CN1402735A - 新颖的雄激素 - Google Patents

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Abstract

公开的本发明涉及新颖类固醇的出人意料的发现，该类固醇的特征在于14β，15β－环丙烷环和17α羟甲基。发现根据本发明的这些类固醇通常具有雄激素活性。它们可用于制备雄性避孕药剂，以及用于制备治疗雄激素不足的药物。

Description

新颖的雄激素
本发明属于含有环丙烷环的类固醇化合物领域，该环包括包括类固醇主链的碳原子14和15。更具体地，本发明涉及具有雄激素活性的这样的类固醇化合物。
含有上述环丙烷环的类固醇已经公开于EP 768 316，它属于雌性避孕和抗子宫内膜异位或更年期疾病的激素-治疗领域。类固醇描述为具有孕激素活性，例子是14α，15α-亚甲基雌-4，9-二烯-3-酮-17α-醇和3-氧代14β，15β-亚甲基雌-4，9-二烯-17β-基(N-苯基)氨基甲酸酯。不能从此公开的内容，衍生出这些孕激素的能力，或任何其它受体活性。
在非-预公开专利申请PCT/DE99/01795(1999年12月29日公开为WO99/67276)中，已经描述了一组14，15-环丙基类固醇，其中是17β-羟基取代的类固醇。
另一个非-预公开专利申请是WO00/53619，其中描述了一组雄激素类固醇，它们具有14β，17α构型，即(14β，17α)-17-(羟甲基)类固醇。
本发明现提供具有上述一般类型的一组新颖类固醇，它具有出人意料的雄激素活性。不同于在现有技术中公开的孕激素，本发明的雄激素-包括非常有效的那些-尤其满足要求，即环丙烷环是β-取向的和在碳原子no.17上存在羟甲基，它是α-取向的。因此，本发明的类固醇含有14β-构型，与天然类固醇激素，如睾酮和雌二醇相反，它们具有构型14α，17β。
根据本发明的类固醇满足如下的通式I：
其中
R1是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，R为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)酰基；
R2是氢、或(C1-6)烷基；
R3是氢；或R3是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、或(C2-6)炔基，每个任选地被卤素取代；
R4是氢、(C1-6)烷基、或(C2-6)烯基；
R5是(C1-6)烷基；
R6是氢、卤素、或(C1-4)烷基；
R7是氢、或(C1-6)烷基；
R8是氢、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、或(C1-6)烷基；
R9和R10独立地是氢；或R9和R10独立地是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基、或(C2-6)炔基，每个任选地被(C1-4)烷氧基或卤素取代；
R11是氢、SO3H、(C1-15)酰基；和
虚线表示任意的键，选自Δ4、Δ5(10)、或Δ11双键、或Δ4.9或Δ4.11二烯烃体系。
本发明不仅仅涉及满足通式I的类固醇，也涉及它的药用盐或酯、前药和前体。
通式I中定义使用的术语(C1-6)烷基表示含有1-6个碳原子的支化或未支化烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、和己基。同样，术语(C1-4)烷基表示含有1-4个碳原子的烷基。优选的烷基含有1-4个碳原子，和最优选的烷基是甲基和乙基。
术语(C2-6)烯基表示含有至少一个双键和2-6个碳原子的支化或未支化烯基。优选的烯基含有2-4个碳原子，如乙烯基和丙烯基。
术语(C2-6)炔基表示含有至少一个三键和2-6个碳原子的支化或未支化炔基。优选的炔基含有2-4个碳原子，如乙炔基和丙炔基。
术语(C3-6)环烷基表示含有3-6个碳原子的环烷烃环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语(C5-6)环烯基表示含有至少一个双键和5-6个碳原子的环烯烃环。
术语(C1-6)烷氧基表示含有1-6个碳原子的支化或未支化烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。同样，术语(C1-4)烷氧基表示含有1-4个碳原子的支化或未支化烷氧基。优选的烷氧基含有1-4个碳原子，和最优选是甲氧基。
术语(C1-6)酰基表示衍生自含有1-6个碳原子羧酸的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、新戊酰基、和己酰基。同样，术语(C1-15)酰基表示衍生自含有1-15个碳原子羧酸的酰基。同样包括在(C1-6)酰基或(C1-15)酰基定义中的是衍生自二羧酸的酰基，如半-苹果酰基、半-琥珀酰基、半-戊二酰基等。
术语卤素表示氟、氟、溴、或碘。当卤素是烷基的取代基时，如在R3，R6，R8，R9和R10中定义的那样，优选是Cl和F，最优选是F。
本发明的14β，15β-亚甲基-17α-甲醇类固醇衍生物具有天然构型5α，8β，9α，10β，和13β。在C-17处的构型是17α。本发明的化合物也可含有一个或多个另外的手性碳原子。因此，它们可以纯非对映体，或以非对映体的混合物获得。用于获得纯非对映体的方法在本领域是公知的，如结晶或色谱。
对于治疗用途，通式I化合物的盐是那些，其中相反离子在制药上是可接受的。然而，根据通式I的酸的盐也可找到用途，例如，在药用化合物的制备或精制中。所有的盐，不管是药用或不是药用的，都被包括在本发明的范围之内。根据本发明的酸的盐的例子是无机盐如钠盐、钾盐，和衍生自如下有机碱的盐：如氨，咪唑、乙二胺、三乙胺等。
以下描述的本发明化合物一般具有出人意料的雄激素活性。雄激素活性可以按各种方式测量。因此，可以使用来自人体乳腺瘤细胞(MCF-7细胞系)的细胞质雄激素受体，体外测量雄激素的效力；参见Bergink，E.W.等，诺龙和睾酮在体外和体内条件下受体结合性能的比较，《类固醇生化杂志》(J.Steroid Biochem.) 22，831-836(1985)。也可以使用由人体雄激素受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(培养时间16h，温度4℃)，与5α-二氢睾酮的亲合力比较[根据由Bergink，E.W.等人描述的方法，《类固醇生化杂志》(J.Steroid Biochem.) 19，1563-1570(1983)]。本发明化合物的反式激活雄激素活性可以按如下方式测量：如在由人体雄激素受体(hAR)转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中，与小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)，和虫荧光素酶受体基因结合(培养时间16h，温度37℃)，与5α-二氢睾酮的活性比较[根据由Schoonen，W.G.E.J.等人描述的方法，《分析生物化学》(Analyt.Biochem.) 261，222-224(1998)]。对于雄激素的体内效力测量，可以使用传统的Hershberger测试。在此测试中，在每天给药7天之后，在不成熟的阉割大鼠中，测试化合物的雄激素活性(前列腺重量的增加)和合成代谢活性(肛提肌(MLA)的增加)；参见Hershberger，L.G.等，由改进肛提肌方法测量的19-去甲睾酮和其它类固醇的肌营养活性，试验生物和医药协会学报 83，175-180(1953)。此外，可以在成熟阉割大鼠中，根据如下文献测试雄激素化合物对LH抑制的影响：Kumar，N.等，7α-甲基-19-去甲睾酮的生物活性不象睾酮那样能在雄性生殖道中被放大，内分泌学 130，3677-3683(1992)。
优选显示相对高雄激素活性的那些本发明化合物。因此，优选的本发明化合物是满足以上通式I的那些，其中R1是氧代，虚线表示Δ4双键。更优选这样的化合物，其中R3是7α-甲基。本发明特别优选的化合物是(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮。
本发明的雄激素类固醇，尤其可用于雄性避孕和雄性HRT(激素替代治疗)。因此，如雄性避孕可包括激素给药的疗法，基中孕激素用于达到避孕效果和雄激素用于补充导致的睾酮水平的降低。另一个选择项是雄性避孕仅采用雄激素进行。在部分雄激素缺乏的老年雄性中，雄激素也可用于雄激素补充。除在雄性中使用以外，本发明的雄激素也可用于雌性，如在绝经后妇女中，或在雄激素缺乏儿童中，作为雄激素替代治疗。
本发明也涉及药物组合物，包括与药用助剂混合的本发明的类固醇化合物，药用助剂是如在如下标准参考文献中描述的那些：Gennaro等，Remmington’s药物科学，(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见8部分：药物制剂和它们的制造)。本发明类固醇化合物和药用助剂的混合物可以压缩成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或可以加工成胶囊或栓剂。通过制药合适的液体，化合物也可以溶液、悬浮液、乳液的形式，用作注射制剂，或作为喷雾剂，如鼻喷雾剂。为制备剂量单位，如片剂，希望使用常规的添加剂如填料，着色剂，聚合物粘合剂等。一般情况下，可以使用不干扰活性化合物的任何药用添加剂。本发明的类固醇化合物也可包括在如下物质中：植入物、阴道环、贴剂、凝胶和用于持续释放的任何其它制剂。
组合物可以与其一起给予的合适载体包括以合适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或它们的混合物。
此外，本发明涉及根据本发明的化合物用于制造治疗雄激素缺乏，如在雄性或雌性HRT(激素替代治疗)中的药物的用途。因此，本发明也包括在雄性或雌性HRT领域的治疗方法，包括以后所述的化合物向患有雄激素缺乏的雄性或雌性的给药(以合适的药物剂量形式)。
此外，本发明涉及根据本发明的化合物用于制造具有避孕活性药物(对于该物质，在本领域，也使用术语“避孕剂”)的用途。因此，本发明也涉及避孕的医疗说明，即避孕的方法，包括以下所述化合物向雄性，优选人类男性的给药(以合适的药物剂量形式)，与孕激素的结合治疗或没有孕激素的治疗。
根据本发明的雄激素也可用于雄性避孕用试剂盒。尽管此试剂盒可仅包括一种或多种雄激素，优选它包括用于孕激素给药的装置和雄激素给药的装置。后一种装置是药物制剂，包括上述根据本发明的化合物，和药用载体。
本发明也涉及治疗方法，包括向需要雄激素补充的(特别是人类)雄性或雌性给予治疗有效量的上述14β，15β-亚甲基-17α-甲醇类固醇衍生物。这种情况不管雄激素补充的需要是否是由于雄性避孕，雄性避孕包括绝育剂，如孕激素的给药。
此外，本发明涉及避孕方法，包括以该化合物自身足以产生避孕效果的剂量和疗法，向有生育力的雄性，特别是人类，给予上述14β，15β-亚甲基-17α-甲醇类固醇衍生物。或者，由本发明提供的避孕方法包括向有生育力的雄性，特别是人类，给予绝育剂，如孕激素，和上述14β，15β-亚甲基-17α-甲醇类固醇衍生物的组合物。
本发明的化合物可通过一般在有机化学领域，和特别是在类固醇化学领域已知的各种方法生产(参见，例如：Fride，J.等，类固醇化学中的有机反应，I和II卷，Van Nostrand Reinhold Company，纽约，1972)。
必要的是向类固醇母核中引入14β，15β-亚甲基和(取代的)17α-(羟甲基)。
用于制备通式I化合物，其中R1是氧代；R2，R7，R8和R11是氢；R3和R4是氢或(C1-6)烷基；R5是甲基；R6，R9和R10具有上述的意义；和虚线表示Δ4双键的常规起始原料，例如是通式II的化合物，其中R3和R4是氢或(C1-6)烷基；它的合成在文献中是已知的，或它可以使用标准方法制备[参见如
US 3407217(1965；R3＝H，R4＝H)，FR 1434172(1966；R3＝CH3，R4＝H)，DE2539300(1976；R3＝H，R4＝CH3)，WO 99/26962(R3＝CH3，R4＝CH3)]
Figure A0081649500091
用于本发明化合物的可能合成途径使用在WO00/53619中描述的方法，以通式II的化合物转变成通式III的Δ14-化合物开始。合适的卡宾中间体向Δ14双键的加入产生(14β，15β，17β)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇衍生物[Helquist，P.，在全面的有机合成中，4卷，951页，Pergamon Press，Oxford，纽约(1991)；Nair，V.，如上，4卷，999页(1991)；Larock，R.C.，全面的有机变换，VCH Publishers，Inc.，1989，71页]。17-羟基的氧化产生(14β，15β)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物[对于氧化，参见Hudlicky，M.，有机化学中的氧化，ACS专论186，华盛顿，1990]，它用作引入17-甲醇链段的起始原料。
17-氧代到17-(CH2OH)的转化可以按几种方式进行：
(a)1：Wittig或Peterson反应变成17-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物[Maercker，A.，在有机反应 14中，270页，Wiley，纽约，1965；Ager，D.J.，在有机反应 38中，1页，Wiley，纽约，1990]；2：硼氢化作用，例如使用9-BBN，disimylborane，或thexylborane[参见如Zwerfel，G.等，在有机反应 13中，1页，Wiley，纽约，1963]，导致(17α)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇衍生物和/或相应的17β异构体的形成。
(b)1：通过与例如碘化三甲基锍/n-BuLi的反应，将17-酮转化成(17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷[Corey，E.J.等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.) 87，1353(1965)]；2：(路易斯)酸催化的17β-环氧乙烷异构化变成17α-甲酰基[Rickborn，B.，在全面的有机合成中，3卷，733页，Pergamon Press，Oxford，纽约(1991)]；3：17α-甲酰基还原成17α-(CH2OH)。
(c)1：17-酮转化成17-亚甲基化合物；2：与如过氧酸，如间氯过苯甲酸的环氧化，变成(17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷；3：如以上(b)所述中的(路易斯)酸催化的异构化变成17α-甲酰基；4：17α-甲酰基还原成17α-(CH2OH)。
(d)1：如以上(b)和(c)中所述将17-酮转化成17β-环氧乙烷；2：路易斯酸催化还原成17-甲醇类固醇[使用如NaBH3CN/BF3.Et2O，参见：Tone，H.等，《四面体快报》(Tetrahedron Lett.) 28，4569(1987)]。
(e)1：通过与甲苯磺酰基甲基异氰化物的反应，将17-酮变成17-氰基类固醇的反应[TosMIC，参见Bull，J.R.等，《四面体快报》(Tetrahedron) 31，2151(1975)]；2：通过氢化二异丁基铝将氰基还原成甲酰基；3：17-甲酰基还原成17-(CH2OH)。
(f)1：与(Ph)3P＝CHOMe的Wittig缩合；2：获得的烯醇醚的水解；3：17-甲酰基还原成17-(CH2OH)。
(g)1：如(b)和(c)中所述将17-酮转化成17β-环氧乙烷；2：消除生成雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-甲醇衍生物；3：Δ16双键的氢化。
(h)1：17-酮转化成相应的烯醇triflate[参见如Cacchi，S.等，《四面体快报》(Tetrahedron Lett.) 25，4821(1984)]；2：后者的钯催化烷氧基羰基化变成烷基雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-羧酸酯[Cacchi，S.等，《四面体快报》(Tetrahedron Lett.) 26，1109(1985)]；3：后者还原成相应的17-甲醇衍生物；4：Δ16双键的氢化。
(i)如(h)所述将17-酮转化成烷基雌-1，3，5(10)，16-四烯-17-羧酸酯；2∶1，4-还原，如通过氢化或通过在液氨中的锂或钠，变成烷基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧酸酯衍生物；3：酯还原成17-(CH2OH)。
这些方法中的一些(如b，c)导致17α-(CH2OH)异构体的立体选择形成。其它方法(如a)可得到混合物，混合物可通过色谱或结晶分离。
将这样获得的(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇衍生物进行Birch还原和随后进行水解，以产生本发明的(14β，15β，17α)-17-(羟甲基)雌-4-烯-3-酮衍生物。
任选地，上述(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛可以与通式R9M的(有机金属)化合物反应，其中R9具有除氢以外的上述意义，和M是Li、Na、K、MgX、ZnX、CeX2、Si R3或SnR3，以产生17-(CHR9OH)衍生物，它通常是C-20差向异构体的混合物。可以分离后者，随后进行上述Birch还原和水解，提供本发明的(14β，15β，17α)-17-(CHR9OH)-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮衍生物，其中R9具有除氢以外的上述意义。
任选地，可以氧化(14β，15β，17α)-17-(CHR9OH)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯，以获得20-酮，它然后可以与通式R10M的(有机金属)化合物反应，R10具有除氢以外的上述意义，M具有前述的意义。在该情况下，Birch还原和水解会提供本发明的17-(CR9R10OH)衍生物，其中R9和R10具有除氢以外的上述意义。
任选地，可以通过与LiAlH4、NaBH4，或其它还原剂的反应，还原20-酮。在该情况下，获得在C-20处具有反向立体化学的17-(CHR9OH)衍生物。也可以通过Mitsunobu反应[Dodge，J.A.等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.6，1(1996)]，或通过采用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的处理，随后与氧亲核试剂的反应[如超氧化钾，参见Corey，E.J.等，《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)3183(1975)]进行在C-20处的差向异构作用。
任选地，可以将(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇衍生物，即在Birch还原之后获得的产物，氧化成相应的17-羧基醛。与上述通式R9M的化合物的反应和水解，提供上述的本发明17-(CHR9OH)衍生物。此反应程序允许引入取代基R9，和类似地R10，它不能通过Birch还原而存在。任选地，在氧化和与R9M的反应等之前，3-甲氧基-2，5(10)-二烯也可以转化成更稳定的体系，如3，3-二甲氧基雌-5(10)-烯衍生物或雌-4-烯-3-酮环状1，2-乙烷二基(二硫代)乙缩醛衍生物。
可以按如下方式制备通式I的化合物，它在C-3，C-4，C-7.C-11，C-13，C-1’，C-16和C-17处的取代基不是在通式II定义中所述的那些，或R11不是氢的化合物，或在类固醇核中没有双键，或含有不是Δ4双键的不饱和的化合物：
可以从其中R1是氧代的通式I化合物，制备本发明的化合物，其中R1是(H，H)、(H，OR)、NOR，R为H、(C1-5)烷基、或(C1-6)酰基。
从其中R2是氢的通式I化合物获得其中R2是(C1-6)烷基的化合物。
取代基R3不是氢的化合物可以从如(7α，17β)-7-乙烯基-17-羟基雌-4-烯-3-酮制备，它可通过乙烯基锂或乙烯基镁的铜(I)-催化的1，6-加成而制备，变成如(17β)-7-(乙酰氧基)雌-4，6-二烯-3-酮[Syntex，DE1143199(1963)]。使用标准方法进行向(7α)-7-乙烯基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的转化，和从7-乙烯基的官能化和/或不饱和侧链在C-7处的构造，和如上所述进行在C-17处引入14β，15β-亚甲基和侧链。用于这些操作，和用于生成的雌-2，5(10)-二烯的Birch还原和水解的反应步骤的精确顺序，由通常在合成策略中的方法指示。
可以从，如(11β)-11-(羟甲基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮环状1，2-乙烷二基乙缩醛[van den Broek，A.J.等，类固醇， 30，481(1977)]，或3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11，17-二酮环状17-(1，2-乙烷二基乙缩醛)[van den Broek，A.J.等，Recl.Trav.Chm.Pays-Bas， 94，35(1975)]，获得取代基R4不是氢或(C1-6)烷基的化合物。
其中R5是，如乙基的化合物可以从，如13-乙基精(ethygon)-4-烯-3，17-二酮制备[Brito，M.等，Synth.Comm. 26，623(1996)]。
可以通过(14β，15β)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物在C-16处的烷基化，获得16-取代的化合物。
如，可以通过烷基(14β，15β，17α)-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧酸酯的烷基化，获得通式I的17β-烷基化的化合物。可以从(17β)-螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷，制备通式I的化合物，其中R8是羟基、(C1-6)烷氧基、或卤素。
从其中R11是氢的通式I的化合物，获得本发明的化合物，其中R11是SO3H或(C1-15)酰基。
从其中R1是氧代的Δ4化合物，生产在类固醇核中没有不饱和的本发明化合物。
从在Birch还原之后获得的Δ2.5(10)二烯烃，生产含有Δ5(10)双键，或Δ4.9二烯烃体系的本发明的化合物。
可以从，如雌-4，11-二烯-3，17-二酮，制备含有Δ11双键的化合物[Broess，A.I.A.等，类固醇 57，514(1992)]。
以下参考如下的实施例进一步说明本发明。
实施例1
(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3- 酮
Figure A0081649500141
i)-将(7α，17β)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇[Segaloff，A.等，类固醇 22，99(1973)；25.4g]和二碘甲烷(27ml)的干燥二氯甲烷(500ml)溶液冷却到0℃。在1h内加入二乙基锌在己烷中的溶液(15wt％，300ml)，在室温下搅拌反应混合物21h。加入冰和将混合物倾入氯化铵的饱和水溶液中。将产物萃取入乙醚中，将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(6.50g)。
ii)-将在以上步骤中获得的产物(6.50g)的丙酮(325ml)溶液冷却到5℃，采用Jones试剂(8M，11.9ml)处理。在15分钟之后，在5-10℃下搅拌，加入2-丙醇和过滤混合物。浓缩滤液，加入水和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩，以得到(7α，14β，15β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.57g)。该产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iii)-将叔丁醇钾(6.1g)分部分加入到在以上步骤中获得的产物(3.81g)在干燥四氢呋喃(26ml)和干燥二甲亚砜(65ml)的混合物溶液中，混合物包含碘化三甲基锍(8.4g)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后倾入氯化铵的水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩，以获得(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(3.76g)。该产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iv)-将在以上步骤中获得的产物(3.76g)的1，4-二噁烷(113ml)溶液，采用高氯酸的水溶液(70％，1.80ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后采用另一部分的高氯酸(0.36ml)处理。将混合物再搅拌2h，然后倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩，以获得(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(4.11g)。该产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
v)-将在以上步骤中获得的产物(3.7g)的干燥四氢呋喃(24ml)溶液滴加到氢化铝锂(1.90g)的四氢呋喃(24ml)冰冷悬浮液中。在1h搅拌之后，通过加入硫酸钠的饱和水溶液而骤冷反应。加入乙酸乙酯，并将混合物通过代卡利特(decalite)过滤。将有机相和水相分离和采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(1.30g)。
vi)-将在干燥四氢呋喃(27ml)中的以上步骤中获得的产物(1.30g)加入到锂(0.82g)在液氨(54ml)的回流溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌45分钟，加入叔丁醇(2.7ml)和将混合物搅拌30分钟。加入乙醇和使氨蒸发。加入水和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以获得(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(1.17g)。该产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
vii)-将在以上步骤中获得的产物(1.17g)的丙酮(23ml)溶液采用盐酸(6M，2ml)处理。在室温下搅拌1.5h之后，加入碳酸氢钠的饱和水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供 (7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲 基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.40g)。M.p.137-140℃，[α]D 20＝+73.0°(c＝1.00，二噁烷)，1H NMR(CDCl3)δ 5.80(bs，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.09(s，3H)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.47(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.28(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).实施例2(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-5(10)- 烯-3-酮
Figure A0081649500161
采用草酸(2.38g)的水(40ml)溶液处理(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(实施例1，步骤vi；7.38g)的甲醇(68ml)和四氢呋喃(48ml)混合物溶液。在室温下搅拌1h之后，将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供 (7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基 雌-5(10)-烯-3-酮(4.27g)。1H NMR(CDCl3)δ 3.69(m，1H)，3.51(t，1H，J＝9.0Hz)，2.72(bs，2H)，2.46(bs，2H)，1.04(s，3H)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz)，0.48(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
实施例3
(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4，9-二 烯-3-酮
将三溴化苯基三甲基铵(1.01g)加入到(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-5(10)-烯-3-酮(实施例2，0.85g)的干燥吡啶(25ml)溶液中。在室温下搅拌1.5h之后，将混合物倾入冰-水中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用硫代硫酸钠饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4，9-二烯 -3-酮(0.18g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.68(s，1H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.01(bs，1H)，1.11(s，3H)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz)，0.52(dd，1H，J＝8.3和5.5Hz)，0.38(dd，1H，J＝5.5和3.9Hz).
实施例4
(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-4，7-二甲基-14，15-亚甲基雌-4- 烯-3-酮
i)-在室温下，将(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(实施例1，0.40g)的甲醛(在水中37wt.％溶液，0.24ml)，三乙胺(0.288ml)，硫代苯酚(0.276ml)和乙醇(0.721ml)混合物中的溶液搅拌过夜。将反应混合物倾入氢氧化钾的水溶液(0.5M)中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用氢氧化钾的水溶液(0.5M)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-4-[(苯基硫代)甲基]-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.13g)。
ii)-将在以上步骤中获得的产物(0.13g)的丙酮(4.8ml)溶液采用阮内镍(在乙醇中的悬浮液，0.5ml)处理，和将混合物在回流温度下加热45分钟。过滤混合物和将滤液在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-4，7-二甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯 -3-酮(0.050g)。1H NMR(CDCl3)δ3.69(dt，AB系统的A部分，
1H，J＝10.6和5.1Hz)，3.50(ddd，AB系统的B部分，1H，J＝10.6，8.3和4.7Hz)，2.76(dd，1H，J＝13.4和3.1Hz)，1.78(t，3H，J＝1.2Hz)，1.08(s，3H)，0.61(d，3H，J＝7.1Hz)，0.47(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例5
(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-17-(羟甲基)-14，15-亚甲基雌-4-烯-3- 酮
i)-在5分钟之内，将氯三甲基硅烷(19ml)加入到(17α)-17-羟基-19-去甲孕-4，6-二烯-20-炔-3-酮[Syntex S.A.，GB935116(1958)；18.0g]的二氯甲烷(300ml)和吡啶(25ml)的混合物的悬浮液中，冷却到0℃。在0℃下搅拌2h之后，将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中。将产物萃取入二氯甲烷中；将结合的有机相采用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以提供(17α)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]-19-去甲孕-4，6-二烯-20-炔-3-酮(22.3g)。将产物用于以下步骤，而不进行进一步的精制。
ii)-将锂(5.0g)和干燥乙醚(200ml)的混合物冷却到-30℃。滴加溴乙烷(26.9ml)，其后将获得的乙基锂溶液转移到碘化铜(I)(30.6g)的干燥四氢呋喃(140ml)的悬浮液中，冷却到-30℃。在该温度下，将获得的铜酸盐溶液搅拌45分钟，和滴加在以上步骤中获得的产物(20.0g)的干燥四氢呋喃(160ml)溶液。在-25℃下搅拌45分钟之后，加入氯三甲基硅烷(20ml)并再继续搅拌30分钟。将反应混合物倾入氯化铵的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，17α)-7-乙基-3，17-双[(三甲基甲硅烷基)氧]-19-去甲孕-3，5-二烯-20-炔(29.5g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iii)-将在以上步骤中获得的产物(29.5g)的丙酮(400ml)溶液采用盐酸(2.3M，20m1)处理。在室温下搅拌1.5h之后，采用碳酸氢钠的饱和水溶液中和反应混合物。在减压下除去丙酮和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，17α)-7-乙基-17-羟基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮(19.5g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iv)-将盐酸(6M，240ml)滴加到代卡利特(240g)的甲醇(1200ml)的悬浮液中。在室温下搅拌20分钟之后，将代卡利特通过过滤收集和采用水洗涤直到中性。然后，将它悬浮在水(960ml)中。采用剧烈搅拌，加入硝酸铜(II)三水合物(145g)，随后仔细加入碳酸钠(72.2g)在水(360ml)中的溶液。在搅拌30分钟之后，将产物通过过滤收集和采用水洗涤直到中性。在80℃，在减压下将产物干燥，以得到在代卡利特上的碳酸铜(II)(310g)。通过使用Dean-Stark分水器，在除去水条件下，将在iii下获得的产物(19.5g)和在代卡利特上的碳酸铜(II)(70g)的混合物的甲苯溶液在回流温度下加热9h。过滤反应混合物，将残余物采用乙酸乙酯充分洗涤，并将滤液在减压下浓缩。柱色谱得到(7α)-7-乙基雌-4-烯-3，17-二酮(9.14g)。
v)-在室温下，将在以上步骤中获得的产物(9.14g)，溴化铜(II)(13.6g)，和溴化锂(2.64g)的乙腈(285ml)溶液搅拌4h。将反应混合物倾入水中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α)-7-乙基-3-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.54g)。
vi)-在室温下，将在以上步骤中获得的产物(6.54g)，干燥碳酸钾(18.6g)，碘甲烷(5.6ml)，和干燥二甲基甲酰胺(22ml)的混合物搅拌3.5h。将反应混合物倾入水中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用水，氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(6.77g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
vii)-将二异丙胺(6.15g)的干燥四氢呋喃(70ml)溶液冷却到-30℃。滴加n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液，27.5ml)并继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-50℃和滴加在以上步骤中获得的产物(6.95g)在干燥四氢呋喃(100ml)的溶液。连续搅拌1小时。在冷却到-60℃之后，加入氯三甲基硅烷(11.1ml)。将混合物搅拌20分钟和然后采用三溴化苯基三甲基铵(10.0g)的干燥吡啶(31ml)的溶液处理。在-60℃下搅拌1h之后，将混合物倾入水中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，16α)-16-溴-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8.75g)。
viii)-在回流下，将在以上步骤中获得的产物(8.75g)，溴化锂(12.7g)和碳酸锂(10.9g)的混合物的干燥二甲基甲酰胺(77ml)溶液加热3.25h。在冷却之后，将混合物倾入水中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(4.31g)和(7α，14β)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(1.0g)。
ix)-将硼氢化钠(0.21g)和氢氧化钠(0.44g)的甲醇(50ml)溶液滴加到(7α)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(4.31g)的二氯甲烷(12ml)和甲醇(20ml)溶液中，冷却到0℃。将反应混合物搅拌1.5h，采用丙酮(4ml)骤冷，然后倾入到氯化铵的饱和溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，17β)-7-乙基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(4.28g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
x)-按照相似于实施例1的i下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(24.27g)转化成(7α，14β，15β，17β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(12.82g)。
xi)-按照相似于实施例1的ii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(14.03g)转化成(7α，14β，15β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(7.34g)。
xii)-按照相似于实施例1的iii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(6.80g)转化成(7α，14β，15β，17β)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(7.24g)。
xiii)-按照相似于实施例1的iv下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(7.24g)转化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(8.48g)。
xiv)-按照相似于实施例1的v下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(8.48g)转化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(1.23g)。
xv)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.23g)转化成(7α，14β，15β，17α)-7-乙基-3-甲氧基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(1.19g)。
xvi)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.19g)转化成 (7α，14β，15β，17α)-7-乙基-17-(羟甲 基)-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.40g)。1H NMR(CDCl3)δ 5.82(m，1H)，3.69(dt，AB系统的A部分，1H，J＝10.6和5.5Hz)，3.51(ddd，AB系统的B部分，1H，J＝10.6，7.9和4.7Hz)，1.09(s，3H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)，0.45(dd，1H，J＝8.3和5.5Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.5和3.5Hz).
实施例6(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基精 -4-烯-3-酮
Figure A0081649500211
i)-将过镣酸四丙基铵(1.3g)加入到(7α，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精(methygona)-1，3，5(10)-三烯-17-醇[FRAD87961(1966)；19.5g]和4-甲基吗啉N-氧化物(21.5g)的丙酮(513ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟之后，将反应混合物通过代卡利特和二氧化硅过滤。将滤液在减压下浓缩。粗产物的柱色谱得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮(11.0g)。
ii)-将对甲苯磺酸(0.41g)加入到在以上步骤中获得的产物(9.9g)的乙二醇(13.3ml)和原甲酸三乙酯(23.9ml)的混合物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入另外的对甲苯磺酸(0.41g)和继续搅拌2h。加入水并继续搅拌1h。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2-乙烷二基乙缩醛和起始原料(10.5g，比例1∶1)。重复步骤以使起始原料完全转化。将产物(9.8g)用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iii)-将三溴化苯基三甲基铵(8.25g)加入到在以上步骤中获得的产物(9.80g)的干燥四氢呋喃(55ml)溶液中。在1h搅拌之后，加入另外的三溴化苯基三甲基铵(4.12g)和再继续搅拌1h。将反应混合物倾入硫代硫酸钠的饱和水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，16α)-16-溴-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮环1，2-乙烷二基乙缩醛(14.5g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iv)-将在以上步骤中获得的产物(14.5g)在干燥二甲亚砜(55ml)中的溶液采用叔丁醇钾(12.4g)处理和将反应混合物在室温下搅拌1.5h。加入另外的叔丁醇钾(12.4g)和将反应混合物在40℃下再搅拌3h。将混合物倾入氯化铵的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮环1，2-乙烷二基乙缩醛(6.30g)。
v)-将在以上步骤中获得的产物(6.3g)的干燥甲苯(162ml)溶液采用对甲苯磺酸吡啶鎓(4.21g)处理和在回流下加热1h。在冷却之后，将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮环1，2-乙烷二基乙缩醛(6.5g)。将产物用于以下步骤而不进行进一步的精制。
vi)-将在以上步骤中获得的产物(6.5g)的干燥甲苯(251ml)溶液采用对甲苯磺酸(3.5g)处理和在回流下加热45分钟。在冷却之后，将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-酮(5.9g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
vii)-按照相似于实施例1的v下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(5.9g)转化成(7α，7β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基精-1，3，5(10)，14-四烯-17-醇(4.4g)。
viii)-按照相似于实施例1的i下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(2.9g)转化成(7α，14β，15β，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基精-1，3，5(10)，14-三烯-17-醇(1.4g)。
ix)-按照相似于实施例1的ii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.4g)转化成(7α，14β，15β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-酮(1.4g)。
x)-按照相似于实施例1的iii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.3g)转化成(7α，14β，15β，17β)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基螺精-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(1.36g)。
xi)-按照相似于实施例1的iv下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.36g)转化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(1.35g)。
xii)-按照相似于实施例1的v下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.35g)转化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基精-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(0.80g)。
xiii)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.60g)转化成(7α，14β，15β，17α)-13-乙基-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基精-2，5(10)-二烯-17-甲醇(0.60g)。
xiv)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.60g)转化成 (7α，14β，15β，17α)-13-乙基-17-(羟甲基)-7- 甲基-14，15-亚甲基精4-烯-3-酮(0.17g)。1H NMR(CDCl3)δ5.79(bs，1H)，3.73(m，1H)，3.47(m，1H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，0.59(d，3H，J＝7.1Hz)，0.57(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.41(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例7(7α，14β，15β，16β，17α)-17-(羟甲基)-7，16-二甲基-14，15-亚甲基 雌-4-烯-3-酮
Figure A0081649500241
i)-将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(20.2mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液冷却到-40℃。滴加(7α，14β，15β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(实施例1，步骤ii；5.60g)的干燥四氢呋喃(24ml)溶液并将反应混合物搅拌30分钟。然后，在-30℃下加入碘甲烷(2.4ml)并连续搅拌45分钟。将混合物倾入氯化铵的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，14β，15β，16α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(5.99g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
ii)-将溴化甲基三苯基鏻(17g)，叔丁醇钾(4.4g)和干燥甲苯(173ml)的混合物在回流下加热1h。滴加在以上步骤中获得酮(5.04g)的干燥甲苯(40ml)溶液和继续加热3h。在冷却之后，将反应混合物倾入氯化铵的饱和水溶液。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，16β)-3-甲氧基-7，16-二甲基-17-亚甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯(3.61g)。
iii)-将间氯过苯甲酸(70-75％，2.3g)加入到在以上步骤中获得的产物(3.0g)的干燥二氯甲烷(51ml)的溶液中，包含固体碳酸氢钠(3g)。将反应混合物在室温下搅拌3h；分别在1h和2h之后加入另外部分的间氯过苯甲酸(70-75％，0.77g)。将反应物倾入亚硫酸钠的饱和水溶液中和将产物萃取入二氯甲烷中。将结合的有机相采用氢氧化钠的水溶液(10％)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩，以得到(7α，14β，15β，16β，17β)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(2.85g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
iv)-按照相似于实施例1的iv下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(2.85g)转化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(2.99g)。
v)-按照相似于实施例1的v下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(2.99g)转化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲醇(0.30g)。
vi)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.30g)转化成(7α，14β，15β，16β，17α)-3-甲氧基-7，16-二甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇(0.31g)。
vii)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.31g)转化成 (7α，14β，15β，16β，17α)-17-(羟甲基)-7，16-二 甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.053g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.64(m，2H)，1.09(s，3H)，1.01(d，3H，J＝6.7Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.38(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.25(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例8
(7α，14β，15β，17β)-17-羟基-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-3-酮
Figure A0081649500261
i)-将氢氧化钾(3.28g)加入到(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(实施例1，步骤iii；5.00g)的二甲亚砜(147ml)和水(25.3ml)的混合物的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌过夜和然后倾入氯化铵的水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17β)-17-(羟甲基)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(1.02g)。
ii)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.02g)转化成(7α，14β，15β，17β)-17-(羟甲基)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(1.05g)。
iii)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(1.05g)转化成 (7α，14β，15β，17β)-17-羟基-17-(羟甲基)-7-甲 基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.12g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(bs，1H)，3.63(dd，AB系统的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.46(dd，AB系统的B部分，1H，J＝10.6和5.1Hz)，1.11(s，3H)，1.10(dd，1H，J＝4.7和3.9Hz)，0.61(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
实施例9
(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17-氟-7-甲基-14，15-亚 甲基雌-4-烯-3-酮(a)和 (7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羟甲基)-7-甲基 -14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(b)
i)-将冷却到-10℃的，(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(实施例1，步骤iii；1.75g)的干燥乙醚(43.7)溶液，采用三氟化硼合乙醚(1.75ml)处理。将反应混合物搅拌15分钟，然后采用碳酸氢钠的饱和水溶液骤冷。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(0.36g)。
ii)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.36g)转化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇和(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇的混合物(0.36g，比例1∶3)。
iii)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.36g)转化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮和(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.32g，比例1∶3)。
iv)-将在以上步骤中获得的混合物(0.32g)在干燥吡啶(1.50ml)和干燥四氢呋喃(5ml)的混合物中的溶液，包含4-(二甲基氨基)吡啶(0.005g)，采用乙酸酐(0.90ml)处理。将混合物在室温下搅拌1.5h和然后采用冰-水骤冷，随后加入碳酸氢钠的饱和水溶液。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用水，硫酸水溶液(2M)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供 (7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰 氧基)甲基]-17-氟-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.050g)。
     1H NMR(CDCl3)δ 5.81(bs，1H)，4.22(dd，AB系统的A部分，1H，J＝22.8和12.2Hz)，4.12(dd，AB系统的B部分，1H，J＝22.4和12.2Hz)，2.10(s，3H)，1.17(d，3H，J＝2.8Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz).
v)-将在iv中获得的产物(0.030g)的甲醇(1ml)溶液，采用氢氧化钠溶液(0.009g)在甲醇(0.3ml)和水(0.03ml)的混合物中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并倾入冰-水中。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩，以得到 (7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-3-酮(0.030g)。
1H NMR(CDCl3)δ 5.81(bs，1H)，3.74(ddd，AB系统的A部分，1H，J＝20.4，12.2和6.6Hz)，3.60(ddd，AB系统的B部分，1H，J＝22.8，12.2和6.7Hz)，1.15(d，3H，J＝2.8Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-156.08(s).
实施例10
(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17氟-7-甲基-14.15-亚 甲基雌-5(10)-烯-3-酮
i)-按照在实施例2下描述的相似步骤，将(7α，14β，15β，17β)-17-氟-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇和(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-甲醇的混合物(0.076g，比例1∶3)(实施例9，步骤ii)转化成(7α，14β，15β，17β)-17-氟-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-5(10)-烯-3-酮和(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-5(10)-烯-3-酮(0.060g，比例1∶3)。
ii)-按照相似于实施例9的iv下描述的步骤，将在i中获得的产物的混合物(0.060g)酰化和通过柱色谱分离，以得到(7α，14β，15β，17β)-17-[(乙酰氧基)甲基]-17氟-7-甲基-14.15-亚甲基 雌-5(10)-烯-3-酮(0.008g)。
1H NMR(CDCl3)δ4.25(dd，AB系统的A部分，1H，J＝23.6和12.2Hz)，4.12(dd，AB系统的B部分，1H，J＝22.4和12.2Hz)，2.73(bs，2H)，2.09(s，3H)，1.12(d，3H，J＝2.8Hz)，0.69(d，3H，J＝7.1Hz).
实施例11
(7α，14β，15β，17α，20S)-20-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕 -4-烯-3-酮(a)和 (7α，14β，15β，17α，20R)-20-羟基-7-甲基-14，15-亚甲 基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(b)
Figure A0081649500291
i)-将冷却到0℃的，(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(实施例1，步骤iv；2.50g)在干燥四氢呋喃(15.4ml)中的溶液，采用氯化甲基镁(在四氢呋喃中的1.5M溶液，62ml)处理。在搅拌15分钟之后，通过加入氯化铵的饱和水溶液而将反应混合物骤冷。将产物萃取入乙酸乙酯中；将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.84g)和(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.23g)。
iia)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.48g)转化成(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.59g)。
iib)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.23g)转化成(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.11g)。
iiia)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.59g)转化成 (7α，14β，15β，17α，20S)-20-羟基 -7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.33g)。
                        1H NMR(CDCl3)δ 5.80(m，1H)，3.73(m，1H)，1.20(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.3Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.44(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.26(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
ii ib)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-2，5(10)-二烯-20-醇(0.11g)转化成 (7α，14β，15β，17α，20R)-20-羟基 -7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.060g)。
                               1H NMR(CDCl3)δ 5.80(m，1H)，3.77(m，1H)，1.22(d，3H，J＝6.7Hz)，1.16(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.45(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.23(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例12
(7α，14β，15β，17α)-20-羟基-7，20-二甲基-14，15-亚甲基-19-去甲 孕-4-烯-3-酮
i)-按照相似于实施例1的ii下描述的步骤，将(7α，14β，15β，17α，20S)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇和(7α，14β，15β，17α，20R)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇的混合物(实施例11，步骤i；0.45g，比例1∶1)转化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-酮(0.55g)。
ii)-按照相似于实施例11的i下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.55g)转化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7，20-二甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇(0.26g)。
iii)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.14g)转化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7，20-二甲基-14，15-亚甲基-19-去甲孕-2，5(10)-三烯-20-醇(0.14g)。
iv)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.14g)转化成 (7α，14β，15β，17α)-20-羟基-7，20-二甲基 -14，15-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3-酮(0.050g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，0.64(d，3H，J＝7.1Hz)，0.42(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.25(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例13
(7α，14β，15β，17α，20S)-17-(1-羟丙基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-3-酮
Figure A0081649500321
使用在实施例11中描述的步骤，从(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-羧基醛(实施例1，步骤iv)，制备标题化合物。
                   1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.75(m，1H)，1.2 1(s，3H)，0.93(t，3H，J＝7.9Hz)，0.62(d，3H，J＝7.1Hz)，0.43(m，1H)，0.24(m，1H).
实施例14
(7α，14β，15β，17α)-17-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-3-酮
采用乙酸酐(1.06ml)，处理(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(实施例1，0.20g)在干燥吡啶(1.76ml)和干燥四氢呋喃(8.8ml)的混合物中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后采用水骤冷。在搅拌1h之后，将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，和在减压下浓缩，以得到(7α，14β，15β，17α)-17-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4- 烯-3-酮(0.22g)。                     1H NMR(CDCl3)δ 5.80(t，1H，J＝2.8Hz)，4.05(dd，AB系统的A部分，1H，J＝11.0和6.3Hz)，3.95(dd，AB系统的B部分，1H，J＝11.0和7.1Hz)，2.03(s，3H)，1.08(s，3H)，0.62(d，3H，J＝7.1 Hz)，0.48(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.27(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
实施例15
按照相似于实施例1的v下描述的步骤，和分别使用实施例1，2和8的化合物，作为起始原料，制备如下产物：
a) -(3β，7α，14β，15β，17α)-3-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯 -17-甲醇
Figure A0081649500331
1H NMR(CDCl3)δ5.33(bs，1H)，4.21(m，1H)，3.67(m，1H)，3.48(m，1H)，1.05(s，3H)，0.58(d，3H，J＝7.1Hz)，0.45(dd，1H，J＝7.9和5.1Hz)，0.22(dd，1H，J＝5.1和3.1Hz).
b1) -(3β，7α，14β，15β，17α)-3-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -5(10)-烯-17-甲醇
Figure A0081649500332
1H NMR(CDCl3)δ 4.09(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.03(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.46(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.24(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).b2) -(3α，7α，14β，15β，17α)-3-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -5(10)-烯-17-甲醇
Figure A0081649500333
1H NMR(CDCl3)δ 3.82(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(m，1H)，1.03(s，3H)，0.63(d，3H，J＝7.1Hz)，0.46(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz)，0.24(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz).
c1) -(3β，7α，14β，15β，17α)-3，17-二羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-17-甲醇 1H NMR(CDCl3)δ5.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.61(dd，AB系统的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.45(dd，AB系统的B部分，1H，J＝10.6和5.9Hz)，1.09(s，3H)，1.02(dd，1H，J＝4.7和3.5Hz)，0.56(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
c2) -(3α，7α，14β，15β，17α)-3，17-二羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-17-甲醇
Figure A0081649500342
1H NMR(CDCl3)δ 5.51(m，1H)，4.12(m，1H)，3.62(dd，AB系统的A部分，1H，J＝10.6和4.7Hz)，3.46(dd，AB系统的B部分，1H，J＝10.6和5.9Hz)，1.09(s，3H)，1.03(dd，1H，J＝4.7和3.9Hz)，0.59(d，3H，J＝7.1Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.6和4.7Hz).
实施例16
(7α，14β，15β，17α)-17-羟基-17-(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亚甲 基雌-4-烯-3-酮(参考化合物3)
Figure A0081649500343
i)-将(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基螺雌-1，3，5(10)-三烯[17，2’]环氧乙烷(实施例1，步骤iii；2.0g)在干燥甲醇(106ml)中的溶液采用甲醇钠(6.91g)处理和回流过夜。将反应混合物倾入冰-水中并中和。将产物萃取入乙醚中，将结合的有机相采用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱得到(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(0.50g)。
ii)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.50g)转化成(7α，14β，15β，17β)-3-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(0.69g)。
iii)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(0.69g)转化成 (7α，14β，15β，17β)-17-羟基-17(甲氧基甲 基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(0.15g)。1H NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H)，3.42(d，AB系统的A部分，1H，J＝8.3Hz)，3.33(s，3H)，3.16(d，AB系统的B部分，1H，J＝8.3Hz)，1.11(dd，1H，J＝4.7和3.5Hz)，1.09(s，3H)，0.60(d，3H，J＝7.1Hz)，0.50(dd，1H，J＝8.3和4.7Hz).
实施例17
(7α，14β，15β，17α)-17-(氯甲基)-17-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌 -4-烯-3-酮(参考化合物4)
Figure A0081649500351
i)-按照相似于实施例1的vi下描述的步骤，将(7α，14β，15β)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(实施例1，步骤ii；8.0g)转化成(7α，14β，15β，17α)-3-甲氧基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-2，5(10)-二烯-17-醇(8.0g)。
ii)-按照相似于实施例1的vii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(8.0g)转化成(7α，14β，15β，17α)-17-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(2.51g)。
iii)-按照相似于实施例1的ii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(2.51g)转化成(7α，14β，15β)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3，17-二酮(2.23g)。
iv)-将三氟化硼合乙醚(0.27ml)加入到在以上步骤中获得的产物(2.23g)，1，2-乙烷二硫醇(0.67ml)，干燥四氢呋喃(10ml)，和干燥甲醇(20ml)的混合物中，冷却到0℃。在室温下搅拌2h之后，将反应混合物倾入水中。将产物萃取入乙酸乙酯中，将结合的有机相采用含水氢氧化钠(10％)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱得到(7α，14β，15β)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙烷二基二硫代乙缩醛)(2.68g)。将产物用于以下的步骤，而不进行进一步的精制。
v)-按照相似于实施例1的iii下描述的步骤，将在以上步骤中获得的产物(2.68g)转化成(7α，14β，15β，17β)-3-[(2-巯基乙基)硫代]-7-甲基-14，15-亚甲基螺雌-3，5-二烯[17，2’]环氧乙烷(2.81g)。
v)-将在以上步骤中获得的产物(0.50g)在二甲基甲酰胺(7.3ml)中的溶液采用浓盐酸处理(0.73ml)处理。在室温下搅拌1h之后，将反应混合物倾入碳酸氢钠的饱和水溶液中和将产物萃取入乙酸乙酯中。将结合的有机相采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。柱色谱提供(7α，14β，15β，17α)-17-(氯甲基)-17-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4- 烯-3-酮(0.035g)。1H NMR(CDCl3)δ5.81(m，1H)，3.67(d，AB系统的A部分，1H，J＝11.0Hz)，3.58(d，AB系统的B部分，1H，J＝11.0Hz)，1.17(dd，1H，J＝5.1和3.5Hz)，1.15(s，3H)，0.60(d，3H，J＝6.7Hz)，0.54(dd，1H，J＝8.3和5.1Hz).
实施例18
生物效果
测试根据本发明的化合物和四种参考化合物的雄激素活性(步骤已经在前面描述过)和根据以下方案评价：
(-)没发现雄激素活性     (+)发现雄激素活性
(++)高的雄激素活性      (+++)优异的雄激素活性
(n.d.)无数据            (pro)前药
I.本发明的化合物
实施例  R1   R2  R3 R4  R5 R6 R7      R8  R9    R10   R11 Uns.   Res.
1      氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ4    +++2      氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ5(10)  +3      氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ4.9   ++4      氧代    Me   Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ4    ++5      氧代    H    Et  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ4    ++6      氧代    H    Me  H    Et  H    H        H    H       H       H   Δ4    +++7      氧代    H    Me  H    Me  H    16β-Me  H    H       H       H   Δ4    +8      氧代    H    Me  H    Me  H    H        OH   H       H       H   Δ4    +9a     氧代    H    Me  H    Me  H    H        F    H       H       Ac  Δ4    ++9b     氧代    H    Me  H    Me  H    H        F    H       H       H   Δ4    ++10     氧代    H    Me  H    Me  H    H        F    H       H       Ac  Δ5(10)  +11a    氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    20S-Me  H       H   Δ4    ++11b    氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    H       20R-Me  H   Δ4    +12     氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    Me      Me      H   Δ4    +13     氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    20S-Et  H       H   Δ4    +14     氧代    H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       Ac  Δ4    ++15a    3β-OH  H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ4    +++15b1   3β-OH  H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ5(10) pro15b2   3α-OH  H    Me  H    Me  H    H        H    H       H       H   Δ5(10) Pro15c1   3β-OH  H    Me  H    Me  H    H        OH   H       H       H   Δ4    +15c2   3α-OH  H    Me  H    Me  H    H        OH   H       H       H   Δ4    +
II.参考化合物
化合物 结果
(14β，15β，17β)-17-羟基-17-(甲氧基甲基)-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(参考化合物1，WO99/67276，J1222) -
(14β，15β，17β)-17-(氯甲基)-17-羟基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(参考化合物2，WO99/67276，J1364) -
(7α，14β，15β，17β)-17-羟基-17-(甲氧基甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(参考化合物3，实施例16) -
(7α，14β，15β，17β)-17-(氯甲基)-17-羟基-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮(参考化合物4，实施例17) -

Claims (10)

1.一种满足如下通式的化合物
Figure A0081649500021
其中
R1是O、(H，H)、(H，OR)、NOR，R为氢、(C1-6)烷基、(C1-6)酰基；
R2是氢、或(C1-6)烷基；
R3是氢；或R3是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、或(C2-6)炔基，每个任选地被卤素取代；
R4是氢、(C1-6)烷基、或(C2-6)烯基；
R5是(C1-6)烷基；
R6是氢、卤素、或(C1-4)烷基；
R7是氢、或(C1-6)烷基；
R8是氢、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、或(C1-6)烷基；
R9和R10独立地是氢；或R9和R10独立地是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基、或(C2-6)炔基，每个任选地被(C1-4)烷氧基或卤素取代；
R11是氢、SO3H、(C1-15)酰基；和
虚线表示任选的键，选自Δ4、Δ5(10)、或Δ11双键、或Δ4.9或Δ4.11二烯烃体系。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于取代基R1是O。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于虚线表示Δ4双键。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其特征在于R4是7α-甲基。
5.化合物(7α，14β，15β，17α)-17-(羟甲基)-7-甲基-14，15-亚甲基雌-4-烯-3-酮。
6.根据前述权利要求任意一项的化合物用于治疗的用途。
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物用于制备具有雄激素活性药物的用途。
8.一种提供雄性激素避孕的试剂盒，包括绝育剂和雄激素，其特征在于雄激素是根据权利要求1-6中任意一项的化合物。
9.一种治疗方法，包括向具有雄激素不足的人给予有效量的根据权利要求1-6中任意一项的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于人是男性，和雄激素不足是由于在雄性避孕方法期间向该雄性给予绝育剂所致。
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