PL202999B1 - Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 i zastosowanie takich androgenów - Google Patents
Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 i zastosowanie takich androgenówInfo
- Publication number
- PL202999B1 PL202999B1 PL355689A PL35568900A PL202999B1 PL 202999 B1 PL202999 B1 PL 202999B1 PL 355689 A PL355689 A PL 355689A PL 35568900 A PL35568900 A PL 35568900A PL 202999 B1 PL202999 B1 PL 202999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- methylene
- methoxy
- solution
- product
- Prior art date
Links
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 title claims description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UYKOCSIVSNFRPZ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UYKOCSIVSNFRPZ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-1,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC[C@]2(CC[C@@H]11)C)CC2=C1CC=CC2 JVNDFEUKXWPZNH-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VSORADDLRDXTMP-PAGONRQUSA-N Br[C@H]1C([C@]2(CC[C@H]3[C@@H]([C@@H](CC=4C=C(C=CC34)OC)C)[C@@H]2C1)CC)=O Chemical compound Br[C@H]1C([C@]2(CC[C@H]3[C@@H]([C@@H](CC=4C=C(C=CC34)OC)C)[C@@H]2C1)CC)=O VSORADDLRDXTMP-PAGONRQUSA-N 0.000 description 1
- 101100439211 Caenorhabditis elegans cex-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100149678 Caenorhabditis elegans snr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 102220575564 Transmembrane protein 183A_R10M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N [(8s,9s,13s,14s,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CTKRVAUZGUYITM-SXXASDTRSA-N 0.000 description 1
- DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N [Mg]C=C Chemical compound [Mg]C=C DSWICQDUYHOEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14 i 15 szkieletu steroidowego oraz zastosowanie tych androgenów.
W zgł oszeniu patentowym EP 768 316 ujawniono steroidy ze wskazanym powyż ej pierś cieniem cyklopropanowym, do stosowania w antykoncepcji u kobiet i terapii hormonalnej przeciwko endometriozie lub w dolegliwościach klimakteryjnych. Zgodnie z zamieszczonym tam opisem, steroidy mają aktywność progestagenową, a przykładami ich są 14a,15a-metyleno-estra-4, 9-dien-3-on-17a-ol i (N-fenylo)karbaminian 3-okso-14e,15e-metyleno-estra-4,9-dien-17e-ylu. W opisie tym nie ma żadnych informacji dotyczących siły tych progestagenów lub innych aktywności wobec receptorów.
W niepublikowanym wcześniej zgłoszeniu patentowym PCT/DE99/01795 (opublikowane 29 grudnia 1999 jako WO 99/67276) opisano grupę steroidów 14,15-cyklopropylowych, wśród których są związki 17e-hydroksy-podstawione.
W innym niepublikowanym wcześniej zgłoszeniu patentowym, WO 00/53619, opisano grupę steroidów androgenowych, które mają konfigurację 14β,17α, a mianowicie (14e,17a)-17-(hydroksymetylo)-steroidy.
Wynalazek niniejszy dostarcza nowej grupy steroidów, wskazanego powyżej ogólnego typu, które mają nieoczekiwane działanie androgenowe. Inaczej niż w ujawnionych w stanie techniki progestagenach, androgeny według wynalazku, łącznie ze związkami o bardzo silnym działaniu, między innymi spełniają wymagania, zgodnie, z którymi pierścień cyklopropanowy ma orientację β, a przy atomie węgla nr 17 obecna jest grupa hydroksylowa w orientacji α. W konsekwencji, steroidy według wynalazku mają konfigurację 14β, w przeciwieństwie do naturalnych hormonów steroidowych, takich jak testosteron i estradiol, które mają konfigurację 14α, 17β.
Steroidy według wynalazku są przedstawione wzorem strukturalnym I:
W którym:
R1 oznacza O, (H,OH);
R2 oznacza wodór lub metyl;
R3 oznacza (C1-2)alkil;
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza metyl;
R6 oznacza wodór;
R7 oznacza wodór lub metyl;
R8 oznacza wodór, hydroksyl lub halogen;
R9 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R10 oznacza wodór lub metyl;
R11 oznacza wodór lub acetyl; a linie przerywane oznaczają ewentualne wiązania, wybrane spośród podwójnego wiązania Δ4, Δ5(10) lub podwójnego wiązania Δ11, albo układu dienowego Δ4,9 lub Δ4,11.
Określenie „halogen” oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Jako halogen korzystne są Cl i F. Pochodne 14e,15e-metyleno-17a-metanolowe steroidów według wynalazku mają naturalną konfigurację 5α, 8β, 9α, 10β i 13β. Przy C17 konfiguracja jest 17α. Związki według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej dodatkowych chiralnych atomów węgla. A zatem, związki te można otrzymać w postaci czystego diastereomeru lub jako mieszaninę diastereomerów. W technice są dobrze znane sposoby otrzymywania czystych diastereomerów, np. przez krystalizację lub chromatografię.
Związki o wzorze I do zastosowania terapeutycznego mogą mieć postać soli, których przeciwjon jest dopuszczalny farmaceutycznie. Jednakże, sole kwasów o wzorze I mogą również znaleźć zastosowanie,
PL 202 999 B1 na przykład, do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych związków. Przykładami soli związków według wynalazku są sole mineralne, takie jak sole sodu, potasu, oraz sole utworzone z organicznymi zasadami, takimi jak amoniak, imidazol, etylenodiamina, trietyloamina, itp.
Opisane tu związki według wynalazku zwykle wykazują nieoczekiwaną aktywność androgenową. Aktywność androgenową można zmierzyć różnymi sposobami. Tak więc, moc androgenów można określić in vitro, stosując cytoplazmatyczny receptor androgenowy z ludzkich komórek raka sutka (linia komórkowa MCF-7); patrz E.W. Bergink i in., Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo conditions, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985).
Można również stosować komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowane ludzkim receptorem androgenowym (czas inkubacji 16 godzin, temperatura 4°C), które porównuje się z powinowactwem 5a-dihydrotestosteronu [zgodnie ze sposobem opisanym przez E.W. Bergink i in., J. Steroid Biochem. 19 (1983)]. Transaktywowaną aktywność androgenową związków według wynalazku można zmierzyć np. na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowanych ludzkim receptorem androgenowym (hAR), w kombinacji z mysim wirusem raka sutka (MMTV) i genem receptora lucyferazy (czas inkubacji 16 godzin, temperatura 37°C), a następnie aktywność tę można porównać z aktywnością 5a-dihydrotestosteronu [zgodnie ze sposobem opisanym przez W.G.E.J. Schoonen i in., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Do określania siły androgenów in vivo można również stosować klasyczny test Hershbergera. W teście tym bada się aktywność androgenową [(wzrost ciężaru gruczołu krokowego)] i anaboliczną (wzrost mięśnia dźwigacza ani (MLA) związków u niedojrzałych poddanych kastracji szczurów po codziennym podawaniu przez 7 dni; patrz L.G Herhberger, i in., Myothrophic activity of 19-norestosterone and other steroids determined by modified levator and muscle method, Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83, 175-180 (1953). Ponadto, wpływ związku androgenowego na hamowanie LH można badać u dorosłych poddanych kastracji szczurów, zgodnie ze sposobem N. Kumar i in., The biological activity of lalpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in małe reproductive tract as is that of testosterone, Endrocrinology, 130, 3677-3683 (1992).
Za korzystne uważa się te związki według wynalazku, które mają stosunkowo wysoką aktywność androgenową. A zatem, korzystnymi związkami według wynalazku są związki o strukturalnym wzorze I, w którym R1 oznacza grupę okso, a linie przerywane oznaczają podwójne wiązanie Δ4. Bardziej korzystne są związki, w których R3 oznacza 7a-metyl. Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest (7α, 14β, 15β, 17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estr-4-en-3-on.
Steroidy według wynalazku, które stanowią hormony androgenowe, można stosować, między innymi, do antykoncepcji u mężczyzn i w HRT (hormonalna terapia zastępcza) u mężczyzn. Tak więc, antykoncepcja u mężczyzn może obejmować schemat podawania hormonów, spośród których progestagen służy do uzyskania działania antykoncepcyjnego, a androgen pełni funkcję uzupełniającą prowadząc do zmniejszonego poziomu testosteronu. Inną opcję stanowi antykoncepcja u mężczyzn, w której podaje się sam hormon androgenowy. Androgeny można również stosować do uzupełniania androgenów u mężczyzn przy częściowym ich niedobrze związanym z wiekiem. Oprócz zastosowania u mężczyzn, androgeny według wynalazku można również stosować u kobiet, np. w zastępczej terapii androgenowej u kobiet po menopauzie, lub u dzieci z niedoborem androgenów.
Związki według wynalazku można też stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek steroidowy według wynalazku w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak opisane w standardowym podręczniku Gennaro i in., Remmington's Pharmaceutical Sciences, (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Mieszaninę związków steroidowych według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej można sprasować na stałe postaci użytkowe, takie jak pigułki, tabletki, lub można ją przetworzyć na kapsułki lub czopki. Przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych cieczy związki według wynalazku można również stosować jako preparaty do wstrzykiwania w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji, lub jako spraye, np. do nosa. Do wytworzenia postaci użytkowych, np. tabletek, można również stosować konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze, substancje barwiące, polimerowe substancje wiążące. Na ogół można stosować każdą farmaceutycznie dopuszczalną substancję dodatkową, która nie zakłóca działania związków aktywnych. Związki steroidowe według wynalazku można również stosować we wszczepie, krążku dopochwowym, plastrze i w innych preparatach o przedłużonym uwalnianiu.
Jako odpowiednie nośniki, z którymi podaje się kompozycje, można stosować laktozę, skrobię, pochodne celulozy, itp., lub ich mieszaniny, stosowane w odpowiednich ilościach.
PL 202 999 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku steroidowego według wynalazku do wytwarzania leku o aktywności androgenowej do leczenia niedoboru androgenu, tak jak w HRT (hormonalnej terapii zastępczej) u mężczyzn lub kobiet. Sposób leczenia w zakresie HRT u mężczyzn lub kobiet polega na podawaniu opisanego powyżej związku (w odpowiedniej farmaceutycznej postaci użytkowej) mężczyźnie lub kobiecie z niedoborem androgenu.
Ponadto, wynalazek dotyczy również zastosowania związku steroidowego według wynalazku do wytwarzania leku o aktywności antykoncepcyjnej, (który w niniejszym opisie określa się także jako „środek antykoncepcyjny”). Sposób antykoncepcji polega wówczas na podawaniu pacjentowi, samcowi, a korzystnie mężczyźnie, opisanego powyżej związku (w odpowiedniej farmaceutycznej postaci użytkowej) w terapii skojarzonej z progestagenem lub w terapii nieskojarzonej.
Androgeny według wynalazku można również stosować w zestawie do antykoncepcji dla mężczyzn. Aczkolwiek zestaw taki może obejmować tylko jeden lub więcej androgenów, korzystnie obejmuje on także środki do podawania progestagenu i środki do podawania androgenu. Tym ostatnim środkiem jest opisana powyżej kompozycja farmaceutyczna według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Androgeny według wynalazku są odpowiednie do podawania (głównie ludziom) mężczyznom i kobietom, którzy wymagają uzupe ł nienia androgenu. Taki sposób leczenia stosuje się niezależ nie od tego, czy w wyniku antykoncepcji u mężczyzn, w której podawano środek sterylizujący, taki jak progestagen, jest lub nie jest wymagane uzupełnienie androgenu.
Androgeny według wynalazku są też odpowiednie do stosowania w sposobie antykoncepcji, który obejmuje podawanie ich płodnemu samcowi, korzystnie człowiekowi, przy czym ilość i schemat stosowanego dawkowania są wystarczające, aby związek miał antykoncepcyjną skuteczność per se. Alternatywnie, sposób antykoncepcji obejmuje podawanie płodnemu samcowi, korzystnie człowiekowi, antykoncepcyjnie skutecznej ilości kombinacji środka sterylizującego, takiego jak progestagen, oraz opisanej powyżej pochodnej 14e,15e-metyleno-17a-metanolowej steroidu.
Związki według wynalazku można wytworzyć różnymi sposobami, na ogół znanymi w dziedzinie chemii organicznej, a zwłaszcza w dziedzinie chemii steroidów (patrz na przykład J. Fried i in.. Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I i II, Van Nostrand Reinhold Company, Nowy Jork, 1972).
Zasadnicze znaczenie ma wprowadzenie do pierścienia steroidu grupy 14e,15e-metylenowej i (podstawionej) grupy 17a-(hydroksymetylowej).
Do wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę okso; R2, R7, R8 i R11 oznaczają wodór; R3 i R4 oznaczają wodór lub (C1-2) alkil; R5 oznacza metyl; R6, R9 i R10 mają uprzednio podane znaczenia; a linie przerywane oznaczają podwójne wiązanie Δ4, odpowiednim materiałem wyjściowym jest na przykład związek o ogólnym wzorze II, w którym R3 oznacza (C1-2) alkil, a R4 oznacza wodór, których synteza jest znana w literaturze, lub który można wytworzyć standardowymi metodami [patrz, np. zgłoszenie patentowe USA nr 3407217 (1965; R3 = H, R4 = H); zgłoszenie patentowe FR nr 1434172 (1966; R3 = CH3, R4 = H); zgłoszenie patentowe DE nr 2539300 (1976; R3 = H, R4 = CH3), publikacja WO 99/26962 (R3 = CH3, R4 = CH3)].
Możliwa droga syntezy związków według wynalazku rozpoczyna się od przekształcenia związków o wzorze II w związki Δ14 o wzorze III, zgodnie ze sposobami opisanymi w publikacji WO 00/53619. Po dodaniu do podwójnego wiązania Δ14 odpowiedniego karbenowego związku pośredniego uzyskuje się pochodną (14e,15e,17e)-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-olu [P. Helquist, w Comprehensive Organie Synthesis, Vol. 4, str. 951, Pergamon Press, Oxford, Nowy Jork, (1991); V. Nair, ibid., Vol, 4, str. 999 (1991); R.C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989, str. 71]. Po utlenieniu grupy 17-hydroksylowej otrzymuje się pochodną (14e,15e)-3-metoksy-14,15metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-onu (utlenianie, patrz M. Hudlicky, Oxidations in Organie Chemistry, ACS
PL 202 999 B1
Monograph 186, Washington, DC, 1990), która służy jako materiał wyjściowy do wprowadzenia fragmentu 17-karbinolu.
Konwersję grupy 17-okso do 17-(CH2OH) prowadzi się kilkoma sposobami:
(a) 1: Reakcja Wittiga lub Petersona pochodnej 17-metylenoestra-1,3,5(10)-trienu [A. Maercker, w Org. Reactions 14, str, 270, Wiley, New Jork, 1965; D.J. Ager., w Org. Reactions 38, str. 1, Wiley, Nowy Jork, 1990]; 2: borowodorowanie, na przykład przy użyciu 9-BBN, disiamyloboranu lub teksyloboranu [patrz np. G. Zweifel i in., w Org. Reactions 13, str, 1, Wiley, Nowy Jork], w wyniku którego wytwarza się pochodna (17a)-estra-1,3,5(10)trieno-17-metanolu i/lub odpowiedni 17β izomer.
(b) 1: Konwersja 17-ketonu w (17e)-spiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiran przez reakcję z jodkiem trimetylosulfoniowym/n-BuLi [E.J. Corey i in., J. Am. Soc. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]; 2: katalizowana kwasem(Lewisa) izomeryzacja 17e-oksiranu do 17a-formylu [B. Rickborn, w Comprehensive Organie Synthesis, Vol. 3, str, 733, Pergamon Press, Oxford, Nowy Jork (1991)]; 3. redukcja 17α-formylu do 17a-(CH2OH).
(c) 1: Konwersja 17-ketonu do związku 17-metylenowego; 2: epoksydowanie, na przykład nadtlenokwasem, takim jak kwas m-choronadbenzoesowy, to (17e)-spiroestra-1,3,5(10)-trieno-[17,2']oksiranu; 3: katalizowana kwasem(Lewisa) izomeryzacja do 17a-formylu, jak opisano w punkcie (b); 4: redukcja 17a-formylu do 17a-(CH2OH).
(d) 1: Konwersja 17-ketonu do związku 17e-oksiranu, jak opisano w punktach (b) i (c); (2) katalizowana kwasem Lewisa redukcja 17-metanolo-steroidu [przy użyciu np. NaBH3CN/BF3.Et2O, patrz: H. Tone i in., Tetrahedron Lett. 28, 4569 (1987)].
(e) Reakcja 17-ketonu do 17-cyjano-steroidu przez reakcję z izocyjankiem tosylometylu [TosMIC, patrz J.R. Buli i in., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: redukcja grupy cyjanowej do formylu wodorkiem diizobutyloglinu; 3: redukcja grupy 17-formylowej do 17-(CH2OH).
(f) Kondensacja Wittiga z (Ph)3P=CHOMe; 2: hydroliza wytworzonego eteru enolowego; 3: redukcja 17a-formylu do 17-(CH2OH).
(g) Konwersja 17-ketonu do 17e-oksiranu, jak opisano w punktach (b) i (c); 2: eliminacja do pochodnej estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-metanolu; 3: uwodornienie podwójnego wiązania Δ16.
(h) Konwersja 17-ketonu do odpowiedniego enolotrifluorometanosulfonianu [patrz np. S. Cacchi i in., Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: katalizowane palladem alkoksykar-bonylowanie ostatniego związku do estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-karboksylanu alkilowego [S. Cacchi i in., Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: redukcja ostatniego związku do odpowiedniej pochodnej 17-metanolowej; 4: uwodornienie podwójnego wiązania Δ16.
(i) 1: Konwersja 17-ketonu do estra-1,3,5(10),16-tetraeno-17-karboksylanu alkilowego, jak opisano w punkcie (h); 2: redukcja w pozycji 1,4, np. przez uwodornienie lub przez działanie litem lub sodem w ciekłym amoniaku, do pochodnej estra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksylanu alkilowego; 3: redukcja estru do 17-(CH2OH).
Niektóre z tych sposobów (np. b, c) prowadzą do stereo-selektywnego wytworzenia izomeru 17a-(CH2OH). W innych (np. a) można otrzymać mieszaniny, które można rozdzielić metodą chromatografii lub krystalizacji.
Tak otrzymane pochodne (14e,15e,17a)-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanolu poddaje się redukcji Bircha, a następnie hydrolizie, z wytworzeniem pochodnych (14β,15β,17α)-17-(hydroksymetylo)estr-4-en-3-onu według wynalazku.
Opisany powyżej (14e,15e,17e)-3-metoksy-14,15-metyleno-estra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksaldehyd ewentualnie można poddać reakcji ze związkiem (metaloorganicznym) o wzorze R9M, w którym R9 ma uprzednio podane znaczenie, z wyjątkiem wodoru, a M oznacza Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX2, SiR3 lub SnR3, z wytworzeniem pochodnej 17-(CHR9OH), która zwykle jest mieszaniną C-20 epimerów. Po redukcji Bircha i hydrolizie, jak opisano powyżej, mieszaninę tę można rozdzielić, uzyskując pochodne (14e,15e,17a)-17-(CHR9OH)-14,15-metylenoestr-4-en-3-onu według wynalazku, w których R9 ma uprzednio podane znaczenie, z wyjątkiem wodoru.
(14β,15β,17α)-17-(CHR9OH)-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien ewentualnie można utlenić, z wytworzeniem 20-ketonu, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem (metaloorganicznym) o wzorze R10M, w którym R10 ma uprzednio podane znaczenie, z wyjątkiem wodoru i M ma uprzednio podane znaczenie. W tym przypadku, w wyniku redukcji Bircha i hydrolizy uzyskuje się pochodne 17-(CR9C10OH) według wynalazku, w których R9 i R10 mają uprzednio podane znaczenia, z wyjątkiem wodoru.
PL 202 999 B1
20-keton można ewentualnie zredukować przez reakcję z LiAlH4, NaBH4 lub innymi czynnikami redukującymi. W takim przypadku uzyskuje się pochodne 17-(CHR9OH) o odwróconej stereochemii przy C-20. Epimeryzację przy C-20 można przeprowadzić na drodze reakcji Mitsunobu [J.A. Dodge i in., Bioorg. & Med. Chem, Lett. 6, 1 (1996)] lub przez działanie chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem p-toluenosulfonylu, a następnie przez reakcję z tlenowym związkiem nukleofilowym [np. nadtlenkiem potasu, patrz E.J. Corey i in., Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].
Pochodną (14e,15e,17a)-3-metoksy-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu, tj. produkt otrzymany po redukcji Bircha, ewentualnie można utlenić do odpowiedniego 17-karboksyaldehydu. Po reakcji ze związkiem o wzorze R9M, jak opisany powyżej, i po hydrolizie otrzymuje się pochodne 17-(CHR9OH) według wynalazku, jak opisane powyżej. Ta sekwencja reakcji pozwala na wprowadzenie podstawnika R9, i analogicznie Rio, który nie przetrwałby redukcji Bircha. Ewentualnie, 3-metoksy-2,5(10)-dien, przed utlenianiem i reakcją z R9M, można również przeprowadzić w bardziej stabilny układ, np. w pochodną 3,3-dimetoksyestr-5(10)-enu lub w cykliczny (ditio)acetal 1,2-etanodiylowy estr-4-en-3-onu, itd.
Związki o wzorze I z podstawnikami przy C-3, C-4, C-7, C-11, C-13, C-1', C-16 i C-17, innymi niż opisane w definicji wzoru II, lub związki z R11 o znaczeniu innym niż wodór, albo związki bez podwójnego wiązania w pierścieniu steroidu, lub z nienasyceniami innymi niż podwójne wiązanie Δ4, można wytworzyć w następujący sposób.
Związki według wynalazku, w których R1 oznacza (H, OH) można wytworzyć ze związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę okso.
Związki, w których R2 oznacza metyl, wytwarza się ze związków o wzorze I, w którym R2 oznacza wodór.
Związki, w których R3 oznacza (C1-2)alkil można wytworzyć np. z (7a,17e)-7-etenylo-17-hydroksyestr-4-en-3-onu, który wytwarza się przez katalizowaną miedzią (I) 1,6-addycję winylolitu lub winylomagnezu, np. do (17e)-17-(acetyloksy)-estra-4,6-dien-3-onu [Syntex, DE 1143199 (1963)]. Konwersję do (7a)-7-etenylo-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17-onu i konstrukcję funkcjonalizowanego i/lub nienasyconego łańcucha bocznego przy C-7 z 7-etenylu prowadzi się standardowymi sposobami, a wprowadzenie grupy 14e,15e-metylenowej i łańcucha bocznego przy C-17 prowadzi się, jak opisano powyżej. Dokładna sekwencja etapów reakcji wymaganych dla tych operacji oraz dla redukcji Bircha i hydrolizy wytworzonego estra-2,5(10)-dienu jest zgodna ze sposobami znanymi w tej strategii syntezy.
17e-alkilowane związki o wzorze I można otrzymać np. przez alkilowanie (14e,15e,17a)-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksylanu alkilu. Związki o wzorze I, w którym R8 oznacza hydroksyl lub halogen, można wytworzyć z (17e)-spiroestra-1,3,5(10)-trieno-[17,2']oksiranu.
Związki według wynalazku, w których R11 oznacza acetyl, wytwarza się ze związków o wzorze I, w którym R11 oznacza wodór.
Związki według wynalazku bez nienasycenia w pierścieniu steroidu wytwarza się ze związków Δ4, w których R1 oznacza grupę okso.
Związki według wynalazku zawierające podwójne wiązanie Δ5(10) lub układ dienowy Δ4,9 wytwarza się z dienów Δ4, Δ2,5(10) otrzymanych w wyniku redukcji Bircha.
Związki z podwójnym wiązaniem Δ11 wytwarza się np. z estra-4,11-dieno-3,17-dionu [A.I.A. Broess i in., Steroids, 57, 514 (1992)].
Wynalazek wyjaśniono poniżej w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1 (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estr-4-en-3-on
i) Roztwór (7a,17e)-3-metoksy-7-metyloestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-olu (A. Segaloff i in., Steroids 22, 99 (1973); 25,4 g) i dijodometanu (27 ml) w suchym dichlorometanie (500 ml) oziębiono do temperatury 0°C. W ciągu 1 godziny dodano roztworu dietylocynku w heksanie (15% wag., 300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 21 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano lodu i mieszaninę przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Produkt ekstrahowano do eteru dietylowego; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod
PL 202 999 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-olu (6,50 g).
ii) Oziębiony do temperatury 5°C roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (6,50 g) w acetonie (325 ml) potraktowano reagentem Jonesa (8M, 11,9 ml). Po 15 minutach mieszania w temperaturze 5-10°C dodano 2-propanolu i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono, dodano wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,15e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,57 g). Produkt ten stosowano w następny etapie bez dalszego oczyszczania.
iii) Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (3,81 g) w mieszaninie suchego tetrahydrofuranu (26 ml) i suchego sulfotlenku dimetylu (65 ml), zawierającego jodek trimetylosulfoniowy (8,4 g) w porcjach dodano tert-butanolanu potasu (3,81 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie przelano do wodnego roztworu chlorku amonu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując [7a,14e,15e,17e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-spiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiran (3,76 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iv) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (3,76 g) w 1,4-dioksanie (113 ml) potraktowano wodnym roztworem kwasu nadchlorowego (70%, 1,80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie potraktowano kolejną porcją kwasu nadchlorowego (0,36 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny, po czym przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksyaldehyd (4,11 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
v) Do oziębionej lodem zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,90 g) w tetrahydrofuranie (24 ml) wkroplono roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (3,7 g) w suchym tetrahydrofuranie (24 ml). Po 1 godzinie mieszania reakcję przerwano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu. Dodano octanu etylu i mieszaninę przesączono przez dicalite. Fazę organiczną oddzielono od fazy wodnej i przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (1,30 g).
vi) Do ogrzewanego do wrzenia roztworu litu (0,82 g) w ciekłym amoniaku (54 ml) dodano produktu otrzymanego w poprzednim etapie (1,30 g) w tetrahydrofuranie (27 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Dodano tert-butanolu (2,7 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano etanolu i odparowano amoniak. Dodano wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (la,140,150,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (1,17 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
vii) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (1,17 g) w acetonie (23 ml) potraktowano kwasem solnym (6M, 2 ml). Po 1,5 godziny mieszania w temperaturze pokojowej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,140,150,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estr-4-en-3-on (0,40 g). Temp. topn. 137-140°C, [a]D20 = +73,0° (c = 1,00, dioksan), 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (szer. s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J = 8,3 Hz i 5,1 Hz), 0,28 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 2 (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estr-5(10)-en-3-on
PL 202 999 B1
Roztwór (7a,14e,15e,17a)-17-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu (przykład 1, etap vi; 7,38 g) w mieszaninie metanolu (68 ml) i tetrahydrofuranu (48 ml) potraktowano roztworem kwasu szczawiowego (2,38 g) w wodzie (40 ml). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estr-5(10)-en-3-on (4,27 g). 1H NMR (CDCl3) δ 3, 69 (m, 1H), 3,51 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 2,72 (szer. s, 2H), 2,46 (szer. 2H), 1,04 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 Hz i 3,1 Hz).
P r z y k ł a d 3 (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estra-4,9-dien-3-on
Do roztworu (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-en-3-onu (przykład 2, 0,85 g) w suchej pirydynie (25 ml) dodano tribromku fenylotrimetyloamoniowego (1,01 g). Po 1,5 godziny mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę przelano do wody z lodem i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metyleno-estra-4,9-dien-3-on (0,18 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5, 68 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,01 (bs, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,69 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,52 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,5 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 5, 5 i 3, 9 Hz).
P r z y k ł a d 4 (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-4,7-dimetylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on
i) Roztwór (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-onu (przykład 1, 0,40 g) w mieszaninie formaldehydu (37% wag. roztworu w wodzie, 0,24 ml), trietyloaminy (0,288 ml), tiofenolu (0,276 ml) i etanolu (0,721 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wodnego roztworu wodorotlenku potasu (0,5M) i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku potasu (0,5M) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,14β ,15β ,17α)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-4-[(fenylotio)metylo]-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0, 13 g).
ii) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (0,13 g) w acetonie (4,8 ml) potraktowano niklem Raneya (zawiesina w etanolu, 0,5 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-4,7-dimetylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0, 050 g). 1H NMR (CDCl3) δ 3,69 (dt, część A z układu AB, 1H, J = 10,6 i 5,1 Hz), 3,50 (ddd, część B z układu AB, 1H, J = 10,6, 8,3 i 4,7 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 13,4 i 3,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J = 1,2 Hz), 1,08 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,47 (dd, 1H, J = 8,3 Hz i 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 5 (7a,14e,15e,17a)-7-etylo-17-(hydroksymetylo)-14,15-metyleno-estr-4-en-3-on
PL 202 999 B1
i) Do zawiesiny (17a)-17-hydroksy-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-onu [Syntex S.A., GB 935116 (1958); 18,0 g] w mieszaninie dichlorometanu (300 ml) i pirydyny (25 ml), oziębionej do temperatury 0°C, w ciągu 5 minut dodano chlorotrimetylosilanu (19 ml). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano do dichlorometanu; połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (17a)-17-[(trimetylosililo)oksy]-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on (22,3 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
ii) Mieszaninę litu (5,0 g) i suchego eteru dietylowego (200 ml) oziębiono do temperatury -30°C. Wkroplono bromoetan (26,9 g), a następnie wytworzony roztwór etylolitu przeniesiono do oziębionej do -30°C zawiesiny jodku miedzi (I) (30,6 g) w suchym tetrahydrofuranie (140 ml). Wytworzony roztwór miedzianu mieszano przez 45 minut w tej samej temperaturze i wkroplono roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (20,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (160 ml). Po 45 minutach mieszania w temperaturze -25°C dodano chlorotrimetylosilanu (20 ml) i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,17a)-7-etylo-3,17-bis[(trimetylosililo)oksy]-19-norpregna-3,5-dien-20-ynu (29,5 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iii) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (29,5 g) w acetonie (400 ml) potraktowano kwasem solnym (2,3M, 20 ml). Całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,17a)-7-etylo-17-hydroksy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on (19,5 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iv) Do zawiesiny dicalite (240 g) w metanolu (1200 ml) wkroplono kwas solny (6M, 240 ml). Całość mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym dicalite zebrano przez odsączenie i przemywano wodą aż do zobojętnienia, a następnie zawieszono w wodzie (960 ml). Podczas energicznego mieszano dodano trihydratu azotanu miedzi (145 g), a następnie ostrożnie dodano roztworu węglanu sodu (72,2 g) w wodzie (360 ml). Po 30 minutach mieszania produkt zebrano przez odsączenie i przemywano wodą aż do zobojętnienia. Produkt wysuszono w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano węglan miedzi na dicalite (310 g). Mieszaninę produktu otrzymanego w etapie iii (19,5 g) i węglanu miedzi na dicalite (70 g) w toluenie (330 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin, z jednoczesnym usuwaniem wody przy użyciu łapacza DeanaStarka. Mieszaninę reakcyjną przesączono, pozostałość dokładnie przemyto octanem etylu i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano ( 7oc)-7-etyloestr-4-eno-3, 17-dion (9, 14 g).
v) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (9,14 g), bromku miedzi(II) (13,6 g) i bromku litu (2,64 g) w acetonitrylu (285 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α)-1-etylo-3-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,54 g).
vi) Mieszaninę produktu otrzymanego w poprzednim etapie (6,54 g), suchego węglanu potasu (18,6 g), jodometanu (5,6 ml) i suchego dimetyloformamidu (22 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7α)-7-etylo-3-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,77 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 202 999 B1 vii) Roztwór diizopropyloaminy (6,15 g) w suchym tetra-hydrofuranie (70 ml) oziębiono do temperatury -30°C. Wkroplono n-BuLi (1,6M roztwór w heksanach, 27,5 ml) i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -50°C i wkroplono roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (6,95 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml). Całość mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury -60°C dodano chlorotrimetylosilanu (11,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym potraktowano roztworem tribromku fenylotrimetyloamoniowego (10,0 g) w suchej pirydynie (31 ml). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze -60°C mieszaninę przelano do wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,16α)-16-bromo-7-etylo-3-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (8,75 g).
viii) Mieszaninę produktu otrzymanego w poprzednim etapie (8,75 g), bromku litu (12,7 g) i węglanu litu (10,9 g) w suchym dimetyloformamidzie (77 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,25 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przelano do wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a)-7-etylo-3-metoksyestra1,3,5(10),14-tetraen-17-on (4,31 g) i (7a,14e)-7-etylo-3-metoksyestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (1,0 g).
ix) Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu (7a)-7-etylo-3-metoksyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-onu (4,31 g) w dichlorometanie (12 ml) i metanolu (20 ml) wkroplono roztwór borowodorku sodu (0,21 g) i wodorotlenku sodu (0,44 g) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny, wygaszono acetonem (4 ml), a następnie przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7α,17β)-7-etylo-3-metoksyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,28 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
x) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie i przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (24,27 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17e)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (12,82 g).
xi) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (14,03 g) przeprowadzono w (la,140,150)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (7,34 g).
xii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (6,80 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17e)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenospiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiran (7,24 g).
xiii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (7,24 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksyaldehyd (8,48 g).
xiv) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie v przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (8,48 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (1,23 g).
xv) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,23 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-7-etylo-3-metoksy-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (1,19 g).
xvi) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1 produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,19 g) przeprowadzono w (7a,140,150,17a)-7-etylo-17-(hydroksymetylo)-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,40 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,82 (m, 1H), 3,69 (dt, część A z układu AB, 1H, J = 10,6 5,5 Hz), 3,51 (ddd, część z układu AB, 1H, J = 10,6, 7,9 i 4,7 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,5 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,5 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 6 (7a,140,150,17a)-13-etylo-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenogon-4-en-3-on
OH
PL 202 999 B1
i) Do roztworu (7a,17e)-13-etylo-3-metoksy-17-metylo-gona-1,3,5(10)-trien-17-olu [FRAD 87961 (1966); 19,5 g] i N-tlenku 4-metylomorfoliny (21,5 g) w acetonie (513 ml) dodano nadrutenianu tetrapropyloamoniowego (1,3 g). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i krzemionkę. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej surowego produktu otrzymano (7a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10)-trien-17-on (11,0 g).
ii) Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (9,9 g) w mieszaninie glikolu etylenowego (13,3 ml) i ortomrówczanu trietylu (23,9 ml) dodano kwasu p-toluenosulfo-nowego (0,41 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano jeszcze kwasu p-toluenosulfonowego (0,41 g) i całość mieszano jeszcze przez 2 godzin. Dodano wody i mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (7a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10)-trien-17-onu (10,5 g, stosunek 1:1). Aby uzyskać całkowitą konwersję materiału wyjściowego procedurę te powtórzono. Produkt (9,8 g) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iii) Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (9,80 g) w suchym tetrahydrofuranie (55 ml) dodano tri-bromku fenylotrimetyloamoniowego (8,25 g). Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano jeszcze tribromku fenylotrimetyloamoniowego (4,12 g) i mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (7a,16a)-16-bromo-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10)-trien-17-onu (14,5 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iv) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (14,5 g) w suchym sulfotlenku dimetylu (55 ml) potraktowano tert-butanolanem potasu (12,4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano jeszcze tert-butanolanu potasu (12,4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Mieszaninę przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (7a)-13-etylo-3-metoksy7-metylogona-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu (6,30 g).
v) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (6,3 g) w suchym toluenie (162 ml) potraktowano p-toluenosulfonianem pirydyny (4,21 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując cykliczny acetal 1,2-etanodiylowy (7a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10),14-tetraen-17-onu (6,5 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
vi) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (6,2 g) w suchym toluenie (251 ml) potraktowano kwasem p-toluenosulfonowym (3,5 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (5,9 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
vii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie v przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (5,9 g) przeprowadzono w (7a,17e)-13-etylo-3-metoksy-7-metylogona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4,4 g).
viii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie i przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (2,9 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17e)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenogona-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,4 g).
ix) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,4 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenogona-1,3,5(10)-trien-17-on (1,4 g).
PL 202 999 B1
x) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,3 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17e)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenospirogona-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiran (1,36 g).
xi) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,36 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenogona-1,3,5(10)-trieno-17-karboksyaldehyd (1, 35 g).
xii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie v przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,35 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenogona-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0,80 g).
xiii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,60 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-13-etylo-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenogona-2,5(10)-dieno-17-metanol (0,60 g).
xiv) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,60 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-13-etylo-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenogon-4-en-3-on (0,17 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5, 79 (szer. s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,57 (dd, 1H, J = 7,9 i 5,1 Hz), 0,41 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 7 (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on
OK
i) Roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (20,2 mmola) w tetrahydrofuranie (35 ml) oziębiono do temperatury -40°C. Wkroplono roztwór (7a,14e,15e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 1, etap ii, 5,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (24 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie, w temperaturze -30°C dodano jodometanu (2,4 g) i całość mieszano jeszcze przez 45 minut. Mieszaninę przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,15e,16a)-3-metoksy-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5,99 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
ii) Mieszaninę bromku metylotrifenylofosfoniowego (17 g), tert-butanolanu potasu (4,4 g) i suchego toluenu (173 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Wkroplono roztwór ketonu otrzymanego w poprzednim etapie (5,04 g) w suchym toluenie (40 ml) i ogrzewano jeszcze przez 3 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,16a)-3-metoksy-7,16-dimetylo-17-metyleno-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien (3,61 g).
iii) Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (3,0 g) w suchym dichlorometanie (51 ml), zawierającego stały wodorowęglan sodu (3 g), dodano kwasu m-chloronadbenzoesowego (70-75%, 2,3 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i po 1 godzinie i 2 godzinach, odpowiednio, dodano następne porcje kwasu m-chloronadbenzoesowego (70-75%, 0,77 g). Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu siarczynu sodu i produkt ekstrahowano do dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (10%) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7α,14β,15β,16β,17α)-3-metoksy-7,16-dimetylo-14,15-metylenospiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']-oksiran (2,85 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
iv) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (2,85 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,16e,17a)-3-metoksy-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksy-aldehyd (2,99 g).
v) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie v przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (2,99 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,16e,17a)-3-metoksy-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0,30 g).
PL 202 999 B1 vi) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,30 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,16e,17a)-3-metoksy-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanol (0,31 g).
vii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,31 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,16e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7,16-dimetylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,053 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,38 (dd, 1H, J = 7,9 i 5,1 Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 8 (7α ,14 β ,15 β ,17 β)-17-hydroksy-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on
przeprowadzono w (7α,14β,15β,17β)-17-hydroksy-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,12 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (szer. s, 1H), 3,63 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 10,6 i 4,7 Hz), 3,46 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 10,6 i 5,1 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,10 (dd, 1H, J = 4,7 i 3,9 Hz), 0,61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 i 4,7 Hz).
P r z y k ł a d 9 (7α,14β,15β,17β)-17-[(acetyloksy)metylo]-17-fluoro-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (a) i (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (b)
i) Oziębiony do temperatury -10°C roztwór (7α,14β,15β,17β)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-spiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiranu (przykład 1, etap iii, 1,75 g) w suchym eterze dietylowym (43,7 ml) potraktowano eteratem dietylowym trifluorku boru (1,75 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym wygaszono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoesstra-1,3,5(10)-trieno-17-metanol (0,36 g).
ii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,36 g) przeprowadzono w mieszaninę (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu i (7α,14β,15β,17α)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu (0,36 g, stosunek 1:3).
iii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, mieszaninę produktów otrzymanych w poprzednim etapie (0,36 g) przeprowadzono w (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-17-(hydroksylmetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on i (7α,14β,15β,17α)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,32 g, stosunek 1:3).
iv) Roztwór mieszaniny otrzymanej w poprzednim etapie (0,32 g) w mieszaninie suchej pirydyny (1,50 ml) i suchego tetrahydrofuranu (5 ml), zawierającej 4-(dimetyloamino)pirydynę (0,005 g), potraktowano bezwodnikiem octowym (0,90 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, następnie wygaszono wodą z lodem, po czym dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem kwasu siarkowego (2M) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,14β,15β,17β)-17-[(acetyloksy)metylo]-17-fluoro-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0, 050 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,81 (szer. s, 1H), 4,22 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 22,8 i 12,2 Hz), 4,12 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 22,4 i 12,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,17 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
PL 202 999 B1
v) Roztwór produktu otrzymanego w punkcie iv (0,030 g) w metanolu (1 ml) potraktowano roztworem wodorotlenku sodu (0,009 g) w mieszaninie metanolu (0,3 ml) i wody (0,03 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i przelano do wody z lodem. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,030 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,81 (szer. s, 1H), 3,74 (ddd, część A z układu AB, 1H, J = 20,4, 12,2 i 6,6 Hz), 3,60 (ddd, część B z układu AB, 1H, J = 22,8, 12,2 i 6,7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz); 16F NMR (CDCl3) δ -156, 08 (s).
P r z y k ł a d 10 (7a,14e,15e,17e)-17-[(acetyloksy)metylo]-17-fluoro-17-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-en-3-on
i) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2, mieszaninę (7α,14β,15β,17β)-17-fluoro-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu i (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dieno-17-metanolu (0,076 g, stosunek 1:3) (przykład 9, etap ii) przeprowadzono w mieszaninę (7a,14e,15e,17e)-17-fluoro-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-en-3-onu i (14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-en-3-onu (0,060 g, stosunek 1:3).
ii) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 9, mieszaninę produktów otrzymanych w punkcie i (0,060 g) acylowano i rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej i otrzymano (7a,14e,15e,17e)-17-[(acetyloksy)metylo]-17-fluoro-17-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-en-3-on (0, 008 g). 1H NMR (CDCl3) δ 4,25 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 23,6 i 12,2 Hz), 4,12 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 22,4 i 12,2 Hz), 2,73 (szer. s, 2H) , 2,09 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 0, 69 (d, 3H, J = 7, 1 Hz).
P r z y k ł a d 11 (7a,14e,15e,17a,20S)-20-hydroksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-on (a) i (7α,14β,15e,17a,20R)-20-hydroksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-o n (b)
i) Oziębiony do temperatury 0°C roztwór (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trieno-17-karboksyaldehydu (przykład 1, etap iv, 2,50 g) w suchym tetrahydrofuranie (15,4 ml) potraktowano chlorkiem metylomagnezu (1,5 M roztwór w tetrahydrofuranie, 62 ml). Po 15 minutach mieszania mieszaninę reakcyjną wygaszono dodatkiem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Produkt ekstrahowano do octanu etylu; połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,15e,17a,20S)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,84 g) i (7α,14β,15β,17a,20R)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g).
iia) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1 (7α,14β,15β,17α,20S)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-o (0,48 g) przeprowadzono w (7α,14β,15β,17α,20S)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g).
iib) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, (7α,14β,15β,17α,20R)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0,23 g) przeprowadzono w (7α,14β,15β,17α,20R)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g).
iiia) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, (7α,14β,15β,17α,20S)-3metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,59 g) przeprowadzono w (7α,14β,15β,17α,20S)-20-hydroksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-on (0,33 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,44 (dd, 1H, J = 7,9 i 5,1 Hz), 0,26 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,1 Hz).
PL 202 999 B1 iiib) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, (7a,14e,15e,17a,20R)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0,11 g) przeprowadzono w (14β,15β,17a,20R)-20-hydroksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-on (0, 060 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz), 0,23 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 12 (7a,14e,15e,17a)-20-hydroksy-7,20-dimetylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-on
i) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1, mieszaninę (7a,14e,15e,17a,20S)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-olu i (7a,14e,15e,17a,20R)-3-metylo-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-olu (przykład 11, etap i; 0,45 g, stosunek 1:1) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on (0,55 g).
ii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie i przykładu 11, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,55 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7,20-dimetylo-14,15-metyleno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-olu (0,26 g).
iii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,14 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7,20-dimetylo-14,15-metyleno-19-norpregna-2,5(10)-trien-20-ol (0,14 g).
iv) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,14 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-20-hydroksy-7,20-dimetylo-14,15-metyleno-19-norpregn-4-en-3-on (0, 050 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,42 (dd, 1H, J = 7,9 Hz i 5, Hz), 0,25 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 13 (7a,14e,15e,17a,20S)-17-(1-hydroksypropylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on
Związek tytułowy wytworzono z (7a,14e,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra1,3,5(10)-trieno-17-karboksyaldehydu (przykład 1, etap iv), zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładzie 11. 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,43 (m, 1H), 0,24 (m, 1H).
P r z y k ł a d 14 (7a,14e,15e,17a)-17-[(acetyloksy)metylo]-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on
Roztwór (7a,14e,15e,17a)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-onu (przykład 1, 0,20 g) w mieszaninie suchej pirydyny (1,76 ml) i suchego tetrahydrofuranu (8,8 ml) potraktowano bezwodnikiem octowym (1,06 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wygaszono wodą. Po 1 godzinie mieszania produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,15e,17a)-17-[(acetyloksy)metylo]-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,22 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 4,05 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 11,0 i 6,3 Hz),
PL 202 999 B1
3,95 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 11,0 i 7,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,48 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz), 0,27 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
P r z y k ł a d 15
Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie v przykładu 1, stosując jako materiały wyjściowe związki z przykładów 1, 2 i 8, odpowiednio, wytworzono następujące produkty:
a) (3e,7a,14e,15e,17a)-3-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-eno-17-metanol
1H NMR (CDCl3) δ 5,33 (szer. s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,05 (s, 3H),
0,58 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,45 (dd, 1H, J = 7,9 i 5,1 Hz), 0,22 (dd, 1H, J = 5,1 3,1 Hz).
b) (3e,7a,14e,15e,17a)-3-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-eno-17-metanol 1H NMR (CDCl3) δ 4,09 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz),
0,46 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
b2) (3a,7a,14e,15e,17a)-3-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-5(10)-eno-17-metanol 1H NMR (CDCl3) δ 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,63 (d, 3H, J = 7,1 Hz),
0,46 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz), 0,24 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz).
C1) (3e,7a,14e,15e,17e)-3,17-dihydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-eno-17-metanol
1H NMR (CDCl3) δ 5,53 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,61 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 10,6 i 4,7 Hz),
3.45 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 10,6 i 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,02 (dd, 1H, J = 4,7 i 3,5 Hz), 0,56 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 i 4,7 Hz).
c2) (3a,7a,14e,15e,17a)-3,17-dihydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-eno-17-metanol 1H NMR (CDCl3) δ 5,51 (m, 1H), 4,12 (m, 1H) , 3,62 (dd, część A z układu AB, 1H, J = 10,6 i 4,7 Hz),
3.46 (dd, część B z układu AB, 1H, J = 10,6 i 5,9 Hz), 1,09 (s, 3H), 1,03 (dd, 1H, J = 4,7 i 3,9 Hz), 0,59 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,6 i 4,7 Hz).
P r z y k ł a d 16 (7α,14 β ,15 β ,17 β)-17-hydroksy-17-(metoksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy 3)
i) Roztwór (7a,14e,15e,17e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenospiroestra-1,3,5(10)-trieno[17,2']oksiranu (przykład 1, etap iii; 2,0 g) w suchym metanolu (106 ml) potraktowano metanolanem sodu (6,91 g) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem i zobojętniono. Produkt ekstrahowano do eteru dietylowego, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,14β,15β,17β)-3-metoksy-17-(metoksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0,50 g).
ii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,50 g) przeprowadzono w (7a,143,153,173)-3-metoksy-17-(metoksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,69 g).
iii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,69 g) przeprowadzono w (7α,14β,15e,17e)-17-hydroksy-17-(metoksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,15 g).
PL 202 999 B1 1H NMR (CDCl3) δ 5,80 (m, 1H), 3,42 (d, część A z układu AB, 1H, J = 8,3 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,16 (d, część B z układu AB, 1H, J = 8,3 Hz), 1,11 (dd, 1H, J = 4,7 i 3,5 Hz), 1,09 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,50 (dd, 1H, J = 8,3 i 4,7 Hz).
P r z y k ł a d 17 (7a,14e,15e,17e)-17-(chlorometylo)-17-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy 4)
i) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vi przykładu 1, (7a,14e,15e)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metylenoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (przykład 1, etap ii; 8,0 g) przeprowadzono w (7α,14β,15e,17a)-3-metoksy-7-metylo-14,15-metyleno-estra-2,5(10)-dien-17-ol (8,0 g).
ii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie vii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (8,0 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17a)-17-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (2,51 g).
iii) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (2,51 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-eno-3,17-dion (2,23 g).
iv) Do oziębionej do temperatury 0°C mieszaniny produktu otrzymanego w poprzednim etapie (2,23 g), 1,2-etanoditiolu (0,67 ml), suchego tetrahydrofuranu (10 ml) i suchego metanolu (20 ml) dodano eteratu dietylowego trifluorku boru (0,27 ml). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Produkt ekstrahowano do octanu etylu, połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (10%) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano cykliczny ditioacetal 3-(1,2-etanodiylowy) (7a,14e,15e)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-eno-3,17-dionu (2,68 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
v) Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (2,68 g) przeprowadzono w (7a,14e,15e,17e)-3-[(2-merkaptoetylo)tio]-7-metylo-14,15-metylenospiroestra-3,5-dieno[17,2']oksiran (2,81 g).
vi) Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (0,50 g) w dimetyloformamidzie (7,3 g) potraktowano stężonym kwasem solnym (0,73 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7α,14 β ,15 β ,17 β)-17-(chlorometylo)-17-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (0,035 g). 1H NMR (CDCl3) δ 5,81 (m, 1H), 3,67 (d, część A z układu AB, 1H, J = 11,0 Hz), 3,58 (część B z układu AB, 1H, J = 11,0 Hz), 1,17 (dd, 1H, J = 5,1 i 3,5 Hz), 1,15 (s, 3H), 0,60 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,54 (dd, 1H, J = 8,3 i 5,1 Hz).
P r z y k ł a d 18
Wyniki biologiczne
Badano aktywność androgenową związków według wynalazku i czterech związków porównawczych (procedurę badawczą opisano powyżej) i związki sklasyfikowano zgodnie z następującym schematem:
(-) nie stwierdzono aktywności androgenowej; (++) wysoka aktywność androgenowi;
(n.d.) brak dostępnych danych (+) stwierdzono aktywność androgenową (+++) doskonała aktywność androgenowa (pro) prolek
PL 202 999 B1
I. Związki według wynalazku
| Prz. | R1 | R2 | Ra | R4 | Rs | R6 | R7 | R8 | Rg | R10 | R11 | Niena- syc. | Wynik |
| 1 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | +++ |
| 2 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ5(10) | + |
| 3 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | o <1 | ++ |
| 4 | okso | Me | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 5 | okso | H | Et | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 6 | okso | H | Me | H | Et | H | H | H | H | H | H | Δ4 | +++ |
| 7 | okso | H | Me | H | Me | H | 16P-Me | H | H | H | H | Δ4 | + |
| 8 | okso | H | Me | H | Me | H | H | OH | H | H | H | Δ4 | + |
| 9a | okso | H | Me | M | Me | H | H | F | H | H | Ac | Δ4 | ++ |
| 9b | okso | H | Me | H | Me | H | H | F | H | H | H | Δ4 | ++ |
| 10 | okso | H | Me | H | Me | H | H | F | H | H | Ac | Δ5(10) | + |
| 11a | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | 20S-Me | H | H | Δ4 | ++ |
| 11 b | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | H | 20R-Me | H | Δ4 | + |
| 12 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | Me | Me | H | Δ4 | + |
| 13 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | 20S-Et | H | H | Δ4 | + |
| 14 | okso | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | Ac | Δ4 | ++ |
| 15a | 3P-OH | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ4 | +++ |
| 15b1 | 3P-OH | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ5(10) | pro |
| 15b2 | 3a-OH | H | Me | H | Me | H | H | H | H | H | H | Δ5(10) | pro |
| 15c1 | 3P-OH | H | Me | H | Me | H | H | OH | H | H | H | Δ4 | + |
| 15c2 | 3a-OH | H | Me | H | Me | H | H | OH | H | H | H | Δ4 | + |
II. Związki porównawcze
| Związek | Wynik |
| (14P,15P,17P)-17-hydroksy-17-(metoksymetylo)-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy I, wO 99/67276, J 1222) | - |
| (14P,15P,17P)-17-(chlorometylo)-17-hydroksy-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy 2, WO 99/67276, J 1364) | - |
| (7a,14p,15p,17p)-17-hydroksy-17-(metoksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy 3, przykład 16) | - |
| (7a,14p,15p,17p)-17-(chlorometylo)-17-hydroksy-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on (związek porównawczy 4, przykład 17) | - |
PL 202 999 B1
Claims (6)
1. Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 o strukturalnym wzorze:
w którym:
R1 oznacza O, (H,0H);
R2 oznacza wodór lub metyl;
R3 oznacza (C1-2) alkil;
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza metyl;
R6 oznacza wodór;
R7 oznacza wodór lub metyl;
R8 oznacza wodór, hydroksyl lub halogen;
R9 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R10 oznacza wodór lub metyl;
R11 oznacza wodór lub acetyl; a linie przerywane oznaczają ewentualne wiązania, wybrane spośród podwójnego wiązania Δ4, Δ5(10) lub podwójnego wiązania Δ11, albo układu dienowego Δ4,9 lub Δ4,11.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza 0.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym linie przerywane oznaczają podwójne wiązanie Δ4.
4. Związek według zastrz. 1-3, w którym R3 oznacza 7a-metyl.
5. Związek według zastrz. 4, którym jest (7α,14β,15β,17α)-17-(hydroksymetylo)-7-metylo-14,15-metylenoestr-4-en-3-on.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku o aktywności androgenowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204080 | 1999-12-02 | ||
| PCT/EP2000/012009 WO2001040255A2 (en) | 1999-12-02 | 2000-11-29 | 14,15-beta-methylene substituted androgens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355689A1 PL355689A1 (pl) | 2004-05-17 |
| PL202999B1 true PL202999B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=8240955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355689A PL202999B1 (pl) | 1999-12-02 | 2000-11-29 | Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 i zastosowanie takich androgenów |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706700B2 (pl) |
| EP (1) | EP1237904B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003515543A (pl) |
| CN (1) | CN1166680C (pl) |
| AR (1) | AR026655A1 (pl) |
| AT (1) | ATE317396T1 (pl) |
| AU (1) | AU778017B2 (pl) |
| CA (1) | CA2390226A1 (pl) |
| CO (1) | CO5251441A1 (pl) |
| CY (1) | CY1106086T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301376B6 (pl) |
| DE (1) | DE60025958T2 (pl) |
| DK (1) | DK1237904T3 (pl) |
| ES (1) | ES2258037T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047596B (pl) |
| HU (1) | HUP0203611A3 (pl) |
| IL (1) | IL149424A (pl) |
| MX (1) | MXPA02004939A (pl) |
| NO (1) | NO322422B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518753A (pl) |
| PE (1) | PE20011033A1 (pl) |
| PL (1) | PL202999B1 (pl) |
| RU (1) | RU2242479C2 (pl) |
| SK (1) | SK287095B6 (pl) |
| TW (1) | TWI275593B (pl) |
| WO (1) | WO2001040255A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203536B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059920A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens |
| CA2472379C (en) * | 2002-01-21 | 2010-05-25 | Akzo Nobel N.V. | Process for the preparation of 7.alpha.-methylsteroids |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| EP2764008B1 (en) * | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| MD3310346T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| JP6866560B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-04-28 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位 |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| MY195019A (en) | 2015-06-18 | 2023-01-03 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| CN111621141B (zh) * | 2020-06-12 | 2022-04-08 | 广西大学 | 一种缓释型二氧化氯-水性聚氨酯抗菌膜及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086027A (en) * | 1960-01-22 | 1963-04-16 | Lilly Co Eli | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE19537626A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Jenapharm Gmbh | Steroide mit einer 14, 15-Methylengruppe |
| DE19827522A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Jenapharm Gmbh | 14,15-Cyclopropanosteroide der 19-Nor-Androstanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| AU3162200A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Akzo Nobel N.V. | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens |
-
2000
- 2000-11-29 PL PL355689A patent/PL202999B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DK DK00993259T patent/DK1237904T3/da active
- 2000-11-29 HK HK02109169.4A patent/HK1047596B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DE DE60025958T patent/DE60025958T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AT AT00993259T patent/ATE317396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 SK SK758-2002A patent/SK287095B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CZ CZ20021894A patent/CZ301376B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00993259A patent/EP1237904B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 US US10/148,820 patent/US6706700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 RU RU2002117440/04A patent/RU2242479C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02004939A patent/MXPA02004939A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/012009 patent/WO2001040255A2/en not_active Ceased
- 2000-11-29 CN CNB008164959A patent/CN1166680C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 JP JP2001541010A patent/JP2003515543A/ja active Pending
- 2000-11-29 HU HU0203611A patent/HUP0203611A3/hu unknown
- 2000-11-29 CA CA002390226A patent/CA2390226A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 NZ NZ518753A patent/NZ518753A/en unknown
- 2000-11-29 IL IL149424A patent/IL149424A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 ES ES00993259T patent/ES2258037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AU AU28383/01A patent/AU778017B2/en not_active Ceased
- 2000-11-30 AR ARP000106304A patent/AR026655A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 CO CO00092012A patent/CO5251441A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 PE PE2000001285A patent/PE20011033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-02 TW TW089125707A patent/TWI275593B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-03 ZA ZA200203536A patent/ZA200203536B/en unknown
- 2002-05-30 NO NO20022564A patent/NO322422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-10 CY CY20061100500T patent/CY1106086T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202999B1 (pl) | Androgeny zawierające pierścień cyklopropanowy w pozycjach 14, 15 i zastosowanie takich androgenów | |
| JP2010529153A (ja) | １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬 | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| KR20100037596A (ko) | 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약 | |
| KR100730010B1 (ko) | 신규 안드로겐 | |
| JPH04290898A (ja) | アローマターゼ抑制剤としての２β，１９−エチレン架橋ステロイド類 | |
| EP1343806B1 (en) | Methylene steroids as novel androgens | |
| AU2002224923A1 (en) | Methylene steroids as novel androgens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101129 |