ES2258037T3 - Androgenos sustituidos con 14,15-beta-metilen. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que satisface la fórmula estructural donde R1 es O, (H, H), (H, OR) o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C1-6) o acilo (C1-6); R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6); R3 es hidrógeno o R3 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6), cada uno eventualmente substituido por halógeno R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); R5 es alquilo (C1-6); R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-4); R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6); R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-6); R9 y R10 son independientemente hidrógeno, o R9 y R10 son independientemente alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquenilo (C5-6) o alquinilo (C2-6), cada uno eventualmente substituido por alcoxi (C1- 4) o halógeno; R11 es hidrógeno, SO3H o acilo (C1-15), y las líneas discontinuas indican dobles enlaces eventuales, seleccionados entre un doble enlace 4, 5(10) o 11 o un sistema diénico 4, 9 o 4, 11, con la condición de que, cuando R1 sea O, R2 sea H, R3 sea H o alquilo (C1- 6), R4 sea H, R5 sea metilo, R6 sea H, R7 sea H, R8 sea H, R9 sea H, R10 sea H y haya un doble enlace 4 solo, R11 no pueda ser H.

Description

Andrógenos sustituidos con 14,15-\beta-metilen.

La presente invención se relaciona con el campo de los compuestos esteroides que tienen un anillo de ciclopropano, cuyo anillo incluye los átomos de carbono 14 y 15 del esqueleto esteroideo. Más concretamente, la invención se relaciona con dichos compuestos esteroides que poseen una actividad androgénica.

Los esteroides que tienen el anillo de ciclopropano antes indicado han sido descritos en EP 768.316, que se encuentra en el campo de la contracepción femenina y de la terapia hormonal frente a la endometriosis o las afecciones climatéricas. Se describen los esteroides como poseedores de actividad progestágena, siendo ejemplos el 14\alpha,15\alpha-metilenestra-4,9-dien-3-ona-17\alpha-ol y el (N-fenil)carbamato de 3-oxo-14\beta,15\beta-metilenestra-4,9-dien-17\beta-ilo. No se puede derivar de esta descripción ni la potencia ni cualquier otra actividad de los receptores de estos progestágenos.

En una solicitud de patente no pre-publicada PCT/DE99/01795 (publicada el 29 de Diciembre de 1999 como WO 99/67276), se ha descrito un grupo de esteroides 14,15-ciclopropílicos, entre los cuales están las onas 17\beta-hidroxi-substituidas.

Otra solicitud de patente no pre-publicada es WO 00/53619, donde se describe un grupo de esteroides androgénicos que tienen una configuración 14\beta,17\alpha, por ejemplo, esteroides (14\beta,17\alpha)-17-(hidroximetílicos).

La presente invención proporciona ahora un nuevo grupo de esteroides del tipo general antes indicado que poseen una actividad androgénica inesperada. Distintos de los progestágenos descritos en la técnica, los andrógenos de la presente invención - incluyendo algunos muy potentes - entre otros satisfacen los requerimientos de que el anillo de ciclopropano esté \beta-orientado y que, sobre el átomo de carbono Nº 17, esté presente un grupo hidroximetilo que esté \alpha-orientado. Por consiguiente, los esteroides de la invención tienen la configuración 14\beta, contrariamente a las hormonas esteroideas naturales, tales como testosterona y estradiol, que tienen una configuración 14\alpha,17\beta.

Los esteroides según la invención satisfacen la fórmula estructura I:

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donde

R_{1} es O, (H,H), (H,OR) o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo (C_{1-6});

R_{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{3} es hidrógeno o R_{3} es alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o alquinilo (C_{2-6}), cada uno eventualmente substituido por halógeno

R_{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

R_{5} es alquilo (C_{1-6});

R_{6} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-4});

R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, o R_{9} y R_{10} son independientemente alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquenilo (C_{5-6}) o alquinilo (C_{2-6}), cada uno eventualmente substituido por alcoxi (C_{1-4}) o halógeno;

R_{11} es hidrógeno, SO_{3}H o acilo (C_{1-15}), y

las líneas discontinuas indican dobles enlaces eventuales, seleccionados entre un doble enlace \Delta^{4}, \Delta^{5(10)} o \Delta^{11} o un sistema diénico \Delta^{4,9} o \Delta^{4,11}, con la condición de que, cuando R_{1} sea O, R_{2} sea H, R_{3} sea H o alquilo (C_{1-6}), R_{4} sea H, R_{5} sea metilo, R_{6} sea H, R_{7} sea H, R_{8} sea H, R_{9} sea H, R_{10} sea H y haya un doble enlace \Delta^{4} solo, R_{11} no pueda ser H.

La invención no sólo se relaciona con esteroides que satisfacen la fórmula estructural I, sino también con sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, profármacos y precursores de los mismos.

El término alquilo (C_{1-6}), tal como se usa en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. Igualmente, el término alquilo (C_{1-4}) significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 4 átomos de carbono y son los grupos alquilo más preferidos metilo y etilo.

El término alquenilo (C_{2-6}) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace y de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como vinilo y propenilo.

El término alquinilo (C_{2-6}) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene al menos un triple enlace y de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo.

El término cicloalquilo (C_{3-6}) significa un anillo de cicloalcano que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.

El término cicloalquenilo (C_{5-6}) significa un anillo de cicloalqueno que tiene al menos un doble enlace y 5 ó 6 átomos de carbono.

El término alcoxi (C_{1-6}) significa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi terciario, pentiloxi y hexiloxi. De igual modo, el término alcoxi (C_{1-4}) significa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquiloxi preferidos tienen de 1 a 4 átomos de carbono y el más preferido es metiloxi.

El término acilo (C_{1-6}) significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como formilo, acetilo, propanoílo, butirilo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, pivaloílo y hexanoílo. Igualmente, el término acilo (C_{1-15}) significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene de 1 a 15 átomos de carbono. También se incluyen en la definición de acilo (C_{1-6}) o acilo (C_{1-15}) grupos acilo derivados de ácidos dicarboxílicos, como hemimaloílo, hemisuccinoílo, hemiglutaroílo, etc.

El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo, como en la definición de R_{3}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10}, se prefieren Cl y F, siendo más preferido F.

Los derivados esteroideos 14\beta,15\beta-metilen-17\alpha-metanólicos de esta invención tienen las configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha, 10\beta y 13\beta. La configuración en C-17 es 17\alpha. Los compuestos de la invención pueden poseer también uno o más átomos de carbono quiral adicionales. Pueden ser, por lo tanto, obtenidos como un diastereómero puro o como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los diastereómeros puros son bien conocidos en la técnica, v.g., cristalización o cromatografía.

Para uso terapéutico, son sales de los compuestos de fórmula I aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de los ácidos según la fórmula I pueden también hallar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención. Son ejemplos de sales de ácidos según la invención sales minerales tales como sal sódica, sal potásica y sales derivadas de bases orgánicas, tales como amoníaco, imidazol, etilendiamina, trietilamina y similares.

Los compuestos de la invención antes aquí descritos poseen, en general, una actividad androgénica inesperada. La actividad androgénica puede ser medida de varias formas. Así, se puede determinar la potencia de los andrógenos in vitro usando el receptor de andrógenos citoplásmico de células de tumor de mama humanas (línea celular MCF-7); véase Bergink, E.W. y col., Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985). Es también posible usar células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el receptor de andrógenos humano (tiempo de incubación 16 h, temperatura 4ºC) y comparar con la afinidad de la 5\alpha-dihidrotestosterona [según el procedimiento descrito por Bergink, E.W. y col., J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. Se puede medir la actividad androgénica transactivadora de los compuestos de la invención, v.g., en células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el receptor de andrógenos humano (hAR) en combinación con un virus de tumor mamario de ratón (MMTV) y gen del receptor de la luciferasa (tiempo de incubación 16 h, temperatura 37ºC) y comparar con la actividad de la 5\alpha-di-hidrotestosterona [según el procedimiento descrito por Schoonen, W.G.E.J. y col., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Para la determinación de la potencia in vivo de andrógenos, se puede usar la clásica prueba de Hershberger. En esta prueba, se estudian las actividades androgénicas (aumento del peso de la próstata) y anabólica [aumento del músculo elevador del ano (MLA)] de un compuesto en ratas castradas inmaduras tras administración diaria durante 7 días; véase
Hershberger, L.G. y col., Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method, Procee-dings of the society for experimental biology and medicine 83, 175-180 (1953). Adicionalmente, se puede estudiar el efecto de un compuesto androgénico sobre la supresión de la LH en ratas castradas maduras según Kumar, N. y col., The biological activity of 7-alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone, Endocrinology 130, 3677-3683 (1992).

La preferencia se decanta por aquellos compuestos según la invención que exhiben una actividad androgénica relativamente alta. Así, los compuestos preferidos de la invención son los que satisfacen la anterior fórmula estructural I, donde R_{1} es oxo y las líneas discontinuas indican un doble enlace \Delta^{4}. Son más preferidos los compuestos en los que R_{3} es 7\alpha-metilo. Un compuesto específicamente preferido de la invención es la (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estr-4-en-3-ona.

Como hormonas androgénicas, los esteroides de la presente invención pueden ser usados, entre otros, en la contracepción masculina y en la TRH (terapia de reemplazo hormonal) masculina. Así, v.g., la contracepción masculina puede consistir en un régimen de administración de hormonas en el que un progestágeno sirve para conseguir un efecto contraceptivo y un andrógeno sirve para suplementar el nivel reducido de testosterona resultante. Otra opción es llevar a cabo la contracepción masculina con una hormona androgénica sola. Los andrógenos pueden ser también utilizados para la suplementación de andrógenos en el varón de edad parcialmente deficiente en andrógenos. Después del uso en el varón, los andrógenos de la invención pueden ser también usados en la mujer, v.g., como terapia de reemplazo de andrógenos en mujeres post-menopáusicas o en niños deficientes en andrógenos.

La presente invención se relaciona también con una composición farmacéutica consistente en un compuesto esteroideo según la invención mezclado con un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en el patrón de referencia, Gennaro y col., Remmington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990; véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Se puede comprimir la mezcla de los compuestos esteroideos según la invención y del agente auxiliar farmacéuticamente aceptable en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras o tabletas, o procesar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, los compuestos pueden ser también aplicados como preparación en inyección en forma de solución, suspensión o emulsión o como spray, v.g., spray nasal. Para preparar unidades de dosificación, v.g., tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como rellenantes, colorantes, ligantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los compuestos esteroideos de la invención pueden ser también incluidos en un implante, un anillo vaginal, un parche, un gel y cualquier otra preparación para liberación mantenida.

Como soportes adecuados con los que se pueden administrar las composiciones, se incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de éstos usadas en cantidades adecuadas.

Más aún, la invención se relaciona con el uso del compuesto esteroideo según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la deficiencia de andrógenos, tal como una TRH (terapia de reemplazo hormonal) masculina o femenina. En consecuencia, la invención también incluye un método de tratamiento en el campo de la TRH masculina o femenina, consistente en la administración a un paciente varón o mujer que sufre de una deficiencia de andrógenos de un compuesto tal como se ha descrito aquí con anterioridad (en una forma de dosificación farmacéutica adecuada).

Además, la invención se relaciona con el uso de un compuesto esteroideo según la invención para la fabricación de un medicamento que tiene actividad contraceptiva (para el que también se utiliza en la técnica el término "agente contraceptivo"). Así, la invención también se relaciona con la indicación médica de la contracepción, es decir, con un método de contracepción consistente en la administración a un sujeto masculino, preferiblemente un varón humano, de un compuesto según se ha descrito aquí anteriormente (en una forma de dosificación farmacéutica adecuada) en terapia combinada con un progestágeno o no.

Los andrógenos según la invención pueden ser también usados en un kit para la contracepción masculina. Aunque este kit puede contener uno o más andrógenos sólo, se prefiere que incluya medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno. Este último medio es una formulación farmacéutica consistente en un compuesto según la invención como se ha descrito aquí antes y un soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención se relaciona también con un método de tratamiento consistente en administrar a un macho o hembra (notablemente humanos) que necesite suplementación de andrógenos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de esteroide 14\beta,15\beta-metilen-17\alpha-metanólico como se ha descrito aquí anteriormente. Esto es independiente de si la necesidad de suplementación de andrógenos ha surgido o no como resultado de contracepción masculina que implica la administración de un esterilizante, tal como un progestágeno.

Además, la invención se relaciona con un método de contracepción, consistente en la administración a un macho fértil, notablemente humano, de un derivado de esteroide 14\beta,15\beta-metilen-17\alpha-metanólico como se ha descrito aquí antes en una cantidad y régimen de dosificación suficientes para que dicho compuesto sea contraceptivamente efectivo per se. Alternativamente, el método de contracepción proporcionado por la presente invención consiste en administrar a un macho fértil, notablemente humano, una combinación contraceptivamente efectiva de un esterilizante, tal como un progestágeno, y un derivado de esteroide 14\beta,15\beta-metilen-17\alpha-metanólico como se ha descrito aquí antes.

Los compuestos de la invención pueden ser producidos por diversos métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general, y especialmente en la técnica de la química de los esteroides (véase, por ejemplo: Fried, J. y col., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volúmenes I y II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).

Es esencial la introducción de un grupo 14\beta,15\beta-metileno y de un grupo 17\alpha-(hidroximetilo) en el núcleo esteroide.

Un material de partida conveniente para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R_{1} es oxo; R_{2}, R_{7}, R_{8} y R_{11} son hidrógeno; R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R_{5} es metilo; R_{6}, R_{9} y R_{10} tienen el significado dado previamente, y las líneas discontinuas indican un doble enlace \Delta^{4}, es, por ejemplo, un compuesto de fórmula II en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo (C_{1-6}), cuya síntesis es conocida en la literatura, o que pueden ser preparados usando métodos estándar [véase, v.g., US 3407217 (1965; R_{3} = H, R_{4} = H), FR 1434172 (1966; R_{3} = CH_{3}, R_{4} = H), DE 2539300 (1976; R_{3} = H, R_{4} = CH_{3}) y WO 99/26962 (R_{3} = CH_{3}, R_{4} = CH_{3})].

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Una posible ruta de síntesis para los compuestos de la invención comienza con la transformación de compuestos de fórmula II en compuestos \Delta^{14} de fórmula III usando métodos descritos en WO 00/53619. La adición de un intermediario carbeno adecuado en el doble enlace \Delta^{14} da lugar a un derivado (14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-14,15-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol [Helquist, P., en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 4, p. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V. antes citado, Vol. 4, p. 999 (1991); Larock, R.C., Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989, p. 71]. La oxidación del grupo 17-hidroxi produce un derivado (14\beta,15\beta)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (para oxidaciones, véase Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), que sirve como material de partida para la introducción de fragmento 17-carbinol.

La conversión de 17-oxo en 17-(CH_{2}OH) puede ser realizada de varias formas:

(a) 1: Reacción de Wittig o de Peterson a un derivado 17-metilenestra-1,3,5(10)-trieno [Maercker, A., en Org. Reactions 14, p. 270, Wiley, New York, 1965; Ager, D.J., en Org. Reactions 38, p. 1, Wiley, New York, 1990]; 2: hidroboración, por ejemplo usando 9-BBN, disiamilborano o texilborano [véase, v.g., Zweifel, G. y col., en Org. Reactions 13, p. 1, Wiley, New York, 1963], dando lugar a la formación de un derivado (17\alpha)estra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol y/o al correspondiente isómero 17\beta.

(b) 1: Conversión de la 17-cetona en un (17\beta)espiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oxirano por reacción con, v.g., yoduro de trimetilsulfonio/n-BuLi [Corey, E.J. y col., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]; 2: isomerización catalizada por ácido (de Lewis) del 17\beta-oxirano a 17\alpha-formilo [Rickborn, B., en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, p. 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: reducción de 17\alpha-formilo a 17\alpha-(CH_{2}OH).

(c) 1: Conversión de la 17-cetona en un compuesto 17-metileno; 2: epoxidación con, v.g., un peroxiácido, tal como ácido m-cloroperbenzoico, a un (17\beta)-espiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxirano; 3: isomerización catalizada con ácido (de Lewis) a 17\alpha-formilo como se ha descrito en (b); 4: reducción del 17\alpha-formilo a 17\alpha-(CH_{2}OH).

(d) 1: Conversión de la 17-cetona en un 17\beta-oxirano como se describe en (b) y (c); 2: reducción catalizada con ácido de Lewis al esteroide 17-metanólico [usando, v.g., NaBH_{3}CN/BF_{3}\cdotEt_{2}O; véase: Tone, H. y col., Tetrahedron Lett. 28, 4569 (1987)].

(e) 1: Reacción de la 17-cetona al esteroide 17-ciano por reacción con isocianuro de tosilmetilo [TosMIC; véase Bull. J.R. y col., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: reducción del grupo ciano a formilo por hidruro de diisobutilaluminio; 3: reducción del grupo 17-formilo a 17-(CH_{2}OH).

(f) 1: Condensación de Wittig con (Ph)_{3}P=CHOMe; 2: hidrólisis del enol éter resultante; 3: reducción del 17-formilo a 17-(CH_{2}OH).

(g) 1: Conversión de la 17-cetona en un 17\beta-oxirano como se ha descrito en (b) y (c); 2: eliminación a un derivado estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-metanol; 3: hidrogenación del doble enlace \Delta^{16}.

(h) 1: Conversión de la 17-cetona en el correspondiente triflato de enol [véase, v.g., Cacchi, S. y col., Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: alcoxicarbonilación catalizada por paladio de este último a un estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-carboxilato de alquilo [Cacchi, S. y col., Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]. 3: reducción de este último al correspondiente derivado 17-metanol; 4: hidrogenación del doble enlace \Delta^{16}.

(i) 1: Conversión de la 17-cetona en un estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-carboxilato de alquilo como se describe en (h); 2: 1,4-reducción, v.g., por hidrogenación o por litio o sodio en amoníaco líquido, a un derivado estra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxilato de alquilo; 3: reducción del éster a 17-(CH_{2}OH).

Algunos de estos métodos (v.g., b, c) dan lugar a la formación estereoselectiva del isómero 17\alpha-(CH_{2}OH). Otros (v.g., a) pueden dar mezclas, que pueden ser separadas por cromatografía o cristalización.

Los derivados (14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanólicos así obtenidos son sometidos a reducción de Birch y posterior hidrólisis para producir los derivados (14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hi-droximetil)estr-4-en-3-ona de la invención.

Eventualmente, un (14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído mencionado anteriormente puede reaccionar con un compuesto (organometálico) de fórmula R_{9}M, donde R_{9} tiene el significado previamente dado, a excepción de hidrógeno, y M es Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX_{2}, SiR_{3} o SnR_{3}, para producir un derivado 17-(CHR_{9}OH) que es normalmente una mezcla de epímeros C-20. Este último puede ser separado, después de lo cual la reducción de Birch y la hidrólisis como se ha descrito antes proporcionan los derivados (14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(CHR_{9}OH)-14,15-metilenestr-4-en-3-ona de la invención en donde R_{9} tiene el significado dado previamente, a excepción de hidrógeno.

Eventualmente, se puede oxidar un (14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(CHR_{9}OH)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno para obtener una 20-cetona, que puede entonces reaccionar con un compuesto (organometálico) de fórmula R_{10}M, teniendo R_{10} el significado previamente dado, a excepción de hidrógeno, y teniendo M el significado previamente dado. En ese caso, la reducción de Birch y la hidrólisis darán derivados 17-(CR_{9}R_{10}OH) de la invención donde R_{9} y R_{10} tienen el significado previamente dado, a excepción de hidrógeno.

Eventualmente, la 20-cetona puede reducirse por reacción con LiAlH_{4}, NaBH_{4} u otros agentes reductores. En ese caso, se obtienen derivados 17-(CHR_{9}OH) de estereoquímica invertida en C-20. La epimerización en C-20 puede ser también conseguida por medio de una reacción de Mitsunobu [Dodge, J.A. y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)], o por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, seguido de reacción con un nucleófilo de oxígeno [v.g., superóxido de potasio; véase Corey, E.J. y col., Tetrahedron Lett. 3183 (1975)]. Eventualmente, se puede oxidar un derivado (14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-14,15-metilenestra-2,5(10)-dieno-17-metanólico, es decir, el producto obtenido tras la reducción de Birch, al correspondiente 17-carboxaldehído. La reacción con un compuesto de fórmula R_{9}M como se ha descrito antes y la hidrólisis dan los derivados 17-(CHR_{9}OH) de la invención como ya se ha descrito anteriormente. Esta secuencia de reacción permite la introducción de substituyentes R_{9} y, de forma análoga, R_{10}, que no sobrevivirían a la reducción de Birch. Eventualmente, el 3-metoxi-2,5(10)dieno podría convertirse también en un sistema más estable, v.g., un derivado 3,3-dimetoxiestr-5(10)-eno o un derivado estr-4-en-3-ona 1,2-etanodiil-(ditio)acetal cíclico, antes de la oxidación y la reacción con R_{9}M, etc.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I con substituyentes en C-3, C-4, C-7, C-11, C-13, C-1', C-16 y C-17 distintos de los descritos bajo la definición de la fórmula II, o compuestos con dobles enlaces en el núcleo esteroideo, o con insaturaciones distintas de un doble enlace \Delta^{4}, como sigue.

Los compuestos de la invención en los que R_{1} es (H,H), (H,OR) o NOR y R es H, alquilo (C_{1-6}) o acilo (C_{1-6}) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{1} es oxo.

Se obtienen compuestos en los que R_{2} es alquilo (C_{1-6}) a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{2} es hidrógeno.

Se pueden preparar compuestos con substituyentes R_{3} distintos de hidrógeno a partir de, por ejemplo, (7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona, que puede ser preparada por adición 1,6 catalizada por cobre(I) de vinil-litio o de un compuesto de vinilmagnesio a, v.g., (17\beta)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dien-3-ona [Syntex, DE 1143199 (1963)]. La conversión en (7\alpha)-7-etenil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona y la construcción de la cadena lateral funcionalizada y/o insaturada en C-7 a partir de 7-etenilo son llevadas a cabo usando métodos estándar y la introducción del grupo 14\beta,15\beta-metileno y de la cadena lateral en C-17 son conseguidas como se ha descrito antes. La secuencia precisa de las etapas de reacción necesarias para estas operaciones y para la reducción de Birch y la hidrólisis del estra-2,5(10)-dieno resultante viene dictada por métodos comunes en estrategia sintética.

Los compuestos con substituyentes R_{4} distintos de hidrógeno o de alquilo (C_{1-6}) pueden ser obtenidos a partir de, v.g., (11\beta)-11-(hidroximetil)-3-metoxiestr-1,3,5(10)-trien-17-ona 1,2-etanodiilacetal cíclico [van den Broek, A.J. y col., Steroids 30, 481 (1977)] o de 3-metoxiestra-1,3,5(10)-trieno-11,17-diona 17-(1,2-etano-diilacetal) cíclico [van der Broek, A.J. y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].

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Se pueden preparar compuestos en los que R_{5} es, v.g., etilo a partir de v.g., 13-etilgon-4-eno-3,17-diona [Brito, M. y col., Synth. Comm. 26, 623 (1996)].

Se pueden obtener compuestos 16-substituidos por alquilación en C-16 de un derivado (14\beta,15\beta)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona.

Se pueden obtener, v.g., compuestos 17\beta-al-quilados de fórmula I por alquilación de un (14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxilato de alquilo. Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{8} es hidroxi, alcoxi (C_{1-6}) o halógeno a partir de un (17\beta)-espiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2’]oxirano.

Se obtienen compuestos de la invención en los que R_{11} es SO_{3}H o acilo (C_{1-15}) a partir de compuestos de fórmula I en los que R_{11} es hidrógeno.

Se producen compuestos de la invención sin insaturaciones del núcleo esteroide a partir de compuestos \Delta^{4} donde R_{1} es oxo.

Se producen compuestos de la invención que tienen doble enlace \Delta^{5(10)} o un sistema diénico \Delta^{4,9} a partir de los dienos \Delta^{2,5(10)} obtenidos tras la reducción de Birch.

Se pueden preparar compuestos que tienen un doble enlace \Delta^{11} a partir de, v.g., estra-4,11-dieno-3,17-diona [Broess, A.I.A. y col., Steroids 57, 514 (1992)].

La invención será además explicada a continuación en relación a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo de referencia 1

(7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(Hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estr-4-en-3-ona

3

i) - Se enfrió una solución de (7\alpha,17\beta)-3-metoxi-7-metil-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol [Segaloff, A. y col., Steroids 22, 99 (1973), 25,4 g] y diyodometano (27 ml) en diclorometano seco (500 ml) a 0ºC. Se añadió una solución de dietilzinc en hexano (15% en peso, 300 ml) en 1 h y se agitó la mezcla de reacción durante 21 h a temperatura ambiente. Se añadió hielo y se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en éter dietílico, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (6,50 g).

ii) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa previa (6,50 g) en acetona (325 ml), enfriada a 5ºC, con reactivo de Jones (8 M, 11,9 ml). Después de 15 minutos, agitando a 5-10ºC, se añadió 2-propanol y se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, se añadió agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (6,57 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iii) - Se añadió terc-butóxido de potasio (6,1 g) en porciones a una solución del producto obtenido en la etapa previa (3,81 g) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (26 ml) y sulfóxido de dimetilo seco (65 ml), que contenía yoduro de trimetilsulfonio (8,4 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió después en una solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenepiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxirano (3,76 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iv) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (3,76 g) en 1,4-dioxano (113 ml) con una solución acuosa de ácido perclórico (70%, 1,80 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se trató después con otra porción de ácido perclórico (0,36 ml). Se agitó la mezcla durante otras 2 h y se vertió después en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (4,11 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

v) - Se añadió gota a gota una solución del producto obtenido en la etapa anterior (3,7 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml) a una suspensión helada de hidruro de litio y aluminio (1,90 g) en tetrahidrofurano (24 ml). Después de 1 h de agitación, se detuvo la reacción por adición de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se añadió acetato de etilo y se filtró la mezcla sobre dicalita. Se separó la fase orgánica de la fase acuosa y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (1,30 g).

vi) - Se añadió el producto obtenido en la etapa anterior (1,30 g) en tetrahidrofurano seco (27 ml) a una solución a reflujo de litio (0,82 g) en amoníaco líquido (54 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 45 minutos. Se añadió terc-butanol (2,7 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió etanol y se dejó que el amoníaco se evaporara. Se añadió agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenes-tra-2,5(10)-dieno-17-metanol (1,17 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

vii) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (1,17 g) en acetona (23 ml) con ácido clorhídrico (6 M, 2 ml). Después de 1,5 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestra-4-en-3-ona (0,40 g).

P.f. 137-140ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +73,0º (c = 1,00, dioxano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (s amplio, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,28 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo 2 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estra-5(10)-en-3-ona

4

Se trató una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)dieno-17-metanol (Ejemplo 1, etapa vi, 7,38 g) en una mezcla de metanol (68 ml) y tetrahidrofurano (48 ml) con una solución de ácido oxálico (2,38 g) en agua (40 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estr-5(10)-en-3-ona (4,27 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,69 (m, 1H), 3,51 (t, 1H, J=9,0 Hz), 2,72 (s amplio, 2H), 2,46 (s amplio, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J=5,1 y 3,1 Hz).

Ejemplo 3 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estra-4,9-dien-3-ona

5

Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (1,01 g) a una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroxi-metil)-7-metil-14,15-metilenestr-5(10)-en-3-ona (Ejemplo 2, 0,85 g) en piridina seca (25 ml). Después de 1,5 h de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio 7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilen-estra-4,9-dien-3-ona (0,18 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,68 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (s amplio, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,52 (dd, 1H, J=8,3 y 5,5 Hz), 0,38 (dd, 1H, J=5,5 y 3,9 Hz).

Ejemplo 4 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-4,7-dimetil-14,15-me-tilenestr-4-en-3-ona

6

i) - Se agitó una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidro-ximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (Ejemplo 1, 0,40 g) en una mezcla de formaldehído (solución al 37% en peso en agua, 0,24 ml), trietilamina (0,288 ml), tiofenol (0,276 ml) y etanol (0,721 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa de hidróxido de potasio (0,5 M) y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa de hidróxido de potasio (0,5 M) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroxime-til)-7-metil-4-[(feniltio)metil]-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,13 g).

ii) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (0,13 g) en acetona (4,8 ml) con níquel Raney (suspensión en etanol, 0,5 ml) y se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo durante 45 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-4,7-dimetil-14,15-metilen-estr-4-en-3-ona (0,050 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,69 (dt, parte A de sistema AB, 1H, J=10,6 y 5,1 Hz), 3,50 (ddd, parte B de sistema AB, 1H, J=10,6, 8,3 y 4,7 Hz), 2,76 (dd, 1H, J=13,4 y 3,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J=1,2 Hz), 1,08 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo de referencia 5

(7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-7-Etil-17-(hidroximetil)-14,15-metilen-estr-4-en-3-ona

7

i) - Se añadió clorotrimetilsilano (19 ml) en 5 minutos a una suspensión de (17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona [Syntex S.A., GB 935116 (1958); 18,0 g] en una mezcla de diclorometano (300 ml) y piridina (25 ml) y se enfrió a 0ºC. Después de 2 h de agitación a 0ºC, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en diclorometano, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (17\alpha)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona (22,3 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

ii) - Se enfrió una mezcla de litio (5,0 g) y éter dietílico seco (200 ml) a -30ºC. Se añadió bromoetano (26,9 ml) gota a gota, después de lo cual se transfirió la solución resultante de etil-litio a una suspensión de yoduro de cobre(I) (30,6 g) en tetrahidrofurano seco (140 ml), enfriada a -30ºC. Se agitó la solución de cuprato resultante durante 45 minutos a esa temperatura y se añadió gota a gota una solución del producto obtenido en la etapa anterior (20,0 g) en tetrahidrofurano seco (160 ml). Después de 45 minutos de agitación a -25ºC, se añadió clorotrimetilsilano (20 ml) y se continuó agitando durante otros 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,17\alpha)-7-etil-3,17-bis[(trimetilsilil)-oxi]-19-norpregna-3,5-dien-20-ino (29,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iii) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (29,5 g) en acetona (400 ml) con ácido clorhídrico (2,3 M, 20 ml). Después de 1,5 h de agitación a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se eliminó la acetona a presión reducida y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,17\alpha)-7-etil-17-hidroxi-19-nor-pregn-4-en-20-in-3-ona (19,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iv) - Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 240 ml) gota a gota a una suspensión de dicalita (240 g) en metanol (1.200 ml). Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, se recogió la dicalita por filtración y se lavó con agua hasta la neutralidad. Se suspendió entonces en agua (960 ml). Con agitación vigorosa, se añadió nitrato de cobre(II) trihidrato (145 g), seguido de adición cuidadosa de una solución de carbonato de sodio (72,2 g) en agua (360 ml). Después de 30 minutos de agitación, se recogió el producto por filtración y se lavó con agua hasta la neutralidad. Se secó el producto a 80ºC a presión reducida, para obtener carbonato de cobre(II) sobre dicalita (310 g). Se calentó una mezcla del producto obtenido en iii (19,5 g) y carbonato de cobre(II) sobre dicalita (70 g) en tolueno (330 ml) a la temperatura de reflujo durante 9 h con eliminación de agua usando una trampa Dean-Stark. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó bien el residuo con acetato de etilo y se concentró el filtrado a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-7-etilestr-4-eno-3,17-diona (9,14 g).

v) - Se agitó una solución del producto obtenido en la etapa anterior (9,14 g), bromuro de cobre(II) (13,6 g) y bromuro de litio (2,64 g) en acetonitrilo (285 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-7-etil-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (6,54 g).

vi) - Se agitó una mezcla del producto obtenido en la etapa anterior (6,54 g), carbonato de potasio seco (18,6 g), yodometano (5,6 ml) y dimetilformamida seca (22 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (6,77 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

vii) - Se enfrió una solución de diisopropilamina (6,15 ml) en tetrahidrofurano seco (70 ml) a -30ºC. Se añadió n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 27,5 ml) gota a gota y se continuó agitando durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a -50ºC y se añadió una solución del producto obtenido en la etapa previa (6,95 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) gota a gota. Se continuó agitando durante 1 h. Después de enfriar a -60ºC, se añadió clorotrimetilsilano (11,1 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos y se trató entonces con una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio (10,0 g) en piridina seca (31 ml). Después de 1 h de agitación a -60ºC, se vertió la mezcla en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,16a)-16-bromo-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (8,75 g).

viii) - Se calentó una mezcla del producto obtenido en la etapa anterior (8,75 g), bromuro de litio (12,7 g) y carbonato de litio (10,9 g) en dimetilformamida seca (77 ml) a reflujo durante 3,25 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona (4,31 g) y (7\alpha,14\beta)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (1,0 g).

ix) - Se añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (0,21 g) e hidróxido de sodio (0,44 g) en metanol (50 ml) a una solución de (7\alpha)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona (4,31 g) en diclorometano (12 ml) y metanol (20 ml), enfriada a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h, se apagó con acetona (4 ml) y se vertió entonces en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,17\beta)-7-etil-3-meto-xiestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,28 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

x) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en i del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (24,27 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (12,82 g).

xi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en ii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (14,03 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (7,34 g).

xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (6,80 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-7-etil-3-metoxi-14,15-metilenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']-oxirano (7,24 g).

xiii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iv del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (7,24 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-7-etil-3-me-toxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehí-do (8,48 g).

xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en v del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (8,48 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-7-etil-3-me-toxi-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol

\hbox{(1,23 g).}

xv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,23 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-7-etil-3-me-toxi-14,15-metilenestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (1,19 g).

xvi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,19 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-7-etil-17-(hidroximetil)-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,40 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,82 (m, 1H), 3,69 (dt, parte A de sistema AB, 1H, J=10,6 y 5,5 Hz), 3,51 (ddd, parte B de sistema AB, 1H, J=10,6, 7,9 y 4,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,45 (dd, 1H, J=8,3 y 5,5 Hz), 0,27 (dd, 1H, J=5,5 y 3,5 Hz).

Ejemplo 6 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-13-etil-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilengon-4-en-3-ona

8

i) - Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (1,3 g) a una solución de (7\alpha,17\beta)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10)-trien-17-ol [FRAD 87961 (1966), 19,5 g] y N-óxido de 4-metilmorfolina (21,5 g) en acetona (513 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción sobre dicalita y sílice. Se concentró el filtrado a presión reducida. La cromatografía en columna del producto bruto dio (7\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10)-trien-17-ona (11,0 g).

ii) - Se añadió ácido p-toluensulfónico (0,41 g) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (9,9 g) en una mezcla de etilenglicol (13,3 ml) y ortoformiato de trietilo (23,9 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió ácido p-toluensulfónico adicional (0,41 g) y se continuó agitando durante 2 h. Se añadió agua y se continuó agitando durante otra hora. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10)-trien-17-ona 1,2-etanodiil-acetal cíclico y material de partida (10,5 g, proporción 1:1). Se repitió el procedimiento para conseguir la conversión completa del material de partida. Se usó el producto (9,8 g) en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iii) - Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (8,25 g) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (9,80 g) en tetrahidrofurano seco (55 ml). Después de 1 h de agitación, se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio adicional (4,12 g) y se continuó agitando durante 1 h más. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,16\alpha)-16-bromo-13-etil-3-metoxi-7-metil-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona 1,2-etanodiilacetal cíclico (14,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iv) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (14,5 g) en sulfóxido de dimetilo seco (55 ml) con terc-butóxido de potasio (12,4 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió terc-butóxido de potasio adicional (12,4 g) y se agitó la mezcla de reacción durante otras 3 h a 40ºC. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10),15-te-traen-17-ona 1,2-etanodiilacetal cíclico (6,30 g).

v) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (6,3 g) en tolueno seco (162 ml) con p-toluensulfonato de piridinio (4,21 g) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona 1,2-eta-nodiilacetal cíclico (6,5 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

vi) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (6,5 g) en tolueno seco (251 ml) con ácido p-toluensulfónico (3,5 g) y se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ona (5,9 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en v del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (5,9 g) en (7\alpha,17\beta)-13-etil-3-metoxi-7-metilgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,4 g).

viii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en i del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (2,9 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilengona-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,4 g).

ix) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en ii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,4 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilengona-1,3,5(10)-trien-17-ona (1,4 g).

x) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,3 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenespirogona-1,3,5(10)-trien-[17,2']-oxirano (1,36 g).

xi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iv del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,36 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilengona-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (1,35 g).

xii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en v del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,35 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilengona-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0,80 g).

xiii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,60 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-13-etil-3-metoxi-7-metil-14,15-metilengona-2,5(10)-dieno-17-metanol (0,60 g).

xiv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,60 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-13-etil-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilengon-4-en-3-ona (0,17 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,79 (s amplio, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,59 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,57 (dd, 1H, J=7,9 y 5,1 Hz), 0,41 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo 7 (7\alpha,14\beta,15\beta,16b,17\alpha)-17-(Hidroximetil)-7,16-dimetil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona

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9

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i) - Se enfrió una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (20,2 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) a -40ºC. Se añadió una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (Ejemplo 1, etapa ii, 5,60 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió luego, a -30ºC, yodometano (2,4 ml) y se continuó agitando durante 45 minutos. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,16\alpha)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (5,99 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

ii) - Se calentó una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (17 g), terc-butóxido de potasio (4,4 g) y tolueno seco (173 ml) a reflujo durante 1 h. Se añadió una solución de la cetona obtenida en la etapa anterior (5,04 g) en tolueno seco (40 ml) gota a gota y se continuó calentando durante 3 h. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta)-3-metoxi-7,16-dimetil-17-metilen-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno (3,61 g).

iii) - Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70-75%, 2,3 g) a una solución del producto obtenido en la etapa anterior (3,0 g) en diclorometano seco (51 ml), que contenía hidrógeno carbonato de sodio sólido (3 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h; se añadieron porciones adicionales de ácido m-cloroperbenzoico (70-75%, 0,77 g) después de 1 h y de 2 h, respectivamente. Se vertió la reacción en una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y se extrajo el producto en diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa de hidróxido de sodio (10%) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta,17\beta)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilen-espiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxirano (2,85 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iv del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (2,85 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta,17\alpha)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-car-boxaldehído (2,99 g).

v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en v del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (2,99 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta,17\alpha)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-meta-nol (0,30 g).

vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,30 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta,17\alpha)-3-metoxi-7,16-dimetil-14,15-metilenestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0,31 g).

vii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,31 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,16\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7,16-dimetil-14,15-metilenestra-44-en-3-ona (0,053 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J=6,7 Hz), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,38 (dd, 1H, J=7,9 y 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo de referencia 8

(7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-Hidroxi-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona

10

i) - Se añadió hidróxido de potasio (3,28 g) a una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-espiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxirano (Ejemplo 1, etapa iii, 5,00 g) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (147 ml) y agua (25,3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante la noche y se vertió después en una solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-(hidroximetil)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,02 g).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,02 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-(hidroxi-metil)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)-dien-17-ol (1,05 g).

iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (1,05 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-hidroxi-17-(hidroximetil)-7-metil)-14,15-metilenestra-4-en-3-ona (0,12 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (s amplio, 1H), 3,63 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=10,6 y 4,7 Hz), 3,46 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=10,6 y 5,1 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,10 (dd, 1H, J=4,7 y 3,9 Hz), 0,61 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J=8,3 y 4,7 Hz).

Ejemplo 9 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-[(Acetiloxi)metil]-17-fluoro-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (a)

y

(7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (b)

11

i) - Se trató una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']-oxirano (Ejemplo 1, etapa iii, 1,75 g) en éter dietílico seco (43,7), enfriada a -10ºC, con eterato dietílico de trifluoruro de boro (1,75 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos y se apagó después con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-meti-lenestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0,36 g).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,36 g) en una mezcla de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-meti-lenestra-2,5(10)-dieno-17-metanol y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0,36 g, proporción 1:3).

iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió la mezcla de productos obtenida en la etapa anterior (0,36 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,32 g, proporción 1:3).

iv) - Se trató una solución de la mezcla obtenida en la etapa anterior (0,32 g) en una mezcla de piridina seca (1,50 ml) y tetrahidrofurano seco (5 ml), que contenía 4-(dimetilamino)piridina (0,005 g) con anhídrido acético (0,90 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h y se apagó después con agua helada, seguido de adición de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, ácido sulfúrico acuoso (2 M) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-[(acetiloxi)metil]-17-fluoro-7-metil-14,15-metilen-estr-4-en-3-ona (0,050 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,81 (s amplio, 1H), 4,22 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=22,8 y 12,2 Hz), 4,12 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=22,4 y 12,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J=2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz).

v) - Se trató una solución del producto obtenido en iv (0,030 g) en metanol (1 ml) con una solución de hidróxido de sodio (0,009 g) en una mezcla de metanol (0,3 ml) y agua (0,03 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vertió en agua helada. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-17-(hi-droximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,030 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,81 (s amplio, 1H), 3,74 (ddd, parte A de sistema AB, 1H, J=20,4, 12,2 y 6,6 Hz), 3,60 (ddd, parte B de sistema AB, 1H, J=22,8, 12,2 y 6,7 Hz), 1,15 (d, 3H, J=2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz); ^{19}F RMN (CDCl_{3})
d - 156,08 (s).

Ejemplo 10 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-[(Acetiloxi)metil]-17-fluoro-7-metil-14,15-metilenestr-5(10)-en-3-ona

12

i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, se convirtió la mezcla de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-fluoro-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)dieno-17-metanol y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,
15- metilenestra-2,5(10)dieno-17-metanol (0,076 g, proporción 1:3) (Ejemplo 9, etapa ii) en una mezcla de (7\alpha,14\beta,
15\beta,17\beta)-17-fluoro-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-5(10)-en-3-ona y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroxime-
til)-7-metil-14,15-metilenestr-5(10)-en-3-ona (0,060 g, proporción 1:3).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iv del Ejemplo 9, se acetiló la mezcla de productos obtenidas en i (0,060 g) y se separó por cromatografía en columna, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-[(acetiloxi)me-til]-17-fluoro-7-metil-14,15-metilenestr-5(10)-en-3-ona (0,008 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,25 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=23,6 y 12,2 Hz), 4,12 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=22,4 y 12,2 Hz), 2,73 (s amplio, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J=2,8 Hz), 0,69 (d, 3H, J=7,1 Hz).

Ejemplo 11 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-20-Hidroxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregn-4-en-3-ona (a)

y

(7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-20-hidroxi-7-metil-14,15-metileno-19-norpregn-4-en-3-ona (b)

13

i) - Se trató una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (Ejemplo 1, etapa iv, 2,50 g) en tetrahidrofurano seco (15,4 ml), enfriada a 0ºC, con cloruro de metilmagnesio (solución 1,5 M en tetrahidrofurano, 62 ml). Después de 15 minutos de agitación, se apagó la mezcla de reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,84 g) y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g).

iia) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,48 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g).

iib) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g).

iiia) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-20-hidroxi-7-me-til-14,15-metilen-19-norpregn-4-en-3-ona (0,33 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J=6,3 Hz), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,44 (dd, 1H, J=7,9 y 5,1 Hz), 0,26 (dd, 1H, J=5,1 y 3,1 Hz).

iiib) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-20-hidroxi-7-me-til-14,15-metilen-19-norpregn-4-en-3-ona (0,060 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J=6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,23 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo 12 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-20-Hidroxi-7,20-dimetil-14,15-metileno-19-norpregn-4-en-3-ona

14

i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en ii del Ejemplo 1, se convirtió una mezcla de (7\alpha,14\beta,15\beta,
17\alpha,20S)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol y (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20R)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (Ejemplo 11, etapa i, 0,45 g, proporción 1:1) en (7\alpha,14\beta,15\beta,
17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ona (0,55 g).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en i del Ejemplo 11, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,55 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7,20-dimetil-14,15-metilen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,14 g).

iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,14 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-20-hidroxi-7,20-dimetil-14,15-metileno-19-norpregn-4-en-3-ona (0,050 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,42 (dd, 1H, J=7,9 y 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo 13 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha,20S)-17-(1-Hidroxipropil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona

15

Se preparó el compuesto del título a partir de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trieno-17-carboxaldehído (Ejemplo 1, etapa iv) usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 11. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J=7,9 Hz), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,43 (m, 1H), 0,24 (m, 1H).

Ejemplo 14 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-[(Acetiloxi)metil]-7-metil-14,15-me-tilenestr-4-en-3-ona

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

Se trató una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (Ejemplo 1, 0,20 g) en una mezcla de piridina seca (1,76 ml) y tetrahidrofurano seco (8,8 ml) con anhídrido acético (1,06 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se apagó entonces con agua. Después de 1 h de agitación, se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-[(acetiloxi)metil]-7-metil-14,15-me-tilenestr-4-en-3-ona (0,22 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (t, 1H, J=2,8 Hz), 4,05 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=11,0 y 6,3 Hz), 3,95 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=11,0 y 7,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

Ejemplo 15

Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en v del Ejemplo 1 y utilizando los compuestos del Ejemplo 1, 2 y 8, respectivamente, como material de partida, se prepararon los siguientes productos:

a) - (3b,7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-Hidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-eno-17-metanol

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,33 (s amplio, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,58 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J=7,9 y 5,1 Hz), 0,22 (dd, 1H, J=5,1 y 3,1 Hz).

b1) - (3b,7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-Hidroxi-7-metil-14,15-meti-lenestr-5(10)-eno-17-metanol

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,09 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

b2) - (3a,7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-Hidroxi-7-metil-14,15-meti-lenestr-5(10)-eno-17-metanol

19

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz).

c1) - (3b,7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3,17-Dihidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-eno-17-metanol (Compuesto de referencia)

20

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,61 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=10,6 y 4,7 Hz), 3,45 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=10,6 y 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,02 (dd, 1H, J=4,7 y 3,5 Hz), 0,56 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J=8,3 y 4,7 Hz).

c2) - (3a,7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3,17-Dihidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-eno-17-metanol (Compuesto de referencia)

21

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,51 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (dd, parte A de sistema AB, 1H, J=10,6 y 4,7 Hz), 3,46 (dd, parte B de sistema AB, 1H, J=10,6 y 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,03 (dd, 1H, J=4,7 y 3,9 Hz), 0,59 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J= 8,6 y 4,7 Hz).

Ejemplo 16 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-Hidroxi-17-(metoximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (Compuesto de referencia 3)

\vskip1.000000\baselineskip

22

i) - Se trató una solución de (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']-oxirano (Ejemplo 1, etapa iii, 2,0 g) en metanol seco (106 ml) con metóxido de sodio (6,91 g) y se sometió a reflujo durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se neutralizó. Se extrajo el producto en éter dietílico, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-17-(metoxiemetil)-7-metil-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0,50 g).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,50 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-metoxi-17-(metoximetil)-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,69 g).

iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (0,69 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-hidro-xi-17-(metoximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,15 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,80 (m, 1H), 3,42 (d, parte A de sistema AB, 1H, J=8,3 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, parte B de sistema AB, 1H, J=8,3 Hz), 1,11 (dd, 1H, J=4,7 y 3,5 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J=7,1 Hz), 0,50 (dd, 1H, J=8,3 y 4,7 Hz).

Ejemplo 17 (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-(Clorometil)-17-hidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (Compuesto de referencia 4)

23

i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vi del Ejemplo 1, se convirtió (7\alpha,14\beta,15\beta)-3-metoxi-7-me-til-14,15-metilenestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (Ejemplo 1, etapa ii, 8,0 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-3-metoxi-7-metil-14,15-metilenestra-2,5(10)-dien-17-ol (8,0 g).

ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en vii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (8,0 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (2,51 g).

iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en ii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (2,51 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3,17-diona (2,23 g).

iv) - Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (0,27 ml) a una mezcla del producto obtenido en la etapa anterior (2,23 g), 1,2-etanoditiol (0,67 ml), tetrahidrofurano seco (10 ml) y metanol seco (20 ml), enfriada a 0ºC. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio acuoso (10%) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3,17-diona 3-(1,2-etanodiilditioacetal) cíclico (2,68 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.

v) - siguiendo un procedimiento análogo al descrito en iii del Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior (2,68 g) en (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-3-[(2-mercaptoetil)tio]-7-metil-14,15-metilenespiroestra-3,5-dien[17,2']oxirano (2,81 g).

vi) - Se trató una solución del producto obtenido en la etapa anterior (0,50 g) en dimetilformamida (7,3 ml) con ácido clorhídrico concentrado (0,73 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-(clorometil)-17-hidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona (0,035 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,81 (m, 1H), 3,67 (d, parte A de sistema AB, 1H, J=11,0 Hz), 3,58 (d, parte B de sistema AB, 1H, J=11,0 Hz), 1,17 (dd, 1H, J=5,1 y 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J=6,7 Hz), 0,54 (dd, 1H, J=8,3 y 5,1 Hz).

Ejemplo 18 Resultados biológicos

Se estudiaron los compuestos según la invención y cuatro compuestos de referencia en cuanto a su actividad androgénica (los procedimientos para lo cual han sido descritos con anterioridad) y se valoraron según el siguiente esquema:

(-) no de observa actividad androgénica,

(+) se observa actividad androgénica,

(++) alta actividad androgénica,

(+++) excelente actividad androgénica,

(n.d.) no se dispone de datos,

(pro) profármaco.

I. Compuestos de la invención

Ej.

R_{1}

R_{2}

R_{3}

R_{4}

R_{5}

R_{6}

R_{7}

R_{8}

R_{9}

R_{10}

R_{11}

Ins.

Res.

1

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4}

+++

2

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{5(19)}

+

3

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4,9}

++

4

Oxo

Me

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4}

++

5

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4}

++

6

Oxo

H

Me

H

Et

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4}

+++

7

Oxo

H

Me

H

Me

H

16\beta-Me

H

H

H

H

\Delta^{4}

+

8

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

OH

H

H

H

\Delta^{4}

+

9a

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

F

H

H

Ac

\Delta^{4}

++

9b

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

F

H

H

H

\Delta^{4}

++

10

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

F

H

H

Ac

\Delta^{5(10)}

+

11a

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

20S-Me

H

H

\Delta^{4}

++

11b

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

20R-Me

H

\Delta^{4}

+

12

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

Me

Me

H

\Delta^{4}

+

13

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

S0S-Et

H

H

\Delta^{4}

+

14

Oxo

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

Ac

\Delta^{4}

++

15a

3\beta-OH

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{4}

+++

151

3\beta-OH

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{5(10)}

pro

152

3\alpha-OH

H

Me

H

Me

H

H

H

H

H

H

\Delta^{5(10)}

Pro

15c1

3\beta-OH

H

Me

H

Me

H

H

OH

H

H

H

\Delta^{4}

+

15c2

3\alpha-OH

H

Me

H

Me

H

H

OH

H

H

H

\Delta^{4}

+

\vskip1.000000\baselineskip

II. Compuestos de referencia

Compuesto	Resultado
(14\beta,15\beta,17\beta)-17-Hidroxi-17-(metoximetil)-14,15-metilenestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 1, WO 99/67276, J 1222)	-
(14\beta,15\beta,17\beta)-17-(Clorometil)-17-hidroxi-14,15-metilenestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 2, WO 99/67276, J 1364)	-
(7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-Hidroxi-17-(metoximetil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 3, Ejemplo 16)	-
(7\alpha,14\beta,15\beta,17\beta)-17-(Clorometil)-17-hidroxi-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona
(compuesto de referencia 4, Ejemplo 17)	-

Claims (8)

1. Un compuesto que satisface la fórmula estructural

24

donde

R_{1} es O, (H,H), (H,OR) o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo (C_{1-6});

R_{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{3} es hidrógeno o R_{3} es alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o alquinilo (C_{2-6}), cada uno eventualmente substituido por halógeno

R_{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

R_{5} es alquilo (C_{1-6});

R_{6} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-4});

R_{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{8} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-6});

R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno, o R_{9} y R_{10} son independientemente alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquenilo (C_{5-6}) o alquinilo (C_{2-6}), cada uno eventualmente substituido por alcoxi (C_{1-4}) o halógeno;

R_{11} es hidrógeno, SO_{3}H o acilo (C_{1-15}), y

las líneas discontinuas indican dobles enlaces eventuales, seleccionados entre un doble enlace \Delta^{4}, \Delta^{5(10)} o \Delta^{11} o un sistema diénico \Delta^{4,9} o \Delta^{4,11}, con la condición de que, cuando R_{1} sea O, R_{2} sea H, R_{3} sea H o alquilo (C_{1-6}), R_{4} sea H, R_{5} sea metilo, R_{6} sea H, R_{7} sea H, R_{8} sea H, R_{9} sea H, R_{10} sea H y haya un doble enlace \Delta^{4} solo, R_{11} no pueda ser H.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el substituyente R_{1} es O.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que las líneas discontinuas indican un doble enlace \Delta^{4}.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por ser R_{4} 7\alpha-metilo.

5. El compuesto (7\alpha,14\beta,15\beta,17\alpha)-17-(hidroxi-metil)-7-metil-14,15-metilenestr-4-en-3-ona.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en terapia.

7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una medicina que tiene actividad androgénica.

8. Un kit que permite la contracepción hormonal en un macho, consistente en un esterilizante y un andrógeno, caracterizado por ser el andrógeno un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.