väkevää 35 NH^OII:a ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen kerrok sen pesun, kuivauksen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kroma- 17 89054 tografioitiin silikageelillä CHjC^/asetoni 1/1 eluentti-na. Saanto: 1,2 g amorfista (11β, 14β, 17a)-ll-(4-dimetyy-liaminofenyyli)-17-hydroksi-17-(3-hydroksipropyyli)-estra- 4,9-dien-3-onia, = 0,42 (Cl^C^/asetoni 1/1) ja = 5 +194° (C = 1, dioksaani).
Dehydraamalla ja hydrolysoimalla yllä saatu 11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-(3-tetrahydropyranyylioksi-prop-l-ynyyli)yhdiste saatiin vastaava 17β-(3-hydroksi-prop-l-ynyyli)yhdiste (aD + 279° dioksaani).
10 600 mg p-tolueenisulfonyylikloridia lisättiin liuok seen, joka sisälsi 1,2 g tätä yhdistettä 15 ml:ssa pyridii-niä. 6 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin 100 ml vettä. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaanista kerrosta pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös 15 kromatografioitiin silikageelillä tolueeni/asetoni 2/1 eluenttina. Käsittelemällä heksaani/isopropyylieetterillä saatiin 0,7 g (11β, 14β, 17α)-11-(4-dimetyyliarainofenyyli)-4', 51-dihydrospiro/estra-4,9-dieeni-17,21(3'H)-furan7~3-onia (sulamispiste: 172 - 174°C).
20 Liuokseen, joka sisälsi tätä yhdistettä 10 ml:ssa CH2Cl2:a ja 1 g CaO:a, lisättiin liuos, joka sisälsi 700 mg I2:a 10 ml:ssa CH.jOH:a. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan 5-%:ista NaHS04:a ja uuttettiin etyyliasetaatilla 25 Orgaanisen kerroksen pesun, kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Näin saatiin 140 mg vastaavaa 4-metyyliaminofenyyliyhdistettä (sul. piste 120 - 122°C).
Analogisella tavalla kuvatun 4-dimetyyliaminofenyy-30 liyhdisteen kanssa saatiin vastaava 4-dietyyliaminofenyy-liyhdiste (sul.piste 135 - 137°C).
Liuokseen, joka sisälsi 17a-hydroksi-17B-(3-hydrok-sipropyyli)yhdistettä, aD = 194°, tolueenin (3 ml), CH2C12:n ^ ®1)/ dimetyylisulfoksidin (2 ml) ja pyridiinin 35 (0,4 ml) seoksessa, lisättiin 0,7 g disykloheksyylikarbodi- imidiä. Tämän jälkeen lisättiin 0,11 ml dikloorietikkahap- ie 89054 poa tipoittain 0°C:ssa. 0,5 tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 0,1 ml metanolia ja sitten 0,26 g oksaalihappoa 1 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen se laimennettiin 30 ml:11a eetterillä.
5 Saostuma suodatettiin ja orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografioitiin silika-geelillä. Näin saatiin 250 mg (118, 148)-11-(4-dimetyyli-aminofenyyli)-17-(3-hydroksipropyyli)-estra-4,9,16-trien- 3-onia (R^ = 0,29 heksaani/etyyliasetaatti 1/1 til/til) ja 10 jonkin verran (118, 14 8)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-(3-hydroksipropylideeni)estra-4,9-dien-3-onia (R^ = 0,29 heksaani/etyyliasetaatti 1/1 til/til).
Lähtien 18-metyyliestroni-3-metyylieetteristä toistettiin esimerkit 1, 2 ja 4 analogisesti, jolloin saa-15 tiin (118, 148, 17a)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hyd-roksi-17-(3-hydroksipropyyli)-18-metyyliestra-4,9-dien-3-onia (Rf = 0,17; tolueeni/asetoni 3/1 til/til) ja (118, 148, 17a)-ll-(4-dimetyyliaminofenyyli)-18-metyyli-4',5'-dihydrospiro/estra-4,9-dien-17,2·(31 H)-furan7-3-onia 20 (sul.piste 151 - 152°C).
Esimerkki 6 3 g 50-%: ista natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5 g lopuksi esimerkissä 2 saatua yhdistettä tetrahydrofuraanin (50 ml) 25 ja dimetyylisulfoksidin (20 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 5 ml etyylijodi-dia. Reaktio, jota seuraattiin ohutkerroskromatografiällä, oli mennyt loppuun 3 tunnissa. Seos kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin eetterillä. Orgaanisen kerroksen pesun, 30 kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 95/5 (til/til) eluenttina. Saanto: 5,1 g (148, 17a)-3,3-etyleenidioksi-17-etoksiestra-5(10),9(ll)-dieeniä värittömänä öljynä; = 0,34 (heksaani/etyyliasetaatti).
35 7 g natriumbikarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,2 g tätä yhdistettä 50 ml:ssa kuivaa metyleeni- 19 89054 kloridia, ja sitten lisättiin liuos, joka sisälsi 2 g 80 % m-klooriperbentsoehappoa 25 ml:ssa metyleenikloridia, -40°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan 5 % natriumbikarbo-5 naattiliuosta. Metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen heksaani/-etyyliasetaattia (9/1) eluenttina. Saatua tuotetta käsiteltiin Grignard-reagenssilla, p-dimetyyliaminofenyylimagne-10 siumbromidilla, kun läsnä oli 150 mg CuCl:a 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 300 ml:aan 10 % NH^Cl-liuosta. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. 15 Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen hek-saani/etyyliasetaattia (3/2) eluenttina. Saanto: 2,4 g (5a, 118, 148, 17a) 3,3-etyleenidioksi-ll-(4-dimetyyli-aminofenyyli)-17-etoksiester-9-en-5-olia värittömänä öljynä; R^ = 0,59 (heksaani/etyyliasetaatti 1/1, til/til).
20 Liuosta, joka sisälsi 2,2 g tätä yhdistettä 50 ml:ssa 80 % etikkahappoa, kuumennettiin 1 tunti 80°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin väkevällä ammoniakilla. Eetterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografi-25 oitiin silikageelillä käyttäen heksaani/asetonia 9/1 eluenttina. Saanto: 1,3 g (118, 148, 17a)-ll-(4-dimetyyliami-nofenyyli)-17-etoksiestr-4,9-dien-3-onia kellertävän öljyn muodossa; = 0,33 (heksaani/'asetoni 9/1).
Analogisella tavalla valmistettiin vastaavat 17 a-30 butyylioksi-(a^ 163°, dioksaani) ja 17a-heksyylioksi-(aD 153°, dioksaani) yhdisteet.
Esimerkki 7 300 mg CuCl:a lisättiin Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu 4,5 g:sta 4-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-35 yyli)-fenyylibromidia ja 0,8 g:sta Mg:a 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja sitten 2,2 g(5a, 10a, 148, 17a)- 3,3-etyleenidioksi-5,10-epoksiestr-9(11)-en-17-olia, 20 89054 valmistettu esimerkissä 3, 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan kyllästettyä NH4C1-liuosta. Etyyliasetaatilla uuton ja orgaanisen kerroksen 5 pesun, kuivauksen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromato-grafioitiin silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaat-tia 1/1 eluenttina. Di-isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saatiin 1,7 g (5α, 11β, 143, 17a)-3,3-etyleenidi-oksi-11/4- (5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)fenyyli/estr-10 9-eeni-5,17-diolia; sulamispiste 176 - 177°C. Liuosta, joka sisälsi 1,5 g tätä yhdistettä 30 ml:ssa 80 % etikkahap-poa, kuumennettiin 45 minuuttia 75°C:ssa. Jäähdyttämisen ja väkevällä NH^OHslla neutraloinnin jälkeen tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin, kuivat-15 tiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 1/1 eluenttina. Di-isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saatiin 0,6 g (113, 143, 17a)-ll-(4-formyylifenyyli)-17-hydroksi-estra-4,9-dien-3-onia; sulamispiste: 153 - 155°C.
20 Esimerkki 8
Hapettamalla 1,25 g esimerkissä 7 valmistettua estreenidioliyhdistettä 2 g:11a alumiini-isopropoksidia tolueenin (60 ml) ja sykloheksanonin (10 ml) seoksessa palautusjäähdytysolosuhteissa saatiin, eetteri/heksaanista 25 kiteyttämisen jälkeen, 0,95 g (5a, 113, 143)-3,3-etylee- nidioksi-11/4-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-fenyyli?- 5-hydroksiestr-9-en-17-onia, sulamispiste: 158 - 160°C.
Tämä tuote etinyloitiin litiumasetylidillä tetrahydrofuraanissa, ja 0,4 g saatua ainetta liuotettiin 5 ml:aan 80 % 30 vesipitoista etikkahappoa ja kuumennettiin 1 tunti 75°C:ssa. Jäähdyttämisen ja väkevällä NH^OH-liuoksella neurtaloinnin jälkeen tuotetta uutettiin eetterillä. Orgaanisen kerroksen pesun, kuivauksen ja väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 35 1/1 eluenttina. Kiteyttämisen jälkeen saatiin 210 mg (113, 143, 173)-11-(4-formyylifenyyli)-17-hydroksipregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; sulamispiste: 223 - 225°C.
2i 89054
Analogisella tavalla kuin esimerkissä 7 ja tässä esimerkissä kuvatun kanssa valmistettiin vastaavaa 11-(4-asetyylifenyyli)yhdistettä (sul.piste 179 - 180°C).
Analogisesti esimerkin 7 ja tämän esimerkin hape-5 tusvaiheen kanssa, joita seurasi 3-tetrahydropyranyylioksi-prop-l-ynyyli-ryhmän tuonti asemaan 17 ja syklisointi esimerkin 5 kuvatulla tavalla, saatiin (118, 148, 17a)-l-(4-asetyylifenyyli)-4',51-dihydrospiro/estra-4,9-dieeni-17,2'-(31 H)-furan7~3“onia (aQ 165° dioksaanissa).
10 Esimerkki 9
Seosta, joka sisälsi 4 g 148-estron-3-metyylieette-riä, 2,2 g LiNi^ra ja 38 g metyylitrifenyylifosfoniumbro-midia 130 ml:ssa tolueenia ja 10 mlrssa dimetyylisulfoksi-dia, kuumennettiin 60°C:ssa 16 tuntia. Tämän jälkeen seos 15 kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Puhdistamalla kromatografialla saatiin vastaavaa 17-metyleeniyhdistettä. Liuokseen, joka sisälsi 11,2 g tätä yhdistettä 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 100 ml 0,5 -molaarista 9-borabisyklononaania tet-20 rahydrofuraanissa, tipoittain huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin tipoittain peräjälkeen 80 ml vettä, 80 ml 3 N NaOH:a ja 40 ml 30 % HjO^a. Kahden tunnin kuluttua tämä kaadettiin veteen ja tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. 25 Pesun, kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen saatua jäännöstä trituroitiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin vastaavaa 17a-hydroksimetyyliyhdistettä. Tämä yhdiste muutettiin 3,3-etyleenidioksi-A~* , -johdannaiseksi esi merkissä 2 kuvatulla tavalla. Osa tästä johdannaisesta 30 (2,4 g) muutettiin 17a-metoksimetyylijohdannaiseksi liuot tamalla se tetrahydrofuraanin (84 ml= ja dimetyylisulfoksi-din (15 ml) seokseen, ja antamalla sen reagoida 4,8 g:n kanssa 50 i NaH-dispersiota öljyssä ja 3,6 ml:n kanssa metyylijodidia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen läm-35 pötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen, uutettiin eetterillä, kuivattiin, haihdutettiin ja kromatogra-fioitiin.
22 89054
Analogisesti esimerkin 3 menetelmän kanssa nämä 17a-hydroksimetyyli ja 17a~metoksimetyyliyhdisteet muutettiin (11$, 14$, 17a)-ll-(4-dimetyyli-aminofenyyli)-17-hydroksi-metyyli-estra-4,9-dien-3-oniksi (sul.piste 185°C) ja 5 (11$, 14$, 17a)-ll-(4-dimetyyliaminofenyyli-17-metoksime- tyyliestra-4,9-dien-3-oniksi (aD = +214° C= 1, dioksaani) vastaavasti. Ensimmäisen yhdisteen annettiin reagoida etik-kahpaon kanssa pyridiinissä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin vastaavaa etikkahappoesteriä (sul. piste 142°C).
10 Esimerkki 10
Seosta, joka sisälsi 60 g K-t-butylaattia ja 256 g etyylitrifenyylifosfoniumjodidia 1 200 mlsssa tetrahydro-furaania, sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 87 g 14$-estroni-3-metyylieetteriä 15 600 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annettiin refluk- soitua 10 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin 6 litraan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kromatografioimalla tuote silikageelillä saatiin 104 g vastaavaa 17-Z/E-etyli-deeni(5/1)yhdistettä. Liuokseen, joka sisälsi 106 ml 10 M 20 BH^.dimetyylisulfidi-kompleksia 400 ml:ssa tetrahydrofu- raania, lisättiin 131 ml 1,4-syklo-oktadieeniä tipoittain 0°C:ssa. Tätä pidettiin 1 tunti palautusjäähdytyslämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin yllä saatua 17-Z/E-etyli-deenituotetta 400 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneen lämpö-25 tilassa. Sitten tätä pidettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin peräkkäin 484 ml 3 N NaOH:a ja 484 ml 30 % I^C^sa. Seos kaadettiin 7 litraan 10 % NajSO^-liuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kromatografioimalla saatiin 17 g (14$, 17a, 20S)-20-hydrok-30 si-pregna-1,3,5(lO)-trieeniä. Nämä yhdisteet muutettiin (11$, 14$, 17a, 20S)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-20-hyd-roksi-pregna-4,9-dien-3-oniksi (sul. piste 210 - 212°C) ja (11$, 14$, 17a, 10R)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-20-hydroksipregna-4,9-dien-3-oniksi (αβ = +166° C = 1, diok-35 saani) esimerkeissä 2 ja 3 kuvatuilla tavoilla.
23 89054
Hapettamalla 2OR-yhdiste saatiin vastaava 20-ketoyh-diste (aD = 215° C = 1, dioksaani). Esteröimällä 20R- ja 20S-yhdiste propionihappoanhydridillä saatiin vastaavaa 20R-propionaattia (a^ = 176° C = 1, dioksaani) ja 2 0S-5 propionaattia (αβ = +227° C = 1, dioksaani) vastaavasti. Esimerkki 11
Seuraavia yhdisteitä testattiin raskaudenkeskeytys-testissä ja antiglukokortikoiditestissä: yhdiste 1: (110, 140, 17α)-11-(4-dimetyyliaminofenyy-10 li)-4',5'-dihydrospiro/estra-4,9-dieeni-17,2'(3'H)furan7- 3-oni (esillä olevan keksinnön mukainen).
yhdiste 2: (110, 173)-11-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hydroksi-17-(3-hydroksipropyyli)-estra-4,9-dien-3-oni. yhdiste 3: (110, 13a, 17a)-11-(4-dimetyyliaminofe-15 nyyli)-17-hydroksi-(3-hydroksipropyyli)estra-4,9-dien-3-oni.
Raskaudenkeskeytystesti suoritettiin tavalla, joka on kuvattu julkaisussa Contraception 1981, Voi, 24, nro 3, sivu 289 - 299: raskaana oleville rotille syötettiin 2 20 kertaa päivässä määrä "X" yhtä yllä esitetyistä yhdisteistä oraalisesti raskauden kuudennesta päivästä kymmenenteen päivään 15. päivänä rotat tapettiin ja seuraava luku määritettiin : 25 (kiinnittymiskohtien kokonaismäärä - elävien sikiöiden p kokonaismäärä) 100_ kiinnittymiskohtien kokonaismäärä
Antiglukokortikoiditesti suoritettiin seuraavasti.
Nuorille urospuolisille rotille annettiin suun kautta 30 5 ^ug/päivä deksametasonia (rvhmä 1) tai 5 ^ug/päivä deksa-metasonia + 1 mg/päivä yhtä yllä kuvatuista yhdisteistä (ryhmä 2) tai ei mitään (vain väliainetta) (ryhmä 3) 7 päivän ajan. Seuraavana päivänä rotat tapettiin, rottien ka-teenkorvat punnittiin ja seuraava luku laskettiin: 24 89054 _ kateenkorvan paino ryhmässä 2 - kateenkorvan paino ryhmänsä 1 kateenkorvan paino ryhmässä 3 - kateenkorvan paino ryhmässä 1 (mitä alhaisempi Q, sitä alhaisempi antiglukokortikoidi-5 nen vaikutus).
Tulokset esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko P, X = 0,5 mg P, X = 1 mg Q 10 yhdiste 1 96 100 5
Yhdiste 2 - 100 92
Yhdiste 3 49 100 70
Claims (12)
- 25 89054 1. 11-aryylisteroidijohdannaiset, tunnettu siitä, että näillä johdannaisilla on seuraava rakenne: Λτί-'0 H jossa R: on fenyyli, jossa on yksi seuraavista substi-15 tuenteista: mahdollisesti tyydytetty tai tyydyttymätön, haarautunut tai haarautumaton hiilivetyradikaali, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, hiilivetyradikaalissa ollessa mahdollisesti hydroksi-imino-, okso- ja/tai hydroksyyliryhmä, tai ryhmä 20 < • 25 jossa X ja Y toisistaan riippumatta ovat H tai hiilive-ty(l-4C)radikaali, tai muodostavat yhdessä hiilivety(2-30 6C)-radikaalin; R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; Rj on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilivetyradikaali, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja mahdollisesti yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyy-35 lioksi- tai (2-8C)alkoksialkyyli- tai (1-18C)asyyli- tai (1-12C)alkoksiryhmä; 26 8 9 0 5 4 R4 on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive-tyryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja mahdollisesti yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyyliok-si- tai (2-8C)alkoksialkyyli tai (l-18C)asyyli- tai (1-5 12C)alkoksiryhmä; tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat 5-6 jäsenisen rengassysteemin, jossa on yksi happiatomi, sillä edellytyksellä että R3 ja R4 eivät molemmat samanaikaisesti tarkoita vetyä tai hydroksia.
- 2. Förenlngar enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknade därav, att R3 är en fenylgrupp, vilken 10 som substituent har en acylgrupp med 1-4 kolatomer, eller en grupp X 15 väri 20. och Y oberoende av varandra är H eller en mättad alkylgrupp med 1-3 kolatomer.2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, 10 tunnettu siitä, että Rx on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina asyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai ryhmä X 15 -N Y 20 jossa X ja Y toisistaan riipumatta ovat H tai tyydytetty alkyyliryhmä, jossa on 1- 3 hiiliatomia.
- 3. Föreningar enligt patentkrav 1 eller 2, k ä n-netecknade därav, att R2 är metyl eller etyl.3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R2 on metyyli tai etyyli.
- 4. Föreningar enligt patentkrav 1-3, k ä n -25 netecknade därav, att R3 är OH, en (1 - 8 C)al- koxi-(l - 6 C)acyl-, (1-6 C)alkyl- som eventuellt är substituerad med en hydroxylgrupp eller alkoxialkylgrupp med formeln CnH2ntlOCnH2B väri n = 1 - 3 och m = 1 - 3.4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R3 on OH, (1-8C)alkoksi, (1-6C)asyyli, (l-6C)alkyyli, jossa on mahdollisesti hydrok-syyliryhmä, tai alkoksialkyyli, jolla on kaava30 CnH2ntlOCBH2lll, jossa n - 1 - 3 ja m - 1 - 3,
- 5. Föreningar enligt nägot av patentkraven 1-4, 30 kännetecknade därav, att R4 är H eller (1 -5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R4 on H tai (1-6C)hiilivety, jossa on mahdollisesti hydroksyyliryhmä. 27 89054
- 6. Föreningar enligt patentkrav 1-3, k ä n -netecknade därav, att R3 och R4 tlllsammans bildar ett 5-ledat rlngsystem med en syreatom 1 rlngen.6 C)kolväte som eventuellt är substituerat med en hydrox-ylgrupp. 32 890 546. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R3 ja R4 yhdessä muodostavat viisijäsenisen rengassysteemin, jossa on happiatomi renkaassa.
- 7. Förfarande för framställning av 11-arylsteroid-5 derivat med formeln: väri15 R, Sr fenyl, med en av de följande substituenter- na: eventuellt mättad eller omättad, förgrenad eller oförgrenad kolväteradikal med 1-10 kolatomer, varvid i kolväteradikalen eventuellt finns en hydroxiimino-, oxo-och/eller hydroxylgrupp, eller en grupp 2025. Y väri X och Y oberoende av varandra Sr H eller en kolvä-te(l - 4 C)-radikal, eller tlllsammans bildar en kolväte- 30 (2-6 C)radikal; R2 är en alkylgrupp, med 1-4 kolatomer; R3 är H, OH, en mättad eller omättad, kolväteradikal med 1-8 kolatomer och eventuellt en eller flera hydroxylgrupper, eller den är en (1 - 18 C)acyloxi- eller 35 (2-8 CJalkoxialkyl- eller (1-18 C)acyl- eller (1-12 C)alkoxigrupp; 33 8 9 0 5 4 r4 är H, OH, en mättad eller omättad, kolväteradi-kal med 1-8 kolatomer och eventuellt en eller flera hydroxylgrupper, eller den är en (1 - 18 C)acyloxi- eller (2-8 Cjalkoxialkyl- eller (1-18 C)acyl- eller (1 - -5 12 C)alkoxigrupp; eller R3 och R4 bildar tillsammans ett 5 - 6-ledat ringsystem med en syreatom, förutsatt att R3 och R4 ej bäda samtidigt betecknar väte eller hydroxi, kännetecknat därav, att en förening med for-meln7. Menetelmä 11-aryylisteroidijohdannaisten val mistamiseksi, joilla on kaava: R R4 ‘W-y*· Γγγτ 15 jossa Rx on fenyyli, jossa on yksi seuraavista substi-tuenteista: mahdollisesti tyydytetty tai tyydyttymätön, haarautunut tai haarautumaton hiilivetyradikaali, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, hiilivetyradikaalissa ollessa mah- 20 dollisesti hydroksi-imino-, okso- ja/tai hydroksyyliryh-mä, tai ryhmä S''''*25 -N jossa 30. ja Y toisistaan riippumatta ovat H tai hiilive- ty(1-4C)radikaali, tai muodostavat yhdessä hiilivety(2-6C)radikaalin; R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R3 on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive- 35 tyradikaali, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja mahdollisesti 28 89054 yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyy-lioksi- tai (2-8C)alkoksialkyyli- tai (1-18C)asyyli- tai (1-12C)alkoksiryhmä; R4 on H, OH, tyydytetty tai tyydyttymätön hiilive-5 tyryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia ja mahdollisesti yksi tai useampi hydroksyyliryhmä, tai se on (l-18C)asyyliok-si- tai (2-8C)alkoksialkyyli tai (1-18C)asyyli- tai (1-12C)alkoksiryhmä; tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat 5-6-jäsenisen rengassysteemin, jossa on yksi happiatomi, siilo lä edellytyksellä että R3 ja R4 eivät molemmat samanaikaisesti tarkoita vetyä tai hydroksia, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on15. R- *4 R1 20 r ^ R6 ^0 ' r7 OK jossa25 R3, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen että, jos Ra, R3 ja/tai R4 on happea sisältävä ryhmä, R1# R3 ja/tai R4 voi myös olla happea sisältävä ryhmä, jossa happi-atomi on suojattu hydrolysoitavalla ryhmällä, ja jossa R6 ja R7 merkitsevät alkyyliryhmää, 30 jossa on 1 -4 hiiliatomia, tai R6 ja R7 yhdessä muodostavat alkyleeniryhmän, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, dehydra-taan ja hydrolysoidaan, jolloin muodostuu edellä määritelty 11-aryylisteroidijohdannainen, ja että tämän jälkeen haluttaessa yhdisteet, joissa on OH-ryhmä asemassa 35 17a tai 176, esteröidään tai eetteröidään ja haluttaessa 29 89054 yhdisteet, joissa on yhden tai useamman hydroksyyliryhmän sisältävä hiilivetyradikaali, esteröidään, eetteröidään tai hapetetaan.
- 8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat därav, att Rj är en fenylgrupp, substitue-rad med en acylgrupp med 1-4 kolatomer, eller en grupp 34 89054 . -N 5 ^ Y väri X och Y oberoende av varandra är H eller en mättad alkyl-10 grupp med 1-3 kolatomer.8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R3 on fenyyliryhmä, jossa on substituenttina asyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai ryhmä X 1° -N 15 jossa X ja Y toisistaan riippumatta ovat H tai tyydytetty alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
- 9. Förfarande enligt patentkrav 7 eller 8, k ä n-netecknat därav, att R2 är metyl eller etyl.9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli tai etyyli.
- 10. Förfarande enligt patentkrav 7-9, k ä n -netecknat därav, att Rs är OH, (1-8 C)alkoxi, 15 (1-6 C)acyl, (1-6 C)alkyl, väri eventuellt finns en hydroxylgrupp, eller en alkoxialkylgrupp med formeln CnH2n*i0C»H2n vari n - 1 - 3 och m - 1 - 3.10 R4 Rl 15 /'H 6 ^ R7^ oh väri Rj, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, förut-20 satt att om Rt, R3 och/eller R4 betecknar en syre innehäl-lande grupp, kan Rx, R3 och/eller R4 beteckna en syre in-nehällande grupp, väri syreatomen är skyddad medelst en hydrolyserbar grupp, och väri R6 och R, betecknar alkyl-grupper med 2-5 kolatomer, dehydreras och hydrolyseras, 25 varvid ovan definierade 11-arylsteroidderivat bildas, och därefter om sä önskas förestras eller företras förening-arna med en OH-grupp i 17a- eller 17B-ställning, och därefter om sä önskas förestras, företras eller oxideras föreningarna med en kolväteradikal innehällande en eller 30 flera hydroxylgrupper.10. Patenttivaatimuksen 7-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on OH, (l-8C)alkoksi, (1-6C)asyyli, (l-6C)alkyyli, jossa on mahdollisesti hydrok-syyliryhmä, tai alkoksialkyyli, jolla on kaava25 CnHjn<jOCeH2a, jossa n « 1 - 3 Ja a · 1 - 3.
- 11. Förfarande enligt nägot av patentkraven 7 -10, kännetecknat därav, att R4 är H eller (1 20 - 6 C)kolväte, väri eventuellt finns en hydroxylgrupp.11. Jonkin patenttivaatimuksen 7-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on H tai (1-6C)hiilivety, jossa on mahdollisesti hydroksyyliryhmä.12. Jonkin patenttivaatimuksen 7-9 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R4 yhdessä muodostavat viisijäsenisen rengassysteemin, jossa on happiatomi renkaassa. 30 89054 1. 11-arylsteroidderivat, känneteckna-d e därav, att dessa derivat har följande formel 5 R t4 R1 vari Rj är fenyl, med en av de följande substituenter-15 na: eventuellt mättad eller omättad, förgrenad eller oförgrenad kolväteradikal med 1-10 kolatomer, varvid i kolväteradikalen eventuellt finns en hydroxiimino-, oxo-och/eller hydroxylgrupp, eller en grupp 20 -N 25 vari X och Y oberoende av varandra är H eller en kolvä-te(l - 4 C)-radikal, eller tillsammans bildar en kol-väte(2 - 6 C)radikal;30 R2 är en alkylgrupp, med 1-4 kolatomer; Rj är H, OH, en mättad eller omättad, kolväteradikal med 1-8 kolatomer och eventuellt en eller flera hydroxylgrupper, eller den är en (1 - 18 C)acyloxi- eller (2-8 C)alkoxialkyl- eller (1-18 C)acyl- eller (1--35 12 C)alkoxigrupp; 3i 89054 R4 är H, OH, en mättad eller omättad, kolväteradi-kal med 1-8 kolatomer och eventuellt en eller flera hydroxylgrupper, eller den Sr en (1 - 18 C)acyloxi- eller (2 -8C)alkoxialkyl- eller (1-18 C)acyl- eller (1-12 5 C)alkoxigrupp; eller R3 och R4 bildar tillsammans ett 5 - 6-ledat ringsystem med en syreatom, förutsatt att R3 och R4 ej bäda samtldlgt betecknar väte eller hydroxid.
- 12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 7-9, kännetecknat därav, att R3 och R4 tillsammans bildar ett 5-ledat ringsystem med en syreatom i ringen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8700157 | 1987-01-23 | ||
| NL8700157 | 1987-01-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880257A0 FI880257A0 (fi) | 1988-01-21 |
| FI880257A FI880257A (fi) | 1988-07-24 |
| FI89054B true FI89054B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89054C FI89054C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=19849457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880257A FI89054C (fi) | 1987-01-23 | 1988-01-21 | Nya 11-arylsteroidderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0277676B1 (fi) |
| JP (1) | JP2664390B2 (fi) |
| KR (1) | KR960013448B1 (fi) |
| CN (1) | CN1030081C (fi) |
| AT (1) | ATE73137T1 (fi) |
| AU (1) | AU603637B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339570C (fi) |
| DE (1) | DE3868647D1 (fi) |
| DK (1) | DK163307C (fi) |
| ES (1) | ES2031991T3 (fi) |
| FI (1) | FI89054C (fi) |
| GR (1) | GR3004783T3 (fi) |
| IE (1) | IE60780B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ223262A (fi) |
| PT (1) | PT86602B (fi) |
| ZA (1) | ZA88317B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| EP0485392B1 (en) * | 1989-07-07 | 1998-09-09 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| AU5851690A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| FR2650748B1 (fr) * | 1989-08-08 | 1991-11-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| DE4018167A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| ZA929315B (en) * | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
| AU680818B2 (en) * | 1992-05-21 | 1997-08-14 | Endorecherche Inc. | Improved antiandrogens |
| RU2141967C1 (ru) * | 1992-05-21 | 1999-11-27 | Андорешерш Инк. | ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ |
| RO117454B1 (ro) * | 1993-06-15 | 2002-03-29 | Pherin Corp Menlo Park | Derivati de steroizi estrenici, compozitie care ii contine si metoda de tratament |
| DE4415590A1 (de) * | 1994-04-28 | 1995-11-02 | Schering Ag | Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| CA2359218A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Akzo Nobel N.V. | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens |
| KR100730010B1 (ko) * | 1999-12-02 | 2007-06-20 | 엔.브이.오가논 | 신규 안드로겐 |
| ES2258037T3 (es) | 1999-12-02 | 2006-08-16 | Akzo Nobel N.V. | Androgenos sustituidos con 14,15-beta-metilen. |
| TW200531977A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
| WO2011157443A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | N.V. Organon | (11b,17a)-11-(4-(2-11c-acetyl)phenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-one |
| ES2600703T3 (es) | 2011-06-01 | 2017-02-10 | Estetra S.P.R.L. | Proceso para la producción de intermediarios de estetrol |
| EP2714710B1 (en) | 2011-06-01 | 2016-04-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| JP6655075B2 (ja) | 2014-11-17 | 2020-02-26 | コンテクスト バイオファーマ インコーポレイテッド | オナプリストン持続放出組成物および方法 |
| AU2016370499B2 (en) | 2015-12-15 | 2022-06-30 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| WO2018102369A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| CN110437294A (zh) * | 2019-07-21 | 2019-11-12 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种制备群勃龙醋酸酯的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| ES533260A0 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
-
1988
- 1988-01-14 IE IE10388A patent/IE60780B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-15 CA CA000556625A patent/CA1339570C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-18 ES ES198888200071T patent/ES2031991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-18 DE DE8888200071T patent/DE3868647D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-18 ZA ZA880317A patent/ZA88317B/xx unknown
- 1988-01-18 AT AT88200071T patent/ATE73137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-18 EP EP88200071A patent/EP0277676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-21 AU AU10669/88A patent/AU603637B2/en not_active Ceased
- 1988-01-21 FI FI880257A patent/FI89054C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 NZ NZ223262A patent/NZ223262A/xx unknown
- 1988-01-22 KR KR1019880000555A patent/KR960013448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 JP JP63012431A patent/JP2664390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-22 PT PT86602A patent/PT86602B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 DK DK030488A patent/DK163307C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 CN CN88100979A patent/CN1030081C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401135T patent/GR3004783T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86602B (pt) | 1991-12-31 |
| FI880257A0 (fi) | 1988-01-21 |
| ZA88317B (en) | 1988-07-27 |
| CA1339570C (en) | 1997-12-09 |
| KR960013448B1 (ko) | 1996-10-05 |
| DE3868647D1 (de) | 1992-04-09 |
| FI880257A (fi) | 1988-07-24 |
| DK30488A (da) | 1988-07-24 |
| AU603637B2 (en) | 1990-11-22 |
| KR880009036A (ko) | 1988-09-13 |
| DK163307B (da) | 1992-02-17 |
| CN1030081C (zh) | 1995-10-18 |
| ES2031991T3 (es) | 1993-01-01 |
| IE60780B1 (en) | 1994-08-10 |
| JPS63216895A (ja) | 1988-09-09 |
| NZ223262A (en) | 1989-08-29 |
| FI89054C (fi) | 1993-08-10 |
| EP0277676A1 (en) | 1988-08-10 |
| IE880103L (en) | 1988-07-23 |
| DK163307C (da) | 1992-07-06 |
| DK30488D0 (da) | 1988-01-22 |
| GR3004783T3 (fi) | 1993-04-28 |
| AU1066988A (en) | 1988-07-28 |
| CN88100979A (zh) | 1988-08-17 |
| EP0277676B1 (en) | 1992-03-04 |
| PT86602A (pt) | 1988-02-01 |
| JP2664390B2 (ja) | 1997-10-15 |
| ATE73137T1 (de) | 1992-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89054B (fi) | Nya 11-arylsteroidderivat | |
| US5272140A (en) | 11-aryl steroid derivatives | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU196224B (en) | Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| KR100445376B1 (ko) | 11-(치환된페닐)-에스트라-4,9-디엔유도체 | |
| KR100341169B1 (ko) | 17-스피로메틸렌스테로이드 | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| US4921845A (en) | 11-arylsteroid compounds | |
| HU210532A9 (en) | 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH07316187A (ja) | １１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体 | |
| KR20090021294A (ko) | 18-메틸-19-노르안드로스트-4-엔-17,17-스피로에테르 (18-메틸-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온), 및 이를 함유하는 제약 제제 | |
| HU176164B (en) | Process for preparing delta up 15 steroids | |
| JP2655676B2 (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| KR100402636B1 (ko) | 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 | |
| RU2242479C2 (ru) | Соединения, набор, андрогенная композиция | |
| SK49495A3 (en) | Gestagenically active 19,11-bridged 4-estrenes method of their production, pharmaceutical preparations containing these matters and their using and intermediates for their production | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |