CN1032211C - 9α-羟基-17-亚甲基甾类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通过在9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮上引入取代的17-亚甲基制备新型9α-羟基-17-亚甲基甾类的方法。所得到的化合物可用于合成皮质甾类的原料。

Description

9α-羟基-17-亚甲基甾类的制备方法
本发明涉及一种带有取代的17-亚甲基的新型9α-羟基-17-亚甲基甾类化合物，及制备方法及其在制备皮质甾类中的用途。
目前用做药物的甾类几乎全部直接或间接取自天然发现的甾类原料。过去薯蓣皂苷配基是主要的原料来源。为了减少对这种特殊化合物的依赖性，已经做了大量研究探查其它资源丰富的甾类(例如胆甾醇，谷甾醇，豆甾醇或菜油甾醇)是否也可做原料。
过去曾用微生物方法经一步将上述物质转变为17-氧代甾类，特别是雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。采用第二步微生物法，有可能由后者制备出9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。该化合物可以直接由上述甾醇并用一种特定的偶发分枝杆菌菌株(见英国专利GB-A-1530730)或分枝杆菌，CBS482.86(见欧洲专利申请87202619.0)制备。
对能得到具有药理活性甾类的几种合成方法来说，9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮作为原料是非常合适的，因为它适于在甾类核的C-环以及D-环上官能化。含有多种具有药理活性化合物的一类主要甾类是孕(甾)烷。在D环上以17β-羟乙酰基和17α-羟基取代物(两者都可被酯化)为特征的皮质甾类是这种化合物的特别重要的代表。许多皮质甾类在C16位置上也含有α-羟基或甲基(在α-位或β-位)。正如“J.Org.Chem”(1979，44，1582)或“Bull Chem.Soc.Jpn.”(1985，58，981)及其由3引证的参考文献，或“Chem.Soc.Rev.(1983，12，75)，或美国专利4500461及其在导言中引让的参考文献所描述的那样，以容易获得的上述17-氧代甾类为原料，经多步化学合成制备孕烷是本领域中熟知的。皮质甾类合成的一个重要部分是使用(任意取代的)17-亚甲基甾类为原料。通过采用已知方法可由相应的17-氧代甾类制备该原料。如果该原料(起始物)也环氧9α-羟基，则第一步都无一例外地脱水得到9(11)-脱氢甾类。C.G.Bergstrom和R.M.Dodson在“化学和工业”(1961，1530)，L.J.Chinn和R.M.Dodson在“J.Org.Chem.”(1959，24，879)中谈到其原因是人们认为叔9α-羟基官能的存在能引起不需要的重排，特别是在甾类A环上重排。由于人们至今仍认为9(11)-脱氢甾类更稳定，因此看起来9α-羟基甾类的脱水是开始建立皮甾类一个侧链的显而易见的反应。已知皮质甾类的合成都没有沿9α-羟基进行。
本发明的目的是提供不是以前用于制备上述皮质甾类已知方法的起始化合物。这些化合物是具有式的9α-羟基-17-亚甲基甾类，它具有甾类的环戊并多氢菲，且在C10和C13上带有角甲基的特征结构：其甾核可以含双键以及其它取代物。其中R1是氢、卤素、氰基、异氰基，甲酰胺基，(1-6C)烷氧基；R2是硝基，甲基，(1-6C)烷氧基羰基，羟甲基；(1-6C)烷羰氧基甲基；R3是氢；R4是氢，羟基，甲基；或者R3和R4一起形成亚甲基。
20-碳原子可以在Z-(zusammen)或E-(entgegen)构型中。R4可以在α或β位上。
这些9α-羟基-17-亚甲基甾类是新化合物。但是按FR-A-1444656的微生物9α-羟基化方法制备的9α-21二羟孕-4，17(20)-二烯-3，11-二酮和其相应的21-乙酸酯除外，并且它们不包括在本发明之内。
式I的9α-羟基甾核可以含一个或多个双键，这些双键存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之间的双键较好，存在于C4和C5或C5和C6之间的双键更好。如果含两个或多个双键，则以在C3-C4和C5-C6，C4-C5和C6-C7这样的双键组合较好。除9-羟基外，该甾核还可以含一个或多个氧或卤原子，或羟基，氨基，羟亚氨基，(1-6C)烷氧基亚氨基，烷基，亚烷基，烷氧基、烷氧基烷氧基，(1-6C)羰氧基，环氧基，亚甲基，亚烷基二氧基，亚烷基二硫基或亚烷基氧硫基。
如果甾核的A，B，C和D环进一步被除9α-羟基以外的一个羟基取代，则合适的基团是3-，7-，11-，12-，14-或16-羟基。
当A，B，C和D环被氨基取代时，合适的基团是3-烷基氨基(最好含1～4个碳原子)，3-二烷基氨基(其中烷基可相同或不同，每个烷基最好含1至4个碳原子)或3-二烷基氨基(其中的氮原子与烷基形成一个杂环，最好是含3～8元环，该环还可含氧原子)。更好的是二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷代，吗啉代取代基。
A，B，C和D环被亚氨基取代时，合适的亚氨基是3-羟基亚氨基或3-(1-6C)烷氧基亚氨基。
当A，B，C和D环被氧基取代时，取代位置最好在C3，C11或C12上，以3-氧代-4(5)-脱氢形式存在更好。
当A，B，C和D环被卤原子取代时，合适的卤素取代基是6-或11-氟原子，一氯或一澳原子，最好是6-氟或6-氯原子。
当A，B，C和D环被烷基取代时，合适的烷基是1-，2-，6-或7-甲基，最好为6-和16-甲基。
当A，B，C和D环被烷氧基取代时，合适的烷氧基是含1至4个碳的3-，11-或12-烷氧基，最好是3-或11-甲氧基或乙氧基。
当A，B，C和D环被(1-6C)烷羰氧基取代时，取代最好发生在C3上。较好的基团是乙酰氧基。
当A，B，C和D环被烷氧基烷氧基取代时，合适的基团是3-或11-甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基或四氢吡喃氧基。
当A，B，C和D环被双取代时，合适的取代基是在C1，C2位上的桥氧，或连接在C1和C2上的亚甲基，或3，3-亚烷基二氧基，3，3-亚烷基二硫基或3，3-亚烷基氧硫基，亚烷基最好含2或3个碳原子。
式I的9α-羟基-17-亚甲基甾类的一组特殊化合物中R1是甲酰胺或氰基，R2是(1-6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1-6C)烷羰氧基甲基。
另一组重要的式I9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是卤素或(1-6C)烷氧基，R2是(1-6C)烷氧基羰基或羟甲基或(1-6C)烷基羰氧基甲基。
另一组重要的式I9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是氢，R2是甲基或硝基。
另一组好的式I9α-羟基-17-亚甲基甾类中R1是异氰基或甲酰胺，R2是甲基。
上述定义的17-亚甲基甾类的共同特征是它们都适于在用已知的类似方法合成上述皮质甾类中做起始物。
本发明基于一种合成皮质甾类的新方法，其中使用取代的17-亚甲基甾类，而其中的9α-羟基具有其新的特征。
下列化合物是合成皮质甾类的特别推荐的起始物：
1. 20-甲酰胺-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
2. 20-甲酰胺-9α，21-二羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
3. 20-氯-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
4. 20-(1-6C)烷氧基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
5. 20-(1-6C)烷氧基-9α，21-二羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
6. 21-(1-6C)烷羰氧基-20-(1-6C)烷氧基-9α-羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
7. 9α-羟基-17-(硝基亚甲基)雄-4-烯-3-酮。
8. 9α-羟基孕甾基-4，17(20)-二烯-3-酮。
9. 20-异氰基-9α-羟孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
10. 20-甲酰胺-9α-羟基孕-4，17(20)-二烯-3-酮
11. 20-氰基-9α羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸(1-6C)烷基酯。
在这些化合物中，C3上的官能团可以适当地保护起来，C16可以被甲基，亚甲基或羟基取代。
在合成具有药理活性的孕烷，特别是皮质甾类中使用新的9α-羟基-17-亚甲基甾类为起始物有下述重要的优点：
1.例如当需要脱水时(为C11原子官能化的第一个步骤)，把脱水和合成中的一个或多个相随步骤结合为一个反应(例如，采用对被保护的3-氧代取代基酸解这类的被保护官能团的去保护步骤)是很经济的。
2.在因9(11)-双键存在而使几个反应不能进行，或者即便进行产率也很低的情况下，使用相应的9α-羟基化合物为起始物则能使反应的产率高。例如图I和M所示的17(20)-亚甲基键的环氧化反应，这个反应也同样会影响9(11)-双键。
在先有技术仅仅提供了制备9α-羟基甾类的微生物方法(如见US4397947)的情况下，目前已经令人惊奇地发现通过已知的化学反应，能够用其它9α-羟基甾类容易地制备这些9α-羟基甾类。到目前为止人们仍然认为这些已知反应对于该甾类的9α-羟基是不可思议的。在进行大多数反应时，只有在例外的情况下才必须特别小心不伤害9α-羟基。因为已经发现该基团出乎意外地稳定，只有在反应条件过激或选择的反应条件就是改变9α-羟基的情况下，该基团才会被改变。
因此根据本发明的另一方面，有可能以相应的9α-羟基-17-氧代甾类为起始物制备出9α-羟基-17-亚甲基甾类，进而得到9α-羟基孕烷。
适于制备本发明化合物的一组重要9α-羟基-17-氧代甾类是上述由微生物甾醇降解得到的9α-羟基-17-氧代甾类，最好使用9α-羟基雄-4-烯-3，17-二酮。
本发明9α-羟基-17-亚甲基甾类也可以由那些通用教课书中(如“甾类反应”(由Carl Djerassi于1962年出版)；Fried的Edwards的“在甾类化学中的有机反应”(1972年)，或“Chem.Soc.Rev.”(1983，12，75))描述的类似方法制备。
本发明化合物适用于将17-亚甲基取代基继续转化为做为皮质甾类特征的C17基团的过程中，应在17-氧代转变为17-取代的亚甲基之前将取代基引入C16上。这些过程可在评论文献(如“甾类化学的有机反应”第二卷，10和11章)以及某些专利文献(GB-A-2086907和美国专利的4216159)中看到。
对于敏感的取代基，特别是3-氧代官能团，要用已知保护基按一般方法加以保护。对于在3-氧代-4(5)-脱氢甾类的氧代取代基，可使用许多保护基。最好由本专业技术中已知的方法以烯醇醚，缩酮或烯胺的形式保护之。较好的烯醇醚是甲或乙醚。较好的缩酮是乙二醇缩酮；乙二硫醇编酮也可以。较好的烯胺选自吡咯烷代，吗啉代和二乙氨基胺。烯醇醚可按“J.Org.Chem.”(1961，26，3925)，“甾类反应”(同前述，42-45)和美国专利3516991中的方法制备。缩酮可按“甾类反应”(同前述，3-35)中的方法制备。3-烯胺可按“甾类反应”(同上述，49-53)中的方法制备。
尽管9α-羟基在各种反应条件都非常稳定，但在相当苛刻的条件下也可将其脱掉。因此应避免例如在较高或较低的PH值下长期加热。人们会很容易地发现什么样的实际反应条件对保持9α-羟基是不利的。光谱法(1H NMR，13CNMR，IR)或色谱法(TLC，HPLC)都可容易地证明9α-羟基被保留在所得的产物下。
本发明至少包括以下制备新的9α-羟基-17-亚甲基甾类的反应。下述反应仅仅是说明本发明，不应理解为是对本发明的限定。
A.按照Chem Ber.1976，109，3964的方法，在无水极性非质子传递溶剂中及强碱存在下将9α-羟基-17-氧代甾类III与异氰基乙酸(1-6C)烷酯反应，得到仍含有9α-羟基的17-((1-6C)烷氧基羰基甲酰胺亚甲基)甾类IV(图A)。反应剂最好是异氰基乙酸甲酯或乙酯，碱最好是碱金属烷氧化物(如叔丁氧化钾)，溶剂最好是四氢呋哺。
按J.Chem.Soc.Chem.Comm.1981，775或EP-A-0023856的方法，用一种还原剂处理17-((1-6C)烷氧基羰基甲酰胺基亚甲基)-9α-羟基甾类IV，则得到仍含9α-羟基的17-(甲酰胺基羟甲基亚甲基)甾类V(图A)。还原剂可以是络合金属氢化物，如氢化锂铝或碱金属二氢-双烷氧基铝酸盐，如二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。最好使用氢化锂铝进行反应。为了改善还原率，也可以向反应混合物中加入硼氢化钠或硼氢化钾，以便还原少量醛中间体。
按照J.Chem.Soc.Chem.Comm.1981，775或EP-A-0023856中的方法，用酐(R-CO)2O，或酰氯R-COCl(R是(1-6C)烷基)或另一种引入羧酸酯基RC(O)O-的试剂去处理17-(甲酰胺基羟甲基亚甲基)甾类V，则得到仍含有9α-羟基的17-((1-6C)烷基羰氧基甲基-甲酰胺亚甲基)甾类VI(图A)。最好以乙酸酐为酯化剂，以吡啶为溶剂，这样得到17-(乙酰氧基甲基甲酰胺亚甲基)-9α-羟基甾类VI(R是甲基)。
B.按照J.Org.Chem.1982，47，2993中的方法，在锌粉和氯化二乙基铝存在下将9α-羟基-17-氧代甾类III与三氯乙酸(1-6C)烷酯(如三氯乙酸甲或乙酯)反应，则得到仍含9-羟基的17-((1-6C)烷氧基羰基氯亚甲基)甾类VII(图B)。反应最好在极性非质子传递溶剂(如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)中进行。此反应最好用三氯乙酸甲酯在四氢呋喃中进行，反应产物是17-(甲氧基羰基-氯亚甲基)-9α-羟基甾类VII(R是甲基，X是氯)。
按照J.org.Chem，1982，47，2993方法，用碱金属(1-6C)烷氧化物(如乙醇钠或甲醇钠)处理17((1-6C)烷氧基羰基-氯亚甲基)-9α-羟基甾类VII，则得到仍含有9α-羟基的17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亚甲基)甾类VIII(图B)。反应在所述烷氧化物相应的(1-6C)醇存在下进行。最好用17-(甲氧基羰基-氯亚甲基)-9α羟基甾类和甲醇钠在甲醇中反应，得到17-(甲氧基羰基-甲氧基亚甲基)-9α-羟基甾类VIII(R′是甲基)。
按照J.Org.Chem.1982，47，2993的方法，用还原剂处理17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亚甲基)-9α-羟基甾类VIII，得到仍含9α-羟基的17-((1-6C)烷氧基-羟甲基亚甲基)甾类IX(图B)。还原剂可以是络合金属氢化物，如氢化锂铝或氢化二异丁基铝。最好用氢化二异丁基铝为还原剂，在惰性非质子传递溶剂(如四氢呋喃，但最好是甲苯)中进行反应。17-((1-6C)烷氧基-羟甲基亚甲基)-9α-羟基甾类IX的羟甲基被酰化，例如用(1-6C)烷羰基氯R-COCl(R＝(1-6C)烷基)或用相应的酸酐(RCO)2O，最好用乙酐在吡咯中对其进行处理，则得到仍含9α-羟基的17-((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷羰基氧基甲基亚甲基)甾类X(图B)。
所有产物均为Z构型，但化合物VII是E构型。
C.按照“合成”1984，132中的方法，在锌粉和氯化二乙基铝存在下，在极性非质子传递溶剂(如四氢呋喃)中，将9α-羟基-17-氧代-甾类III与(1-6C)烷氧基二卤乙酸(1-6C)烷酯，最好是甲氧基二氯乙酸甲酯或乙酯反应，得到仍含9α-羟基的17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亚甲基)甾类XI(图C)。
按照“合成”1984，132中的方法，用还原剂处理17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基羰基亚甲基)-9α羟基甾类XI，得到仍含9α-羟基的17((1-6C)烷氧基-羟基甲基亚甲基)甾类XII(图C)。还原剂可以是络合金属氢化物，如氢化锂铝或氢化二异丁基铝。最好用氢化二异丁基铝为还原剂，在惰性非质子传递溶剂(如四氢呋喃，最好是甲苯)中进行反应。如需要，按B的方法酰化式XII产物，得到仍含9-羟基的17((1-6C))烷氧基-(1-6C)烷羰基氧基甲基亚甲基)甾类X。
所有产物都是E构型。
D.按照J.Chem.Soc，Chem.Comm.1982，551，Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，在催化量的乙二胺，丙二胺或不对称N，N-二甲基乙二胺(最好是乙二胺)存在下，在硝基甲烷中回流9α-羟基-17-氧代甾类III，得到仍含9α-羟基的17-(硝基亚甲基)甾类XIII(图D)。
E.按照J.Org.Chem.，1966，31，24或Helv.Chim.Acta 1984，67，612及其中的参考文献中的方法，在碱存在下，在无水极性非质子传递溶剂中，将9α-羟基-17-氧代甾类III与亚乙基维悌希试剂(如亚乙基三苯正膦)反应，得到仍含9α-羟基的17-(甲基亚甲基)甾类XIV(图E)。碱可以是碱金属烷基氧化物，如叔丁醇钾或乙醇钠，或金属氢化物，如氢化钠。极性非质子传递溶剂的例子有四氢呋喃，二甲亚砜和甲苯。最好用亚乙基三苯正膦，以叔丁醇钾或氢化钠为碱，以四氢呋喃或二甲亚砜为溶剂进行反应。
F.按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2079756中的方法，在强碱存在下，在极性非质子传递溶剂中，将9α-羟基-17-氧代甾类III与α-异氰基乙基膦酸(1-6C)二烷酯，最好与α-异氰基乙基膦酸二乙酯反应，得到仍含9α-羟基的17-(异氰基-甲基亚甲基)甾类XV(图F)。强碱可以是碱金属烷氧化物，如叔丁醇钾或乙醇钠，或金属氢化物，如氢化钠。极性非质子传递溶剂的例子有四氢呋喃和二甲氧基乙烷。最好用叔丁醇钾为碱，用四氢呋喃为溶剂进行反应。
按照Nouveau Journal de Chimie，1982，6，295，或GB-A-2079756中的方法，在酸性介质中水合17-(异氰基-甲基亚甲基)-9α-羟基甾类XV，得到仍含9α-羟基的17-(甲酰胺基甲基亚甲基)甾类XVI(图F)。酸性介质的例子有乙酸，丙酸，乙二酸或甲酸。水合最好在甲酸中进行。
G.按照Chem.Ber.1978，111，1533中的方法，在催化剂的存在下将氰基乙酸(1-6C)烷基酯，最好是氰基乙酸乙酯或甲酯与9α-羟基的17-氧代甾类III反应，得到仍含9α-羟基的17-((1-6C)烷氧羰基氰基亚甲基)甾类XVII(图G)。催化剂选自用于诺文葛耳缩合中的物质，如在Jones的“有机化学反应”第二章(1967，15，由Adams等人出版)中描述的那些。催化剂的例子包括有机胺，如吡啶和苄胺，乙酸铵或胺，如乙酸哌啶嗡，碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氨基酸，如β-氨基丙酸。氯化钾和四氯化钛也可以用做催化剂。最好使用氟化钾或β-氨基丙酸和乙酸，更好是使用氟化钾。如在“有机反应”(同上述，264-273)所说的，反应条件取决于9α-羟基-17-氧代甾类和所用催化剂的性质。例如，以氟化钾为催化剂时，反应最好在乙醇中，在80～130℃(100～120℃更好)下在封闭容器中进行。
H.在9α-羟基甾类的C16原子上引入一个甲基是一个重要的过程，而这又是制备包括皮塔米松(betamethason)和地塞米松在内的有用皮质甾类的一个步骤。该反应或者一步完成，或者经过生成相应的16-亚甲基化合物完成。这步引入应最好在前述17-氧代基的反应之前进行。在任何情况下，都首先需要适当地保护活性官能团，如活性的3-氧代-4(5)-脱氢官能团。
直接引入16-甲基取代基描述在如EP-A-0115965和其中引证的关于老方法的文献中。类似地，可以使用如下述系列反应的一个或多个步骤：
1.在碱金属(1-3C)烷氧化物(如甲锂、钠或钾烷氧化物，最好是甲醇钠和乙醇钠)存在下，将下式XVIII表示的含有D环的3-氧代适当保护的9α-羟基甾类与选自乙二酸二(1-3C)烷基酯，甲酸(1-3C)烷基酯或碳酸二(1-3C)烷基酯的一种C16-活性试剂反应。
2.将步骤1的产物与甲基化试剂，如甲基碘或溴反应。
3.将步骤2的产物与一种强碱在含(1-6C)烷醇(最好在甲醇)的溶剂中反应，得到相应的下式III所示的含D环9α-羟基甾类，其中R3是氢，R4是β-甲基。强碱的例子包括碱金属烷氧化物，如甲醇钠，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和碱金属碳酸盐，如碳酸钾。
G.Schneider等人在“合成”(1983，665)中及美国专利4416821都描述了16-亚甲基官能团的引入。从美国专利3130209和3115508中可了解到将亚甲基还原成甲基的方法，得到分别带有16α-甲基和16β-甲基取代物的化合物。
例如，可采用下述一种或多种步骤
1.在碱金属(1-3C)烷氧化物(如烷醇钠或钾，最好是甲醇钠或乙醇钠)存在下，将下式XVIII所示的含D环且C3保护的9α-羟基甾类与选自乙二酸二(1-3C)烷基酯，甲酸(1-3C)烷基酯或碳酸二(1-3C)烷基酯的C16-活性试剂反应。
2.将步骤1的产物与甲醛或生成甲醛试剂(如多聚甲醛)反应，得到相应的下式XIX表示的含D环9α-羟基甾类。
Figure C8910209200252
3.将步骤2的产物与一种还原剂(如钯/碳)反应，得到相应的下式III所示的含D环9α-羟基甾类：
Figure C8910209200253
其中R3是氢，R4是α-甲基或β-甲基。
尽管反应条件相当苛刻，9α-羟基仍在产物中保持不变。采用如在A-G中提到的一种方法，可将得到的9α-羟基-16-甲基-17-氧代或9α-羟基-16-亚甲基-17-氧代甾类进一步转变为相应的本发明17-亚甲基化合物。
本发明的新9α-羟基-17-亚甲基甾类特别可用做制备具有药理活性的孕烷，特别是前述皮质甾类，更特别是下式XX所示的含D环甾类的起始物：式中R5是氢，卤素，可被任意取代的苯甲酸酯，羟基，可被任意卤化的(1-6C)烷羰氧基，R6是氢或卤素，R7是氢或可任意保护的羟基，R3是氢，R4是氢，羟基，甲基，或者R3和R4一起形成亚甲基，或者R7和R3一起形成一个双键。
以使用新9α-羟基-17-亚甲基甾类为特征的制备这些皮质甾类的方法也是本发明的一部分。中间体化合物最好尽可能长时间地带有9α-羟基，直至通过9(11)-脱水反应将其脱掉。
对于上述孕烷的制备，特别是皮质甾类和制备中的中间体，下述方法特别有用：
1.按J.Chem.Soc.1981，775中的方法，在酸性条件下水解17-(甲酰胺基羟甲基亚甲基)-9α-羟基甾类V，得到9α，21-二羟基-20-氧代孕烷XXIV(图H)。酸性条件如使用与水混溶的有机溶剂(如甲醇或四氢呋喃)与含水盐酸，硫酸或高氯酸的混合物。
按照J.Chem.Soc.1981，775或EP-A-0058097中的方法，将17-((1-16C)烷羰氧基甲基甲酰胺基亚甲基)-9α-羟基甾类VI与(1-6C)烷羰氧基化试剂反应，得到仍含9-羟基的17，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-甲酰亚氨基孕烷XXI(图H)。甾类VI最好是17-(乙酰氧甲基-甲酰胺基亚甲基)-9α-羟基甾类，烷羰氧基化试剂最好是乙酰氧基化试剂，如四乙酸铅或二乙酸亚碘酰苯酯，最好是四乙酸铅。反应最好在无水极性有机溶剂(如苯或甲苯)中进行。
按照J.Chem.Soc 1981，775或EP-A-0058097中的方法，在酸性条件下水解17，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-甲酰亚氨基-9α-羟基孕烷XXI，得到仍含9α-羟基的17，21-二(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕烷XXII(图H)。酸性条件如使用含水盐酸，硫酸或高氯酸的混合物。其它条件是使用含水羧酸，如含水乙酸。最好是将17，21-二乙酰氧基-20-甲酰亚氨基-9α-羟基孕烷装备为17，21-二乙酰氧基-9α-羟基-20-氧代孕烷。并且最好在含水乙酸中进行水解。
用已知方法可将17，21-二(1-6C)烷羰氧基-9α-羟基-20-氧代孕烷XXII皂化，得到9α，17α，21-三羟基-20-氧代孕烷XXIII。最好在氮气下用碱(如甲醇钠或氢氧化钾)，再用酸(如盐酸，硫酸或乙酸)处理9α-羟基甾类XXII。
2.按照J.Org.Chem.1982，47，2993或“合成”1984，132中的方法，将17-((1-6C)烷氧基-羟基甲基亚甲基)-9α-羟基甾类IX或XII与环氧化剂反应，得到9α，17α，21-三羟基-20-氧代孕烷XXIII(图I)。最好用一种过酸，如间氯过苯甲酸，过苯二甲酸，过乙酸或过甲酸进行环氧化反应。使用间氯过苯甲酸更好。
按照J.Org.Chem.1982，47，2993或“合成”1984，132中的方法，在酸性条件下水解17-((1-6C)烷氧基-羟基甲基亚甲基)-9α-羟基甾类IX或XII，得到9α，21-二羟基-20-氧代孕烷XXIV(图I)。酸性条件是如使用与水混溶的有机溶剂(如甲醇，或四氢呋喃)和含水盐酸，硫酸或高氯酸的混合物。最好使用含水高氯酸和甲醇。
3.按照Chem.Ber.1980，113，1184中的方法，用单(Singulet)氧氧化17((1-6C)烷氧基-(1-6C)烷羰氧基甲基亚甲基)-9α-羟基甾类X，得到仍含9α-羟基的20-(1-6C)烷氧基-21-(1-6C)烷羰氧基-20-氢化过氧基孕-16-烯XXV(图J)。制备Singulet氧是已知的，例如描述在Denny和Nickon的“有机反应”1973，20，133-336中。这篇文章谈到了烯烃的光敏氧化以及有用的反应条件。光氧化最好在光敏剂(如亚甲蓝)存在下，在二氯甲烷中进行。
按照Chem.Ber.1980，113，1184中的方法，用三苯膦还原20-(1-6C)烷氧基-21-(1-6C)烷羰氧基-20-氢过氧-9α-羟基孕-16-烯XXV，得到仍含9α-羟基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕-16-烯XXVI(图J)。
4.按照Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，在碱(如三乙胺)存在下，将9α-羟基-17-硝基亚甲基甾类XIII与甲醛或生成甲醛的试剂(如多聚甲醛)进行反应，得到9α，21-二羟基-20-硝基-孕-16-烯XXVII(图K)。反应可在与水混溶的溶剂(如四氢呋喃，甲醇，乙醇或2-丙醇)中进行。最好以三乙胺为碱，用甲醛水溶液在2-丙醇中进行反应。
可以用如酸酐(R-CO)2O或酰氯R-COCl(R＝(1-6C)烷基)在有机碱(如吡啶或二甲基氨基吡啶)存在下酯化9α，21-二羟基-20-硝基孕-16-烯XXVII。按照类似Bull.SocChim.France 1983，II-61或EP-A-0192288中的方法，可得到仍含9α-羟基的21-(1-6C)烷基羰氧基-20-硝基孕-16-烯XXVIII(图K)。最好乙酰化羟基，选择的试剂是乙酐，并以4-二甲氨基吡啶为碱。
按照J.Chem.Soc.(C)1970，1182或Bull.Soc.Chim.France 1983，II-61中的方法，用氯化亚铬水溶液处理21-(1-6C)烷羰氧基-9α-羟基-20-硝基孕-16-烯XXVIII，则其中的硝基转变为羟亚氨基，得到仍含9α-羟基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-羟亚氨基孕-16-烯XXIX(图K)。该反应可在室温下进行。在此温度下，反应时间最好很短，即小于5分钟。更好的反应时间是30～60秒。
按照Bull.Soc.Chim.France 1983，II-6或EP-A-0192288中的方法，用三氯化钛水溶液处理21-(1-6C)烷羰氧基-9α-羟基-20-羟亚氨基孕-16-烯XXIX，得到仍含9α-羟基的21-(1-6C)烷羰氧基-20-氧代孕-16-烯XXVI(图K)。反应在与水混溶的溶剂(如丙酮)中进行。最好使用在乙酸铵，乙酸和丙酮的混合物中的三氯化钛水溶液进行反应。
5.按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1985，2191中的方法，用亚硝酰氯处理9α-羟基-17-(甲基亚甲基)甾类XIV，再用在四氢呋喃和水的混合物中的三乙胺溶液处理之，得到仍含有9α-羟基的20-羟亚氨基孕-16-烯XXXI(图L)。
按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1985 2191中的方法，用在(1-6C)烷羧酸(如乙酸或丙酸)中的铁粉处理9α-羟基-20-羟基亚氨基孕-16-烯XXXI，得到仍含9α-羟基的20-二(1-6C)烷羰基氨基孕-16，20-二烯XXXII(图L)。最好用乙酸这样的羰酸制备出20-二乙酰氨基-9α-羟基孕-16，20-二烯(XXXII，R是甲基)。
按照J.Chem.Soc.Perkin Trahs.I 1975，1237中的方法，用氧化铝处理20-二(1-6C)烷羰基氨基9α-羟基孕-16，20-二烯XXII，得到仍含9α-羟基的20-(1-6C)烷羰基氨基孕-16，20-二烯XXXIII(图L)。该反应通过在氧化铝柱中简单吸附来实现。最好将20-二乙酰化合物转变为20-乙酰氨基-9α-羟基孕-16，20-二烯(XXXIII，R是甲基)。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295中的方法，在酸性条件下水解20-(1-6C)烷羰基氨基-9α-羟基孕-16，20-二烯XXXIII，得到仍含9α-羟基的20-氧代孕-16-烯XXXIV(图I)。酸性条件的例子是使用盐酸、硫酸或高氯酸和与水混溶的有机溶剂(如甲醇或四氢呋喃)的含水混合物。或者使用含水烃酸，如含水乙酸。
6.按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295中的方法，在酸性介质中水解17-(异氰基-甲基亚甲基)-9α-羟基甾类XV，得到9α-羟基-20-氧代孕烷XXXV(图M)。水解在盐酸，硫酸或高氯酸和与水混溶的有机溶剂(如甲醇或四氢呋喃)的含水混合物中进行。反应最好在盐酸和四氢呋喃的含水混合物中进行。
按照Nouveau Journal de Chimle 1982，6，295或GB-A-2079756中的方法，用环氧化剂处理17-(甲酰胺基甲基亚甲基)--9α-羟基甾XVI，再对17-甲酰氧基进行酸解和皂化，得到9，17α-二羟基-20-氧代孕烷XXXVI(图M)。环氧化中最好用过酸，如间氯过苯甲酸，过苯二甲酸或过乙酸。用含水盐酸或含水乙酸进行酸解。较好的是含水乙酸。用含水无机碱(如碳酸氢钾或氢氧化钠)进行皂化。最好在不分离出中间体9α-羟基甾类的情况下进行酸解和皂化。起始物9α-羟基甾类XVI的制备最好是通过17-(异氰基-甲基亚甲基)-9α-羟基甾类XV的水合，例如先用甲酸处理，再直接进行上述的环氧化，水解和皂化。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2086907中的方法，用环氧化剂处理17-(甲酰氨基甲基亚甲基)-9α-羟基甾类XVI，再直接进行脱水反应，得到仍含9α-羟基的17-螺-5′-(4′-亚甲基-4′H-噁唑)甾类XXXVII最好用过酸，如间氯过苯甲酸，过苯二甲酸，过乙酸或过甲酸进行环氧化。更好是使用间氯过苯甲酸。脱水是将中间体17-螺-5′-(2′-羟基-4′-甲基-2′H-噁唑)片段LX转变为17-螺-5′-(4′-亚甲基-4′H-噁唑)片段(图M)。这通过加入甲苯共沸除水，然后蒸除甲苯实现。
按照Nouveau Journal de Chimie 1982，6，295或GB-A-2086907(1982)中的方法，在无水条件下，用卤化剂(如氯化剂，溴化剂或碘化剂，最好是溴化剂，更好是溴化吡啶嗡过溴化物)处理9α-羟基-17-螺-5′-(4′-亚甲基-4′H-噁唑)甾类XXXVII，然后在酸性介质(如含水乙酸)中水解，得到仍含9α-羟基的21-卤-17-α-甲酰氧基-20-氧代孕烷XXXVIII(图M)。最好在不分离出中间体17-螺噁唑XXXVII的情况下进行卤化。
可以用无机碱(如碳酸氢钾或氢氧化钠)对17α-甲酰氧基进行皂化，得到21-卤-9α，17α-二羟基-20-氧代孕烷XXXIX(图M)。
在皮质甾类制备过程中的一个反应是本发明9α-羟基甾类的脱水，生成相应的9(11)-脱氢甾类。该反应可直接用本发明的新化合物进行，或者做为进一步合成中的一个步骤，最好将该反应与另一反应步骤合起来进行。
采用已知方法可将新9α-羟基甾类脱水。例如按照DE-A-2814747使用硫酸处理，或按照美国专利4102907通过生成9α-亚磺酸酯。适宜的方法是EP-A-0253415或EP-A-0294911描述的使用硅胶和对甲苯磺酸或使用路易斯酸(如三氟化硼)的方法。
生成9(11)-脱氢甾类脱水反应伴有合成中的另一个步骤，如将在C3上的被保护取代基脱去保护。例如用硫酸处理带有3，3-亚乙基二氧基取代的9α-羟基-17-亚甲基甾类时，只一步就得到3-氧代-9(11)-脱氢甾类。一般9(11)-脱水产物是已知的，它适于引入含有药理作用的取代基，如11-羟基和/或9-卤原子。
通过用有同样结构的已知化合物和所得到的9(11)脱氢甾类的物理常数比较，也可以确定按本发明制备的9α-羟基化合物的9(11)-脱水化合物的结构。
本发明将由下述实施例说明。在所有制备过程中，9α-羟基的存在都经过13CNMR的确定。NMR波谱用360MHz质子NMR和90MHz13CNMR记录。
NMR数据用δ(ppm)单位低磁场表示，并以TMS为内标。
除另有说明外，全部百分比均指重量百分比。
实施例1
3，3-亚乙基二氧基-17-(硝基亚甲基)雄-5-烯-9α-醇
在氮气及回流温度下，向在75ml硝基甲烷中的3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基雄-5-烯-17-酮(3.46g，10mmol)溶液中加入0.1ml1，2-二氨基乙烷。回流24小时后，由薄层色谱(TLC)测定反应基本完成。冷却后，减压浓缩反应混合物，得到的固体经柱色谱纯化(硅胶，二氯乙烷/乙醚＝1/1)后，得到标题化合物。产量3.50g(90％)。
NMR(CDCl3)：0.938(S，3H)，1.187(S，3H)，2.55(m，1H)，3.06(m，2H)，3.94(m，4H)，5.40(m，1H)，6.89(tr，1H)
IR(KBr)：3575(OH)，1640(C＝C)，1510(NO2)，1345(NO2)
实施例2
3，3-亚乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α，21-二醇
在氮气下，将甲醛水(2ml，40％水溶液)和三乙胺(1ml)加到3，3-亚乙基二氧基-17-(硝基亚甲基)雄-5-烯-9α-醇(0.50g)在2-丙醇(10ml)中的搅拌好的悬浮液中。室温下搅拌1小时后，由TLC证明反应是完全的。将反应混合物放入水(200ml)和乙酸(3ml)的混合物中搅拌30分钟。滤出得到的沉淀物，水洗并干燥后得到0.46g(85％)标题化合物。根据NMR，产物是两种C20非对映体的4∶1混合物，它们用色谱(硅胶；甲苯/丙酮＝3/1)分离并分析。
非对映体I：NMR(CDCl3/DMSO-d6)：0.817(s，3H)，1.183(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.93(m，4H)，4.31(dd，1H)，5.15(dd，1H)，5.38(m，1H)，5.98(m，1H)；
非对映体II：NPR(CDCl3)：0.877(s，3H)，1.194(s，3H)，3.76(dd，1H)，3.94(m，4H)，4.23(dd，1H)，5.10(dd，1H)，5.39(m，1H)，5.95(m，1H)。
IR(KBr)：
非对映体I：3537(OH)，3410(BrOH)，1555(NO2)
非对映体II：3538(OH)，3400(OH)，1557(NO2)
实施例3
21-乙酰氧基-3，3-二乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α-醇
将乙酐(1.5m1)加入到搅拌好的3，3-亚乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α，21-二醇(1.00g非对映体II，按照例2制备)和100mg 4-二甲氨基吡啶在10ml二氯甲烷中的悬浮液中，得到一清澈的溶液。再将混合物搅拌30分钟后减压浓缩。残物溶于二氯甲烷并用硅胶柱过滤。减压下蒸厨滤液，得到白色固体在50℃及减压下干燥。得0.92g(84％)标题化合物。NMR(CDCl3)：0.869(s，3H)，1.195(s，3H)，2.05(s，2H)，8.94(m，4H)，4.37(dd，1H)，4.54(dd，1H)，5.20(dd，1H)，5.39(m，1H)，6.03(m，1H)
IR(KBr)：3533(OH)，1750(CO)，1576(NO2)，
实施例4
按照同样条件重复前述试验，但是原料是二种C20非对映体的混合物。得到例3的标题化合物，以两种C20非对映体的混合物形式存在。产率88％。
实施例5
21-乙酰氧基-9α-羟基-20-羟基亚氨基孕-4，16-二烯-3-酮
按照J.R.Hanson和T.D.Organ；J.Chem.Socc.(C)1970，1182中的方法，用26.1g氯化铬(II)，121.8ml水，52.2ml浓盐酸及15.7g锌粉制备氯化亚铬水溶液，过滤后，在氮气下加到搅拌好的21-乙酰氧基-3，3-亚乙基二氧基-20-硝基孕-5，16-二烯-9α-醇(8.70g两种非对映体混合物)在1.31丙酮下的溶液中。搅拌45秒钟后，将反应混合物倾倒入氯化钠水溶液中。然后分层，水层用400ml乙醚洗两次。合并的有机层用450ml氰化钠水溶液洗涤一次，干燥并减压蒸发后，得到5.34g标题化合物(70％)。NMR(CDCl3)：0.979(s，3H)，1.344(s，3H)，2.07(s，3H)，2.42(s，1H)，4.98(s，2H)，5.89(s，1H)，6.13(m，1H)，8.63(brs，1H).
IR(KBr)：3580(OH)，1740(CO)，1660(CO)，
实施例6
21-乙酰氧基-3，3-亚乙基二氧基-20-羟基亚氨基孕-5，16-二烯-9α-醇
按例5进行另一个试验，但反应时间是30秒，并用色谱(硅胶，甲苯/丙酮＝3/；)分离出少量中间化合物21-乙酰氧基-3，3-亚乙基二氧基-20-羟基亚氨基孕-5，16-二烯-9α-醇。
NMR(CDCl3)：0.947(S，3H)，1.200(S，3H)，2.07(S，3H)，3.94(m，4H)，4.93(d，1H)，4.99(d，1H)，5.39(m，1H)，6.09(m，1H)，9.01(br S，1H)
IR(KBr)：3360(br OH)，1745(CO)，
实施例7
21-乙酰氧基-9α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮
在氮气下将15％(w/v)三氯化钛水溶液(4.1ml)加入到搅拌好的21-乙酰氧基-9-羟基-20-羟基亚氨基孕-4，16-二烯-3-酮(0.50g)乙酸铵(1.5g)，乙酸(10ml)和丙酮(3.75ml)的悬浮液中。室温下搅拌6小时后，将反应混合物放入30ml水中，并用乙醚萃取3次。合并的有机层用1N氢氧化钠溶液洗3次，再用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。减压下蒸出萃取物，得到泡沫状标题化合物。产量0.35g(73％)。NMR(CDCl3)：0.972(s，3H)，1.347(s，3H)，2.17(s，3H)，2.41(s，1H)，4.88，5.05(2×d，2H)，5.88(s，1H)，6.79(m，1H)
IR(KBr)：3500(br OH)，1745(CO)，1660(CO)
实施例8
21-羟基孕-4.9(11)，16-三烯-3，20-二酮
将0.23g 21-乙酰氧基-9α-羟基孕-4，16-二烯-3，20-二酮加入到8ml 70％(v/v)硫酸水溶液中.室温下搅拌45分钟后，将反应混合物倾倒入冰水中。得到的沉淀物经过滤，水洗，干燥，得到0.14g标题化合物(产率72％)。
NMR(CDCl3)：0.896(S，3H)，1.352(S，3H)，3.30(tr，1H)，4.43和4.53(2×d，2H)，5.55(d，1H)，5.74(S，1H)，6.75(tr，1H)
IR(KBr)：3437(OH)，1670(CO)，1660(CO)，1609(C＝C)，1589(C＝C)
实施例9
(202)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯
将在8ml无水四氢呋喃中的1.64g异氰基乙酸乙酯缓缓加入到搅拌好的叔丁醇钾(1.71g)在60ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，温升不得超过5℃。在0℃下滴加3-甲氧基-9α-羟基雄-3，5-二烯-17-酮(3.22g)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液。室温下将混合物搅拌4小时。减压下除去大部分四氢呋喃，产物加入冷水中，并用4N含水盐酸调节PH至0.8，再用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥合并的氯仿萃取物。减压除去溶剂，产物在真空下干燥，得到3.55g产物。
NMR波谱表明生成大量标题化合物和少量(20E)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯和(20Z)--20-甲酰氨-9α-羟基-3-氧代孕4，17(20)-二烯-21-酸叔丁酯。用色谱分离这些化合物，并分别用波谱数据鉴别之。
(20Z)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯：NMR(CDCl3)：0.969，0.987(2×s，3H)，1.26，1.29(2×tr，3H)，1.316，1.322(2×s，3H)，2.40(s，1H)，4.19(2×q，2H)，5.85(s，1H)，7.03，7.24(d，s，1H)，7.92，8.20(s，1H)
IR(KBr)：3400(br，OH和NH)，1650(CO)
(20E)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸乙酯：
NMR(CDCl3)：1.101(S，3H)，1.29(tr，3H)，1.322(S，3H)，2.39(S，1H)，4.19(2×q，2H)，5.83(S，1H)，7.63(S，1H)，8.09(S，1H)
IR(KBr)：3400(br，OH和NH)，1680(CO)(20Z)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-氧代孕-4，17(20)-二烯-21-酸叔丁酯NMR(CDCl3)：0.979，0.984(2×s，3H)，1.321，1.326(2×s，3H)，1.48，1.49(2×s，9H)，2.41(s，1H)，5.88(s，1H)，6.59，6.71(d，s，1H)，7.94 and 8.21(d，s，1H)
TR(KBr)：3400(br，OH和NH)，1650(CO)
(20Z)化合物的NMR波谱中双重信号是20-甲酰胺基的两个旋转异构体造成的。
实施例10
(20Z)-20-甲酰氨基-9α-羟基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯
将1.71g叔丁醇钾在氮气下加入到60ml无水四氢呋喃中。溶液被冷却至0℃时滴加1.64g异氰基乙酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，同时保持温度在0℃以下。再加入3.21g-9α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮在60ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌5小时后，将混合物倾倒入400ml饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗3次，干燥(MgSO4)后减压浓缩3.20g粗品经色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮＝4/1，其中含0.1％三乙胺)，得到0.99g标题化合物。NMR谱表明生成标题化合物的Z-异构体，以20-甲酰胺基的两种旋转异构体的混合物形式存在。NMR(CDCl3)：0.963，0.965(2×s，3H)，1.084(s，3H)，1.26(tr，3H)，3.56(s，3H)，4.19(m，2H)，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)，6.58，6.81(d，s，1H)，7.94，8.22(d，s，1H).
IR(KBr)：3400(br，OH和NH)，1670(CO)
实施例11
(20Z)-20-甲酰氨基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9，21-二醇
在氮气及0℃下，将硼氢化钠(0.53g)和氢化锂铝(0.65g)加入到搅拌好的20(Z)-20-甲酰胺基-9α-羟基-3-甲氧基-孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯(4.85g，由例10制备)在100ml无水四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在5℃下搅拌2小时后再加入0.54g硼氢化钠和0.65g氢化锂铝。在5℃下继续搅拌1.5小时。滴加50ml乙醇，以便分解过量的还原剂。加入60ml酒石酸钠钾水溶液后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)后减压浓缩。用柱色谱(甲苯/丙酮＝2/1，内含0.1％三乙胺)纯化3.02g残物，得到1.08g标题化合物。NMR(CDCl3)；0.929(s，3H)，1.092(s，3H)，3.56(s，3H)，4.13(ABq，2H)，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)，7.15(s，1H)，8.11(s，1H)IR(
KBr)：3400(br，OH and NH)，1650(C＝O)
实施例12
9α，21-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮
将1ml 5N盐酸水溶液加入到搅拌好的70mg(20Z)-20-甲酰胺基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α，21-二醇在4ml甲醇中的溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用碳酸氢钠水溶液洗，用水洗两次，干燥后减压浓缩，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：0.700(S，3H)，1.315(S，3H)，4.02(m，2H)，5.88(S，1H)。
IR(KBr)：3400(br，2×OH)，1695(CO)，1635(CO)
实施例13
(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-9α-羟基-16β-甲基孕-5，17(20)-2烯-21-酸乙酯
在氮气及5℃下，于10分钟内将1.70g异氰基乙酸乙酯在10ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到搅拌好的1.70g叔丁醇钾在20ml无水四氢呋喃中的溶液中。甲苯10分钟后，在10℃下，5分钟内滴加3.60g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮在40ml无水四氢呋哺中的溶液。室温下搅拌反应混合物20小时。为使反应完全，再滴加等量的异氰基乙酸乙酯(在10ml四氢呋喃中)和叔丁醇钾(在20ml四氢呋喃中)，并继续在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入100ml水中，并用乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤，干燥后减压浓缩，得到5.4g泡沫。经色谱(硅胶，甲苯/丙酮＝1/1)纯化，得到以2种旋转异构体的混合物形式存在的标题化合物。NMR(CDCl3)：0.936，0.946(2×s，3H)，1.079，1.143(2×d，3H)，1.155(s，3H)，1.289，1.299(2×t，3H)，3.93(m，4H)，4.21(q，2H)，5.39(t，1H)，6.61 and 6.90(d，s，1H)，7.93，8.17(d，s，1H).IR(KBr)：3300(br，OH，NH)，1710(CO)，1692(CO)
实施例14
(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇
在氮气及室温下，将氢化锂铝(125mg)加到搅拌好的(20Z)--3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-9α(-羟基-16β-甲基孕5，17(20)-二烯-21-酸乙酯(0.50g，由例13制备)在10ml无水四氢呋喃中的溶液中。室温下搅拌1小时后，TLC表明反应已完成。向搅拌过的反应混合物中仔细加入几滴水后再加入更多的水和乙醚。将非均相混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，用乙醚洗涤残物。分离出滤液的有层，并用水洗至PH中性。干燥后减压浓缩，得到0.20泡沫。色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮＝1/1)后，得到0.12g以2种旋转异构体的混合物形式存在的标题化合物。NMR(CDCl3)：0.884，0.899(2×s，3H)，1.146(s，3H)，1.20(d，3H)，3.94(m，4H)，4.18(m，2H)，5.36(m，1H)7.12，7.31(d，s，1H)，8.12，8.15(d，s，1H)IR(KBr)：3425(br，NH，OH)，1683(CO)，1663(C＝C)
实施例15
21-乙酰氧基-3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)二烯-9α-醇
在室温下将80ng 3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇在0.25ml吡啶和0.12ml乙酐中的溶液搅拌7小时之后，TLC表明转化反应完成了。向反应混合物中加入二氯甲烷和水。水洗有机相至PH中性。干燥后减压浓缩得到50mg标题化合物(20-甲酰胺基的两种旋转异构体的混合物。NMR(CDCl3)：0.910，0.921(2×s，3H)，1.120(d，3H)，1.155(s，3)，2.04，2.07(2×s，3H)，3.93(m，4H)，4.60，4.68，4.72 and 4.88.(2×2d，2H)，5.38(s，1H)，6.84，6.94(d，s，1H)，806，8.14(d，s，1H)，
IR(KBr)：3250(br，OH)，1745(CO)，1690(CO)，1660(C＝C).
实施例16
9α，21-二羟基-16β-甲基孕-4-烯-3，20-二酮
将1ml 5N盐酸水溶液加入到(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-20-甲酰胺基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇(100mg，按例15制备的)在4ml甲醇中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌1小时后，TLC表明水解完成了。加入10ml二氯乙烷和10ml水。
减压下浓缩该非均相混合物。残物溶于二氯甲烷和水的混合物中。分层后，水洗有机层直PH中性，干燥，减压浓缩，得到20mg标题化合物。滤出合并水层中形成的晶体。水洗后干燥，得到另外的30mg标题化合物。NMR(CDCl3)：0.732(s，3H)，0.992(d，3H)，1.316(s，3H)，4.12 and 4.21(2×d，2H)，5.87(s，1H)IR(KBr)：3460(OH)，3400(OH)，1703(CO)，1646(CO).
实施例17
(20Z)-20-甲酰胺基-9α-羟基-3-甲氧基-16-甲基孕-3，5，17(20)-三烯-21-酸乙酯
在氮气及5℃下，于15分钟内，向搅拌好的1.70g叔丁醇钾在20ml无水四氢呋喃中的溶液中滴加1.70g异氰基乙酸乙酯在10ml无水四氢呋喃中的溶液。搅拌10分钟后，在5℃下，5分钟内滴加1.70g 9α-羟基-3-甲氧基16α-甲基雄-3，5-二烯-17-酮在20m1无水四氢呋喃中的溶液。室温下继续搅拌2.5小时。再将反应混合物倒入100ml水中，用乙醚萃取两次。用水洗合并的有机层。干燥后减压浓缩，得到1.53g浅黄色泡沫。经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝3/1，其中含0.1％三乙胺)得到0.26g标题化合物(2种旋转异构体的混合物)。尚未确定C16的立体化学结构。NMR(CDCl3)：0.950，0.965(2×s，3H)，1.091(s，3H)，1.153(d，3H)，1.29，1.30(2×t，3H)，3.57(s，3H)，4.21(m，2H)，5.17(br，s，1H)，5.29(t，1H)，6.66，6.93(d，s，1H)，7.91，8.18(d，s，1H).IR(KBr)：3400(br，NH，OH)，1700(CO)，1690(CO).
实施例18
(20E)-20-氯-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯
在氮气中及-10℃下，将8.52g刚活化的锌粉在250ml无水四氢呋喃中的悬浮液搅拌15分钟再加入氯化二乙基铝(60ml的1M己烷溶液)。继续搅拌10分钟后在保持0℃以下的条件下，在30分钟内滴加11.48g三氯乙酸乙酯在50ml无水四氢呋喃中的溶液。搅拌15分钟后在135分钟内滴加10.73g 3，3-亚乙基氧基-9α-羟基雄-5-烯-17-酮在200ml无水四氢呋喃中的溶液，同时保持温度低于-10℃。在-10℃下继续搅拌2小时。加入350ml 1N盐酸水溶液和200ml乙醚。在硅藻土上过滤非均相混合物，讲乙醚洗涤残物。将滤液移入分液漏斗沉降。水洗有机层至PH中性，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到14.63g油性残物。色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝6/1)得到3.07g以单一异构体存在的标题化合物。NMR(CDCl3)：1.033(s，3H)，1.162(s，3H)，1.323(t，3H)，3.93.(m，4H)，4.24(m，2H)，5.38(m，1H).IR(KBr)：3570(OH)，1712(CO)
实施例19
(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-21-酸甲酯
将(20E)-20-氯-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯(306mg，由例18制备)加入到171mg钠在10ml无水甲醇中的溶液中。然后令反应混合物在氮气氛下回流21小时，再冷却至室温。加入20ml甲醇和10ml水，并用5N盐酸水溶液中和混合物。再加30ml水，这时沉淀形成。滤出固体，水洗，干燥，得到46mg标题化合物(单一异构体)。NMR(CDCl3)：0.941(s，3H)，1.37(s，3H)，3.55(s，3H)，3.77(s，3H)，3.94(m，4H)，5.39(m，1H)IR(KBr)：3580(OH)，1715(CO)
实施例20
(20E)-20-氯-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯
按例18方法，将3.60g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮与2.78ml三氯乙酸乙酯在2.83g锌粉和20ml氯化二乙基铝(1M己烷溶液)存在下反应。粗品(3.0g经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝3/1)得到标题化合物(单一异构体)。NMR(CDCl3)：0.902(s，3H)，1.01(d，3H)，1.01(d，3H)，1.155(s，3H)，1.31(t，3H)，3.93(m，4H)，4.25(q，2H)，5.37(m，1H)IR(KBr)：3525(br，OH)，1728(CO)
实施例21
在氮气及10℃下，在30分钟内，向搅拌好的刚活化的锌粉(1.85g)和氯化二乙基铝(11ml的1M己烷溶液)在无水四氯呋喃(20ml)中的悬液中滴加1.78g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-雄-5-烯-17-酮和1.73g甲氧基二氯乙酸甲酯在30ml无水四氢呋喃中的溶液。将生成的悬液在0℃下搅拌20分钟，再于室温下搅拌1小时。悬液冷却至0℃后过滤。将冷滤液滴加到吡啶/水(4/1，50ml)混合物中。得到的混合物二氯甲烷萃取三次。合并的有机层依次用水，乙酸稀水液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥二氯甲烷萃取物，并减压浓缩肢。2.07g粗品经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝3/1)得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.016(s，3H)，1.175(s，3H)，3.52(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(m，4H)，5.39(m，1H).
实施例22
3，3-亚乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在搅拌下及氮气下将2.42g氢化钠在150ml二甲亚砜中的混合物加热45分钟。冷却至室温后迅速加入碘化乙基三苯鏻(42.3g，按J.Org.Chem.1966，31，24中的方法制备)在150ml二甲亚砜中的溶液。搅拌5分钟后，10分钟内滴加7.g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基雄-5-烯-17-酮在150ml二甲亚砜中的溶液。70℃下搅拌混合物10分钟，再于室温下搅拌16小时。60℃下继续搅拌8小时，然后将反应混合物倒入冰水中，用乙醚萃取三次。合并的有机层用水洗，干燥后减压浓缩。9.81g残物用色谱(Al2O3；甲苯/丙酮＝3/1，内含0.1％三乙胺)纯化，得到2.29g标题化合物(Z和E非对映异构体的9∶1混合物。NMR(CDCl3)0.743，0.889(2×s，3H)，1.166(s，3H)，1.65(d，3H)，3.93(br.s，4H)，5.13(m，1H)，5.39(br，s，1H)IR(KBr)：3550(OH)
实施例23
3，20-二羟基亚氨基孕-4，16-二烯-9α-醇
将由氯化钠和亚硝酰硫酸制备的亚硝酰氯在0℃下通入7ml二氯甲烷，直至红葡萄酒色出现。将该溶液一次加入到301mg3，3-亚乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇中。反应混合物被搅拌3分钟后蒸出溶剂。残物放入15ml四氢呋喃和1.5ml水的混合物中。滴加1.6三乙胺，令混合物回流2小时。冷却至室温后，加100ml二氰甲烷。用5％碳酸钾水溶液洗混合物二次。干燥(MgSO)后减压浓缩。251mg粗品经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮3/1)，得到标题化合物，以顺和反20-肟的异构体混合物形式存在，两者均含顺式构型的3-羟基亚氨基。NMR(CDCl3)：0.956(s，3H)，1.245(s，3H)，1.97(s，3H)，6.44(s，1H)，6.03(br，s，1H)，9.0(br，s，1H)
实施例24
3，3-亚乙基二氧基-16β-甲基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇
在氮气氛中及室温下，将碘化乙基三苯基磷加到搅拌好的1.12，g叔丁醇钾在15ml无水四氢呋喃中的溶液中。将得到的橙色悬浮液搅拌30分钟后，滴加1.0g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-16β-甲基雄-5-烯-17-酮在无水四氢呋喃中的溶液。50℃下将反应混合物搅拌1小时，再于回流温度下搅拌5小时。室温下再搅拌一夜后，将混合物放入水中，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层。经干燥，减压浓缩，得到3.1g固体。色谱提纯(硅胶，已烷/乙醚＝1/1，后用甲苯/丙酮(2/1)洗脱)得到0.50g标题化合物。NMR(CDCl3)：0.900(s，3H)，1.034(d，3H)，1.167(s，3H)，1.675，1.679(2×d，3H)，3.93(m，4H)，5.13(m，1H)，5.38(m，1H).
IR(KBr)：357.5(OH)
实施例25
20-异氰基-3，3-亚乙基二氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-醇
在氮气及0℃下，将2.80g叔丁醇钾加到搅拌好的3.70g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基雄-5-烯-17-酮在75ml无水四氢呋喃中的溶液中。0℃下搅拌10分钟后，于45分钟内滴加8.09gα-异氰基乙基膦酸二乙酯在20ml无水四氢呋喃中的溶液，此时温度保持在3℃以下。3℃下搅拌反应混合物5小时。室温下继续搅拌40小时后，将混合物倒入300ml水和225ml饱和氰化钠溶液的混合物中，并用乙醚萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩。残物经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝5/1)，得到2.86g标题化合物(两种非对映异构体混合物)。NMR(CDCl3)：0.896，0.931(2×s，3H)，1.170(s，3H)，1.84，
1.95(2×s，3H)，3.93(m，4H)，5.38(m，1H)IR(KBr)：3559，3585(OH)，2108(NC)
实施例26
9α-羟基孕-4-烯3，20-二酮
将2.30g 20-异氰基-3，3-亚乙基二氧孕-5，17(20)-二烯-9α-醇在60ml四氢呋喃和20ml 2N盐酸水溶液的混合物中的溶液回流1小时。冷却反应混合物至室温后加入25ml水和100ml乙醚，并用1N氢氧化钠溶液中和之。分层后，水相用50ml乙醚萃取二次。合并的有机层经干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到2.02g标题化合物。
NMR(CDCl3)：0.675(S，3H)，1.322(S，3H)，2.12(S，3H)，5.85(S，1H)。
IR(KBr)：3375(OH)，1700(CO)，1635(CO)
实施例27
孕4，9(11)-二烯-3，20-二酮
室温下将218mg 9α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮在70％(v/v)硫酸水溶液中的溶液搅拌1小时后，滴加搅拌好的5ml水和5ml乙酸乙酯的混合物。用5％碳酸钾水溶液洗涤有机层，再用水洗至PH中性，再干燥(MgSO4)，减压浓缩。得到的149mg仍含部分原料的粗品经色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮＝3/1)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：0.617(s，3H)，1.338(s，3H)，2.14(s，3H)，5.53(m，1H)，5.74(s，1H)IR(KBr)：1705(CO)，1678(CO)
实施例28
20-异氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇
按照例25的方法，将3.10g 9α-羟基-3-甲氧基雄-3，5-二烯-17-酮和8.02g α-异氰基乙基膦酸二乙酯反应5小时，得到2.39g标题化合物(二种非对映异构体混合物)。在硅胶上进行色谱提纯，并以含0.1％三乙胺的甲苯/丙酮(9/1)为洗脱液。NMR(CDCl3)：0.915，0.950(2×s，3H)，1.097，1.104(2×s，3H)，1.848，1.956(2×s，3H)，3.57(s，3H)，5.16(s，1H)，5.29(m，1H)IR(KBr)：3460(br，OH)，2240，2105(NC)，1655(OC)
实施例29
9α-17α-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮
在氮气下，在15分钟内将70mg甲酸和16ml无水二氯甲烷的混合物加入到搅拌好的186mg 20-异氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇在4ml无水二氯甲烷中的溶液中。隔夜搅拌反应混合物。然后在0℃下加入1份间氯过苯甲酸，并于0℃下搅拌20分钟。再加入0.2ml二甲硫，16ml乙酸和6ml水。混合物在60℃下加热1.5小时。加15ml甲苯后减压浓缩。将残物放入15ml乙醇和8ml 0.5 N氢氧化钠水溶液中。将混合物在60℃下搅拌15分钟后冷却至室温，并用二氯甲烷(20ml)萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到146mg固体。色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮＝2/1)得到标题化合物。NMR(CDCl3)：0.743(s，3H)，1.318(s，3H)，2.27(s，3H)，5.86(s，1H)IR(KBr)：3485(2×OH)，1700(CO)，1665(CO)，1614(C＝C)
实施例30
21-溴-17α-甲酰氧基-9α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮
在氮气下，将4ml甲酸和20ml乙酸乙酯的混合物滴加到搅拌好的202mg 20-异氰基-3-甲氧基孕-3，5，17(20)-三烯-9α-醇在20ml乙酸乙酯中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用5％碳酸钾水溶液洗涤混合物。经干燥，减压浓缩，残物不经提纯溶于40ml二氯甲烷中。0℃下加入255mg间-氯过苯甲酸后，将溶液搅拌25分钟。再加16滴二甲硫，以便消耗过量的间氯过苯甲酸。搅拌溶液30分钟。加入80ml甲苯后加热混合物，直至蒸出60ml甲苯。将混合物冷却至室温，加入2ml无水吡啶。10分钟后加入240mg溴化吡啶鎓过溴化物在20ml二氯甲烷中的溶液。反应混合物在室温下搅拌10分钟后加入12ml乙酸和100mg偏亚硫酸氢钠在4ml水中的溶液。约65℃(搅拌1小时，蒸出溶剂。残物放在二氯甲烷/乙醚(2/1)(80ml)中，依次用水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥和减压浓缩后得到136mg固体。经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝5/1)得到标题化合物。NMR(CDCl3)：0.758(s，3H)，1.337(s，3H)，2.42(s，1H)，3.98and 4.07(2×d，2H)，5.89(s，1H)，8.09(s，1H).IR(KBr)：3400(OH)，1720(CO)，1636(CO).
实施例31
20-氰基-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯
在密封瓶中及120℃下，将1.73g 3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基雄-5-烯-17-酮，5.32ml氰基乙酸乙酯和4.35g氟化钾在30ml乙醇中的溶液搅拌66小时。TLC(薄层色谱)表明大部分原料已转化。减压浓缩反应物后，残物溶于100ml二氯甲烷中。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，再用水洗两次。干燥二氯甲烷萃取物。减压浓缩后得到2.46g粗品。经色谱提纯(硅胶，甲苯/丙酮＝9/1)得到1.78g标题化合物。NMR(CDCl3)：1.028(s，3H)，1.182(s，3H)，1.32(m，3H)，3.94(m，4H)，4.24(m，2H)，5.39(m，1H)IR(KBr)：2200(CN)，1725(CO)，1675(C＝C)，1625(C＝C)
实施例32
20-氰基-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基孕-5-烯-21-酸乙酯
将0.70g硼氢化钠分几小份加入到搅拌好的1.76g 20-氰基-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基孕-5，17(20)-二烯-21-酸乙酯在15ml无水四氢呋喃中的溶液中。室温下搅拌5小时后，将0.12g氢化锂铝分三份加入，再继续搅拌3小时。加入15ml饱和磷酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗两次。干燥，减压浓缩后得到0.82g标题化合物。NMR(CDCl3)：0.781(s，3H)，1.164(s，3H)，1.31(m，3H)，3.93
        (m，4H)，4.22(m，2H)，5.37(m，1H)
        IR(KBr)：2220(CN)，1750(CO)在氮气下将1.71g叔丁醇钾加到60ml无水四氢呋喃中。将此悬液冷却至0℃后滴加1.64g异氰基乙酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，同时保持温度在0℃以下。加入3.21g 9α-羟基-3-甲氧基雄--3，5-二烯-17-酮在60ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌5小时后，将混合物放入400ml饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗3次。干燥(MgSO4)及减压浓缩后，得到的3.21g粗品经色谱纯化(硅胶，甲苯/丙酮＝4/1，内含1％三乙胺)，得到0.99，标题化合物。
NMR谱表明生成了标题化合物的Z-异构体(20-甲酰胺基的两种异构体的混合物)。MR(CDCl3)′0.963，0.965(2×S，3H)，1.084(5，3H)1.26(tr，3H，3.56(5，3H)，4.19(m，2H(，5.16(S，1H)，5.29(m，H)，6.58，6.81(α，s，1H)，7.94，8.22(d，s，H).
实施例33
(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-9α-21-二醇
在氮气及-20℃下，将氢化二异丁基铝在甲苯中的1M溶液(0.1ml)加入到112mg(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-9α-羟基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-21-酸甲酯(按例19制备)在8ml无水甲苯中的溶液中。-20℃下将反应混合物搅拌30分钟。为使反应完全，再加入同量的氢化二异丁基铝溶液，并在-20℃下继续搅拌5分钟。加2ml水，0℃下搅拌1小时。将得到的非均相混合物过滤，滤液于减压下浓缩，得到66mg白色固状标题化合物。
NMR(CDCl3)：0.896(S，3H)，1.167(S，3H)，3.52(S，3H)，3.93(m，4H)，4.08和4.19(2×d，1H)，5.38(m，1H)
IR(KBr)：3420(br，2×OH)，1665(C＝C)
实施例34
9α，21-二羟基孕-4-烯-3，20-二酮
将22mg(20Z)-3，3-亚乙基二氧基-20-甲氧基孕-5，17(20)-二烯-9α，21-二醇溶于3ml通过向19ml甲醇和10ml水的混合物中加入8滴70％高氯酸水溶液所制备的溶液中。室温下搅拌过夜，再加入几滴碳酸氢钠水溶液。减压下蒸出甲醇，残物用20ml二氯甲烷和5ml水萃取。有机相经干燥和减压浓缩后得到13mg标题化合物。
IR和NMR数据与例12所得到的产品相同。
图A
Figure C8910209200561
R3＝H，R4＝H，OH，CH3 R＝(1－6C)烷基或R3＋R4＝亚甲基
图B
Figure C8910209200571
R和R1是相同或不同的(1－6C)烷基X＝卤素R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
图C
Figure C8910209200581
R和R1是相同或不相同的(1－6C)烷基R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
图D
Figure C8910209200591
图E
Figure C8910209200592
R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
图F
Figure C8910209200602
图H
Figure C8910209200611
图I
Figure C8910209200621
R3＝H，R4＝H，OH，CH3  R′＝(1－6C)烷基或R3＋R4＝亚烷基
图J
Figure C8910209200631
R和R1是相同或不同的(1－6C)烷基R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
图K
Figure C8910209200641
图L
Figure C8910209200651
图MR3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
图M    继续R3＝H，R4＝H，OH，CH3或R3＋R4＝亚甲基
X＝卤素
化学式
化学式
化学式
化学式
化学式
Figure C8910209200721
化学式
Figure C8910209200731
化学式

Claims (10)

1.制备下式I所示的含D环的9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法
Figure C8910209200021
其中R1是氢，卤素，氰基，异氰基，甲酰胺基，(1—6C)烷氧基，
R2是硝基，甲基，(1—6C)烷氧基羰基，羟甲基，(1—6C)烷基羰氧基甲基，
C20原子或是在Z构型中，或是在E构型中，
R3是氢，
R4是氢，羟基，甲基或R3和R4共同形成亚甲基，其中的甾核可选择含有双键和其它取代基，但不包括9α—21—二羟基孕—4，17(20)—二烯—3，11—二酮和其相应的21—乙酸酯，该方法包括：
a)制备下式I的含D环的9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，
Figure C8910209200031
其中R1是甲酰胺基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1—6C)烷基羰氧基甲基，C20或在Z构型中，或在E构型中，R3是氢，R4是氢，羟基，甲基或R3和R4一起形成亚甲基，其中的甾核可选择含有双键和其它取代基，但不包括9α，21—二羟基孕—4，17(20)—二烯—3，11—二酮和其相应的21—乙酸酯，该方法的特征是                     将式III的9α—羟基—17—氧代甾类
Figure C8910209200032
与异氰基乙酸(1—6C)烷基酯反应得式IV化合物
Figure C8910209200041
其中R是(1—6C)烷基，如果需要，还原上述酯基，得到相应的式再经酯化得到相应的式VI化合物；
b)制备式I的9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是卤素或(1—6C)烷氧基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，控甲基或(1—6C)烷基羰氧基甲基，该方法的特征是          将式III的9α—羟基—17—氧代甾类与三卤乙酸的(1—6C)烷基酯和锌反应，得到式VII化合物
Figure C8910209200051
其中C20是在E构型中，R是(1—6C)烷基，然后再与(1—6C)烷氧化物反应，得相应的式VIII化合物，
Figure C8910209200052
其中C20是在Z—构型中，和R1是(1—6C)烷基，随后也可选择性地将(1—6C)烷氧羰基还原得相应的式IX化合物
Figure C8910209200053
其中C20在Z—构型中，如果需要，随后可通过酯化得到相应的式X化合物
Figure C8910209200061
其中C20在Z—构型中，R和R1是相同或不同的(1—6C)烷基，
c)制备式I9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是(1—6C)烷氧基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1—6C)烷基羰氧基甲基，该方法的特征是          将式III的9α—羟基—17—氧代—甾类与(1—6C)烷氧基二卤乙酸(1—6C)烷基酯和锌反应，得到式XI化合物
Figure C8910209200062
其中C20是在E—构型中，R和R1是相同或不同的(1—6C)烷基；如果需要，再将(1—6C)烷氧基羰基还原，得到相应的式XII化合物其中C20是在E—构型中，R1是(1—6C)烷基)；然后酯化得到相应的酯化合物(其中C20是在E—构型中)，
d)制备式I9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是氢，R2是硝基，该方法的特征是        将式III的9α—羟基—17—氧代甾类与硝基甲烷反应，得到式XIII化合物e)制备式I9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是氢，R2是甲基，该方法的特征是按       将式III的9α—羟基—17—氧代甾类与亚乙基维希梯试剂反应，得式XIV化合物，
f)制备式I的9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是异氰基或甲酰胺基，R2是甲基，该方法的特征是
将式III的9α—羟基—17—氧代甾类与α—异氰基乙基膦酸的(1—6C)二烷基酯反应，得到式XV化合物：随后如果需要，通过水合异氰基，得到相应的式XVI化合物，
Figure C8910209200091
g)制备式I9α—羟基—17—亚甲基甾类的方法，其中式I中R1是氰基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，该方法的特征是
将式III的9α—羟基—17—氧代甾类与氰基乙酸(1—6C)烷基酯反应，得到式XVII化合物
2.按照权利要求1的方法，该方法还有将9α—羟基—17—亚甲基甾类脱水，生成相应的9(11)—脱氢甾类的步骤。
3.按照权利要求1的方法，其物征在于甾核的A，B，C和D环含1个或多个双键，这些双键最好存在于C1和C2，C3和C4，C5和C6，C6和C7，C11和C12之间，存在于C4和C5之间更好。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类，除了9α—羟基外，其中的核被1或多个氧或卤原子，或羟基，氨基，羟亚氨基、(1—6C)烷氧基亚氨基，烷基，亚烷基，烷氧基或烷氧基烷氧基，(1—6C)烷基羰氧基，环氧基，亚甲基，亚烷基二氧基，亚烷基二硫基或亚烷基氧硫基取代。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类有一个保护的3—氧代—4(5)—脱氢官能团。
6.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类，其中R1是甲酰胺基或氰基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1—6C)烷羰氧基甲基。
7.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类，R1是卤素或(1—6C)烷氧基，R2是(1—6C)烷氧基羰基，羟甲基或(1—6C)烷基羰氧基甲基。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类，其中R1是氢和R2是甲基或硝基。
9.按照权利要求1的方法，其特征在于获得的9α—羟基—17—亚甲基甾类，其中R1是异氰基或甲酰胺基，R2是甲基。
10.按照权利要求1的方法，其特征在于获得：
20—甲酰胺基—9α—经基—3—氧代孕—4，17(20)—二烯—21—酸(1—6C)烷酯，
20—甲酰胺基—9α，21—二羟基孕—4，17(20)—二烯—3—酮)
20—氯—9α—羟基—3—氧代孕—4，17(20)—二烯—21—酸(1—6C)烷酯，
20—(1—6C)烷氧基—9α—羟基—3—氧代孕—4，17(20)—二烯—21—酸(1—6C)烷酯，
21—(1—6C)烷基羰氧基—20—(1—6C)烷氧基—9α—羟基孕—4，17(20)—二烯—3—酮，
20—(1—6C)烷氧基—9α，21—二羟基孕—4，17(20)—二烯—3—酮，
9α—羟基—17—(硝基亚甲基)雄—4—烯—3—酮，
9α—羟基孕—4，17—二烯—3—酮，
20—异氰基—9α—羟基孕—4，17(20)—二烯—3—酮，
20—甲酰胺基—9α—羟基孕—4，17(20)—二烯—3—酮，
20—氰基—9α—羟基—3—氧代孕—4，17(20)—二烯—3—酮(1—6C)烷基酯，
上述化合物中，C3上的官能团可适当加以保护，C16可被甲基，亚甲基或羟基取代。
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