DE60025958T2

DE60025958T2 - 14,15-beta-methylen substituierte androgene

Info

Publication number: DE60025958T2
Application number: DE60025958T
Authority: DE
Inventors: Dirk Leysen; Jaap Van Der Louw; Roberta Buma Bursi; Evert Marcel DE GOOYER
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2020-11-30
Also published as: SK287095B6; DK1237904T3; CZ301376B6; CA2390226A1; CZ20021894A3; PL202999B1; PL355689A1; WO2001040255A3; NO322422B1; CO5251441A1; HUP0203611A3; MXPA02004939A; AR026655A1; CN1166680C; PE20011033A1; TWI275593B; EP1237904A2; HK1047596A1; NO20022564L; ES2258037T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Steroid-Verbindungen, die einen Zyklopropan-Ring haben, welcher Ring die Kohlenstoffatome 14 und 15 des Steroid-Skeletts umfasst. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Steroid-Verbindungen, die eine androgene Aktivität umfassen.
Steroide mit dem oben angegebenen Zyklopropan-Ring sind in der EP 768 316 offenbart, die auf dem Gebiet der weiblichen Empfängnisverhütung und Hormontherapie gegen Endometriose oder klimakterische Beschwerden liegt. Die dort beschriebenen Steroide haben eine prostagene Aktivität, wobei als Beispiele dienen: 14α,15α-Methylen estra-4,9-dien-3-on-17α-ol und 3-oxo-14β,15β-Methylen estra-4,9-dien-17β-yl (N-phenyl) carbamat. Weder die Wirksamkeit noch irgendwelche andere Rezeptor-Aktivitäten dieser Progestagene können aus dieser Veröffentlichung abgeleitet werden.
In einer nicht vorveröffentlichten Patentanmeldung PCT/DE99/01795 (veröffentlicht am 29. Dezember 1999 als WO 99/67276) ist eine Gruppe von 14,15-Zyklopropyl-Steroide beschrieben worden, unter denen 17β-Hydroxy substituierte sind.
Eine andere ebenfalls nicht vorveröffentlichte Patentanmeldung ist die WO 00/53619, bei der eine Gruppe von androgenen Steroiden beschrieben ist, die eine 14β,17α-Konfiguration haben, nämlich (14β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-Steroide.
Die vorliegende Erfindung liefert nun eine neue Gruppe von Steroiden des allgemeinen Typs, wie oben beschrieben, die eine unerwartete androgene Aktivität aufweisen. Anders als die Progestagene nach dem Stand der Technik erfüllen die Androgene der vorliegenden Erfindung – auch sehr starke umfassend – unter anderem die Erfordernisse, dass der Zyklopropan-Ring β-orientiert ist und das auf dem Kohlenstoffatom Nr. 17 eine Hydroxymethyl-Gruppe vorhanden ist, die α-orientiert ist. Als Konsequenz haben die Steroide der Erfindung die 14β-Konfiguration, im Gegensatz zu natürlichen Steroid-Hormonen, wie Testosteron und Estradiol, die eine Konfiguration 14α,17β aufweisen.
Die Steroide gemäss der vorliegenden Erfindung erfüllen die folgende Strukturformel I:
wobei
R₁ O, (H, H), (H, OR), NOR ist, mit R als Wasserstoff, (C_1-6)alkyl, (C_1-6)acyl;
R₂ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl ist;
R₃ Wasserstoff ist; oder R₃ (C_1-6)alkyl, (C_2-6)alkenyl, oder (C_2-6)alkynyl ist, wobei jedes optional durch ein Halogen substituiert ist;
R₄ Wasserstoff, (C_1-6)alkyl, oder (C_2-6)alkenyl ist;
R₅ (C_1-6)alkyl ist;
R₆ Wasserstoff, ein Halogen, oder (C_1-4)alkyl ist;
R₇ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl ist;
R₈ Wasserstoff, ein Halogen, oder (C_1-6)alkyl ist;
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander Wasserstoff sind; oder R₉ und
R₁₀ unabhängig voneinander (C_1-6)alkyl, (C_2-6)alkenyl, (C_3-6)cycloalkyl, (C_5-6)cycloalkenyl, oder (C_2-6)alkynyl sind, jedes optional substituiert durch (C_1-4)alkoxy, oder einem Halogen;
R₁₁ Wasserstoff, SO₃H, (C_1-15)acyl ist; und
die gestrichelten Linien optionale Bindungen anzeigen, ausgewählt aus einer Δ⁴, Δ⁵⁽¹⁰⁾, oder Δ¹¹ Doppelbindung, oder ein Δ^4,9 oder Δ^4,11 Diensystem mit dem Proviso, dass, wenn R₁ O ist, R₂ H ist, R₃ H oder (C_1-6)alkyl ist, R₄ H ist, R₅ Methyl ist, R₆ H ist, R₇ H ist, R₈ H ist, R₉ H ist, R₁₀ H ist, und dass nur eine Δ⁴ Doppelbindung vorliegt, R₁₁ nicht H sein kann.
Die Erfindung betrifft nicht nur Steroide, die die Strukturformel I erfüllen, sondern auch pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester, Prodrugs oder Precursoren davon.
Der Begriff (_1-6)alkyl, wie er in der Definition der Formel I benutzt worden ist, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte alkyl-Gruppe mit 1–6 Kohlenstoffatome wie methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiäres butyl, pentyl, und hexyl. In gleicher Weise bedeutet der Begriff (C_1-6)alkyl eine alkyl-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatome. Bevorzugte alkyl-Gruppen haben 1–4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugte alkyl-Gruppen sind methyl und ethyl.
Der Begriff (C_1-6)alkenyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte alkenyl-Gruppe, mit mindtestens einer Doppelbindung und 2–6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkenyl-Gruppen haben 2–4 Kohlenstoffatome, wie vinyl und propenyl.
Der Begriff (C_1-6)alkynyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte alkynyl-Gruppe, mit mindestens einer Dreifachbindung und 2–6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkynyl-Gruppen haben 2–4 Kohlenstoffatome, wie ethynyl und propynyl.
Der Begriff (C_3-6)cycloalkyl bedeutet einen Zykloalkan-Ring mit 3–6 Kohlenstoffatomen, wie zyklopropan, zyklobutan, zyklopentan und zyklohexan.
Der Begriff (C_3-6)zykloalkenyl bedeutet einen Zykloalken-Ring mit mindestens einer Doppelbindung und 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff (C_1-6)alkoxy bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte alkyloxy-Gruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen wie methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tertiäres butyloxy, pentyloxy, und hexyloxy. In gleicher Weise bedeutet der Begriff (C_1-4)alkoxy eine verzweigte oder unverzweigte alkyloxy-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkyloxy-Gruppen haben 1–4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt ist methyloxy.
Der Begriff (C_1-6)acyl bedeutet eine acyl-Gruppe, die aus einer Carbonsäure abgeleitet ist, die 1–6 Kohlenstoffatome hat wie formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, pivaloyl, und hexanoyl. In gleicher Weise bedeutet (C_1-15)acyl eine acyl-Gruppe, die von einer Carbonsäure abgeleitet ist, die 1–15 Kohlenstoffatome aufweist. Auch sind innerhalb der Definition von (C_1-6)acyl oder (C_1-15)acyl solche acyl-Gruppen umfasst, die von Carbonsäuren abgeleitet sind wie hemi-maloyl, hemi-succinoyl, hemiglutaroyl, und so weiter.
Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Wenn Halogen ein Substituent einer alkyl-Gruppe ist, wie in den Definitionen R₃, R₆, R₈, R₉ und R₁₀, werden Cl und F bevorzugt sein, F am meisten bevorzugt.
Die 14β,15β-Methylen-17α-Methanol Steroid Derivate dieser Erfindung haben die natürliche Konfigurationen 5α, 8β, 9α, 10β und 13β. Die Konfiguration bei C-17 ist 17α. Die Verbindungen der Erfindung können auch eine oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen. Diese können daher als reine Diastereomere erhalten werden; oder als Mischung von Diastereomeren. Verfahren zum Erhalt von reinen Diastereomeren sind beim Stand der Technik wohl bekannt, beispielsweise Kristallisierung oder Chromatographie.
Für therapeutische Verwendung sind Salze der Verbindungen der Formel I diejenigen, bei denen das Gegenion pharmazeutisch verträglich ist. Es sind jedoch Salze der Säuren nach Formel I auch sinnvoll, beispielsweise in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung. Alle Salze, egal ob pharmazeutisch verträglich oder nicht, sind innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispiele von Salzen von Säuren gemäss der Erfindung sind Mineralsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, und Salze, die von organischen Basen wie Ammoniak, Imidazol, Ethylendiamin, Triethylenamin und ähnlichem abgeleitet worden sind.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, die hier beschrieben worden sind, besitzen im Allgemeinen eine unerwartete androgene Aktivität. Die androgene Aktivität kann in mehrfacher Hinsicht gemessen werden. So kann die Potenz von Androgenen in vitro bestimmt werden unter Einsatz eines zytoplasmischen Androgen-Rezeptors von menschlichen Brusttumorzellen (MCF-7 Zelllinie); siehe Bergink, E. W. et al.; "Comparison of the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under in vitro and in vivo condition", J. Steroid Biochem. 22, 831–836 (1985). Es ist auch möglich, chinesische Hamstereierstockzellen (CHO) einzusetzen, die mit dem menschlichen Androgen-Rezeptor transfektiert worden sind (Inkubationszeit 16 Stunden, Temperatur 4 Grad Celsius) und diese mit der Affinität von 5α-Dihydrotestosteron zu vergleichen [gemäss dem Verfahren, welches durch Bergink, E. W. et al., in J. Steriod Biochem. 19, 1563–1570 (1983) beschrieben worden ist]. Die transaktive Androgen-Aktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung kann gemessen werden, beispielsweise in chinesichen Hamstereierstockzellen (CHO), die mit dem menschlichen Androgen-Rezeptor (hAR) transfektiert worden sind, in Kombination mit einem Brusttumorvirus der Maus (MMTV) und dem Luciferase-Rezeptor-Gen (Inkubationszeit 16 Stunden, Temperatur 37°C) und verglichen mit der Aktivität von 5α-Dihydrotestosteron [gemäss dem von Schoonen, W. G. E. J. et al. beschriebenen Verfahren in Analyt. Biochem. 261, 222–224 (1998)]. Für die in vivo Potenz-Bestimmung der Androgene kann der klassische Hershberger-Test eingesetzt werden. Bei diesem Test werden die androgene (Erhöhung an Prostatagewicht) und anabole Aktivitäten [Erhöhung des Musculus levator ani (MLA)] einer Verbindung in nicht reifen kastrierten Ratten nach einer täglichen Verabreichung für 7 Tage getestet; siehe Hershberger, L. G. et al., "Myotrophic activity of 19-Nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method", in Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83, 175–180 (1953). Zusätzlich kann die Wirkung einer androgenen Verbindung auf die LH-Unterdrückung in reifen kastrierten Ratten getestet werden gemäss Kumar, N. et al., "The biological activity of 7alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone", Endocrinology 130, 3677–3683 (1992).
Die Bevorzugung geht zu den Verbindungen gemäss der Erfindung, die eine relativ hohe androgene Aktivität entfalten. Somit sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, die die oben genannte Strukturformel I erfüllen, wobei R₁ oxo ist und die gestrichelte Linie eine Δ⁴ Doppelbindung darstellt. Bevorzugter sind die Verbindungen, bei denen R₃ 7α-methyl ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15 methylenestr-4-en-3-on.
Als androgene Hormone können die Steroide der vorliegenden Erfindung unter anderem in der männlichen Verhütung und in der männlichen Hormon-Ersatz-Therapie (HRT) eingesetzt werden. So kann beispielsweise die männliche Verhütung ein Regime der Verabreichung von Hormonen umfassen, bei denen ein Progestagen dazu dient, einen Verhütungseffekt zu erreichen, und ein Androgen dazu dient, den resultierenden verminderten Testosteronlevel zu unterstützen. Eine andere Option ist, dass die männliche Verhütung mit einem androgenen Hormon ganz alleine durchgeführt wird. Die Androgene können auch für den Androgenersatz für einen partiell an Androgenmangel leidenden alternden Mann eingesetzt werden. Neben der Verwendung in einem männlichen Subjekt, können die Androgene der Erfindung auch bei weiblichen Subjekten eingesetzt werden, beispielsweise als Androgen-Ersatztherapie in postmenopausalen Frauen oder bei an Androgen-Mangel leidenden Kindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, wie dies in dem Standardwerk Gennaro et al., Remmington's Pharmaceutical Sciences, (18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, und dort insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture) beschrieben worden ist. Die Mischung der Steroid-Verbindungen gemäss der Erfindung und der pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe kann in feste Dosiseinheiten komprimiert werden, wie Pillen, Tabletten oder in Kapseln oder Zäpfchen Verarbeitung finden. Mit der Hilfe von pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen auch als eine Injektionspräparation in Gestalt einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als Spray, beispielsweise Nasenspray angewandt werden. Für das Herstellen von Dosiseinheiten, beispielsweise Tabletten, wird die Verwendung von üblichen Additiven wie Füllern, Farbstoffen, polymerischen Bindern und ähnliches betrachtet. Im Allgemeinen kann jegliches pharmazeutisch verträgliches Additiv eingesetzt werden, welches nicht mit der Funktion der Wirkstoffe interferieren. Die Steroid-Verbindungen der Erfindung können auch in einem Implantat, einem Vaginalring, einem Pflaster, einem Gel und jeglichem anderen Präparat für die fortgesetzte Abgabe umfasst sein.
Geeignete Träger, mit denen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, umfassen Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliches oder Mischungen davon in geeigneten Mengen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung zur Herstellung eines Medikamentes in der Behandlung von Androgen-Mangel, wie bei der männlichen oder weiblichen HRT (für Hormon-Ersatz-Therapie). Demgemäss umfasst die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung im Gebiet der männlichen oder weiblichen HRT, umfassend die Verabreichung einer Verbindung wie oben beschrieben (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosisformulierung) an einen männlichen oder weiblichen Patienten, der an einem Androgen-Mangel leidet.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes mit Verhütungsaktivität (wobei beim Stand der Technik auch der Begriff "Verhütungsmittel" benutzt wird). Somit betrifft die Erfindung die medizinische Indikation der Verhütung, das heisst ein Verfahren zur Verhütung mit der Verabreichung einer Verbindung wie vorhergehend beschrieben (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosisformulierung) in einer kombinierten Therapie mit einem Progestagen oder eben nicht, für ein Subjekt, welches männlich ist, bevorzugt ein Mann.
Die Androgene gemäss der Erfindung können auch in einem Kit zur männlichen Verhütung eingesetzt werden. Obwohl dieses Kit eine oder mehrere Androgene ausschliesslich enthalten kann, ist es bevorzugt, dass es Mittel zur Verabreichung eines Progestagens umfasst und Mittel zur Verabreichung eines Androgens.
Letzteres Mittel ist eine pharmazeutische Formulierung mit einer Verbindung gemäss der Erfindung wie oben beschrieben und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Behandlung umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats, wie hier beschrieben, an ein (im wesentlichen menschliches) männliches oder weibliches Subjekt, welches einen Bedarf an einer Androgen-Zuführung hat. Dies ist unabhängig davon, ob die Notwendigkeit der Androgen-Zuführung als Ergebnis einer männlichen Verhütung mit der Verabreichung eines Sterilitanten, wie einem Progestagen, aufgetreten ist.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verhütung mit der Verabreichung eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats, wie oben beschrieben, in einer Dosismenge und in einer Verabreichungsart, die ausreichend ist, dass diese besagte Verbindung an sich verhütend wirksam ist, an ein fruchtbares männliches Subjekt, insbesondere einen Menschen. Alternativ umfasst das Verfahren zur Verhütung, welches durch die vorliegende Erfindung vorgelegt wird, die Verabreichung einer verhütungstechnisch wirksamen Kombination eines Sterilitanten, wie einem Progestagen, und eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats, wie oben beschrieben, an ein fruchtbares männliches Subjekt, insbesondere einen Menschen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf verschiedene Arten und Weisen, wie sie im Stand der Technik der organischen Chemie im allgemeinen bekannt sind, hergestellt werden und dies gilt insbesondere für das Fachgebiet der Chemie der Steroide (siehe beispielsweise Fried, J. et al., "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Bänder I und II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).
Wesentlich ist die Einführung einer 14β,15β-Methylen-Gruppe und einer (substituierten) 17α-(hydroxymethyl)-Gruppe zu dem Steroiden-Kern.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Präparation von Verbindungen der Formel I, wobei R₁ oxo ist; R₂, R₇, R₈ und R₁₁ Wasserstoff sind; R₃ und R₄ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl sind; R₅ methyl ist; R₆, R₉ und R₁₀ die oben genannten Bedeutungen haben; und die gestrichelten Linien auf eine Δ⁴ Doppelbindung hinweisen; ist beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II ist, wobei R₃ und R₄ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl sind, deren Synthese in der Literatur bekannt ist, oder die unter Einsatz von Standardverfahren hergestellt werden können [siehe beispielsweise US 3,407,217 (1965; R₃ = H, R₄ = H), FR 1,434,172 (1966; R₃ = CH₃, R₄ = H), DE 25 39 300 (1976; R₃ = H, R₄ = CH₃), WO 99/26962 (R₃ = CH₃, R₄ = CH₃)].
Ein möglicher Syntheseweg für Verbindungen gemäss der Erfindung startet mit der Transformation von Verbindungen der Formel II in Δ¹⁴-Verbindungen der Formel III mit Verfahren, wie sie in der WO 00/53619 beschrieben worden sind. Die Hinzufügung eines geeigneten Carben-Zwischenproduktes zu der Δ¹⁴-Doppelbindung resultiert in einem (14β,15β,17β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol Derivat [Helquist, P., in "Comprehensive Organic Synthesis", Band 4, Seite 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., ibid., Band 4, Seite 999 (1991) Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., 1989, Seite 71]. Die Oxidierung der 17-Hydroxy-Gruppe erzeugt ein (14β,15β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on Derivat (bezüglich Oxidationen, siehe Hudlicky, M., "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), welches als Ausgangsmaterial für die Einführung des 17-Carbinol-Fragmentes dient.
Die Wandlung von 17-oxo zu 17-(CH₂OH) kann in verschiedenen Weisen durchgeführt werden:

(a) 1: Wittig oder Peterson Reaktion in ein 17-Methylenestra-1,3,5(10)-trien Derivat [Maercker, A., in Org. Reactions 14, Sei te 270, Wiley, New York, 1965; Ager, D. J., in Org. Reactions 38, Seite 1, Wiley, New York, 1990]; 2 Hydroboration, beispielsweise durch den Einsatz von 9-BBN, Disiamylboran, oder Thexylboran [siehe beispielsweise Zweifel, G. et al, in Org. Reactions 13, Seite 1, Wiley, New York, 1963], resultierend in der Ausbildung eines (17α)-Estra-1,3,5(10)-trien-17-methanol-Derivats und/oder des entsprechenden 17β-Isomers.
(b) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran durch eine Reaktion mit beispielsweise Trimethylsulfoniumiodid/n-BuLi [Corey, E. J. et al, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)] 2 (Lewis)säure-katalysierte Isomerisierung des 17β-Oxiran zu 17α-Formyl [Rickborn, B., in "Comprehensive Organic Synthesis", Band 3, Seite 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: Reduktion eines 17α-Formyls zu einem 17α-(CH₂OH).
(c) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einer 17-Methylen Verbindung; 2: Epoxidation mit beispielsweise einer Peroxy-Säure, wie m-Chloroperbenzoesäure, zu einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran; 3: (Lewis)säure-katalysierte Isomerisation zu 17α-Formyl wie unter (b) beschrieben; 4 Reduktion des 17α-Formyl zu 17α-(CH₂OH).
(d) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem 17β-Oxiran wie unter (b) und (c) beschrieben; 2: Lewis-Säure-katalysierte Reduktion zu dem 17-Methanol Steroid [unter Einsatz von beispielsweise NaBH₃CN/BF₃·Et₂O, siehe: Tone, H. et al, Tetrahedron Lett. 28, 4569 (1987)].
(e) 1: Reaktion des 17-Ketons zu dem 17-Cyano-Steroid durch Reaktion mit Tosylmethylisocyanid [TosMIC, siehe Bull, J. R. et al., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: Reduktion der Cyanogruppe zu Formyl durch Diisobutylaluminumhydrid; 3: Reduktion der 17-Formyl-Gruppe zu 17-(CH₂OH).
(f) 1: Wittig Kondensation mit (Ph)₃P=CHOMe; 2: Hydrolyse des resultierenden Enoläther; 3: Reduction von 17-Formyl zu 17- (CH₂OH).
(g) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem 17β-Oxiran wie unter (b) und (c) beschrieben; 2: Eliminierung zu einem Estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-methanol Derivat; 3: Hydrierung der Δ¹⁶ Doppelbindung.
(h) 1: Wandlung des 17-Ketons zu dem entsprechenden Enoltriflat [siehe beispielsweise Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: Palladium-katalysierte Alkoxycarbonylation des letzteren zu einem Alkyl estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-carboxylat [Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: Reduktion des letzteren zu dem entsprechenden 17-Methanol Derivat; 4: Hydrierung der Δ¹⁶ Doppelbindung.
(i) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem Alkyl estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-carboxylat wie unter (h) beschrieben; 2: 1,4-Reduktion, beispielsweise durch Hydrierung oder durch Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, zu einem Alkyl estra-1,3,5(10)-trien-17-carboxylat Derivat; 3: Reduktion des Esters zu 17-(CH₂OH).

Einige dieser Verfahren (beispielsweise b, c) resultieren in der stereoselektiven Ausbildung des 17α-(CH₂OH) Isomers. Andere (beispielsweise a) können Mischungen ergeben, die durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden können.
Die so erhaltenen (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-methanol Derivate werden der Birch Reduktion und nachfolgender Hydrolyse unterworfen, um die (14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)estr-4-en-3-on Derivate der Erfindung zu erzeugen
Optional kann ein oben erwähntes (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd mit einer (organometallischen) Verbindung der Formel R₉M reagieren, wobei R₉ die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und M Li, Na, K, MgX, ZnX, CeX₂, SiR₃ oder SnR₃ ist, um ein 17-(CHR₉OH) Derivat herzustellen, welches üblicherweise eine Mischung von C-20 Epimeren ist. Letztere können separiert werden, wonach eine Birch Reduktion und Hydrolyse wie oben beschrieben die (14β,15β,17α)-17-(CHR₉OH)-14,15-Methylenestr-4-en-3-on Derivate der Erfindung liefern, bei denen R₉ die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit der Ausnahme von Wasserstoff.
Optional kann ein (14β,15β,17α)-17-(CHR₉OH)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien oxidiert werden, um ein 20-Keton zu erhalten, welches mit einer (organometallischen) Verbindung der Formel R₁₀M reagieren kann, wobei R₁₀ die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und M die oben angegebene Bedeutung hat. In diesem Fall wird die Birch Reduktion und Hydrolyse 17-(CR₉R₁₀OH) Derivate der Erfindung ergeben, wobei R₉ und R₁₀ die oben angegebene Bedeutung haben mit der Ausnahme von Wasserstoff.
Optional kann das 20-Keton durch die Reaktion mit LiAlH₄, NaBH₄ oder anderen Reduktionsmitteln reduziert werden. In diesem Fall werden 17-(CHR₉OH) Derivate mit invertierter Stereochemie bei C-20 erhalten. Epimerisation bei C-20 kann auch durch das Mittel einer Mitsunobu Reaktion erhalten werden [Dodge., J. A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)], oder durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit einem Sauerstoff nukleophilen Stoff [beispielsweise Natrium-Superoxid, siehe Corey, E. J. et al, Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].
Optional kann ein (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15- methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol Derivat, das heisst das nach der Birch Reduktion erhaltene Produkt, zu dem entsprechenden 17-Carboxaldehyd oxidiert werden. Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel R₉M wie oben beschrieben und Hydrolyse erbringt die 17-(CHR₉OH) Derivate der Erfindung wie bereits oben beschrieben. Diese Reaktionssequenz gestattet die Einführung des Substituenten R₉, und analog R₁₀, die eine Birch Reduktion nicht überstehen würden. Optional könnte das 3-Methoxy-2,5(10)-dien auch in ein stabileres System gewandelt werden, beispielsweise in ein 3,3-Dimethoxystr-5(10)-en Derivat oder ein Estr-4-en-3-on zyklisches 1,2-ethanediyl(dithio)acetal Derivat, vor der Oxidation und Reaktion mit R₉M, und so weiter.
Verbindungen der Formel I mit den Substituenten bei C-3, C-4, C-7, C-11, C-13, C-1', C-16 und C-17 anders als an den beschriebenen bei der Definition der Formel II, oder Verbindungen mit R₁₁, anders als Wasserstoff, oder Verbindungen ohne Doppelbindungen in dem Steroid-Nukleus, oder mit ungesättigten Stellen, anders als eine Δ⁴ Doppelbindung, können wie folgt hergestellt werden.
Verbindungen der Erfindung, bei denen R₁ (H, H), (H, OR), NOR ist, und R H, (C_1-6)alkyl, oder (C_1-6)acyl ist, können ausgehend von Verbindungen von Formel I hergestellt werden, bei denen R₁ oxo ist.
Verbindungen, bei denen R₂ (C_1-6)alkyl ist, werden aus Verbindungen von Formel I erhalten, in denen R₂ Wasserstoff ist.
Verbindungen mit Substituenten R₃ anders als Wasserstoff können hergestellt werden aus beispielsweise (7α,17β)-7-Ethenyl-17- hydroxyestr-4-en-3-on, die durch Kupfer(I)-katalysierte 1,6-Addition von Vinyl-Lithium oder einer Vinyl-Magnesium Verbindung zu beispielsweise (17β)-17-(Acetyloxy)estra-4,6-dien-3-on [Syntex, DE 1143199 (1963)] hergestellt werden kann. Umwandlung zu (7α)-7-Ethenyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on und Konstruktion der funktionalisierten und/oder ungesättigten Seitenkette bei C-7 aus 7-ethenyl wird unter Einsatz von Standardverfahren ausgeführt, und die Einführung der 14β,15β-Methylen-Gruppe und die Seitenkette bei C-17 werden wie oben beschrieben erreicht. Die präzise Sequenz von Reaktionsschritten, die für diese Operationen notwendig sind, und für die Birch-Reduktion und die Hydrolyse des sich ergebenden Estra-2,5(10)-dien, wird durch die Verfahren festgelegt, die in Synthesestrategien üblich sind.
Verbindungen mit Substituenten R₄ anders als Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl können beispielsweise erhalten werden durch: (11β)-11-(Hydroxymethyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on cyclic 1,2-ethanediyl acetal [van den Broek, A. J. et al, Steroids 30, 481 (1977)], oder 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dion cyclic 17-(1,2-ethanediyl acetal) [van den Broek, A. J. et al, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].
Verbindungen, bei denen R₅ beispielsweise ethyl ist, können aus beispielsweise 13-Ethylgon-4-en-3,17-dion [Brito, M. et al, Synth. Comm. 26, 623 (1996)] hergestellt werden.
16-substitutierte Verbindungen können über eine Alkylierung an C-16 von einem (14β,15β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3, 5(10)-trien-17-on Derivat erhalten werden.
17β-alkylierte Verbindungen von Formel 1 können beispielsweise über Alkylierung von einem Alkyl (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14, 15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxylat erhalten werden. Verbindungen von Formel I, bei denen R₈ hydroxy, (C_1-6)alkoxy, oder ein Halogen ist, können aus einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran hergestellt werden.
Verbindungen der Erfindung, bei denen R₁₁ SO₃H oder (C_1-15)acyl ist, werden aus Verbindungen von Formel I erhalten, bei denen R₁₁ Wasserstoff ist.
Verbindungen der Erfindung ohne fehlende Sättigungen in dem Steroidnukleus werden aus Δ⁴ Verbindungen hergestellt, wobei R₁ oxo ist.
Verbindungen der Erfindung mit einer Δ⁵⁽¹⁰⁾ Doppelbindung, oder einem Δ^4,9 Dien-System werden aus den Δ^2,5(10) Dienen erhalten, welche nach der Birch Reduktion erhalten worden sind.
Verbindungen mit einer Δ¹¹ Doppelbindung können hergestellt werden aus beispielsweise Estra-4,11-dien-3,17-dion [Broess, A. I. A. et al, Steroids 57, 514 (1992)].
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert. Referenzbeispiel 1 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on

i) Eine Lösung von (7α,17β)-3-Methoxy-7-methylestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol [Segaloff, A. et al., Steroids 22, 99 (1973) 25.4 Gramm] und Diiodomethan (27 Milliliter) ist in trockenem Dichlormethan (500 Milliliter) auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden. Eine Lösung von Diethylzink in Hexan (15 Gewichtsprozent, 300 Milliliter) ist in 1 Stunde hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 21 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Eis ist hinzugefügt worden und die Mischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden. Das Produkt ist in Diethylether extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (6.50 Gramm).
ii) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (6.50 Gramm) in Aceton (325 Milliliter), auf 5 Grad Celsius abgekühlt, ist mit Jones-Reagens (8 M, 11.9 Milliliter) behandelt worden. Nach 15 Minuten Umrühren bei 5–10 Grad Celsius, ist 2-Propanol hinzugefügt worden und die Mischung ist gefiltert worden. Das Filtrat ist auf konzentriert; Wasser hinzugefügt worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6.57 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iii) Kalium tert-butoxid (6.1 Gramm) ist in Teilen zu einer Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (3.81 Gramm) in einer Mischung von trockenem Tetrahydrofuran (26 Milliliter) und trockenem Dimethylsulfoxid (65 Milliliter) hinzugefügt worden, welches Trimethylsulfoniumiodid (8.4 Gramm) enthalten hat. Die Reaktionsmischung ist bei Raurtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden und dann in eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (3.76 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iv) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (3.76 Gramm) ist in 1,4-Dioxan (113 Milliliter) mit einer wässrigen Lösung von Perchlorsäure (70 Prozent, 1.80 Milliliter) behandelt worden. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 2 Stunden umgerührt worden und dann mit einem anderen Anteil an Perchlorsäure (0.36 Milliliter) behandelt. Die Mischung ist für weitere 2 Stunden umgerührt worden und dann in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat gegossen worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (4.11 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
v) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (3.7 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran (24 Milliliter) tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Lithium-Aluminium-Hydrid (1.90 Gramm) in Tetrahydrofuran (24 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 1 Stunde Umrühren ist die Reaktion gequencht worden durch Hinzufügung einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumsulfat. Ethylacetat ist hinzugefügt worden, und die Mischung ist über Dicalit gefiltert worden. Die organische Phase ist aus der wässrigen Phase separiert und mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-Methanol (1.30 Gramm).
vi) Das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.30 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran (27 Milliliter) zu einer Reflux-Lösung von Lithium (0.82 Gramm) in flüssigem Ammoniak (54 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist bei der Reflux-Temperatur für 45 Minuten umgerührt worden, tert-Butanol (2.7 Milliliter) ist hinzugefügt worden und die Mischung ist für 30 Minuten umgerührt worden, Ethanol ist hinzugefügt worden und es ist dem Ammoniak gestattet worden, zu verdampfen. Wasser ist hinzugefügt worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β, 17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (1.17 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
vii) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (1.17 Gramm) in Aceton (23 Milliliter) ist mit Salzsäure (6 M, 2 Milliliter) behandelt worden. Nach 1.5 Stunden Umrühren bei Raumtemperatur ist eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat hinzugefügt worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.40 Gramm). M.p. 137–140 Grad Celsius, [α]_D ²⁰ = +73.0° (c = 1.00, Dioxan), ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (bs, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.28 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

Beispiel 2 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on.
Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (Beispiel 1, Schritt vi; 7.38 Gramm) in einer Mischung aus Methanol (68 Milliliter) und Tetrahydrofuran (48 Milliliter) ist mit einer Lösung von Oxalsäure (2.38 Gramm) in Wasser (40 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunde Umrühren bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on (4.27 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.69 (m, 1H), 3.51 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 2.72 (bs, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.48 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.1 Hz).
Beispiel 3 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-4,9-dien-3-on.
Phenyltrimethylammonium-Tribromid (1.01 Gramm) ist zu einer Lösung von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on (Beispiel 2, 0.85 Gramm) in trockenem Pyridin (25 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 1.5 Stunden Umrühren bei Raumtemperatur ist die Mischung in Eiswasser geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie lieferte (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-4,9-dien-3-on (0.18 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.68 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.01 (bs, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.52 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.5 Hz), 0.38 (dd, 1H, J = 5.5 und 3.9 Hz). Beispiel 4 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.

i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (Beispiel 1, 0.40 Gramm) in einer Mischung aus Formaldehyd (37 Gewichts-prozentige Lösung in Wasser, 0.24 Milliliter), Triethylamin (0.288 Milliliter), Thiophenol (0.276 Milliliter) und Ethanol (0.721 Milliliter) ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in eine wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (0.5 M) geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid (0.5 M) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-4-[(phenylthio)methyl]-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.13 Gramm).
ii) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (0.13 Gramm) in Aceton (4.8 Milliliter) ist mit Raney-Nickel (Suspension in Ethanol, 0.5 Milliliter) behandelt und die Mischung ist auf die Reflux-Temperatur für 45 Minuten aufgeheizt worden. Die Mischung ist gefiltert worden und das Filtrat ist unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α)-17- (Hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.050 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.69 (dt, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.1 Hz), 3.50 (ddd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6, 8.3 und 4.7 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 13.4 und 3.1 Hz), 1.78 (t, 3H, J = 1.2 Hz), 1.08 (s, 3H), 0.61 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

i) Chlorotrimethylsilan (19 Milliliter) ist in 5 Minuten zu einer Suspension von (17α)-17-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on hinzugefügt worden [Syntex S. A., GB 935116 (1958); 18.0 Gramm] in einer Mischung von Dichlormethan (300 Milliliter) und Pyridin (25 ml), gekühlt auf 0 Grad Celsius. Nach 2 Stunden Umrühren bei 0 Grad Celsius ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden. Das Produkt ist in Dichlormethan extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (17α)-17-[(Trimethylsilyl)oxy]-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on (22.3 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
ii) Eine Mischung von Lithium (5.0 Gramm) und trockenem Diethylether (200 Milliliter) ist auf –30 Grad Celsius abgekühlt worden. Bromethan (26.9 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden, wonach die resultierende Lösung von Ethyllithium zu einer Suspension aus Kupfer(I)-Jodid (30.6 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran (140 Milliliter) transferiert worden, und dann bis auf –30 Grad Celsius abgekühlt worden ist. Die resultierende Cuprat-Lösung ist für 45 Minuten bei dieser Temperatur umgerührt worden und eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (20.0 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran (160 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden. Nach 45 Minuten Umrühren bei –25 Grad Celsius ist Chlor-trimethyl-silan (20 Milliliter) hinzugefügt worden und das Umrühren ist für weitere 30 Minuten fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert unter vermindertem Druck, um (7α,17α)-7-Ethyl-3,17-bis[(trimethylsilyl)oxy]-19-norpregna-3,5-dien-20-yn (29.5 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iii) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (29.5 Gramm) in Aceton (400 Milliliter) ist mit Salzsäure (2.3 M, 20 Milliliter) behandelt worden. Nach 1.5 Stunden Umrühren bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat neutralisiert worden. Das Aceton ist unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,17α)-7-Ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on (19.5 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iv) Salzsäure (6 M, 240 Milliliter) ist tropfenweise zu einer Suspension von Dicalit (240 Gramm) in Methanol (1200 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 20 Minuten Umrühren bei Raumtemperatur ist das Dicalit durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen worden, bis es neutral geworden ist. Dann ist dies in Wasser (960 Milliliter) suspendiert worden. Unter einem kräftigen Umrühren ist Kupfer(II)-Nitratetrihydrat (145 Gramm) hinzugefügt worden, gefolgt von vorsichtigem Hinzufügen von einer Lösung von Natriumkarbonat (72.2 Gramm) in Wasser (360 Milliliter). Nach 30 Minuten Umrühren ist das Produkt durch Filtration gesammelt worden und mit Wasser gewaschen worden, bis es neutral geworden ist. Das Produkt ist bei 80 Grad Celsius unter vermindertem Druck getrocknet worden, um Kupfer(II)karbonat auf Dicalit (310 g) zu ergeben. Eine Mischung des unter iii) erhaltenen Produktes (19.5 Gramm) und Kupfer(II)karbonat auf Dicalit (70 Gramm) in Toluen (330 Milliliter) ist bis zur Reflux-Temperatur für 9 Stunden unter Entfernung von Wasser durch Einsatz einer Dean-Stark-Falle geheizt worden. Die Reaktionsmischung ist gefiltert worden, das Residuum durchgehend mit Essigester gewaschen, und das Filtrat ist unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α)-7-Ethylestr-4-en-3,17-dion (9.14 Gramm).
v) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (9.14 Gramm), Kupfer(II)-Bromid (13.6 Gramm), und Lithiumbromid (2.64 Gramm) in Acetonitril (285 Milliliter) ist bei Raumtemperatur für 4 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α)-7-Ethyl-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6.54 Gramm).
vi) Eine Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (6.54 Gramm), trockenes Kaliumkarbonat (18.6 Gramm), Jodmethan (5.6 Milliliter), und trockenes Dimethylformamid (22 Milliliter) ist bei Raumtemperatur für 3.5 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6.77 Gramm) zu erzeugen. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
vii) Eine Lösung von Diisopropylamin (6.15 Milliliter) in trockenem Tetrahydrofuran (70 Milliliter) ist bis auf –30 Grad Celsius abgekühlt worden. n-BuLi (1.6 M Lösung in Hexan, 27.5 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden und das Umrühren ist für 30 Minuten fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist bis auf –50 Grad Celsius abgekühlt worden und eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (6.95 Gramm) ist tropfenweise in trockenem Tetrahydrofuran (100 Milliliter) hinzugefügt worden. Umrühren ist für 1 Stunde weitergeführt worden. Nach Abkühlen auf –60 Grad Celsius ist Chlortrimethylsilan (11.1 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 20 Minuten umgerührt worden und dann mit einer Lösung von Phenyltrimethylammoniumtribromid (10.0 Gramm) in trockenem Pyridin (31 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunden Umrühren bei –60 Grad Celsius ist die Mischung in Wasser geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumwasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,16α)-16-Bromo-7-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (8.75 Gramm).
viii) Eine Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (8.75 Gramm), Lithiumbromid (12.7 Gramm) und Lithiumkarbonat (10.9 Gramm) in trockenem Dimethylformamid (77 Milliliter) sind unter Reflux für 3.25 Stunden aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (4.31 Gramm) und (7α,14β)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (1.0 Gramm).
ix) Eine Lösung von Natriumborohydrid (0.21 Gramm) und Natriumhydroxid (0.44 Gramm) in Methanol (50 Milliliter) ist tropfenweise zu einer Lösung von (7α)-7-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (4.31 Gramm) in Dichlormethan (12 Milliliter) und Methanol (20 Milliliter), auf 0 Grad Celsius abgekühlt, hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 1.5 Stunden umgerührt worden, mit Aceton (4 Milliliter) gequencht, und dann in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegeben worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,17β)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4.28 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
x) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (24.27 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (12.82 Gramm).
xi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (14.03 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on (7.34 Gramm).
xii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (6.80 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (7.24 Gramm).
xiii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (7.24 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (8.48 Gramm).
xiv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (8.48 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-triene-17-methanol (1.23 Gramm).
xv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.23 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy 14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (1.19 Gramm).
xvi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.19 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-17-(hydroxymethyl)-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.40 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.82 (m, 1H), 3.69 (dt, Teil A vom AB-System, 1H, J = 10.6 und 5.5 Hz), 3.51 (ddd, Teil B vom AB-System, 1H, J = 10.6, 7.9 und 4.7 Hz), 1.09 (s, 3H), 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.5 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.5 und 3.5 Hz).

i) Tetrapropylammonium-Perruthenat (1.3 Gramm) ist zu einer Lösung von (7α,17p)-13-ethyl-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)- trien-17-ol [FRAD 87961 (1966) 19.5 Gramm] und 4-Mmethylmorpholin N-oxid (21.5 Gramm) in Aceton (513 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 30 Minuten Umrühren bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung über Dicalit und Silica gefiltert worden. Das Filtrat ist unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie des Roh-Produktes ergab (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on (11.0 Gramm).
ii) p-Toluenesulfon-Säure (0.41 Gramm) ist zu einer Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (9.9 Gramm) in einer Mischung von Ethylenglykol (13.3 Milliliter) und Tri-Ethylorthoformat (23.9 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden. Zusätzliche p-Toluensulfon-Säure (0.41 Gramm) ist hinzugefügt worden und das Umrühren ist für 2 Stunden fortgesetzt worden. Wasser ist hinzugefügt worden und das Umrühren ist für eine weitere 1 Stunde fortgesetzt worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on cyclic 1, ethanediyl acetal und Ausgangsmaterial (10.5 Gramm, Verhältnis 1:1) zu ergeben. Die Vorgehensweise ist wiederholt worden, um eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu erhalten. Das Produkt (9.8 Gramm) ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iii) Phenyltrimethylammonium tribromid (8.25 Gramm) ist zu einer Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (9.80 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran (55 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 1 Stunde Umrühren ist zusätzliches Phenyltrimethylammonium-Tribromid (4.12 Gramm) hinzugefügt worden und das Umrühren ist für eine weitere 1 Stunde fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumthiosulfat geschüttet worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,16α)-16-Bromo-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on cyclic 1,2-ethanediyl acetal (14.5 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iv) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (14.5 Gramm) ist in trockenem Dimethyl-Sulfoxid (55 Milliliter) mit Kalium-tert-butoxid (12.4 Gramm) behandelt worden und die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden umgerührt worden. Zusätzliches Kalium-tert-butoxid (12.4 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für weitere 3 Stunden bei 40 Grad Celsius umgerührt worden. Die Mischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),15-tetraen-17-on cyclic 1,2-ethanediyl acetal (6.30 Gramm).
v) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (6.3 Gramm) ist in trockenem Toluen (162 Milliliter) mit Pyridin p-Toluenesulfonat (4.21 Gramm) behandelt worden und unter Reflux für 1 Stunde aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on cyclic 1,2-ethanediyl acetal (6.5 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
vi) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (6.5 Gramm) ist in trockenem Toluen (251 Milliliter) mit p-Toluenesulfon-Säure (3.5 Gramm) behandelt worden und unter Reflux für 45 Minuten aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (5.9 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
vii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (5.9 Gramm) umgewandelt worden in (7α,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4.4 Gramm).
viii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (2.9 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-ol (1.4 Gramm).
ix) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.4 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-on (1.4 Gramm).
x) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.3 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenespirogona-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (1.36 Gramm).
xi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.36 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (1.35 Gramm).
xii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.35 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-methanol (0.80 Gramm).
xiii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.60 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-2,5(10)-dien-17-methanol (0.60 Gramm).
xiv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.60 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-17-(hydroxymethyl-7-methyl-14,15-methylenegon-4-en-3-on (0.17 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.79 (bs, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.57 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.41 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

i) Eine Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (20.2 Millimol) in Tetrahydrofuran (35 Milliliter) ist abgekühlt worden bis auf –40 Grad Celsius. Eine Lösung von (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestr 1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 1, Schritt ii 5.60 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran (24 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 30 Minuten umgerührt worden. Dann ist bei –30 Grad Celsius, Jodmethan (2.4 Milliliter) hinzugefügt worden und das Umrühren ist für 45 Minuten fortgesetzt worden. Die Mischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β,16α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5.99 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
ii) Eine Mischung von Methyltriphenylphosphonium-bromid (17 Gramm), Kalium-tert-butoxid (4.4 Gramm) und trockenes Toluen (173 Milliliter) sind unter Reflux für 1 Stunde aufgeheizt worden. Eine Lösung der erhaltenen Ketone in dem vorherigen Schritt (5.04 Gramm) ist in trockenem Toluen (40 Milliliter) tropfenweise hinzugefügt worden und das Aufheizen ist für 3 Stunden fortgesetzt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,16β)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-17-methylen-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien (3.61 Gramm).
iii) m-Chlorperbenzoe-Säure (70–75%, 2.3 Gramm) ist hinzugefügt worden zu einer Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (3.0 Gramm) in trockenem Dichlormethan (51 Milliliter), welche festes Natrium-Wasserstoffkarbonat (3 Gramm) enthält. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden; zusätzliche Anteile von m-Chloroperbenzoe Säure (70–75%, 0.77 Gramm) sind jeweils nach 1 Stunde und nach 2 Stunden hinzugefügt worden. Die Reaktion ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumsulfat gegeben und das Produkt ist in Dichlormethan extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (10%) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β,16β,17β)-3-Methoxy-7,16-dimethy)-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (2.85 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
iv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (2.85 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (2.99 Gramm).
v) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (2.99 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy 7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-methanol (0.30 Gramm).
vi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.30 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (0.31 Gramm).
vii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.31 Gramm) gewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7,16-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.053 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.38 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.25 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

i) Kaliumhydroxid (3.28 Gramm) ist zu einer Lösung von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel 1, Schritt iii; 5.00 Gramm) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (147 Milliliter) und Wasser (25.3 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist bei 100 Grad Celsius über Nacht umgerührt worden und dann in eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid hinzugegeben worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-17-(Hydroxymethyl)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenesestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (1.02 Gramm).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.02 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-(Hydroxymethyl)-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol (1.05 Gramm).
iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (1.05 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.12 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (bs, 1H), 3.63 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 4.7 Hz), 3.46 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.1 Hz), 1.11 (s, 3H), 1.10 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.9 Hz), 0.61 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz).

i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenspiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel 1, Schritt iii; 1.75 Gramm) in trockenem Diethylether (43.7), auf –10 Grad Celsius abgekühlt, ist mit Borontrifluorid-diethyl-etherat (1.75 ml) behandelt worden. Die Reaktionsmischung ist für 15 Minuten umgerührt worden und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat gequencht worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, getrocknet über Natriumsulfat, und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-17-Fluor-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5,(10)-trien-17-methanol (0.36 Gramm).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.36 Gramm) umgewandelt worden zu einer Mischung von (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol und (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (0.36 Gramm, Verhältnis 1:3).
iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist die Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (0.36 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on und (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.32 Gramm, Verhältnis 1:3).
iv) Eine Lösung der in dem früheren Schritt erhaltenen Mischung (0.32 Gramm) ist in einer Mischung aus trockenem Pyridin (1.50 Milliliter) und trockenem Tetrahydrofuran (5 Milliliter), enthaltend 4-(Dimethylamino)-Pyridin (0.005 Gramm), mit Essigsäureanhydrid (0.90 Milliliter) behandelt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden umgerührt worden und dann mit Eiswasser gequencht worden, gefolgt von einer Hinzufügung einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser, wässriger Schwefelsäure (2 M) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.050 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.81 (bs, 1H), 4.22 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 22.8 und 12.2 Hz), 4.12 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.4 und 12.2 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
v) Eine Lösung des unter iv) erhaltenen Produktes (0.030 Gramm) in Methanol (1 Milliliter) ist mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0.009 Gramm) in einer Mischung von Methanol (0.3 Milliliter) und Wasser (0.03 Milliliter) behandelt worden. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt worden und in Eiswasser gegossen worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.030 Gramm) zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.81 (bs, 1H), 3.74 (ddd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 20.4, 12.2 und 6.6 Hz), 3.60 (ddd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.8, 12.2 und 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ –156.08 (s).

i) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter Beispiel 2 beschrieben worden ist, ist die Mischung zu (7α,14β,15β, 17β)-17-Fluoro-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17 Methanol und (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17 Methanol (0.076 g, Verhältnis 1:3) (Beispiel 9, Schritt ii) umgewandelt worden zu einer Mischung von (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on und (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on (0.060 g, Verhältnis 1:3).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von Beispiel 9 beschrieben worden ist, ist die Mischung der unter i) erhaltenen Produkte (0.060 Gramm) acetyliert und durch Säulen-Chromatographie separiert worden, um (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on (0.008 Gramm) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) 4.25 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 23.6 und 12.2 Hz), 4.12 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.4 und 12.2 Hz), 2.73 (bs, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz).

i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (Beispiel 1, Schritt iv 2.50 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran (15.4 Milliliter), auf 0 Grad Celsius herabgekühlt, behandelt worden mit Methylmagnesium-Chlorid (1.5 M Lösung in Tetrahydrofuran, 62 Milliliter). Nach 15 Minuten Umrühren ist die Reaktionsmischung gequencht worden durch Hinzufügung von einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.84 Gramm) und (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.23 Gramm).
iia) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.48 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.59 Gramm).
iib) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.23 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.11 Gramm).
iiia) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.59 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β, 17α, 20S)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on (0.33 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.44 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.26 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.1 Hz).
iiib) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-13,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.11 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20R)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-norpregn-4-en-3-on (0.060 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.23 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

i) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist eine Mischung von (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol und (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)- trien-20-ol (Beispiel 11, Schritt i; 0.45 g, Verhältnis 1:1) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on (0.55 Gramm).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von Beispiel 11 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.55 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7,20-dimethyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.26 Gramm).
iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.14 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7,20-dimethyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-trien-20-ol (0.14 Gramm).
iv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.14 Gramm) ist umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-20-Hydroxy-7,20-dimethyl-1415-methylene-19-norpregn-4-en-3-on (0.050 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.64 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.42 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.25 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).

Beispiel 13 (7α,14β,15β,17α,20S)-17-(1-Hydroxypropyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
Die Titelverbindung ist hergestellt worden aus (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (Beispiel 1, Schritt iv) unter Einsatz von in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren 1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.9 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.43 (m, 1H), 0.24 (m, 1H).
Beispiel 14 (7α,14β,15β,17α)-17-[(Acetyloxy)methyl)]-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (Beispiel 1, 0.20 Gramm) in einer Mischung aus trockenem Pyridin (1.76 Milliliter) und trockenem Tetrahydrofuran (8.8 Milliliter) ist mit Essigsäureanhydrid (1.06 Milliliter) behandelt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden und dann mit Wasser gequencht worden. Nach 1 Stunden Umrühren ist das Produkt in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um (7α,14β,15β,17α)-17-[(Acetyloxy)methyl)]-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.22 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 4.05 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 11.0 und 6.3 Hz), 3.95 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 11.0 und 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.48 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).
Beispiel 15
Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, und unter Einsatz von Verbindungen aus den Beispielen 1, 2, und 8, jeweils, als Ausgangsmaterial, sind die folgenden Produkte hergestellt worden: a) (3β,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.33 (bs, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.58 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.22 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.1 Hz) b1) (3β,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-17-methanol.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4.09 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.24 (dd, IH, J = 5.1 und 3.5 Hz). b2) (3α,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-17-methanol.
¹H NMR (CDCl₃) δ 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.24 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz). c1) (3β,7α,14β,15β,17β)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol (Referenzverbindung)
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.53 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.61 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 4.7 Hz), 3.45 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.9 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.02 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.5 Hz), 0.56 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz). c2) (3α,7α,14β,15β,17β)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol (Referenzverbindung).
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.51 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 4.7 Hz), 3.46 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.9 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.9 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.6 und 4.7 Hz). Beispiel 16 (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (Referenzverbindung 3).

i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel 1, Schritt iii; 2.0 Gramm) ist in trockenem Methanol (106 Milliliter) behandelt worden mit Natriummethoxid (6.91 Gramm) und über Nacht refluxiert worden. Die Reaktionsmischung ist in Eiswasser geschüttet worden und neutralisiert worden. Das Produkt ist in Diethylether extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0.50 Gramm).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.50 Gramm) ist umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol (0.69 Gramm).
iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (0.69 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17 (methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.15 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.80 (m, 1H), 3.42 (d, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 8.3 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.16 (d, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 8.3 Hz), 1.11 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.5 Hz), 1.09 (s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.50 (dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz).

i) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 1, Schritt ii; 8.0 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol (8.0 Gramm).
ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (8.0 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (2.51 Gramm).
iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (2.51 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β)-7-Methyl-14,15 methylenestr-4-en-3,17-dion (2.23 Gramm).
iv) Boron-trifluorid-diethyl-etherat (0.27 Milliliter) ist zu einer Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (2.23 Gramm), 1, 2-Ethanedithiol (0.67 Milliliter), trockenem Tetrahydrofuran (10 Milliliter), und trockenes Methanol (20 Milliliter) hinzugefügt worden, heruntergekühlt auf 0 Grad Celsius. Nach 2 Stunden Umrühren bei Raumtemperatur, ist die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit wässrigem Natriumhydroxid (10%) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β)-7-Methyl-14,15-methylenestr-4-ene-3,17-dion cyclic 3-(1,2-ethanediyl dithioacetal) (2.68 Gramm). Das Produkt ist in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
v) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt (2.68 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-3-[(2-Mercaptoethyl)thio]-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-3,5-dien[17,2']oxiran (2.81 Gramm).
vi) Eine Lösung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes (0.50 Gramm) in Dimethylformamid (7.3 Milliliter) ist mit auf konzentrierter Salzsäure (0.73 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunde Umrühren bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie ergab (7α,14β,15β,17β)-17-(Chlormethyl)-17-hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.035 Gramm). ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.81 (m, 1H), 3.67 (d, Teil A von AB-Systems, 1H, J = 11.0 Hz), 3.58 (d, Teil B von AB-Systems, 1H, J = 11.0 Hz), 1.17 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz), 1.15 (s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz).

Beispiel 18
Biologische Ergebnisse.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung und vier Referenzverbindungen sind auf ihre androgene Aktivität getestet worden (mit den Verfahrensweisen, die oben beschrieben worden sind) und gemäss dem folgenden Schema bewertet worden:

(–): keine androgene Aktivität gefunden;
(+): androgene Aktivität gefunden;
(++): hohe androgene Aktivität gefunden;
(+++): exzellente androgene Aktivität gefunden;
(n. d.): keine Daten verfügbar
(pro): Prodrug

I. Verbindungen der Erfindung.
II. Referenzverbindungen.

Claims

Verbindung mit der Strukturformel
wobei R₁ O, (H, H), (H, OR), NOR ist, mit R als Wasserstoff, (C_1-6)alkyl, (C_1-6)acyl; R₂ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl ist; R₃ Wasserstoff ist; oder R₃ (C_1-6)alkyl, (C_2-6)alkenyl, oder (C_2-6)alkynyl ist, wobei jedes optional durch ein Halogen substituiert ist; R₄ Wasserstoff, (C_1-6)alkyl, oder (C_2-6)alkenyl ist; R₅ (C_1-6)alkyl ist; R₆ Wasserstoff, ein Halogen, oder (C_1-4)alkyl ist; R₇ Wasserstoff oder (C_1-6)alkyl ist; R₈ Wasserstoff, ein Halogen, oder (C_1-6)alkyl ist; R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander Wasserstoff sind; oder R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (C_1-6)alkyl, (C_2-6)alkenyl, (C_3-6)cycloalkyl, (C_5-6)cycloalkenyl, oder (C_2-6)alkynyl sind, jedes optional substituiert durch (C_1-4)alkoxy, oder einem Halogen; R₁₁ Wasserstoff, SO₃H, (C_1-15)acyl ist; und die gestrichelten Linien optionale Bindungen anzeigen, ausgewählt aus einer Δ⁴, Δ⁵⁽¹⁰⁾, oder Δ¹¹ Doppelbindung, oder ein Δ^4,9 oder Δ^4,11 Diensystem mit dem Proviso, dass, wenn R₁ O ist, R₂ H ist, R₃ H oder (C_1-6)alkyl ist, R₄ H ist, R₅ Methyl ist, R₆ H ist, R₇ H ist, R₈ H ist, R₉ H ist, R₁₀ H ist, und dass nur eine Δ⁴ Doppelbindung vorliegt, R₁₁ nicht H sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R₁ O ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelten Linien auf eine Δ⁴ Doppelbindung hinweisen.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ 7α-methyl ist.
Die Verbindung (7α,14β,15β,17α)-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zum Einsatz in einer Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer Medizin mit androgener Aktivität.
Kit für die hormonale Empfängnisverhütung in einem Männchen, mit einem Sterilitanten und einem Androgen, dadurch gekennzeichnet, dass das Androgen eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 ist.