NO322422B1 - Nye androgener samt anvendelse derav og sett som gir hormonell prevensjon - Google Patents
Nye androgener samt anvendelse derav og sett som gir hormonell prevensjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO322422B1 NO322422B1 NO20022564A NO20022564A NO322422B1 NO 322422 B1 NO322422 B1 NO 322422B1 NO 20022564 A NO20022564 A NO 20022564A NO 20022564 A NO20022564 A NO 20022564A NO 322422 B1 NO322422 B1 NO 322422B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- product
- alkyl
- methylene
- Prior art date
Links
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims description 17
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 109
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 14
- SOSBFKZJMQYDIJ-JKEDJMADSA-N (8r,9s,10r,13r,14r)-13-methyl-15-methylidene-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C(=C)CC[C@@]1(C)CC2 SOSBFKZJMQYDIJ-JKEDJMADSA-N 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJMRYQQBRDNGAP-KMJFJPQNSA-N (8r,9s,10r,13r,14r)-15-methylidene-2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CCC(=C)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 QJMRYQQBRDNGAP-KMJFJPQNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SDAKYPRNLBTZIS-BUMQKKKESA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-ethyl-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 SDAKYPRNLBTZIS-BUMQKKKESA-N 0.000 description 1
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 1
- FIPMUSSNRJGXLB-AIUWVKHHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-13-ethyl-3-methoxy-7-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](C)CC2=C1 FIPMUSSNRJGXLB-AIUWVKHHSA-N 0.000 description 1
- KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-ethyl-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 KBIJNEVVKLELIK-MPSBBLFHSA-N 0.000 description 1
- LDMHWUXKXZSPRY-AIUWVKHHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-ethyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 LDMHWUXKXZSPRY-AIUWVKHHSA-N 0.000 description 1
- CJUXUTZEDFDKAR-PAGONRQUSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-16-bromo-7-ethyl-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)[C@H](Br)C[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 CJUXUTZEDFDKAR-PAGONRQUSA-N 0.000 description 1
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-1,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC[C@]2(CC[C@@H]11)C)CC2=C1CC=CC2 JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- FWYXCSGNRCNWEJ-YRXWBPOGSA-N (8s,9s,13s,14s)-3,3-dimethoxy-13-methyl-2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1C[C@@H]2C(CCC(C3)(OC)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC[C@]21C FWYXCSGNRCNWEJ-YRXWBPOGSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100439211 Caenorhabditis elegans cex-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100149678 Caenorhabditis elegans snr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102220575564 Transmembrane protein 183A_R10M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- FGJAEKWGRPTOFJ-SJVMZCAKSA-N [(8R,9S,13S,14R)-13-methyl-15-methylidene-4,6,7,8,9,11,12,14,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]methanol Chemical compound C=C1CC([C@]2(C)[C@@H]1[C@@H]1CCC=3CC=CCC3[C@H]1CC2)CO FGJAEKWGRPTOFJ-SJVMZCAKSA-N 0.000 description 1
- CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N [(8s,9s,13s,14s,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]methanol Chemical class C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N hexylborane Chemical compound BCCCCCC QGHMHHQHMXWOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001016 myotrophic effect Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFGNZOUZOPXBL-UHFFFAOYSA-N nitric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[N+]([O-])=O OSFGNZOUZOPXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
NYE ANDROGENER
Foreliggende oppfinnelse er innenfor området steroidforbindelser som har en cyklopropan-.. ring, idet ringen omfatter karbonatomené 14 og 15 av steroidskjelletet. Mer spesielt, vedrører oppfinnelsen slike steroidforbindelser som har en androgen aktivitet samt anvendelse derav og sett som gir hormonell prevensjon.
Steroider som har ovenfor angitte cyklopropanring er beskrevet i EP 768 316, som er i området for kvinnelig prevensjon og hormon-terapi mot endometriose eller klimakterie besvær. Steroider er beskrevet å ha progestagen aktivitet, og eksempler er 14a, 15a-metylen østra-4,9-dien-3-on-17a-ol og 3-okso 14p,15P-metylen østra-4,9-dien-17P-yl (N-fenyl)karbamat. Verken potens, eller hvilken som helst andre reseptor aktiviteter, til disse progestagener kan bli avledet fra denne beskrivelsen.
I en ikke-prepublisert patentsøknad PCT/DE99/01795 (publisert 29. desember 1999 som WO 99/67276) er en gruppe 14,15-cyklopropylsteroider beskrevet, hvilke er 17P-hydroksy substituerte.
En annen ikke-prepublisert patentsøknad er WO 00/53619 hvor en gruppe androgene steroider er beskrevet som har en 14p,17a konfigurasjon, dvs. (14p,17a)-17-(hydroksy-metyl) steroider.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå en ny gruppe steroider av den generelle typen som angitt ovenfor, som har en uventet androgen aktivitet. I forhold til progestagener beskrevet på området, tilfredsstiller androgenene ifølge foreliggende oppfinnelse - omfattende meget kraftige - kravet om at cyklopropanringen er P-orientert og at på karbonatom nr. 17 er en hydroksymetylgruppe til stede som er a-orientert. Som en konsekvens, har steroider ifølge foreliggende oppfinnelse 14|3-konfigurasjon, i forhold til naturlige steroidhormoner, så som testosteron og estradiol, som har en konfigurasjon 14a, np.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse, kjennetegnet ved at den tilfredsstiller strukturell formel
hvor
Ri er O, (H,H), (H,OR), NOR, idet R er hydrogen, (Ci*) alkyl, (Q-e) acyl;
R2 er hydrogen eller (C|^) alkyl;
R3 er hydrogen; eller R3 er (Q*) alkyl, (Q^s) alkenyl eller (C2*) alkynyl, hver eventuelt substituert med halogen;
R4 er hydrogen, (C|.6> alkyl eller (C2-6) alkenyl;
Rs er (Cu) alkyl;
R6 er hydrogen, halogen eller (Cm) alkyl;
R7 er hydrogen eller (C1-6) alkyl;
R» er hydrogen, hydroksy, (Ci*) alkoksy, halogen eller (Q*) alkyl;
R9 og Rio er uavhengig hydrogen; eller R9 og Rio er uavhengig (Ci-e) alkyl, (C2-6) alkenyl,
(C3^) cykloalkyl, (Cs*) cykloalkenyl eller (C2 6) alkynyl, hver eventuelt substituert med (Cm) alkoksy eller halogen;
Rn er hydrogen, SO3H, (C1.15) acyl; og
de stiplede linjer indikerer eventuelle bindinger, valgt fra en A<4>, A<5<l0>) eller A11 dobbeltbinding eller et A<4,9> eller A<4,11> diensystem.
Betegnelsen (C14) alkyl som anvendt i definisjonen med formel I betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, pentyl og heksyl. Likeledes, betyr betegnelsen (Cm) alkyl en alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer. Foretrukne alkyl grupper har 1-4 karbonatomer og mest foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl.
Betegnelsen (C2*) alkenyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkenylgruppe som har minst én dobbeltbinding og 2-6-karbonatomer. Foretrukkete alkenylgrupper har 2-4 karbon-tomer, så som vinyl og propenyl.
Betegnelsen (C2*) alkynyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkynylgruppe som har minst én trippelbinding og 2-6 karbonatomer. Foretrukkete alkynylgrupper har 2-4 karbonatomer, så som etynyl og propynyl.
Betegnelsen (C3*) cykloalkyl betyr en cykloalkanring som har 3-6 karbonatomer, som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan og cykloheksan.
Betegnelsen (Cs*) cykloalkenyl betyr en cykloalkenring som har minst én dobbeltbinding og 5 eller 6 karbonatomer.
Betegnelsen (Ci*) alkoksy betyr en forgrenet eller uforgrenet alkyloksygruppe som har 1-6 karbonatomer, som metyloksy, etyloksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyl-ksy, tertiær butyloksy, pentyloksy og heksyloksy. Likeledes, betyr betegnelsen (Cm) alkoksy en forgrenet eller uforgrenet alkyloksygruppe som har 1-4 karbonatomer. Foretrukkete alkyloksygrupper har 1-4 karbonatomer og mest foretrukket er metyloksy.
Betegnelsen (Ci*) acyl betyr en acylgruppe avledet fra en karboksylsyre som har 1-6 karbonatomer, som formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2-metylpropanoyl, pentanoyl, pivaloyl og beksanoyl. Likeledes, betyr betegnelsen (C1-15) acyl en acylgruppe avledet fra en karboksylsyre som har 1-15 karbonatomer. Også omfattet innen definisjonen av (Ci*) acyl eller (O-15) acyl er acylgrupper avledet fra dikarboksylsyrer, som hemi-maloyl, hemi-succinoyl, hemi-glutaroyl og så videre.
Betegnelsen halogen betyr fluor, klor, brom eller jod. Når halogen er en substituent ved en alkylgruppe, som i definisjonen R3, R$, Rg, R9 og Rio, er Cl og F foretrukket, F er mest foretrukket.
14p,15|3-mety]en-17a -metanol steroidderivater ifølge foreliggende oppfinnelse har naturlige konfigurasjoner 5a, 8)3,9a, 10p og 13(3. Konfigurasjonen ved C-17 er 17a.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også ha én eller flere ytterligere chirale karbonatomer. De kan derfor oppnås som en ren diastereomer eller som en blanding av . diastereomerene. Metoder for å oppnå rene diastereomerer er velkjent på området, f. eks. ' krystallisering eller kromatografi.
For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene ifølge krav 1 med formel I de hvor motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid, kan salter av syrene i henhold til formel I også anvendes, for eksempel ved fremstillingen eller rensning av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, hvorvidt farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Eksempler på salter av syrer ifølge oppfinnelsen er mineralsalter så som natriumsalt, kaliumsalt og salter avledet fra organiske baser som ammoniakk, imidazol, etylendiamin, trietylamin og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor har generelt en uventet androgen aktivitet. Androgen aktiviteten kan måles på forskjellige måter. Således, kan styrken av androgener bestemmes in vitro ved anvendelse av cytoplasmatisk androgen reseptor fra humane brysttumorceller (MCF-7 cellelinje); se Bergink, E.W. et al, Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985). Det er også mulig å anvende Kinesisk hamster eggstokk (CHO) celler transfektert med human androgen reseptor (inkuberingstid 16 timer, temperatur 4 °C) og sammenlignet med affiniteten til 5a-dihydrotestosteron [i henhold til metoden beskrevet av Bergink, E.W. et al, J. Steroid Biochem. 19,1563-1570 (1983)]. Transaktivativ androgen aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan måles./efcs. i Kinesisk hamster eggstokk celler (CHO) transfektert med human androgen reseptor (hAR), i kombinasjon med et muse brysttumor virus (MMTV) og luciferase reseptor gen (inkuberingstid 16 timer, temperatur 37 °C) og sammenlignet med aktiviteten til 5a-dihydrotestosteron [i henhold til metoden beskrevet av Schoonen, W.G.E.J. et al, Analyt. Biochem. 261,222-224 (1998)]. For in vivo potens bestemmelse av androgener kan klassisk Hershberger test anvendes. I denne testen blir androgen (økning i prostatavekt) og anabolske aktiviteter [økning av musculus levator ani (MLA)] av en forbindelse testet i umodene kastrerte rotter etter daglig administrering i 7 dager, se Hershberger, L.G. et al, Myotrophic aktivity of19- Nortestosterone <md other steroids determined by modified levator ani muscle method, Proceedings of the society for eksperimental biology and medicin 83, 175-180 (1953). I tillegg, kan effekten av en androgen forbindelse på LH undertrykkelse testes i modne kastrerte rotter i henhold til Kumar, N. et al, The biological aktivityof7alpha- methyl- 19- nortestosterone is not amplified in male reproductive trqct as is thai of testosterone, Endocrinology 130.3677-3683 (1992).
Preferansen omfatter de forbindelser ifølge oppfinnelsen som viser en relativt høy androgen aktivitet. Således, er de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse de som tilfredstiller ovenfor strukturelle formel I, hvor Ri er O og de stiplede linjer indikerer en A<4 >dobbeltbinding. Mer foretrukket er forbindelser hvor R4 er 7a-metyl. En spesifikt foretrukket forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er (7a,14p,15p,17a)-17-(hydroksy-metyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on.
Som androgene hormoner kan steroider ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i, b. la., hankjønn prevensjon og hankjønn HRT (hormon erstatningsterapi). Således, kanfeks. hankjønn prevensjon omfatte et regime av administrering av hormoner hvor et progestagen virker slik at det oppnår en prevensjonseffekt og et androgen virker slik at det supplemen-terer det resulterende reduserte testosteronnivået. En annen mulighet er at hankjønn prevensjonen blir utført kun med et androgenhormon alene. Androgener kan også anvendes for androgen supplementering i delvis androgen reduserte aldrende hankjønn. Ved siden av anvendelsen i hankjønn, kan androgener ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes i hunkjønn./.efcs. som androgen erstatningsterapi i postmenopausale kvinner eller i androgen-redusert barn.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av en medisin som har androgen aktivitet.
Oppfinnelsen angår videre sett som gir hormonell prevensjon i et hankjønn, idet det omfatter et steriliseirngs-middel og et androgen, kjennetegnet ved at androgenet er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan produseres ved forskjellige metoder kjent på området innen organisk kjemi generelt og spesielt på området innen kjemi av steroider (se for eksempel: Fried, J. et al, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volums I og II, Van Nostrand Reinhold Company, New york, 1972).
Essensiell er innføringen av en 14p,15P-metylengruppe og en (substituert) 17oc-(hydroksy-irietyl) gruppe til steroidkjernen.
Et hensiktsmessig utgangsmateriale for fremstilling av forbindelser med formel I er for eksempel en forbindelse med den generelle formel IL hvor R3 og R4 er hydrogen eller (Ci*) alkyl, hvis syntese er kjent i litteratur eller som kan fremstilles ved anvendelse av standard metoder [ sef. eks. US 3407217 (1965; R3 = H, R4 = H), FR 1434172 (1966; R3 = CH3, R4 = H), DE 2539300 (1976; R3 = H, R4 = CH3), WO 99/26962 (R3 = CH3, R4 = CH3)].
En mulig syntesevei for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse starter med transformasjonen av forbindelser med formel II til A,<4->forbindelser med formel DI ved anvendelse av metodene beskrevet i WO 00/53619. Tilsetning av et egnet karben mellomprodukt til A<14> dobbeltbindingen resulterer i et (14P,15p\17P)-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-ol derivat [Helquist, P., in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 4, p. 951, Pergampn Press, Oxford, New york (1991); Nair, V., ibid., Vol. 4, p. 999 (1991); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformationer, VCH Publishers, Inc.,1989, p. 71]. Oksydasjon av 17-hydroksygruppen gir et (14P,15P)-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-on derivat (for oksydasjorier, se Hudlicky, M., Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990) som virker som utgangsmateriale for innføringen av 17-karbinolfragmentet.
Omdannelsen av 17-okso til 17-(CH20H) kan gjennomføres på mange måter:
(a) 1: Wittig eller Peterson reaksjon til et 17-metylenestra-l,3,5(10)-trien derivat [Maercker, A., in Org. Reacttoner 14, p. 270, Wiley, New york, 1965; Ager, D.J., i Org. Reactioner 3& p. 1, Wiley, New york, 1990]; 2: hydroborasjon, for eksempel ved anvendelse av 9-BBN, disiamylboran eller theksylboran [se f. eks. Zweifel, G. et al, i Org. Reactions 13, p. 1, Wiley, New york, 1963], hvilket resulterer i dannelsen av et (17a)-østra-l,3,5(10)-trien-17-metanol derivat og/eller tilsvarende 17(1 isomer. (b) 1: Omdannelse av 17-keton til en (17p)-spiroestra-l,3,5(10)-trien[l7,2']oxiran ved omsetning med f. eks. tirmetylsulfoniumjodid/n-BuLi [Corey, E.J. et al, J. Am. Chem. Soc. 82,1353 (1965)]; 2: (Lewis)syre-katalysert isomerisering av 17p-oxiran til 17a-formyl [Rickborn, B., i Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, p. 733, Pergamon Press, Oxford, New york (1991)]; 3: reduksjon av 17a-formyl til 17a-(CH2OH).
(c) 1: Omdannelse av 17-keton til en 17-metylen forbindelse; 2: epoksydering med f. eks.
en peroksysyre, så som m-klorperbenzosyre, til en (17p)-spiorestra-l,3,5(10)-trien[17,2']-oxiran; 3: (Lewis)syre-katalysert isomerisering til 17a-formyl som beskrevet under (b);
4: reduksjon av 17a-formyl til 17a-(CH2OH).
(d) 1: Omdannelse av 17-keton til et 17p-oxiran som beskrevet under (b) og (c); 2: Lewis-syrekatalysert reduksjon til 17-metanolsteroid [ved anvendelse avf. eks. NaBH3CN/ BF3.Et20, se: Ton, H. et al, Tetrahedron Lett. 28,4569 (1987)]. (e) 1: Omsetning av 17-keton til 17-cyanosteroid ved omsetning med tosylmetylisocyanid [TosMIC, se Bull, J.R. et al, Tetrahedron 31,2151 (1975)]; 2: reduksjon av cyanogruppe til formyl ved diisobutylaluminiumhydrid; 3: reduksjon av 17-formylgruppe til 17-(CH2OH). (f) 1: Wittig kondensering med (Ph)3P=CHOMe; 2: hydrolyse av den resulterende enoleter; 3: reduksjon av 17-formyl til 17-(CH2OH). (g) 1: Omdannelse av 17-keton til en 17P-oxiran som beskrevet under (b) og (c); 2: eliminerieng til et østra-1,3,5(10),16-tetraen-17-metanolderivat; 3: hydrogenering av A<16 >dobbeltbinding. (h) 1: Omdannelse av 17-keton til det tilsvarende enoltriflat [se f. eks. Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25,4821 (1984)]; 2: palladium-katalysert alkoksykarbonylering av den sistnevnte til en alkyl østra-1,3,5( 10), 16-tetraen-l7-karboksylat [Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 26,1109 (1985)]; 3: reduksjon av den sistnevnte til det tilsvarende 17-metanolderivat; 4: hydrogenering av A<16> dobbeltbinding. (i) 1: Omdannelse av 17-keton til en alkyl østra-1,3,5(10),16-tetraen-17-karboksylat som beskrevet under (h); 2: l,4-reduksjon,/efcs. ved hydrogenering eller by litium eller natrium i væske ammoniakk, til en alkyl østra-1,3,5(10)-trien-17-karboksylatderivat; 3: reduksjon av esteren til 17-(CH2OH).
Noen av disse metoder ( f. eks. b,c) resultere i stereoselektiv dannelse av 17cc-(CH2OH) isomer. Andre ( f. eks. a) kan gi blandinger som kan separeres ved kromatografi eller krystallisering.
(14P, 15P, 17a)-3-metoksy-14,15-metylenestra-1,3,5( 10)-trien-17-metanolderivater således oppnådd blir underkastet Birch reduksjon og påfølgende hydrolyse for å produsere (14p\ 15P,17a)-17-(hydroksymetyl)estr-4-en-3-på derivater ifølge foreliggende oppfinnelse. Eventuelt, kan en (14p,15p,17a)-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-karboksaldehyd nevnt ovenfor kan omsettes med en (organometallisk) forbindelse med formel R9M hvor R9 har tidligere gitte betydning bortsett fra for hydrogen og M er Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX2, SiR3 eller SnR3, for å produsere et 17-(CHR9OH) derivat som vanligvis er en blanding av C-20 epimerer. Den sistnevnte kan separeres hvoretter Birch reduksjon og hydrolyse som beskrevet ovenfor tilveiebringer (14P,15p,17a)-17-(CHR9OH)-14,15-metylenestr-4-en-3-on derivater ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R9 har tidligere gitte betydning bortsett fra for hydrogen.
Eventuelt, kan en (14p,15p,17a)-17-(CHR9OH)-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien oksyderes for å oppnå et 20-keton som deretter kan omsettes med en (organometallisk) forbindelse med formel RioM, R]0 som har tidligere gitt betydning bortsett fra for hydrogen og M som har tidligere gitt betydning. I tilfelle av Birch reduksjon og hydrolyse vil gi 17-(CR9Ri0OH) derivater ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R9 og Rio har tidligere gitt betydning bortsett fra for hydrogen.
Eventuelt, kan 20-keton reduseres ved omsetning med LiAlH4, NaBtL; eller andre reduksjonsmidler. I det tilfelle, blir 17-(CHR9OH) derivater oppnådd ved invertert stereokjemi ved C-20. Epimerisering ved C-20 kan også oppnås ved hjelp av en Mitsunobu reaksjon [Dodge, J.En. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6,1 (1996)] eller ved behandling med metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid fulgt av omsetning med en oksygen nukleofil [ f. eks. kaliumsuperoksyd, se Corey, E.J. et al, Tetrahedron Lett. 3183 (1975)]. Eventuelt, et (14p,15p,17a)-3-metoksy-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien-17-metanol derivat, dvs. produktet oppnådd etter Birch reduksjon, kan oksyderes til det tilsvarende 17-karboksaldehyd. Omsetning med en forbindelse med formelen R9M som beskrevet ovenfor og hydrolyse gir 17-(CHR90H) derivater ifølge foreliggende oppfinnelse som allerede beskrevet ovenfor. Denne reaksjonssekvensen tillater innføringen av substituenter R9 og analogt, Rio, som ikke ville overleve en Birch reduksjon. Eventuelt, kan 3-metoksy-2,5(10)-dien også bli omdannet til et mer stabilt system./efcs. et 3,3-dimetoksyestr-5(10)-en derivat eller et estr-4-en-3-on cyklisk 1,2-etandiyl (ditio)acetal derivat, før oksydasjon og omsetning med R9M og så videre.
Forbindelser med formel I med substituenter ved C-3, C-4, C-7, C-l 1, C-13, C-l', C-l 6 og C-17 forskjellig fra de beskrevet under definisjonen med formel II eller forbindelser med Rn forskjellig fra hydrogen eller forbindelser uten dobbeltbindinger i steroidkjernen eller med umetninger forskjellig fra en A<4> dobbeltbinding, kan fremstilles som følger. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor Ri er (H,H), (H,OR), NOR og R er H, (Ci*) alkyl eller (Ci*) acyl kan fremstilles fra forbindelser med formel I hvor Ri er okso. Forbindelser hvor R2 er (Ci*) alkyl blir oppnådd fra forbindelser med formel I hvor R2 er hydrogen.
Forbindelser med substituenter R3 forskjellig fra hydrogen kan fremstilles fra f. eks.
(7a,17P)-7-etenyl-17-hydroksyestr-4-en-3-on som kan fremstilles ved kobber(I)-katalysert 1,6-tilsetning av vinyllitium eller en vinylmagnesiumforbindelse til f. eks. (17P)-17-(acetyloksy)østra-4,6-dien-3-on [Syntex, DE 1143199 (1963)]. Omdannelse til (7oc)-7-etenyl-3-metoksyestra-l ,3,5(10)-trien-17-on og konstruksjon av funksjonalisert og/eller umettet sidekjede ved C-7 fra 7-etenyl blir utført ved anvendelse av standard metoder og innføring av 14p,15P-metylengruppe og sidekjede ved C-17 blir fullført som beskrevet ovenfor. Den nøyaktige sekvens av reaksjonstrinn nødvendig for disse operasjoner og for Birch reduksjon og hydrolysen av den resulterende østra-2,5(10)-dien, er dikert ved metoder kjent i syntetisk strategi.
Forbindelser med substituenter R4 forskjellig fra hydrogen eller (Ci*) alkyl kan oppnås fra f. eks. (liP)-ll-(hydroksymetyl)-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17-on cyklisk 1,2-etandiyl acetal [van den Broek, En.J. et al, Steroider 30,481 (1977)] eller 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-ll,17-dion cyklisk 17-( 1,2-etandiyl acetal) [van den Broek, En.J. et al, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].
Forbindelser hvor R5 er f. eks. etyl kan fremstilles fra f. eks. 13-etylgon-4-en-3,17-dion [Brito, M. et al, Synth. Comm. 26,623 (1996)].
16-Substituerte forbindelser kan oppnås via alkylering ved C-16 av et (14p,15P)-3-metoksy-14,15-metylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on derivat.
np-alkylerte forbindelser med formel I kan f. eks. oppnås via alkylering av en alkyl (14p, 15p, 17a)-3-metoksy-14,15-metylenestra-1,3,5(10)-trien-17-karboksylat. Forbindelser méd formel I hvor Rg er hydroksy, (Ci*) alkoksy eller halogen kan fremstilles fra en (17P)-spiroestra-1,3,5( 10)-trien[ 17,2']oxiran.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor Rn er SO3H eller (C1.15) acyl blir oppnådd fra forbindelser med formel I hvor Ri 1 er hydrogen.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse uten umetninger i steroidkjernen blir produsert fra A<4> forbindelser hvor Ri er okso.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har A5(<10>) dobbeltbinding eller et A<4,9 >dien system blir produsert fra A<2>,<5>(<10>) diener oppnådd etter Birch reduksjon.
Forbindelser som har en A<11> dobbeltbinding kan fremstilles fra f. eks. østra-4,1 l-dien-3,17-dion [Broess, En.LEn. et al, Steroider 57, 514 (1992)].
Oppfinnelsen vil bli ytterligere forklart nedenfor med referanse til de følgende eksempler.
Eksempel 1
( 7a. 14p. l 5p. 17aV 17-( hvdroksvmetvn- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on..
i) En løsning av (7a,17p)-3-metoksy-7-metylestra-l,3,5(10),14-tetraen-17-ol [Segaloff, En. et al, Steroider 22,99 (1973); 25,4 g] og dijodmetan (27 ml) i tørr diklormetan (500 ml) ble avkjølt til 0 °C. En løsning av dietylsink i heksan (15 % vekt., 300 ml) ble tilsatt i 1 time og reaksjonsblandingen ble omrørt i 21 time ved romtemperatur. Is ble tilsatt og blandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av
ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert inn i dietyleter; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14p,15p, 7p)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-ol(6,50g).
ii) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (6,50 g) i aceton (325 ml),
avkjølt til 5°C, ble behandlet med Jones reagens (8 M, 11,9 ml). Etter 15 min. omrøring ved 5-10°C, ble 2-propanol tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert; vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natirumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a,14p,15P)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,57 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn uten
ytterligere rensning.
ili) Kalium tert-butoksyd (6,1 g) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av produktet
oppnådd i foregående trinn (3,81 g) i en blanding av tørr tetrahydrofuran (26 ml) og tørr dimetyl-ulfoksyd (65 ml), inneholdende trimetylsulfoniumjodid (8,4 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter hellet i en vandig løsning av ammonium-lorid. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, for å oppnå (7a, 14p,15p,17p)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenspiroestra-l,3,5(10)-trien[17,2*]oxiran (3,76 g). Produktet ble
anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
iv) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (3,76 g) i 1,4-dioksan (113 ml)
ble behandlet med en vandig løsning av perklorsyre (70 %, 1,80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter behandlet med en annen porsjon av perklor-syre (0,36 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a, 14P, 15p, 17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metyIen-estra-l ,3,5(10)-trien-l 7-karboksaldehyd (4,11 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn uten ytterligere
rensning.
v) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (3,7 g) i tørr tetrahydrofuran
(24 ml) ble satt dråpevis til en is-avkjølt suspensjon av litium-aluminiumhydrid
(1,90 g) i tetrahydrofuran (24 ml). Etter 1 time omrøring, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av natriumsulfat. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble filtrert over dicalite. Den organiske fasen ble separert fra den vandige fasen og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14p,15p,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-metanoi (1,30 g).
vi) Produktet oppnådd i foregående trinn (1,30 g) i tørr tetrahydrofuran (27 ml) ble satt
til en tilbakeløpsløsning av litium (0,82 g) i flytende ammoniakk (54 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 45 min. rert-butanol
(2,7 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min. Etanol ble tilsatt og ammoniakk fikk avdampe. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a,14p,15|i,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-mety]en-estra-2,5(10)-dien-17-metanol (1,17 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn
uten ytterligere rensning.
vii) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (1,17 g) i aceton (23 ml) ble behandlet med saltsyre (6 M, 2 ml). Etter 1,5 timer omrøring ved romtemperatur,
ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt og produktet bie ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann,
tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga f7a. l4p. l5p. l7aV17- fhvdroksvmetvlV7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,40 g). Sm.p. 137-140 °C, [a]D<20> = +73,0 0 (c = 1,00, dioksan), 'H NMR (CDCI3) 6* 5,80 (bs, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,28 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 2
f 7ot. 14p. 156. 17crt- 17-( hvdroksvmetvn- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 5( 10Ven- 3- on.
En løsning av (7a,14pj5p,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien-17-métanol (Eksempel 1, trinn vi; 7,38 g) i en blanding av metanol (68 ml) og tetrahydrofuran (48 ml) ble behandlet med en løsning av oksalsyre (2,38 g) i vann (40 ml). Etter 1 time omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga ( 7a. 14ft. 15p. 17aV 17-( hvdroksvmetvl)- 7- metvl- 14. 15-metvlenestr- 5( 10Ven- 3- on (4,27 g). <J>H NMR (CDC13) 8 3,69 (m, 1H), 3,51 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 2,72 (bs, 2H), 2,46 (bs, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,1 Hz).
Eksempel 3
( 7a. 14p. 15B. 17aV 17- f hvdroksvmetvl^- metvl- 14. 15- metvlenestra- 4. 9- dien- 3- on.
Fenyltrimetylammoniumtribromid (1,01 g) ble satt til en løsning av (7a,14p,15P,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-5(10)-en-3-on (Eksempel 2,0,85 g) i tørr pyridin (25 ml). Etter 1,5 timer omrøring ved romtemperatur ble blandingen hellet i is-vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumtiosulfat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga ( 7a. l4p. 15p. 17a)- 17-( hvdroksy-metvn- 7- metvl- 14. 15- metvlenestra- 4. 9- dien- 3- on (0,18 g). <*>H NMR (CDC13) 8 5,68 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (bs, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,52 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,5 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 5,5 og 3,9 Hz).
Eksempel 4
( 7a. l4B. 15B. 17aV17-( hvdroksvmetvlM. 7- dimetvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
i) En løsning av (7a,14B,15B,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on (Eksempel 1,0,40 g) i en blanding av formaldehyd (37 vekt. % løsning i vann, 0,24 ml), trietylamin (0,288 ml), tiofenol (0,276 ml) og etanol (0,721 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning av kaliumhydroksyd (0,5 M) og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en vandig løsning av kaliumhydroksyd (0,5 M) og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14p,15B,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-4-[(fenyl-tio)metyl]-14,15-metylenestr-4-en-3-on (0,13g).
ii) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (0,13 g) i aceton (4,8 ml) ble behandlet med Raney-nikkel (suspensjon i etanol, 0,5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 45 min. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga ( 7a. 14p. 15p. 17a)-17-( hvdroksvmetvn- 4. 7- dimetvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,050 g). 'H NMR (CDC13) 8 3,69 (dt, del A av AB system, 1H, J = 10,6 og 5,1 Hz), 3,50 (ddd, del B av AB system, 1H, J = 10,6, 8,3 og 4,7 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 13,4 og 3,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J = 1,2 Hz), 1,08 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 5
( 7a. 14p. 15p. 17aV7- etvl- 17-( hvdroksvmetvl V14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
i) Klortrimetylsilan (19 ml) ble tilsatt i 5 min. til en suspensjon av (17a)-17-hydroksy-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on [Syntex S.En., GB 935116 (1958);
18,0 g] i en blanding av diklormetan (300 ml) og pyridin (25 ml), avkjølt til 0°C. Etter 2 timer omrøring ved 0°C ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert inn i diklormetan; de samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (17a)-17-[(trimetylsilyl)oksy]-19-
norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on (22,3 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
ii) En blanding av litium (5,0 g) og tørr dietyleter (200 ml) ble avkjølt til -30°C.
Brometan (26,9 ml) ble tilsatt dråpevis hvoretter den resulterende løsning av etyl-litium ble overført til en suspensjon av kobber(I) jodid (30,6 g) i tørr tetrahydrofuran (140 ml), avkjølt til -3Q°C. Den resulterende cupratløsning ble omrørt i 45 min. ved denne temperatur og en løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (20,0 g) i tørr tetrahydrofuran (160 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 45 min. omrøring ved -25°C, ble klortrimetylsilan (20 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 min. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7ot,17a)-7-etyl-3,17-bis[(trimetylsilyl)oksy]-19-norpregna-3,5-dien-20-yne (29,5 g). Produktet ble
anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
iii) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (29,5 g) i aceton (400 ml) ble behandlet med saltsyre (2,3 M, 20 ml). Etter 1,5 timer omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Aceton ble fjernet under redusert trykk og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a, 17a)-7-etyl-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on (19,5 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
iv) Saltsyre (6 M, 240 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av dicalite (240 g) i metanol (1200 ml). Etter 20 min. omrøring ved romtemperatur ble dicalite oppsamlet ved fitrering og vasket med vann inntil nøytral. Deretter, ble den
suspendert i vann (960 ml). Med kraftig omrøring, ble kobber(U) nitrattrihydrat (145 g) tilsatt, fulgt av forsiktig tilsetning av en løsning av natriumkarbonat (72,2 g) i vann (360 ml). Etter 30 min. omrøring, ble produktet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann inntil nøytral. Produktet ble tørket ved 80°C under redusert trykk, hvilket gir kobber(IT) karbonat på dicalite (310 g). En blanding av produktet
oppnådd under iii (19,5 g) og kobber(II) karbonat på dicalite (70 g) i toluen (330 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 9 timer under fjerning av vann ved
anvendelse av en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble filtrert, residuet vasket grundig med etylacetat og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a)-7-etylestr-4-en-3,17-dion (9,14 g).
v) . En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (9,14 g), kobber(U) bromid (13,6 g) og litiumbromid (2,64 g) i acetonitril (285 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og produktet
ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a)-7-etyl-3-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,54 g).
vi) En blanding av produktet oppnådd i foregående trinn (6,54 g), tørr kaliumkarbonat (18,6 g), jodmetan (5,6 ml) og tørr dimetylformamid (22 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og produktet ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann, en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat
og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a)-7-etyl-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17-on (6,77 g). Produktet ble anvendt i de følgende trinn uten
ytterligere rensning.
vii) En løsning av diisopropylamin (6,15 ml) i tørr tetrahydrofuran (70 ml) ble avkjølt til -30 °C. /i-BuLi (1,6 M løsning i heksaner, 27,5 ml) ble tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -50°C og en løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (6,95 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt i 1 time. Etter avkjøling til -60°C, ble klortrimetylsilan (11,1 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min. og deretter behandlet med en løsning av fenyltrimetylammonium tribromid (10,0 g) i tørr pyridin (31 ml). Etter 1 time omrøring ved -60 °C, ble blandingen hellet i vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga
(7a,16a)-16-brom-7-etyl-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17-on (8,75 g).
viii) En blanding av produktet oppnådd i foregående trinn (8,75 g), litiumbromid (12,7
g) og litiumkarbonat (10,9 g) i tørr dimetylformamid (77 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,25 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen hellet i vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7oc)-7-etyl-3-metoksyestra-l ,3,5(10),14-tetraen-17-on
(4,31 g) og (7a,14B)-7-eiyl-3-metoksyestra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on (1,0 g).
ix) En løsning av natrium-borhydrid (0,21 g) og natriumhydroksyd (0,44 g) i metanol (50 ml) ble satt dråpevis til en løsning av (7a)-7-etyl-3-metoksyestra-l,3,5(10),14-tetraen-17-on (4,31 g) i diklormetan (12 ml) og metanol (20 ml), avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer, behandlet med aceton (4 ml) og deretter hellet i en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann,
tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a, 170)-7-etyl-3-metoksyestra-l,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,28 g). Produktet ble anvendt i
de følgende trinn uten ytterligere rensning.
x) Ved å følge en prosedyre analog med den beskrevet under i i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (24,27 g) omdannet til (7a,14B,15B,17a)-7-etyl-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-ol (12,82 g).
xi) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under ii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (14,03 g) omdannet til (7a,14B,15p)-7-etyl-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-on (7,34 g).
xii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iii av Eksempel 1, produktet oppnådd i foregående trinn (6,80 g) ble omdannet til (7a, 140,150,17a)-7-etyl-3-metoksy-14,15-metylenspiroestra-1,3,5(10)-trien[ 17,2']oxiran (7,24 g).
xiii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iv i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (7,24 g) omdannet til (7a,14p,150,17a)-7-etyl-3-metoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-karboksaldehyd (8,48 g).
xiv) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under v i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (8,48 g) omdannet til (7a,14p,15p,17a)-7-etyl-3-rhetoksy-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-tiren-17-metanol (1,23 g).
xv) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,23 g) omdannet til (7a,14p,15p,17a)-7-etyl-3-metoksy-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien-17-metanol (1,19 g).
xyi) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,19 g) omdannet til ( 7a. l4B. 15B, 17aV7-etvl- 17-( hvdroksvmetvn- 14. 15^ metvlenestr- 4- en- 3- on (0,40 g). <!>H NMR (CDC13) 5,82 (m, 1H), 3,69 (dt, del A av AB system, 1H, J = 10,6 og 5,5 Hz), 3,51 (ddd, del B av AB system, 1H, J = 10,6,7,9 og 4,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,5 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,5 og 3,5 Hz).
Eksempel 6
( 7a. 14B. 15B. 17aV 13- etvl- 17-( hvdroksvmetvn- 7- metvl- 14. 15- metvlengon- 4- en- 3- on.
i) Tetrapropylammoniumperruthenat (1,3 g) ble satt til en løsning av (7a,17B)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10)-trien-17-ol [FRAD 87961 (1966); 19,5 g] og 4-metylmorfolin Af-oksyd (21,5 g) i aceton (513 ml). Etter 30 min. omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite og silika. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi av råproduktet ga (7a)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (11,0 g).
ii) Toluensulfonsyre (0,41 g) ble satt til en løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (9,9 g) i en blanding av etylenglykol (13,3 ml) og trietylortoformiat (23,9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ytterligere p-toluensulfonsyre (0,41 g) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Vann ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10)-trien^l7-on cyklisk 1,2-etandiylacetal og utgangsmateriale (10,5 g, forhold 1:1). Metoden ble gjentatt for å oppnå fullstendig omdannelse av utgangsmateriale. Produktet (9,8
g) ble anvendt i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
iii) Fenyltrimetylammoniumtribromid (8,25 g) ble satt til en løsning av produktet
oppnådd i foregående trinn (9,80 g) i tørr tetrahydrofuran (55 ml). Etter 1 time omrøring ble ytterligere fenyltrimetylammoniumtribromid (4,12 g) tilsatt og
omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en
mettet, vandig løsning av natriumtiosulfat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir ( let, 16a)-16-brom-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10)-trien-17-on cyklisk 1,2-etandiyl acetal (14,5 g). Produktet ble anvendt i i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
iv) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (14,5 g) i tørr dimetylsulfoksyd (55 ml) ble behandlet med kalium terr-butoksyd (12,4 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ytterligere kaliumtøtr-butoksyd (12,4 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved 40°C.
Blandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a)-13-etyl-3-metoksy-7-mety]gona-1,3,5( 10), 15-tetraen-17-on
cyklisk 1,2-etandiyl acetal (6,30 g).
v) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (6,3 g) i tørr toluen (162 ml)
ble behandlet med pyridinium p-toluensulfonat (4,21 g) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10),14-tetraen-17-on cyklisk 1,2-etandiylacetal (6,5 g). Produktet ble anvendt i i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
vi) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (6,5 g) i tørr toluen (251 ml)
ble behandlet med p-toluensulfonsyre (3,5 g) og oppvarmet under tilbakeløp i 45 min. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-l,3,5(10),14-tetraen-17-on (5,9 g). Produktet ble anvendt i i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
vii I følge en prosedyre analog med den beskrevet under v i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (5,9 g) omdannet til (7a,17P)-13-etyl-3-metoksy-7-metylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,4 g).
viii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under i i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (2,9 g) omdannet til (7a,14p,15p,17a)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylengona-l,3,5(10)-trien-17-ol (1,4 g).
ix) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under ii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,4 g) omdannet til (7a,14p,15P)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylengona-l,3,5(10)-trien-17-on (1,4 g).
x) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,3 g) omdannet til (7a,14P,15P,17a)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenspirogona-l,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (1,36 g).
xi) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iv i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,36 g) omdannet til (7a,14p,15P,17a)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylengona-1,3,5(10)-trien-17-karboksaldehyd (1,35 g). xii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under v i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,35 g) omdannet til (7a,14p,15P,17a)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylengona-1,3,5( 10)-tiren-17-metanol (0,80 g).
xiii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,60 g) omdannet til (7ot,14P,15p,17a)-13-etyl-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylengona-2,5(10)-dien-17-metanol (0,60 g).
xiv) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,60 g) omdannet til ( 7a. l4p. l5B. 17aV13-etvl- 17-( hvdroksvmetvlV7- metvl- 14. 15- metvlengon- 4- en- 3- on (0.17 g). 'H NMR (CDC13) 8 5,79 (bs, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,57 (dd, 1H, J = 7,9 og 5,1 Hz), 0,41 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 7
( 7a. 14B. 15B. 16P. 17a)- 17-( hvdroksvmetvn- 7. 16- dimetvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
i) En løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (20,2 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml)
ble avkjølt til -40°C. en løsning av (7a,14p,15P)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-on (Eksempel 1, trinn ii; 5,60 g) i tørr tetrahydrofuran (24 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Deretter, ved -30°C, jodmetan (2,4 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 45 min. Blandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a, 14p, 15P, 16a)-3-metoksy-7,16-dimetyl-14,15-metylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5,99 g). Produktet ble anvendt i i de følgende trinn uten ytterligere rensning.
ii) En blanding av metyltrifenylfosfoniumbromid (17 g), kaliumterf-butoksyd (4,4 g)
og tørr toluen (173 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. En løsning av ketonet oppnådd i foregående trinn (5,04 g) i tørr toluen (40 ml) ble tilsatt dråpevis og oppvarmning ble fortsatt i 3 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (70,140,150, 16a)-3-metoksy-7,16-dimetyl-17-metylen-14,15-metylenestra-1,3,5( 10)-trien (3,61
g)<.>
iii) m-klorperbenzosyre (70-75 %, 2,3 g) ble satt til en løsning av produktet oppnådd i
foregående trinn (3,0 g) i tørr diklormetan (51 ml), inneholdende fast natriumhydrogenkarbonat (3 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t;
ytterligere porsjoner av m-klorperbenzosyre (70-75 %, 0,77 g) ble tilsatt etter 1 time og 2 timer, henholdsvis. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av natriumsulfitt og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan. De samlede
organiske faser ble vasket med en vandig løsning av natriumhydroksyd (10 %) og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir (7a, 14P, 15P, 16a, 17P)-3-metoksy-7,16-dimetyl-14,15-metylenspiroestra-1,3,5(10)-
trien[17,2']oxiran (2,85 g). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere
rensning.
iy).. I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iv i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (2,85 g) omdannet til (7a,14B,15B,16a,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyl-14,15-metylenestra-l,3,5( 10)-trien-l7-karboksaldehyd (2,99
g)<.>
v) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under v i Eksempel 1, ble produktet
oppnådd i foregående trinn (2,99 g) omdannet til (7a,14B,15B,16a,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-metanol (0,30 g).
vi) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,30 g) omdannet til (7a,14B,15B,16a,17B)-3-metoksy-7,16-dimetyl-14,15-metylenestra-2,5( 10)-dien-l7-metanol (0,31 g).
vii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,31 g) omdannet til ( 7a. 14B. 15B. 16cc. 17B)-17-( hvdroksvmetvl>7. 16- dimetvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,053 g). 'H NMR (CDC13) 8 5,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 7,9 og 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 8
( 7a. 14B. 15 B. 17BV17- hvdroksv- 17-( hvdroksvmetvl')- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
i) Kaliumhydroksyd (3,28 g) ble satt til en løsning av (7a,14B,15B,17B)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenspiroestra-l,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Eksempel 1, trinn iii;
5,00 g) i en blanding av dimetylsulfoksyd (147 ml) og vann (25,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C natten over og deretter hellet i en vandig løsning av ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under
redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14p,15B,17B)-17-(hydroksymetyl)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylensestra-l,3,5(10)-trien-17-ol (1,02 g).
ii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet
oppnådd i foregående trinn (1,02 g) omdannet til (7a,14p,15P,17p)-17-(hydroksy-metyl)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5( 10)-dien-17-ol (1,05 g).
iii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (1,05 g) omdannet til ( 7a, 14B. 15p. l7B)- 17-hydroksv- 17-( hvdroksvmetvl)- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,12 g). <J>H NMR (CDC13) 8 5,80 (bs, 1H), 3,63 (dd, del A av AB system, 1H, J 10,6 og 4,7 Hz), 3,46 (dd, del B av AB system, 1H, J = 10,6 og 5,1 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,10 (dd, 1H, J = 4,7 og 3,9 Hz), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 og 4,7 Hz).
Eksempel 9
( 7a. 14p. 15B. 17P V17- K acetvloksvlmetvll- 17- fluor- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (a) , og
( 7a. 14B. 15B. 17p V17- fluor- 17-( hvdroksvmetvlV7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (b) .
i) En løsning av (7a,14p,15p,17P)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenspiroestra-l,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Eksempel 1, trinn iii; 1,75 g) i tørr dietyleter (43,7), avkjølt til -10 °C, ble behandlet med bortrifluoriddietyleterat (1/75 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. og deretter behandlet med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a, 14p, 15P, 170)-17-fluor-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-metanol (0,36 g).
ii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,36 g) omdannet til en blanding av (7a,14p,15p,17P)-17-fluor-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5( 10)-dien-17-metanol og
(7a, 14B, 15 B, 17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5( 10)-dien-17-metanol
(0,36 g, forhold 1:3).
iii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble blandingen av produkter oppnådd i foregående trinn (0,36 g) omdannet til (7a, 14B, 15 B, 17B)-17-fluor-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on og (7a, 14B, 15 □, 17 □)-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on (0,32 g, forhold 1:3).
iv) En løsning av blandingen oppnådd i foregående trinn (0,32 g) i en blanding av tørr pyridin (1,50 ml) og tørr tetrahydrofuran (5 ml), inneholdende 4-(dimetylamino)-pyridin (0,005 g) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (0,90 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter behandlet med isvann, fulgt av
tilsetning av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med vann, vandig svovelsyre (2 M) og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga f7a. 14B. 15B. 17B)- 17- r( acetyloksv') metvl" l-17- fluor- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,050 g). 'H NMR (CDC13) 8 5,81 (bs, 1H), 4,22 (dd, del A av AB system, 1H, J = 22,8 og 12,2 Hz), 4,12 (dd, del B av AB system, 1H, J = 22,4 og 12,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
v) En løsning av produktet oppnådd under iv (0,030 g) i metanol (1 ml) ble behandlet med en løsning av natriumhydroksyd (0,009 g) i en blanding av metanol (0,3 ml) og vann (0,03 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og hellet i isvann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser
ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir f7a. 14B. 15B. 17BV17- fluor- 17-( hvdroksvmetvlV7- metvl- 14. 15-metvlenestr- 4- en- 3- on (0,030 g). <*>H NMR (CDC13) 8 5,81 (bs, 1H), 3,74 (ddd, del A av AB system, 1H, J = 20,4,12,2 og 6,6 Hz), 3,60 (ddd, del B av AB system, 1H, J = 22,8,12,2 og 6,7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J 7,1 Hz); 19F
NMR (CDC13) 5 -156,08 (s).
Eksempel 10
( 7a. 14B. 15B. 17p)- 17- r( Acetvloksv) metvn- l 7- fluor- 7- metv1- 14. 15- metvlenestr- 5f 1 OVen- 3-on.
i) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under Eksempel 2, blandingen av (7o,14B,15B,17B)-17-fluor-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien^ 17-metanol og (7a,14B,15p,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien-17-metanol (0,076 g, forhold 1 : 3) (Eksempel 9, trinn ii) omdannet til en blanding av (7a,14p,15B,17p)-17-fluor-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-5(10)-en-3-onog(7a,14p,15p,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestr-5(10)-en-3-on (0,060 g, forhold 1 : 3).
ii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under iv i Eksempel 9, ble blandingen av produkter oppnådd under i (0,060 g) acetylerte og separert ved kolonnekromatografi, hvilket gir ( 7a. l4B. 15p. l7B)- 17- r( acetvloksvmietvn- 17-fluor- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 5( 10Ven- 3- on (0,008 g). 'H NMR (CDC13) 8 4,25 (dd, del A av AB system, 1H, J = 23,6 og 12,2 Hz), 4,12 (dd, del B av AB system, 1H, J = 22,4 og 12,2 Hz), 2,73 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,69 (d,3H,J = 7,lHz).
Eksempel 11
( 7a. 14p. 15 p. 17a. 20S) - 20- h vdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlen- 19- norpregn- 4- en- 3- on (a) og ( 7a. 14p. 15p. 17a. 20R) - 20- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlen- 19- norpregn- 4- en- 3- on (b).
i) En løsning av (7a,14p,15p,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-karboksaldehyd (Eksempel 1, trinn iv; 2,50 g) i tørr tetrahydrofuran (15,4 ml), avkjølt til 0 °C, ble behandlet med metylmagnesiumklorid (1,5 M løsning i
tetrahydrofuran, 62 ml). Etter 15 min. omrøring, ble reaksjonsblandingen quenched ved tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14fi,15p,17a,20S)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ol (0,84 g) og (7a,14p,15p,17a,20R)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g).
iia) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble (7a, 14B, 158,17a,20S)-3-metoksy-7-metyl-14,l 5-metylen-19-norpregna-l ,3,5(10> trien-20-ol (0,48 g) omdannet til (7a,14B,15B,17a,20S)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g).
iib) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble
(7a, 14B,15p, 17a,20R)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-ol (0,23 g) omdannet til (7a, 14B, 15B, 17a,20R)-3-metoksy-7-metyl-14,15-
metylen-19-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol (0,11 g).
iiia) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble (7a, 14p, 15p, 17a,20S)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-2,5( 10)-dien-20-ol (0,59 g) omdannet til ( 7ol1 4p. l 5p. 17a. 20SW20- hvdroksv- 7- metvl-14. 15- metvlen- 19- norpreen- 4- en- 3- on (0,33 g). 'H NMR (CDC13) 5 5,80 (m, 1H),
3,73 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,44
(dd, 1H, 3 « 7,9 og 5,1 Hz), 0,26 (dd, 1H, J * 5,1 og 3,1 Hz).
iiib) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble (7a,14p,15p,17a,20R)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g) omdannet til ( 7a. 14p. 15p. l 7a. 20RV20- hvdroksv- 7- metvl-14. 15- metvlen- 19- nonpregn- 4- en- 3- on (0,060 g). 'H NMR (CDC13) 8 5,80 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,23 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 12
( 7a. l 4p. 15B. 17aV20- hvdroksv- 7. 20- dimetvl- l 4. 15- metvlen- 19- nororegn- 4- en- 3- on.
i) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under ii i Eksempel 1, ble en blanding av (7a,146,156,17a,20S)-3-metoksy-7-metyl-14,l5-metylen-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-ol og (7a,14B,15p,17a,20R)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metyleh-19-noipregna-l,3,5(10)4rien-20-ol (Eksempel 11, trinn i; 0,45 g, forhold 1:1) omdannet til (7a,146t15B,17a)-3-metoksy-7-mety]-14(15-metylen-19-norpregna-l,3,5(10)-tiren-20-bn (0,55 g). ii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under i i Eksempel 11, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,55 g) omdannet til (7a, 140,158,17a)-3-metoksy-7,20-dimetyl-14,15-metylen-19-norpregna-l ,3,5( 10)-trien-20-ol (0,26 g). iii) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,14 g) omdannet til (7a,146,156,17a)-3-metoksy-7,20-dimetyl-14,15-metylen-19-norpregna-2,5(10)-trien-20-ol (0,14 g). iv) I følge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,14 g) omdannet til ( 7a. 148. 158. 17aV20-hvdroksv- 7. 20- dimetvl- 14. 15- metvlen- 19- norpregn- 4- en- 3- on (0,050 g). <l>H NMR (CDC13) 8 5,80 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,42 (dd, 1H, J = 7,9 og 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz). Eksempel 13 ( 7a. 146. 150. 17a. 20SV17-( l - hvdroksvpropvl V7- metvl- l 4. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (7a,14B,15p,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylen-estra-1,3,5(10)-trien-17-karboksaldehyd (Eksempel 1, trinn iv) ved anvendelse av prosedyrer beskrevet i Eksempel 11. <l>H NMR (CDCI3) 8 5,80 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,43 (m, 1H), 0,24 (m, 1H).
Eksempel 14
( 7a. 14B. 15 B. 17a)- 17- r( Acetvloksv) metvl) 1- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on.
En løsning av (7a,14B,15p,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-métyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on (Eksempel 1,0,20 g) i en blanding av tørr pyridin (1,76 ml) og tørr tetrahydrofuran (8,8 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,06 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og deretter behandlet med vann. Etter 1 time omrøring ble produktet ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir ( 7a. l4B. 15p. l7a)- 17-r( acetvloksv) metvl) 1- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,22 g). <*>H NMR (CDC13) 8 5,80 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 4,05 (dd, del A av AB system, 1H, J = 11,0 og 6,3 Hz), 3,95 (dd, del B av AB system, 1H, J = 11,0 og 7,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz).
Eksempel 15
I følge en prosedyre analog med den beskrevet under v i Eksempel 1 og ved anvendelse av forbindelsene i Eksempel 1,2 og 8, henholdsvis, som utgangsmateriale, ble de følgende produkter fremstilt:
a) ( 3p. 7a. 14p. 15 p. 17a)- 3- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 17- metanol.
<]>H NMR (CDCI3) 8 5,33 (bs, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 7,9 og 5,1 Hz), 0,22 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,1 Hz). bl) 3 B. 7a. 14B. 15B. 17a)- 3- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 5( 10)- en- 17- metanol. 'H NMR (CDCU) 8 4,09 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J . 7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz). b2) 3B. 70C. 14B. 15B. 17aV3- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 5( l 0)- en- l 7- metandl. 'H NMR (CDCI3) 8 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,46 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz), cl) 3B. 7a. l4B. 15B. 17BV3. 17- dihvdroksv- 7- metvl- 14. 15- m^ 'H NMR (CDCI3) 8 5,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,61 (dd, del A av AB system, 1H, J = 10,6 og 4,7 Hz), 3,45 (dd, del B av AB system, 1H, J = 10,6 og 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,02 (dd, 1H, J = 4,7 og 3,5 Hz), 0,56 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 og 4,7 Hz). c2) ( 3B. 7a. l4B. 15B. 17Bl- 3. 17- dihvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 17^ metanol. 'H NMR (CDCI3) 8 5,51 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,62 (dd, del A av AB system, 1H, J = 10,6 og 4,7 Hz), 3,46 (dd, del B av AB system, 1H, J = 10,6 og 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,03 (dd, 1H, J = 4,7 og 3,9 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,6 og 4,7 Hz). Eksempel 16 ( 7a. 14B. 15B. 17BV17- h vdroksv- 17- f metoksvmetvlV7- metvI- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (referanse forbindelse 3).
i) En løsning av (7a,14B,15B,17B)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenspiroestra-
l,3,5(lG)-trien[17,2']oxiran (Eksempel 1, trinn iii; 2,0 g) i tørr metanol (106 ml) ble behandlet med natriummetoksyd (6,91 g) og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og nøytralisert. Produktet ble ekstrahert inn i dietyleter; de samlede organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a,14B,15B,17P)-3-metoksy-17-(metoksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(0,50 g).
ii) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,50 g) omdannet til (7a,14p,15P,17p)-3-metoksy-17-(metoksymetyl)-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5( 10)-dien-17-ol (0,69 g).
iii) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (0,69 g) omdannet til ( 7a. 14p. 15 P. 17P)- 17- hvdroksv-17-( metoksvmetvn- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0.15 e). ^NMR (CDC13) 5 5,80 (m, 1H), 3,42 (d, del A av AB system, 1H, J = 8,3 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, del. B av AB system, 1H, J = 8,3 Hz), 1,11 (dd, 1H, J = 4,7 og 3,5 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,50 (dd, 1H, J = 8,3 og 4,7 Hz).
Eksempel 17
( 7a. 14p. 15p. 17BV17-( K1ormetvD- l 7- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (referanse forbindelse 4).
i) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under vi i Eksempel 1, ble (7a,14p,15p)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-l,3,5(10)-trien-17-on (Eksempel 1, trinn ii; 8,0 g) omdannet til (7a,14p,15P,17a)-3-metoksy-7-metyl-14,15-metylenestra-2,5(10)-dien-17-ol (8,0 g),
ii) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under vii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (8,0 g) omdannet til (7a,14P,15p,17a)-17-hydroksy-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3-on (2,51 g).
iii) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under ii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (2,51 g) omdannet til (7a,14p,15P)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3,17-dion (2,23 g).
iv) Bortrifluoriddietyleterat (0,27 ml) ble satt til en blanding av produktet oppnådd i foregående trinn (2,23 g), 1,2-etanditiol (0,67 ml), tørr tetrahydrofuran (10 ml) og tørr metanol (20 ml), avkjølt til 0 °C. Etter 2 timer omrøring ved romtemperatur, ble
reaksjonsblandingen hellet i vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat; de samlede organiske faser ble vasket med vandig natriumhydroksyd (10 %) og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga (7a, 14p, 15P)-7-metyl-14,15-metylenestr-4-en-3,17-dion cyklisk 3-(l,2-etandiyl ditioacetal) (2,68 g). Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
v) Ifølge en prosedyre analog med den beskrevet under iii i Eksempel 1, ble produktet oppnådd i foregående trinn (2,68 g) omdannet til (7a,14p,15P,17P)-3-[(2-merkaptoetyl)tio]-7-metyl-14,15-metylenspiroestra-3,5-dien[ 17,2']oxiran (2,81 g).
vi) En løsning av produktet oppnådd i foregående trinn (0,50 g) i dimetylformamid (7,3
ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (0,73 ml). Etter 1 time omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert
under redusert trykk. Kolonnekromatografi ga ( 7a. 14B. 15 B. 17B)- 17-( klormetyD-17- hvdroksv- 7- metvl- 14. 15- metvlenestr- 4- en- 3- on (0,035 g). 'H NMR (CDC13) 5,81 (m, 1H), 3,67 (d, del A av AB system, 1H, J = 11,0 Hz), 3,58 (d, del B av AB system, 1H, J = 11,0 Hz), 1,17 (dd, 1H, J = 5,1 og 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 og 5,1 Hz).
Eksempel 18
Biologiske resultater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fire referanseforbindelser ble testet for androgen aktivitet (metodene er som beskrevet ovenfor) og vektlagt i henhold til i følgende skjema: (-) ingen androgen aktivitet funnet; (+) androgen aktivitet funnet; (++) høy androgen aktivitet; (+++) utmerket androgen aktivitet; (n.d.) ingen data tilgjengelig (pro) prodrug I. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. II. Referanse forbindelser
Claims (8)
- .1. Forbindelse, karakterisert ved at den tilfredsstiller strukturell formelhvorR, er O, (H,H), (H,OR), NOR, idet R er hydrogen, (Ci.6) alkyl, (d*) acyl;R2 er hydrogen eller (Ci*) alkyl;R3 er hydrogen; eller R3 er (Ci*) alkyl, (C2*) alkenyl eller (C2*) alkynyl, hver eventuelt substituert med halogen;R4 er hydrogen, (Ci*) alkyl eller (C2*) alkenyl;R5 er (Ci*) alkyl;R6 er hydrogen, halogen eller (Ci.4) alkyl;R7 er hydrogen eller (Ci*) alkyl;R8 er hydrogen, hydroksy, (Ci*) alkoksy, halogen eller (Ci*) alkyl;R9 og Rio er uavhengig hydrogen; eller R9 og Rio er uavhengig (Ci*) alkyl, (C2*) alkenyl, (C3*) cykloalkyl, (C5*) cykloalkenyl eller (C2*) alkynyl, hver eventuelt substituert med (Cm) alkoksy eller halogen;Ri 1 er hydrogen, S03H, (Cm5) acyl; ogde stiplede linjer indikerer eventuelle bindinger, valgt fra en A<4,> A<5>(<10>) eller A<11 >dobbeltbinding eller et A<4,9> eller A<4,11> diensystem.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substituenten Rj er O.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de stiplede linjer indikerer en A<4> dobbeltbinding.
- 4. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at R4er7oc-metyl.
- 5. Forbindelse, karakterisert ved at dener(7ot,14B,15B,17a)-17-(hydroksymetyl)-7-mety]-14,15-metylenestr-4-en-3-on..
- 6. t Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den er for anvendelse i terapi.
- 7. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -6 for fremstilling av en medisin som har androgen aktivitet. .
- 8. Sett som gir hormonell prevensjon i et hankjønn, idet det omfatter et steriliserings-middél og et androgen, karakterisert ved at androgenet er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204080 | 1999-12-02 | ||
| PCT/EP2000/012009 WO2001040255A2 (en) | 1999-12-02 | 2000-11-29 | 14,15-beta-methylene substituted androgens |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022564L NO20022564L (no) | 2002-05-30 |
| NO20022564D0 NO20022564D0 (no) | 2002-05-30 |
| NO322422B1 true NO322422B1 (no) | 2006-10-02 |
Family
ID=8240955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022564A NO322422B1 (no) | 1999-12-02 | 2002-05-30 | Nye androgener samt anvendelse derav og sett som gir hormonell prevensjon |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706700B2 (no) |
| EP (1) | EP1237904B1 (no) |
| JP (1) | JP2003515543A (no) |
| CN (1) | CN1166680C (no) |
| AR (1) | AR026655A1 (no) |
| AT (1) | ATE317396T1 (no) |
| AU (1) | AU778017B2 (no) |
| CA (1) | CA2390226A1 (no) |
| CO (1) | CO5251441A1 (no) |
| CY (1) | CY1106086T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301376B6 (no) |
| DE (1) | DE60025958T2 (no) |
| DK (1) | DK1237904T3 (no) |
| ES (1) | ES2258037T3 (no) |
| HK (1) | HK1047596B (no) |
| HU (1) | HUP0203611A3 (no) |
| IL (1) | IL149424A (no) |
| MX (1) | MXPA02004939A (no) |
| NO (1) | NO322422B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518753A (no) |
| PE (1) | PE20011033A1 (no) |
| PL (1) | PL202999B1 (no) |
| RU (1) | RU2242479C2 (no) |
| SK (1) | SK287095B6 (no) |
| TW (1) | TWI275593B (no) |
| WO (1) | WO2001040255A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200203536B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60004377T2 (de) * | 1999-04-06 | 2004-06-09 | Akzo Nobel N.V. | Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene |
| MXPA04007049A (es) * | 2002-01-21 | 2004-10-14 | Akzo Nobel Nv | Proceso para la preparacion de 7a-metilesteroides. |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| DK2764008T3 (en) * | 2011-10-07 | 2016-11-07 | Estetra Sprl | A process for the preparation of estetrol |
| ES2877186T3 (es) | 2015-06-18 | 2021-11-16 | Estetra Sprl | Comprimido orodispersable que contiene estetrol |
| GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| LT3310346T (lt) | 2015-06-18 | 2021-06-10 | Estetra Sprl | Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio |
| TN2017000499A1 (en) | 2015-06-18 | 2019-04-12 | Mithra Pharmaceuticals S A | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| KR20220144885A (ko) | 2016-08-05 | 2022-10-27 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| CN111621141B (zh) * | 2020-06-12 | 2022-04-08 | 广西大学 | 一种缓释型二氧化氯-水性聚氨酯抗菌膜及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086027A (en) | 1960-01-22 | 1963-04-16 | Lilly Co Eli | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE19537626A1 (de) | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Jenapharm Gmbh | Steroide mit einer 14, 15-Methylengruppe |
| DE19827522A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Jenapharm Gmbh | 14,15-Cyclopropanosteroide der 19-Nor-Androstanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CA2359218A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Akzo Nobel N.V. | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens |
-
2000
- 2000-11-29 ES ES00993259T patent/ES2258037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002390226A patent/CA2390226A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 HU HU0203611A patent/HUP0203611A3/hu unknown
- 2000-11-29 AT AT00993259T patent/ATE317396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 JP JP2001541010A patent/JP2003515543A/ja active Pending
- 2000-11-29 PL PL355689A patent/PL202999B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CNB008164959A patent/CN1166680C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 SK SK758-2002A patent/SK287095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 NZ NZ518753A patent/NZ518753A/en unknown
- 2000-11-29 RU RU2002117440/04A patent/RU2242479C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US10/148,820 patent/US6706700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 EP EP00993259A patent/EP1237904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AU AU28383/01A patent/AU778017B2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 CZ CZ20021894A patent/CZ301376B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/012009 patent/WO2001040255A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 DE DE60025958T patent/DE60025958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DK DK00993259T patent/DK1237904T3/da active
- 2000-11-29 IL IL149424A patent/IL149424A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02004939A patent/MXPA02004939A/es active IP Right Grant
- 2000-11-30 AR ARP000106304A patent/AR026655A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 PE PE2000001285A patent/PE20011033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 CO CO00092012A patent/CO5251441A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-02 TW TW089125707A patent/TWI275593B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-03 ZA ZA200203536A patent/ZA200203536B/en unknown
- 2002-05-30 NO NO20022564A patent/NO322422B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-18 HK HK02109169.4A patent/HK1047596B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-10 CY CY20061100500T patent/CY1106086T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322422B1 (no) | Nye androgener samt anvendelse derav og sett som gir hormonell prevensjon | |
| JP2010529153A (ja) | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 | |
| US6881728B1 (en) | 14-β, 17-α-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 | |
| EP1343806B1 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| US20040059140A1 (en) | 14(15)-unsaturated 15- and/or 16-substituted androgens with mixed androgen-progrestational profile | |
| AU2002224923A1 (en) | Methylene steroids as novel androgens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |