JPH03503645A

JPH03503645A - ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法

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Publication number: JPH03503645A
Application number: JP1504593A
Authority: JP
Inventors: バティスト　ヤコブス　ニコラース　マリア; マルクス　アルテュール　フリードリッヒ
Original assignee: ヘキスト　マリオン　ルーセル
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1989-04-07
Publication date: 1991-08-15
Anticipated expiration: 2013-10-22
Also published as: IL89880A; KR0138777B1; JP2812397B2; US5194602A; DK240890A; FI904877A0; IL89880A0; GR3004539T3; DK240890D0; DK175401B1; HUT55411A; IE891134L; KR900700499A; AU618350B2; NO904333L; DE68901104D1; NO904333D0; PT90227B; CN1141301A; PT90227A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド０、その製造方法、本発明は、置換１７−メチレン基を有する新規な９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド、該化合物の製法、およびコルチコステロイドの製造における該化合物の使用に関する。

直接的または間接的に、天然に見出されるステロイド原料に由来している。当初、ジオスゲニンが主要な原料源となっていた。このような特定の化合物への依存性を少なくするために、多量に入手できる他のステロイド（例えば、コレステロール、シトスプロール、スチグマステロールまたはカンペステロール）を出発物質として使用する可能性も検討されている。

上記のごとき物質を１工程で１７−オキソステロイド（特にアンドロスト−４− エン−３，１７−ジオン）に転換させる微生物学的方法が開発された。後者の化合物からは、第二の微生物学的工程を適用することにより９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを得ることができる。この化合物は、上述したステロールから直接的に調製することもでき、例えば、特８７２０２ｆｉ１９．０参照）を用いる。

薬理学的に活性なステロイドを導く幾つかの合成においては、９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンが非常に好適な出発化合物であり、この理由はステロイド核のＣ−リングと同様にトリングにおいても官能性化（ｒｕｎｃＬｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）が起こり易いからである。多くの薬理学的活性化合物を含むステロイドの重要な種類はプレグナンであるコルチコステ。イドは、この群の特に重要な代表例であり、その特徴はＤ−ＩＪソング１７β−ヒドロキシアセチル置換基および１７α−ヒドロキシ置換基（これらの両者がエステル化されることもある）にある。多くのコルチコステロイドは、さらに、０１６−位にα−ヒドロキシルまたはメチル基を有しており、これらの基はα−またはβ−配向性である。上述の１７−オキソステロイドを出発材料にしたプレグナンの多段階化学合成は当該分野では公知であり、Ｊ、　Ｕｒｇ、　Ｃｂｅｍ。

１９７９、土工、１５８２　；　ｆｌｕｆｆ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、　ｌ　９８５．５８％９８１およびその中で３）として引用された文献；　Ｃｂｅｓ＋、　Ｓｏｃ、Ｒｅｖ。

１９８３．１２．７５：あるいは米国特許第４５０．０４６１号およびその中の導入部に引用された文献などにおいて記述されている。コルチコステロイドの合成においては出発化合物として１７−メチレン基（置換されていることもある）を有するステロイドを利用する。そのような化合物は対応する１７−オキソステロイドから公知の方法により製造することができる。出発材料となるステロイドが９α−ヒドロキシ基も含有している場合には、最初の工程は例外なく９（１１）−デヒドロステロイドへの脱水である。この理由は、第三級の９α−ヒドロキシ官能基の存在は望ましくない再配列を起こす（特に、ステロイドのＡ−リングにふいて）と考えられているからであり、この点は、Ｃ０Ｇ、［ｌｅｒｇｓＬｒｏ−とＲ，Ｍ。

口ｏｄｓｏｎｌこよるＣｈｅｓｉｓＬｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙｑ　　１９　Ｇ　ｌ　、　　ｌ　５３０及びり、　Ｊ、　Ｃｈｉｎｎ　＆　Ｒ，Ｍ、　ＤｏｄｓｏｎによるＪ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅ＋ｓ、、　１９５９、ｌ±、８７９に報告されている。現在までのところ９（１１）−デヒドロステロイドの方が安定であると考えられているので、コルチコステロイドの側鎖の形成の前に９α−ヒドロキシステロイドの脱水の反応が始まることが明らかなようである。この９α−ヒドロキシ基と共に起こるコルチコステロイド合成反応は知られていない。

本発明の目的は、上述したコルチコステロイドを得るのに従来用いられていなかった出発化合物を提供することである。この化合物とは、次式Ｉの９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドであり、ＣＩＯとＣ１３にメチル基を有するステロイド特有のシクロペンタノポリヒドロフェナントレン構造を示している。

ここで、Ｒ＋は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ホルムアミド、または炭素原子数１〜６のアルコキシであり・Ｒ８は、ニトロ、メチル、炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、または炭素原子数１〜６のアルキルカルボニルオキシメチル、Ｒ１は水素、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、メチルであるか、または、Ｒ３とＲ１が一緒になってメチレンを形成する。

ステロイド核は、二重結合を含有してもよく、また、さらに置換基を有してもよい。

２０位の炭素原子は、ｒｚｕｓａ＋ｎ＋ｅｎＪ　　（Ｚ−）構造を有してもよく、あるいは、ｒ　ｅｎｔｇｅｇｅｎＪ　　（Ｅ　−）構造を有してもよい、Ｒ１は、α−位置にあってもよく、β−位置にあってもよい。

このヨウな９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは新規な化合物である。但し、９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３，１１−ジオンおよびそれに対応すル２１−７セー７−−　）は、フランス特許出ａＦＲ−Ａ−１４４４６５６ニ従い、微生物を用いる９α−ヒドロキシル化によって製造されたものであり、それらの化合物自体は本発明には含まれない。

式Ｉの９α−ヒドロキシステロイドの核は１つまたはそれ以上の二重結合を有してもよいが、好ましくは、Ｃ１と０２の間、Ｃ３と０４の間、Ｃ５と０６の間、Ｃ６と０７の間、またはＣ１ｌとＣ１２の間に唯一の二重結合が存在し、さらに好ましくは、Ｃ４と０５の間かまたはＣ５と０６の間のいずれかに二重結合が存在する場合であり、２つまたはそれ以上の二重結合が存在するときには、Ｃ３〜Ｃ４およびＣ５〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ６〜Ｃ７が好ましく、９α−ヒドロキシル基の他に、１つまたはそれ以上の酸素もしくはハロゲン原子、または、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシイミノ、（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ、エポキシ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオまたはアルキレンオキシチオ基が存在する。

ステロイド核のＡ、ＢＳＣおよびＤがヒドロキシル基によってさらに置換されているときには、９α−ヒドロキシル基の他に好適な基は、３−１１７−１１１− ５１２−１１４−または１６−ヒドロキシル基である。

環Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄがアミノ基によって置換されているときには、好適なアミノ基は、３−アルキルアミノ基（好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する）、３ −ジアルキルアミノ基（アルキル基は同一または別異のもので、各アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する）、または、３−ジアルキルアミノ基（窒素原子がアルキル基とともに複素環を形成して、好ましくは３〜８個の環原子を有し、教理は酸素原子を存していることもあり、特に好ましいのは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノおよびモルホリノ置換基を有する）である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがイミノ基によって置換される場合、好適なイミノ基は、３−ヒドロキシイミノ基または３−（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ基である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがオキソ基によって置換されるときには、この基はＣ３、Ｃ１ｌまたはＣ１２に存在するのが好ましく、特に３−オキソ−４（５）−デヒドロ官能基として存在するのが好好適なハロゲン置換基は、６−または１１−フッ素、−塩素または一臭素原子であり、好ましくは６−フッ素または６−塩素原子である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルキル基によって置換されているとき、好適なアルキル基は１−１２−５６−または７−メチル基であり、好ましくは６−および１６ −メチルである。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルコキシ基によって置換されている場合、好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する３−１１１−または１２−アルコキシ基であり、好ましくは３−または１１−メトキシまたはエトキシ基である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニル基によって置換されるとき、この基はＣ３において置換されているのが好ましい、好適な基はアセトキシである。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがアルコキシアルコキシ基によって置換される場合、好適な基は、３−または１１−メトキシメトキシ、メトキシエトキシまたはテトラヒドロピラニルオキシ基である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤがジ置換される場合、好適な置換基は、Ｃ１およびＣ２におけるエポキシ基、Ｃ１およびＣ２に付着したメチレン基、または３．３−アルキレンジオキシ、３−３−アルキレンジチオもしくは３．３−アルキレンオキシチオ基（アルキレン基は２または３個の炭素原子を含有するのが好ましい）である。

９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドとして好ましい特定の群として挙げられるのは、前述の１式によって表わされるものであって、Ｒ３がホルムアミドまたはシアノであり、Ｒｔが（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルであるステロイドである。

他の興味のある一群の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは、式！で示され、Ｒ１がハロゲンまたは（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ１が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルであるステロイドである。

さらに別の一群の興味ある９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは、式Ｉで表わされ、Ｒｔが水素であり、Ｒ１がメチルまたはニトロであるステロイドである。

他の好ましい群の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは、式Ｉで表わされ、Ｒ，がイソシアノまたはホルムアミドであり、Ｒ，がメチルであるステロイドである。

上述したような１７−メチレンステロイドは、いずれも、既知の方法を用いて前に述べたコルチコステロイドを合成するのに好適な出発化合物であるという点において共通の特徴を有する。

本発明は、９α−ヒドロキシル基が新規な特徴である置換１７−メチレンステロイドを使うという、コルチコステロイド合成の新しい方法が可能になったということを見出したことに基づく。

次の化合物は、コルチコステロイドの合成に特に好ましい出発化合物である。

１、（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ− ３−オキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート２、２０−ホルムアミド−９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン３、（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−クロロ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：４、（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ −９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４゜ＩＴ（２０）−ジエン−２１− オエート：５．２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン：６．２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−（炭素原子数工〜６の）アルコキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オンニア、９α−ヒドロキシ−１７−二トロメチレンアンドロストー４−エン−３−オン：８．９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン：９．９２−ヒドロキシ−２０−イソシアノプレグナ−４，１７（２０）−ジエン −３−オン：１０．２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン：１１、　　（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−シアノ−９α−ヒドロキシ− ３−オキソ−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：これらの化合物においては、Ｃ３における官能基が適当に保護され、また、Ｃ１６がメチル、メチレンまたはヒドロキシ基により置換されていることもある。

薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの合成における出発化合物として新規な９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを用いると、特に次のような点において有利である：１、脱水が所望されるとき（例えば、Ｃ１ｌ−原子の官能性化における最初の工程として）、該脱水反応を１つまたはそれ以上の共在する合成工程−例えば、保護された官能基の脱保護工程（保護された３−オキソ置換基を酸加水分解するような場合）−と組合せて単一の反応にすることは経済的である。

２．９（１１）−二重結合によっては進行しないか、あるいは低収率でしか進行しないような幾つかの反応が、出発化合物として対応する９α−ヒドロキシ化合物を使用することにより高収率で進行する。そのような反応の例は、チャート夏およびＭに示されているような１７（２０）−メチレン結合のエポキシド化であり、これは、９（１１）−二重結合を同様に攻撃する。

９α−ヒドロキシステロイドを製造するために従来技術は、例えば、米国特許第４３９７９４７号におけるように微生物学的な９α−ヒドロキシル化から成る微生物学的方法を提供するにすぎなかったのに対して、これらの９α−ヒドロキシステロイドは当該分野において既知の化学反応を用いて他の９α−ヒドロキシステロイドから簡単に調製し得るということが見出されたことは驚くべきである。

そのような化学反応は現在まで前記ステロイドの９α−ヒドロキシル基にとっては攻撃的であると考えられていた。しかしながら、多くの反応は実施可能であり、唯一の例外として特別の注意を払うて当該９α−ヒドロキシル基を取扱うことが必要である。というのは、該基は予想以上に安定であり、反応条件を極端にするか、あるいは９α−ヒドロキシル基の変性が起こるように特別に選定したときにのみ影響を受けるからである。

かくして、本発明に従えば、９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを製造し、次いで、対応する９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドから出発して９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド、そして続いて９α−ヒドロキシプレグナンを製造することも可能である。

本発明による化合物を製造するのに適した９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドとして重要な群は、微生物学的なステロール分解（ｓｔｅｒｏｌ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）によって得られる上述の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドである。好ましくは、９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを用いる。

本発明の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは、一般的なテキストに記載されているようなｌ［の方法によっても製造することができ、そのようなテキストの例としては、ＣａｒｌＤｊｅｒａｓｓｉＷ　ｒステロイド反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）Ｊ　　（１９６２）またはＦｒ１ｅｄとＥｄｗａｒｄｓによる「ステロイド化学における有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（１９７２）、または、　　ｒＣｈｅｓ＋、Ｓｏｃ、Ｒｅｖ、＋　１９８３　％　１２．７５」が挙げられる。

本発明の化合物は、後に１７−メチレン置換基をＣ１０基（この基がコルチコステロイドの特徴である）に転換するのに適する方法に使用される。０１６への置換基の導入は、１７−オキソを１７−置換メチレン基に転換させる前に行なわなければならない。

好適な方法は、例えば、「ステロイド化学における有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　Ｖｏｌ、　２、第１Ｏ章および第１１章のような総説的文献、さらには、英国特許ＧＢ−Ａ−２０８６９０７や米国特許第４２１６１５９号のような特定の特許文献に見出されるであろう。

感受性の高い置換基、特に３−オキソ官能基は既知の保護基により常法に従って保護されるべきである。３−オキソ−４（５）−デヒドロステロイドにおけるオキソ置換基のためには、多くの保護基を用いることができる。当該分野でよく知られた方法によりエノールエーテル、ケタールまたはエナミンとして保護されるのが好ましい、好ましいエノールエーテルは、メチルまたはエチルエーテルである。好ましいケタールはエチレンケタールであり、さらに、エチレンチオケタールも有用なようである。好ましいエナミンは、ピロリジノアミン、モルホリノアミンおよびジエチルアミノアミンから成る群から選ばれる。エノールエーテルは、例えば、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　１９６１　、２６．３９２５、上述した書籍「ステロイド反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）Ｊの４２〜４５、あるいは米国特許第３５１６９９１号に従って製造することができる。ケタールは、上述の「ステロイド反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）Ｊ　３〜３５に記載の方法などによって製造することができる。３−エナミンは、例えば、同上の「ステロイド反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）　Ｊ４９〜５３の記載に従って製造される。

９α−ヒドロキシル基は各種の反応条件に抗する程に安定ではあるが、極端な条件の下では脱離され得る。したがって、例えば、高ｐＨ値または低ｐＨ値において長時間にわたり加熱するようなことは回避しなければならない、実際の反応条件が９α−ヒドロキシル基の保存に有害であるか否かは簡単に決めることができる０分光光学的手法（’ＨＮＭＲ１”ＣＮＭＲ，ＩＲ）やり０７）グラフィー（ＴＬＣ，ＨＰＬＣ）を用いることにより、得られる生成物に当該９α−ヒドロキシル基が保持されていることを容易に証明することができる。

本発明は、９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを製造するために少な（とも次の形式の反応を含む、それらは説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。

Ａ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、＋　１９７６　、上０９．３９６４に従い、強塩基の存在下において無水の極性非プロトン性溶媒中の（炭素原子数１〜６の）イソシアノアセテートに９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を反応させると、９α−ヒドロキシル基を保有している１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−ホルムアミドメチレンゴステロイド■が得られる（チャートＡ参照）、好ましくは、反応剤はメチルまたはエチルイソシアノアセテートであり、塩基はアルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウム−ｔａｒｔ、ブトキシド）であり、またと溶媒はテトラヒドロフランである。

Ｊ、Ｃｈｅ＋ｓ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、　　１９８１．７７５またはＨＰ−Ａ−００２３８５６の記載に従い１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−ホルムアミドメチレンツー９α−ヒドロキシステロイド■を還元剤と反応させると、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−（ホルムアミド−ヒドロキシメチルメチレン）ステロイド■が得られる（チャートΔ参照）。還元剤の例としては、複合金属水素化物（例えばリチウム・アルミニウムハイドライド）またはアルカリ金属ジヒドロ−ビスアルコキシアルミネート（例えば、ナトリウム−ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミネート）が挙げられる。好ましくは、リチウム・アルミニウムハイドライドを用いて反応を行なう。還元効率を向上させるために、反応混合物にナトリウム・ボロハイドライドまたはカリウム・ボロハイドライドを加えることにより少量の中間アルデヒドを還元するようにしてもよい。

１７−（ホルムアミドルヒドロキシメチルメチレン）−９α−しドロキシスデロイド■を無水物（Ｒ−ＣＯ）２０　、またはアシルクロライドＲ−Ｃｕｌｌ！　［Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル］、またはカルボキシルエステル基ＲＣ（Ｕ）ローを導入する反応剤で処理すると（Ｊ、ＣＩ＋ｅｍ、５ｏｃＪ：ｈｅｍ、［ｏａｕｉ、、　　ｌ　９　ｇ　ｌ、７７５または［ｉｌ’−Ａ−００２３８５６参照）、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−［（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチル−ホルムアミドメチレン］ステロイドＶｌが得られる（チャートＡ参照）。好ましくは、溶媒として力１（氷酢酸をピリジンとともに、ニスデル化剤として用いることにより、１７−（アセトキシメチル−ホルムアミドメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドＶｌ（Ｒはメチル）が得られる。

Ｂ、亜鉛粉末と塩化ジエチルアルミニウムの存在下に９α−ヒドロキシ−１７− オキソステロイド■１を（炭素原子数１〜６の）アルキルトリクロロアセテート（例えば、メチルまたはエチルトリクｏｏアセテート）と反応させると（Ｊ、口ｒ３．ＣＩ＋ｅ＋ｗ、、　１９８２、〔（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−クロロメチレン〕ステロイドＶｌｌが得られる（チャートＢ参照）。反応は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような極性非プロトン性溶媒中で行なうのが好ましい。好ましくは、反応はテトラヒドロフラン中のメチルトリクロロアセテートを用いて行・なわれ、反応生成物は１７−（クロロ−メトキシカルボニルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイド■（Ｒはメチルであり、Ｘは塩素である）である。

アルカリ金属・　（炭素原子数１〜６の）アルコキシド、例えば、ナトリウム・エトキシドまたはナトリウム・メトキシドを用いて１７−［（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−クロロメチレン〕−９α−ヒドロキシステロイド■ １を処理すると（Ｊ。

Ｏｒｇ、ＣＩ＋ｅｎ＋０．　　ｌ　９８２、土Ｌ、２９９３参照）、９α−ヒドロキル基を保有する１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ、−（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルメチレン］ステロイド■が得られる（チャートＢ参照）。反応は、（炭素原子数ｌ〜６の）アルコールとそれに対応するアルコキシド中で行なわれる。好ましくは、メタノール中のすトリウム・メトキシドを用いて反応を行ない、これによって、１７−（メトキシカルボニル−メトキシメチレン）−９α−ヒドロキシステロイド■（Ｒ’　はメチル）が得られる。

１７−（（炭素原子数１〜Ｇの）アルコキシ−（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−メチレン〕−９α−ヒドロキシステロイドＩＩＩを還元剤で処理する（　Ｊ、ｌ）ｒｇ、Ｃｂｅｍ、、　　１９８２．４７．２９９３に従う）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−［（炭素原子数１〜６の）アルコキシ −ヒドロキシメチルメチレンツステロイド■が得られる（チャートＢ参照）。還元剤　　。

は、例えば、リチウム・アルミニウムハイドライドやジイソブチルアルミニウムハイドライドのような複合金属ハイドライドである。好ましくは、反応は、不活性非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、好ましくはトルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライドを還元剤として用いて行なう。

１７−［（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキシメチルメチレン〕−９ α−ヒドロキシステロイド■のヒドロキシメチル基をアシル化、例えば、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルクロライドＲ−ＣＯＣ！　（但し、Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル〕、またはそれに対応する無水物（ＲＣＯ）　ｔｏ、好ましくはピリジン中の無水酢酸を用いてアシル化すると、９α−ヒドロキシ基を保有する１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルメチレンツステロイドＸが得られる（チャートＢ参照）、生成物は全てＺ−構造（Ｚ−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）であるが、化合物■だけはＥ−構造（Ｅ−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）である。

Ｃ，９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を、（炭素原子数１〜６の）アルキル（炭素原子数１〜６の）アルコキシジハロアセテート、好ましくはメチルまたはエチルメトキシジクロロアセテートと、亜鉛粉末とジエチルアルミニウムクロライドの存在下にテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で反応させる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１９８４．１３２）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルメチレン〕ステロイドＸＩが得られる（チャートＣ参照）。

還元剤で１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルメチレン〕−９α−ヒドロキシステロイドＸＩを処理する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１９　Ｂ　４．１３２参照）と、９α−ヒドロキシ基を保有する１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキシメチルメチレンツステロイドｘ■が得られる（チャートＣ参照）。還元剤の例は、リチウム・アルミ０ウムハイドライドやジイソブチルアルミニウムハイドライドのような複合金属ハイドライドでありうる。好ましくは、反応は、不活性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、好ましくはトルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライドを還元剤として用いて行なう。

所望ならば、式ｘ■の生成物をＢで記述したようにアシル化すると、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキメチルメチレン）ステロイドＸが得られる。

全ての化合物はＥ−立体構造を有する。

Ｄ、触媒量のエチレンジアミン、プロピレンジアミンまたは不斉Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、好ましくはエチレンジアミンの存在下にニトロメタン中の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を還流する（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｃｖ、Ｃｏｍ５＋、＋　１９８２．５５１　；　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉ＋ｍ、Ｆｒａｎｃｅｌ　９８３、ｌｌ−６１ｉまたはＥＰ−Ａ−０１９２２８８に記載の方法による）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−にトロメチレン）ステロイドＸ■が得られる。

（チャートＤ）Ｅ、無水の極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下にエチリデン−トリフェニルホスホランのようなエチリデンウイテイヒ０１ｉｔｔｉｇ）試薬に９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を反応させる　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ−、、１９６６，３１，２４；　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａｌ　９８４．６７．６１２および該文献に引用された各文献に記載の方法による）と、９α−ヒドロキシ基を保有する１７−（メチルメチレン）ステロイドＸＩＶが得られる（チャートＥ参照）。

塩基としては、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドやナトリウムエトキシドのごときアルカリ金属アルコキシドまたはナトリウムハイドライドのごとき金属ハイドライドが挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびトルエンである。好ましくは、反応は、塩基としてカリウム−ｔｅｒｔ、ブトキシドやナトリウムハイドライド、また溶媒としてジメチルスルホキシドを用いて、エチリデントリフェニルホスホランについて行なう。

Ｆ、極性非プロトン性溶媒中の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を、（炭素原子数１〜６の）ジアルキルα−イソシアノエチルホスホネート、好ましくはジエチルα−イソシアノエチルホスホネートに、強塩基の存在下に反応させる（ＮｏｕｖｅａｕＪｏｕｒｎａｌ　ｄａ　Ｃｈｉｍｉｅ　　１９８２．６− １２９５またはＧＢ−Ａ−２０７９７５６の記載に従う）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−（イソシアノ−メチルメチレン）ステロイドｘｖが得られる（チャートＦ参照）０強塩基としては、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドやナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドまたはナトリウムハイドライドのような金属ハイドライドが挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例はテトラヒドロフランやジメトキシエタンである。好ましくは、反応は、塩基としてカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、また、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて行なわれる。

Ｎｏｕｖｅａｕ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｄｏ　　Ｃｈｉｍｉｅ、１　９　８　２　、６−１２９５や　ＧＢ−Ａ−２０７９７５６の記述に従い、１７−（イソシアノ−メチルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドＸｖを酸性溶媒中で水和すると、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−（ホルムアミド−メチルメチレン）ステロイドＸＶＩが得られる（チャートＦ参照）、酸性溶媒の例は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸またはギ酸である。

好ましくは、ギ酸中で水和を行なう。

Ｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　１９７８．１上上、１５３３の記述に従い、触媒の存在下で９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイド■を（炭素原子数１〜６の）アルキルシアノアセテート、好ましくはエチルまたはメチルシアノアセテートに反応させると、９α−ヒドロキシル基を保有する１？−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル−シアノメチレンツステロイドＸ■が得られる（チャートＧ参照）、触媒は、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応に用いられるものから選択され、例えば、Ｊｏｎｅｓによりｒｏｒｇａｎｉｃ　ＲｅａｃｔｉｏｎｓＪ１９６７．１５、第２章（Ａｄａｍｓ他編）に記載されている。このような触媒の例は、有機アミン（例えば、ピリジンやベンジルアミン）、アンモニウムまたはアミンアセテート（例えば、ピペリジニウムアセテート）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）およびアミノ酸（例えば、β−アラニン）である。

フン化カリウムや四塩化チタンもまた触媒として使用される。フン化カリウムまたはβ−アラニンを酢酸とともに用いるのが好ましく、特にフン化カリウムが好ましい０反応条件は、用いる９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドと触媒の性質に依存するが、この点は前記のｒｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｊ　２６４〜２７３頁にさらに教示されている０例えば、触媒としてフン化カリウムを用いるときには、密閉容器内でエタノール中で８０〜１３０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で反応を行なわせるのが好ましい。

Ｈ，９α−ヒドロキシステロイドのＣ１６位−原子にメチル基を導入することは特に重要である。というのは、この工程は、ベータメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎ）とデキサメタソン（ｄｅｘａｍｅ　ｔｈａｓｏｎ）から成る有用型のフルチコステロイドを製造する１段階であるからである。この反応は、１段階または対応する１６−メチレン化合物を経由して行なわれる。当該基の導入は、好ましくは、前述したような１７−オキソ基への反応の前に行なうべきである。いずれの場合でも、反応性官能基（例えば反応性の３−オキソ−４（５）−デヒドロ官能基）を先ず適当に保護することが重要である。

１６−メチル基を直接導入する手法は、例えば、ＢＰ−＾−０１１５９６５に記載されており、また、該特許文献はそれよりも旧来の方法も引用されている。

大略、次に示す反応経路の１種またはそれ以上が用いられる。

１、次式Ｘ■ に従いＤ−リングを含有し３−オキソ基が適当に保護された９α−ヒドロキシステロイドを、アルカリ金属の（炭素原子数１〜３の）アルコキシド（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド）の存在下に、ジ（炭素原子数１〜３の）アルキルオキサレート、（炭素原子数１〜３の）アルキルホルメートまたはジ（炭素原子数１〜３の）アルキルカルボネートから選ばれるＣ１６位−活性化剤と反応させる。

２、上記工程１の生成物をヨウ化メチルまたは臭化メチルのようなメチル化剤に反応させる。

３、工程２の生成物を、（炭素原子数１〜６の）アルカノール、好ましくはメタノールを含有する溶媒中で強塩基と反応させて、次式■に従うＤ−リングを含有する対応する９α−ヒドロキシステロイドを得る。

ここで、Ｒ１は水素であり、また、Ｒ４はβ−メチルである０強塩基としては、例えば、ナトリウム・メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸化物が挙げられる。

１６−メチレン官能基の導入は、Ｇ、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ他による５ｙｎｔｅｓｉｓ＊１９８３．６６５および米国特許第４．４１６．８２１号に教示されている・、メチレン基をメチル基に還元する手法は、米国特許第３．１３０゜２０９号および第３．１１５．５０８号に記載されており、それぞれ、１６−メチル置換基および１６β−置換基を有する化合物が得られる。

次の工程の１つまたはそれ以上を用いて以下のように進行させてもよい。

１、次式Ｘ■によるＤ−環を含有するＣ３の保護された９α−ヒドロキシステロイドを、ジ（炭素原子数１〜３の）アルキルオキサレート、（炭素原子数１〜３の）アルキルホルメートまたはジ（炭素原子数１〜３の）アルキルカーボネートから選ばれるＣ１６−活性化剤と、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドのようなアルカリ金属（炭素原子数１〜３の）アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの存在下に反応させる。

２、上記工程１の生成物を、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド発生剤（例えばバラホルムアルデヒド）と反応させて、次式ｘ■に従うＤ−環を含有する対応する９α−ヒドロキシステロイドを得る。

３、工程２の生成物を炭素上のパラジウムのような還元剤に反応させて、次式■ に従うＤ−リングを含有する対応する９α−ヒドロキシステロイドを得る。

但し、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はα−メチルまたはβ−メチルである。

比較的厳しい反応条件にもかかわらず生成物には９α−ヒドロキシル基が変化することなく再現する。得られる９α−ヒドロキシ−１６−メチル−１７−オキソまたは９α−ヒドロキシ−１６−メチレン−１７−オキソステロイドを、例えば、前述したＡ〜Ｇの方法を用いてさらに変化させ、本発明に従う対応する１７− メチレン化合物にすることもできる。

本発明に従う新規な９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロ・イドは、薬理学的活性なプレグナン、特に前述したようなコルチコステロイド、とりわけ次式ｘｘに従うＤ−リングを含有するステロイドを製造するのに特に有用な出発化合物である。

ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいベンゾエート、ヒドロキシ、または、ハロゲン化されていてもよい（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシであり、Ｒｈは水素またはハロゲンであり、Ｒγは、水素または（保護されていてもよい）ヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、メチルであるか、または、Ｒ５とＲ４が一緒になってメチレンを形成し、または、Ｒ１とＲ３が一緒になって二重結合を形成する。

新規な９α−ヒドロキシ−１７−メチレン−ステロイドを用いることを特徴とするこれらのコルチコステロイドを得る方法も本発明に属するものである。中間生成物は、９（１１）−脱水反応によって除去されるまでは、９α−ヒドロキシル基を保有していることが好ましい。

前記のプレグナン、特にコルチコステロイドおよびその中間体を製造するためには、次の方法が特に有用である。

１、酸性条件下に１７−（ホルムアミドルヒドロキシメチル−メチレン）−９α −ヒドロキシステロイド■を加水分解すると（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　１９８１．　７７５参照）、９α、２１−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナンＸＸｒＶが得られる（チャートＨ参照）、酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸または過塩素酸と水混和性有機溶媒（メタノールまたはテトラヒドロフランなど）との混合物である。

Ｊ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓａｃ、、　　１９８１．　７７５またはＥ　Ｐ　−Ａ　 −００５８０９７記述に従い、１７−（（炭素原子数１〜Ｇの）アルキルカルボニルオキシメチル−ホルムアミドメチレンツー９α−ヒドロキシステロイド■を、（ＪＲ素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシル化剤と反応させると、９α−ヒドロキシル基を保有する１７゜２１−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−ホルミルイミノプレグナンＸｘＩが得られる（チャートＨ参照）、好ましくは、ステロイド■は、１７−（アセトキシメチル−ホルムアミドメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドであり、また、アルキルカルボニルオキシル化剤はアセトキシル化剤、例えば、テトラ酢酸鉛またはヨードベンゼン・ジアセテートてあり、特に好ましいのはテトラ酢酸鉛である０反応は、ベンゼンやトルエンのごとき無水極性有機溶媒中で行なうのが好ましい。

酸性条件下に１７．２１−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ −２０−ホルミルイミノ−９α−ヒドロキシプレグナンｘｘｒを加水分解する（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　１９８１　、７７５またはＥ　Ｐ　−Ａ−００５８０９７参照）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７．２１−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−オキソ−プレグナンＸＸｌ１［が得られる。（チャートＨ）酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸または過塩素酸の水溶液の混合物である。この他に、カルボン酸水溶液（例えば酢酸水溶液）も挙げられる。好ましくは、１７．２１−ジアセトキシ−２０−ホルミルイミノ−９α−ヒドロキシプレグナンを転化して１７゜２１−ジアセトキシ−９α−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナンにする。好ましくは、酢酸水溶液中で加水分解を行なう。

所望ならば、１７．２１−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ −９α−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナンＸＸ■を当該分野で知られた方法を用いてケイ化することにより、９α、１７α、２１−トリヒドロキシ−２０− オキソプレグナンｘｘ■を得ることもできる。好ましくは、９α−ヒドロキシステロイドＸＸＩＩを窒素条件下に塩基（例えば、ナトリウム・メトキシドまたは水酸化カリウム）で処理し、次いで、塩酸、硫酸または酢酸のような酸で処理する。

２、　　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｓ、、　１９　Ｂ　２　、土工、２９９３または５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８４．１３２の記述に従い、１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキシメチルメチレン〕−９α−ヒドロキシステロイド ■またはｘｎに酸化剤を反応させると、９α、１７α。

２１−トリヒドロキシ−２０−オキソプレグナンＸｘ■が得られる（チャートＩ参照）、酸化は、好ましくは、過酸（ベル酸）、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過フタール酸、過酢酸また遇ギ酸を用いて行なう、メタ−クロロ過安息香酸を用いるのが特に好ましい。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９　Ｂ　２　、エエ、２９９３または５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８４．１３２の方法に従い、酸性条件下に１７−（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−ヒドロキシメチルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイド■またはｘｎを加水分解すると、９α。

２１−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナンＸＸＩＶが得られる（チャートＩ参照）、酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸または過塩素酸の水性液と水混和性有機溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）との混合物である。

好ましくは過塩素酸水溶液とメタノールを用いる。

３．１７（（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−（＃ｉ！素原素原子−１〜６アルキル−カルボニルオキシメチルメチレン〕−９α−ヒドロキシステロイドＸを酸素原子で酸化する（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ−＋１９８０、エエ、３−．１１８４参照）と、９α−ヒドロキシル基を保有する２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−ヒドロペルオキシプレグナン−１６−エンｘＸｖが得られる（チャートＪ参照）、酸素原子（Ｓｉｎｇｕｌｅｔ　ｏｘｙｇｅｎ）を生成する方法は、当該分野では公知であり、例えば、ＤｅｎｎｙとＮ１ｃｋｏｎによりＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ　１９７３．　２０．　１３３〜３３６に記述されている。

この総説は、オレフィンの増感光酸化を取扱い、有用な反応条件を示している。

光酸化（ｐｈｏｔｏ　ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）は、好ましくは、メチレンフルーのごとき増感剤の存在下に塩化メチレン中で行なう。

Ｃｂｅｓ、Ｂｅｒ、、　　１９ｇ０．　１１３．　１１８４に従い、２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−ヒドロペルオキシ−９α−ヒドロキシプレダン−１６−エンｘＸｖをトリフェニルホスフィンで還元するき、９α−ヒドロキシル基を保有する２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−オキソプレダン−１６−エンが得られる（チャートＪ参照）。

４、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド発生剤（例えば、パラホルムアルデヒド）に９α−ヒドロキシ−１７− ニドロメチレンステロイドｘｍを反応させる（ｌｌｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉ −０Ｆｒａｎｃｅ　１９８３．　　ｕ−６１またはＥ　Ｐ　−Ａ　−０１９２２８８）と、９α、２１−ジヒドロキシ−２０−ニトロープレグンー■６−エンｘＸ■が得うレル（チャートに参照）。反応は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは２−プロパツールのような水混和性溶媒中で行なう。好ましくは、ホルムアルデヒド水性液と塩基としてトリエチルアミンを用いて２プロパツール中で反応を行なう。

所望に応じ、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下に、９α−２１−ジヒドロキシ−２０−ニトロプレダン−１６−エンｘｘ■を、例えば無水物（Ｒ−ＣＤ）Ｉｎまたは塩化アシルトＣ（ＩＣＩｌ［Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル］２反応させるこ２によりアシル化するａ　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒａｎｃｅ１９８３、ｎ−６１またはＥ　Ｐ　−Ａ　−０１９２２８８の場合と同様に、９α−ヒドロキシル基を保有する２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−二トロプレグンー１６ −エンｘｘ■が得られる（チャートに参照）、ヒドロキシル基をアセチル化することが好ましく、この場合の反応剤は、無水酢酸と４−ジメチルアミノピリジン（塩基として）である。

２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−９α−ヒドロキシ− ２０−ニトロ−プレダン−１６−エンｘｘ■を塩化第一クロム水性液で処理する（Ｊ、　Ｃｈｅｓ＋、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　　１９７０゜１１８２またはＢｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉ−、Ｆｒａｎｃｅｌ　９８　Ｌ　　ＩＩ　−６１参照）と、ニトロ基がヒドロキシイミノ基に転化され、９α−ヒドロキシル基を保有する２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニル−２０−ヒドロキシイミノプレグン−１６−エンＸＸＩＸが得られる（チャートに参照）、必要に応じ、室温下で反応を行なう、この温度では、反応は短かい、すなわち、５分以内で行なうのが好ましい、より好ましくは、反応時間は、３０〜６０秒のＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ、　Ｆｒａｎｃｅ　１９８３．　ｎ−６またはＢＰ−Ａ−０１９２２８８に従い、２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ− ９α−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシ−イミノプレダン−１６−エンＸＸＩＸを三塩化チタンの水性液で処理すると、９α−ヒドロキシル基を保有する２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−オキソブレダン−１６ −エンＸＸＩＶが得られる（チャートに参照）９反応は、アセトンのような水混和性溶媒中で行なう、好ましくは、酢酸アンモニウム、酢酸およびアセトンの混合物中で三塩化チタンの水性液を用いて反応を行なう。

５．９α−ヒドロキシ−１７−（メチルメチレン）−ステロイドＸＩＶを塩化ニトロシルで処理し、次いで、テトラヒドロフランと水の混合物中のトリエチルアミン溶液で処理する（Ｊ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎａ、　１　１９８５．　２１９１参照）と、９ α−ヒドロキシル基を保有する２０−ヒドロキシイミノプレダン−１６−エンＸＸＸ　Ｉが得られる（チャートＬ参照）。

９α−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシイミノプレダン−１６−エンＸＸＸＩを、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸中の鉄粉末で処理する（Ｊ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１１９８　Ｌ　　２１９１参照）と、９α−ヒドロキシル基を保有する２０−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノプレグナ−１６，２０−ジエンｘｘｘｎが得られる（チャートＬ参照）、好ましくは、カルボン酸として酢酸を用い、これによって、２０−ジアセチルアミノ−９α−ヒドロキシプレグナ−１６，２０−ジエン（ＸＸＸＩ［、Ｒはメチル）を製造する。

２０−ジ（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノ−９α−ヒドロキシプレグナ−１６，２０−ジエンｘｘｘｎをアルミナで処理する（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１　１９７５　。

１２３７）と、９α−ヒドロキシル基を保有する２０−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノプレグナ−１６，２０ミナカラム上の単純な吸着によって行なわれる。好ましくは、２０−ジメチル化合物を転化させて、２０−アセチルアミノ−９α−ヒドロキシプレグナ−１６，２０−ジエン（ＸＸＸＩＩＩ、Ｒはメチル）とする。

Ｎｏｕｖｅａｕ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｄｅ　Ｃｈｉｇｉｓ　１９８２．　ｉ、　　２９５に従い、２０−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルアミノ−９α −ヒドロキシプレグナ−１６，２０−ジエンｘｘｘｍを酸性条件下で加水分解すると、９α−ヒドロキシル基を保有する２０−オキソ−プレダン−１６−エンＸＸＸＩＶが得られる（チャートＬ参照）、酸性条件とは、例えば、塩酸、硫酸または過塩素の水溶液（水性液）と水混和性溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）との混合物である。他の酸性条件としては、酢酸水溶液のような水性炭化水素酸がある。

６、酸性媒体中で１７−（イソシアノ−メチルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドｘ■を加水分解すると（ＮｏｕｖｅａｕＪｏｕｒｎａｌ　ｄａ　Ｃｈｉｍｉｅ、　　１エ■１．　ｉ、２９５参照）、９α−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナンｘｘｘｖが得られる（チャートＭ参照）。加水分解は、塩酸、硫酸または過塩素酸の水溶液とメタノールまたはテトラヒドロフランのような水混和性有ｍ溶媒との混合物中で行なう。好ましくは、塩酸水溶液とテトラヒドロフランの混合物中で反応を行なう。

１７−（ホルムアミド−メチルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドｘ■をエポキシド化剤で処理し、その後、１７−ホルミルオキシ基の酸加水分解およびケン化を行なう　（ＮｏｕｖｅａｕＪｏｕｒｎａｌｄｅ　Ｃｈｉｗｉｅ　　１９８２．　、ｆ２−、　２９５またはＧ　Ｂ　−Ａ　−２０７９７５６参照）と、９α、１７α−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナンｘｘｘｖｔが得られる（チャートＭ）、エポキシド化は、好ましくは、過酸、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過フタール酸または過酢酸を用いて行なう、酸加水分解は、塩酸水溶液または酢酸水溶液で行なう。好ましいのは酢酸水溶液である。ケン化は、重炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような無機塩基水溶液を用いて行なう、加水分解とセン化は、中間体９α−ヒドロキシステロイドを単離せずに行なうのが好ましい。出発材料となる９α−ヒドロキシステロイドＸＶＩは、１７−（イソシアノ−メチルメチレン）９α−ヒドロキシステロイドｘＶを例えばギ酸で処理することにより製造することが好ましく、その後に、直接、上述したようなエポキシド化、加水分解およびケン化を行なう。

１７−（ホルムアミド−メチルメチレン）−９α−ヒドロキシステロイドＸＶＩをエポキシド化剤で処理し、次いで、脱水反応を行なう（Ｎｏｕｖｅａｕ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｄｅ　Ｃｈｉｍｉｅ　１９８２．　ＪＬ、　　２９５またはＣＢ　 −Ａ−２０８６９０７参照）と、９α−ヒドロキシル基を保有する１７−スビロー５’−（４’−メチレン−４’Ｈ−オキサゾール）ステロイドｘＸＸ■が得られる。エポキシド化は、好ましくは、過酸、例えば、メタ−クロロ過安息香酸、過フタール酸、過酢酸または過ギ酸を用いて行なう。特に好ましいのは、メタ− クロロ過安息香酸である。脱水反応により、中間体１７−スビロー５’−１２’ −ヒドロキシ−４′−メチル−２’Ｈ−オキサゾール）フラグメント（Ｌ　Ｘ）が転化して１７−スビロー５’−（４’−メチレン−４’Ｈ−オキサゾール）フラグメントになる（チャの薄光により水分を共沸除去することによって得られる。

無水条件下に、９α−ヒドロキシ−１７−スビロー５’−（４’−メチレン−４ ’Ｈ−オキサゾール）ステロイドＸＸｘ■をハロゲン化剤、例えば、塩素化剤、臭素剤またはヨウ素剤、好ましくは臭素化剤、特に好ましくはピリジニウム・プロミド・ベルプロミドで処理し、その後、酸性媒体（例えば、酢酸水溶液）中で加水分解を行なう（Ｎｏｕｖｅａｕ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｄｅ　Ｃｈｉｇｉｓ　１９８２　、　ＪＬ。

２９５またはＣＢ−Ａ−２０８６９０７（１９８２）参照）と、９α−ヒドロキシル基を保有する２１−ハロー１７α−ホルミルオキシ−２０−オキソプレグナンＸｘｘ■が得られる（チャートＭ参照）。

所望ならば、重炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような無機塩基を用いて１７α−ホルミルオキシ基のケン化を行なって、２１−ハロー９α、１７α−ジヒドロキシ−２０−オキソプレグナンｘｘｘ■を得る（チャートＭ参照）。

コルチコステロイドを得る経路の一部となる反応の一つは、本発明の９α−ヒドロキシステロイドの脱水であり、これによって、対応する９（１１）−テトラヒドロステロイドが生しる。この反応は、本発明の新規化合物を用いて直接行なうことができ、あるいは、別の合成法における後続工程として（好ましくは他の反応工程と組合せて）行なうこともできる。

所望に応じ、この新規な９α−ヒドロキシステロイドを当該分野で知られた方法、例えば、Ｄ　Ｅ　−Ａ−２８１４７４７に従い硫酸処理を行なったり、または、米国特許第４１０２９０７号に記載されているように９α−スルフィネートエステルを介して、脱水する。ＥＰ−Ａ　−０２５３４１５またはＥＰ　−Ａ−０２９４９１１に従えば、好適な方法は、ｐ−）ルエンスルホン酸とともにシリカゲルを用いたり、三フッ化ホウ素のようなルイス酸を用いることである。

９（１１）−デヒドロステロイドを得るための脱水反応が他の合成工程と共存的に起こるときには、例えば、ＣＢ−位上の保護基の脱保護が起こることがある０例えば、３．３−エチレンジオキシ置換基を有する９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを硫酸で処理すると、１工程で３−オキソ−９（１１）−デヒドロステロイドを生じる。この９（１１）−脱水生成物は一般に既知の化合物であり、１１−ヒドロキシル基および／または９−ハロゲン原子のような薬理学的に興味のある置換基を導入するのに適している。

本発明に従って製造された９α−ヒドロキシ化合物の９（１１）−脱水反応は、得られる９（１１）−デヒドロステロイドの物性データを同じ構造を存する既知化合物のデータと比較することにより化合物の構造確認に使用することもできる。

以下に実施例によ、て本発明を説明する。すべての製造において、９α−ヒドロキシル基の存在は”ＣＮＭＨによって確認された。

ＮＭＲスペクトルの記録は、３６０ＭＨｚプロトンＮＭＲおよび９０　ＭＨｚ　Ｉ″ＣＮＭＲで行なった。ＮＭＲデータは、内部標準としてのＴＭＳからのダウンフィールドのδ（＋）Ｐａｌ　＞ユニットで示している。ＩＲデータは、センナメートル逆数（ａｍ−’）で示す。ノく一セントは特に記していない限り重量パーセントである。

実見■上３．３−エチレンジオキシ−１７−にトロメチレン）アンドロスト−５−エン− ９α−オール：窒素雰囲気下に、ニトロメタン（７５ｍ）に溶かした３、３＝エチレンジオキシ −９α−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７−オン（３，４６ｇ）の溶液に、還流温度下で１．２−ジアミノエタン（０，１ｄ）を添加した。２４時間の還流の後、ＴＬＣで測定すると反応は殆んど終了していた。室温にまで冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮したところ固形物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ　（シリカゲル；塩化メチレン／ジエチルエーテル１／１）で精製したところ、標記の化合物が得られた。

収量３．５０ｇ（９０％）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　：　０．９３８（ｓ、　３Ｈ）、　１．１８７（ｓ、　３Ｂ）、　２．５５（ｍ、　ＩＨ）。

３．０６（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．９４（ｍ、　　４Ｈ）、　　５．４０（ｍ、　　１Ｎ）、　　６．８９（ｔｒ、　　ＩＩ）　　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５７５（ＯＲ）、　１６４０（Ｃ＝Ｃ）、　１５１０（Ｎｏｔ）、　１３４５（Ｎｏｔ）。

１星１３．３−エチレンジオキシ−２０−ニトロプレグナ−５，１６一ジエン−９α、２１−ジオール：窒素雰囲気下に、ホルマリン（２＋ｄ、４０％水溶液）とトリエチルアミン（ｌ −）とを、２−プロパツール（１（ｌｄ）中の３゜３−エチレンジオキシ−１７ −（ニトロメチル）−アンドロスト−５−エン−９α−オール（０，５０ｇ）の攪拌懸濁液に添加した。

室温下に１時間攪拌した後、ＴＬＣで示されるように反応は完了していた０反応混合物を水（２００Ｍ１）と酢酸（３−）の混合液に注ぎ、３０分間攪拌した。

得られた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥したところ標記の化合物０．４５　ｇを得た（８５％）、ＮＭＲによれば生成物は、２種類のＣ２０ジアステレオマーの４：１混合物であったが、クロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン３／１）で分離し分析を行なった。

ジアステレオ？−１：　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ／ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０．８１７（ｓ、　３Ｂ）。

１．１８３（ｓ、　　３Ｂ）、　　３．７８（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　３．９３（ｓ、　　４Ｈ）、　　４．３Ｈｄｄ、　　ＩＨ）。

５．１５（ｄｄ、　ＩＨ）、　５．３８（ｍ、　ＩＨ）、　５．９８（ｌｌ＋　１８）　；ＩＲ（ｌＢｒ）　：　３５３７（ＯＲ）、　３４１０（ｂｒ　ＯＨ）、１５５５（ＮＯｘ）ジアステレオマーＩＩ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｓ）　：　　０．８７７（ｓ、　３Ｎ）、　１．１９４（ｓ。

３Ｈ）、　３．７６（ｄａ、　１８）、　３．９４（謝、　４Ｈ）、　４．２３（ｄｄ、　ＩＨ）、　５．１０（ｄｄ、　ＩＩＩ）。

５．３９（＋＊、　１８）、　５．９５（ｍ＋　１８）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５３８（Ｏｌｌ）、３４００（ＯＨ）、　２５５７（ＮＯｔ）−裏１医ユ２１−アセトオキシ−３，３−エチレンジオキシ−２０−ニトロプレグナ−５，１６−ノニン−９α−オール：無水酢酸（１，５＋ｄ）を、３．３−エチレンジオキシ−２０−ニトロプレグナ−５，１６−ジエン−９α、°２１−ジオール（実施例２に従って製造したジアステレオマー１１１．ＯＯｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１００■）の塩化メチレン（１（ｌｄ）中攪拌懸濁液に添加して清澄な溶液を得た０反応混合物をさらに３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラムでろ過した。濾過液を減圧下に蒸発させると白色固形物が得られ、これを減圧下に５０℃で乾燥した。標記化合物の収量０．９２ｇ（収率８４％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｓ）　：　０．８６９（ｓ、　３Ｈ）、１．１９５（ｓ、　３Ｈ）、２．０５（ａ、３Ｈ）。

３．９４（ｓ＋、　４Ｈ）、　４．３７（ｄｄ、　１Ｂ）、　４．５４（ｄｄ、　１１）、　５．２０（ｄｄ、　ＩＩＩ）。

５．３９（−、１１）、　　６．０３（−、ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５３３（ＯＲ）、　１７５０（ＣＯ）、　１５７６（ＮＯｘ）−１隻に前記の実施例の実験を同じ条件下に行なった。但し、出発化合物は前記の２種類のＣ２０ジアステレオマーの混合物とした。この反復実験により、実施例３の標記化合物が２種類のＣ２０ジアステレオマーの混合物として得られた。

収率８８％。

ス遡■工２１−アセトキシ−９α−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシイミノプレグナ−４，１６−ノニン−３−オン：Ｊ、Ｒ，ＨａｕｓｏｎとＴ、　Ｄ、　ＯｒｇａｎによるＪ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（Ｃ）　１９７０゜１１８２に記載の方法に従い塩化クロム（ｕ）（２６，１ｇ）、水（１２１，１ｌｌｄ）、濃塩酸（５２，２ｇ）および亜鉛粉末から製造した塩化第一クロムの濾過水溶液を、窒素雰囲気下に、アセトン（１，３ｍ１）中の２１−アセトキシ−３，３−エチレンジオキシ −２０−ニトロプレグナ−５，１６−シオンー９α−オール（２種類のジアステレオマーの混合物として８．７０ｇ）の攪拌した溶液に添加した。４５秒間攪拌後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液に注いだ、生じる層を互いに分離し、次いで、水性層をジエチルエーテル（４００ｄ）で２回洗った。有機層を一緒にしたものを塩化ナトリウム水溶液（４５０ｍ）で−回洗い、乾燥し、さらに、減圧下に蒸発させて、標記の化合物を得た。収量５．３４　ｇ（収率７０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ）　：　０．９７９（ｓ、　３Ｈ）、　１．３４４（ｓ、　３Ｈ）、　２．０７（ｓ、　３Ｈ）。

２．４２（ｓ、　ＬＨ）、　４．９８（ｓ、　２Ｈ）、　５．８９（ｓ、　ＬＨ）、　６．１３（ｍ、　ＩＨ）、　８．６３（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）− ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５８０（ＯＨ）、　１７４０（Ｃｏ）、　１６６０（ＣＯ）　。

ス崖■工２１−アセトキシ−３，３−エチレンジオキシ−２０−ヒドロキシイミノプレグナ−５，１６−ジエン−９α−オール：実施例５と同様の追加実験を行ない（但し、反応時間を３０秒にした）、少量の中間化合物２１−アセトキシ−３，３− エチレンジオキシ−２０−ヒドロキシイミノプレグナ−５，１６−ジエン−９α −オールをクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン３／ｌ）により単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｓ）　：　　０．９４７（ｓ、　３８）、　１．２００（ｓ、　３Ｈ）、　２．０７（ｓ、　３Ｈ）。

３．９４（ｍ、　　４Ｎ）、　　４．９３（ｄ、　　ＬＨ）、　　４．９９（ｄ、　　１）１）、　　５．３９（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．O９（ｓ＋　　ＩＨ）　　＋　　９．０１（ｂｒ＋　　Ｓ、　　ｌ１ｌ）　　ｅＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３３６０（ｂｒ　ＯＨ）、　１７４５（Ｃｏ）。

ｌ旌■工２１−アセトキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ノニン−３，２０− ジオン：２１−アセトキシ−９α−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシイミノプレグナ−４，１６−ノニン−３−オン（０，５０ｇ）、酢酸アンモニウム（１，５ｇ）、酢酸（１０ｍ）およびアセトン（３，７５−）から成る攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、三塩化チタンの１５％（Ｗ／Ｖ）水溶液（４，１ｍ）を添加した。室温下に６時間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｄ）に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層をまとめて、１．Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗い、さらに、塩化ナトリウム水溶液で洗い乾燥した。抽出物を減圧下に蒸発させて、泡沫状の標記化合物を得た。収量０．３５　ｇ（７３％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｓ）　：　０．９７２（ｓ、　３Ｈ）、　１．３４７（ｓ、　３Ｂ）、　２．１７（ｓ、　３Ｂ）。

２．４１（ｓ、　　ＩＨ）、　　４．８８．　５．０５（２Ｘ　　ｄ、　　２１）、　　５．８８（ｓ、　　ＬＨ）、　　６．７９（ｍ、　@ＩＨ）。

ｒＲ（ＫＢｒ）　：　３５００（ｂｒ　ＯＨ）、　１７４５（Ｃｏ）、　１６６０（Ｃｏ）。

１隻■工２１−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）、１６−ドリエンー３．２０−ジオン：２１−アセトキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ノニン−３，２０− ジオン（０，２３ｇ）を７０％（Ｖ／Ｖ）硫酸水溶液（８−）に添加した。室温下に４５分間攪拌した後、反応混合物を氷水に注いだ、得られる沈殿物を濾過し、水洗し乾燥して０、１４　ｇの標記化合物を得た（収率７２％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ）　：　０．８９６（ｓ、　３８）、　１．３５２（ｓ、　３８）、　３．３０（ｔｒ、　１Ｂ）。

４．４３および４．５３（２χｄ、　２８）、　５．５５（ｄ、　ＩＨ）、　５．７４（ｓ、　１８）、　６．７５（ｔｒ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４３７（ＯＨ）、　１６７０（Ｃｏ）、　１６６０（Ｃｏ）、　１６０９（Ｃ−Ｃ）、　１５８９（Ｃ−Ｃ）　。

実態■エエチル（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジェノ−２１−エート：無水テトラヒドロフラン（８− ）中のエチル・イソシアノアセテート（ｌ、６４ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のカリウム−ｔａｒｔ−ブトキシド（１，７１ｇ＞攪拌懸濁液にゆ、くり添加して温度が５″Ｃよりも−１；からないようにした。３−メトキシ−９α−ヒドロキシアンドロスタ−３゜５−ジエン−１７−オン（３，２２ｇ）の１１１（水テトラヒドロフラン（１５ｍｆ）溶液を０℃において滴下添加し、得られる混合物を室温下に４時間撹拌した。

減圧下に大部分のテトラヒドロフランを除去し、冷水に生成物を取り出し、４Ｎ塩酸水溶液でｐｌ＋を０．８に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を減圧乾燥した。収量３．５５　ｇｏ　ＮＭＲスペクトルは、主として標記化合物が生成しているとともに、少量のエチル（２０Ｅ＞−２０−ホルムアミド −９α−ヒドロキシ−３−オキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１− オエートふよびＬｅｒｔ−ブチル（２０Ｅ＞−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４゜１７　（２０）−ジエン−２１−オエートを示した。これらの化合物はクロマトグラフィーにより分離され、それぞれスペクトルデータによって同定された。

エチル（２（ＩＺ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：ＮＭＲ（Ｃｌ）（Ｊ　ｓ）　：　　０．９６９および０．９８７（２Ｘ　Ｓ、　４１１）、　１．２６および１．２９（２Ｘ　Ｌｒ、　３１１）、　１．３１６および１，３２２（２ｘ　ｓ、　３１１）、　２．４０（ｓ、　ＩＩＩ）。

４．１９＜２　ｘ　ｑ、　２１１）、　５．８５（ｓ、　ＩＩＩ）、　７．０３および７．２４　（ｄおよびＳ。

Ｉｌｌ＞、　７．９２およびＩ！１．２０　（ｄおよびＳ、　ｌ１ｌ）。

ＩＲ（にＯｒ）　：　　３４００（ｂｒ、　ＩｌｌおよびＮｉ１）、　　１６５０（ＣＯ））。

エチル（２０Ｅ）−２０−ホルム゛ｒミドー９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：ＮＭＲ（ＣＤＩ、）　：　　１．１０１（ｓ、　３８）、　１．２９（ｔｒ、　３）１）、　１．３２２（ｓ、　３８）。

２．３９（ｓ、　ＩＨ）、　４．１９（２ｘ　ｑ、　２８）、　５．８３（ｓ、　１１（）、　７．６３（ｓ、　ＬＨ）。

８．０９（ｓ、　１ｌｌ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００（ｂｒ、　ＯＨおよびＮＨ）、　１６８０（ＣＯ））　。

ｔａｒｔ−ブチル（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：、　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　　０．９７９および０．９８４（２ｘ　ｓ、　３）１）、　１．３２１および１．３２６（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　１．４８および１．４９（２ｘ　ｓ、　９）１）、　２．４Ｈｓ、　１８）。

５．８８（ｓ、　１８）、　６．５９および６．７Ｈｄおよびｓ、　１）１）、　７．９４および８．２ＨｄおよびＳ、　ＩＨ）　＊ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４００（ｂｒ、　ＯＨおよびＮＨ）、　１６５０（Ｃｏ）　。

（２０Ｚ）化合物のＮＭＲスペクトルにおける二重のシグナルは、２０−ホルムアミド基の２種類のロータマーに起因する。

１隻斑↓立エチル（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，１７（２０）　−）ジエン−２１−オエート：カリウムーｔｅｒｔ−ブトキシド（１，７１ｇ）を窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン（６０ａｄ）に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、エチル・イソシアノアセテ−）（１，６４ｇ）のテトラヒドロフラン（ｌｏｍ）溶液を温度を０℃より低く保ちながら滴状添加した。次に、９α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３，２１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ＭＬり溶液を添加した。室温下に５時間攪拌した後、４０（ｌｄの塩化アンモニウム飽和水溶液に混合物を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめて３回水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏａで）、さらに、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物（３，２０ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；０．１％トリエチルアミンを含有するトルエン／アセトン４／１）により精製して、０．９９　ｇの標記化合物を得た。ＮＭＲスペクトルは、標記化合物のＺ−異性体（アイソマー）が、２種類のロータマーの２０−ホルムアミド基の混合物として形成していることを示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　：　　０．９６３および０．９６５（２ｘ　ｓ、　３８）、　１．０８４（ｓ、　３８）。

１．２６（ｔｒ、　３Ｈ）、　３．５６（ｓ、　３８）、　４．１９（ｍ、　２Ｈ）、　５．１６（ｓ　ＩＨ）、　５．２９（ｍ。

ＬＨ）、　６．５８および６．８Ｈｄおよびｓ、　ＩＨ）、　７．９４および８．２２（ｄおよびｓ、　１Ｂ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４００（ｂｒ、　ＯＨおよびＮＯ）、　１６７０（Ｃｏ）。

１見五上上（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−３−メトキシプレグナ−３゜５．１７　　（２０）−トリエン−９α、２１−ジオール：窒素雰囲気下に、ホウ水素化ナトリウム（０，５３ｇ）とリチウム・アルミニウムハイドライド（０，６５ｇ）を、エチル（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５，１７（２０）−）ジエン−２１−オエート（４，８５ｇ、実施例１０に従って調製）の無水テトラヒドロフラン（１０〇−）溶液に０℃において添加した。得られた反応混合物を５℃で２時間攪拌し、その後、さらに０．５４　ｇのホウ水素化ナトリウムと０．６５　ｇのリチウム・アルミニウムハイドライドを添加した。

５℃において１．５時間攪拌を続行し、次いで、エタノールを滴下して過剰の還元剤を分解させた。６０−のナトリウム・カリウムタルトレートの水溶液を添加した後、反応混合物を濾過し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗い、水洗、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）減圧下に濃縮した。残留物（３，０２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン２／１．．０．１％トリエチルアミン含有）で精製して、１．０８ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！２）　：　　０．９２９（ｓ、　３Ｂ）、　１．０９２（ｓ、　３Ｈ）、　３．５６（ｓ、　３）１）。

４．１３（ＡＢｑ、　２Ｈ）、　５．１６（ｓ、　ＬＨ）、　５．２９（＋ｓ、　ＩＨ）、　７．１５（ｓ、　１ｔ（）、　８．１１（ｓ、　　ＬＨ）　　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４００（ｂｒ、　ＯＨおよびＮＨ）、　１６５０（Ｃｏ）。

実車■上１９α、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジ第５Ｎの塩酸水溶液（１ｗＩりを、（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−３−メトキシプレグナ−３，５，１７（２０）　−トリエン−９α、２１−ジオール（７０■）のメタノール（４−）の攪拌溶液に添加した０反応混合物を室温下に１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、さらに２回水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ［ｓ）　：　　０．７００（ｓ、　３８）、　１．３１５（ｓ、　３）１）、　４．０２（秦、２Ｈ）。

５．８８（ｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４００（ｂｒ、　２　ｘ　ＯＨ）、　１６９５（Ｃｏ）、　１６３５（Ｃｏ）　。

実Ｊ１１１３− エチル（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：窒素雰囲気下に、エチルイソシアノアセテート（１，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１（ｌｄ）溶液をカリウム・ｔｅｒｔ−プトキシド（１，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｄ）の攪拌溶液に５℃で１０分間滴状添加した。

１０分間攪拌した後、３゜３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−１６β− メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン（３，６０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４０＋＋ｄ、）溶液を１０℃で５分間かけて滴下した。得られる反応混合物を室温下で２０分間攪拌した。反応を完結させるために、上記と同量のエチルイソシアノアセテート（１０−のテトラヒドロフランに溶かす）とカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｄのテトラヒドロフランに溶かす）を滴下して、室温下に２時間攪拌を続けた０反応混合物を水（Ｌｏｏｍ）に注ぎ、ジエチルエーテルで２度抽出を行なった。有機層をまとめて水洗し、乾燥し、減圧下にｔＭ縮して泡沫状物質５６４ｇを得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／アセトン１／ｌ）によって精製して、２種類のロータマー（ｒｏｔａｍｅｒｓ）の混合物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ１４３）　：　　０．９３６および０．９４６（２Ｘ　８．３Ｈ）、　１．０７９および１．１４３（２ｘ　ｄ、　３Ｂ）、　１．１５５（ｓ、　３Ｈ）、　１．２８９および１．２９９（２ｘ　ｔ。

３Ｈ）、　３．９３（ｍ、　４）１）、　４．２Ｈｑ、　２８）、　５．３９（ｔ、　ＩＨ）、　６．６１および６．９０（ｄおよびｓ、　１８）、　７．９３および８．１７（ｄおよびｓ、　ＩＩ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３３００（ｂｒ、　ＯＨＮＨ）、　１７１０（Ｃｏ）、　１６９２（ＣＯ）。

遺」１殊ユ」２（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α、２１−ジオール：窒素雰囲気下に、リチウム・アルミニウムハイドライド（１２５■）を、エチル（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート（０，５０ｇ、実施例１３に従って製造）の無水テトラヒドロフラン（１０＋ｄ）の攪拌溶液に室温下で添加した。室温下に１時間攪拌した後、ＴＬＣは反応終了を示した。攪拌反応混合物に注意しながら数滴の水を添加し、次いで、さらに水とジエチルエーテルを加えた。得られる不均質混合物を濾過し、水洗してｐｏを中和し、乾燥し、減圧下に濃縮して０、２０　ｇの泡沫状物質を得、これをクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン　１／１）で精製することにより、２種類のロータマーの混合物として０．１２　ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　７０．８８４および０．８９９　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　１．１４６　（ｓ、　３Ｈ）。

１．２０　（ｄ、　３Ｂ）、　３．９４　（ｍ、　４Ｈ）、　４．１８　（ｍ、　２Ｈ）、　５．３６　（＋ａ、　１８）。

７．１２　　および７．３１　（ｄおよびｓ、　ＬＨ）、　８．１２および８．１５（ｄおよびｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４２５　（ｂｒ、　ＮＨ，ＯＲ）、　１６８３　（Ｃｏ）、　１６６３　（Ｃ＝Ｃ）。

スＵ２１−アセトキシ−３，３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−１６β− メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α−オール：３．３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α、２１−ジオール（８０■）のピリジン（０，２５ｍ）と無水酢酸（０，１２ｍ）の溶液を室温下に７時間攪拌したところ、ＴＬＣは反応終了を示した。該反応混合物に塩化メチレンと水を添加した。有機層を水洗してｐＨを中和し、乾燥し、減圧下に濃縮して、２０−ホルムアミド基の２種類のロータマーの混合物として５０■の標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９１０および０．９２１　（２ｘ　ｓ、　３１（）、　１．１２０　（ｄ、　３Ｈ）。

１．１５５　（ｓ、　３Ｈ）、　２．０４および２．０７　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　３．９３　（＋ｗ、　４Ｈ）。

４．６０および４．６８．４．７２および４．８８　（２ｘ　２　ｄ、　２Ｈ）、　５．３８　（ｓ。

ＬＨ）、　６．８４および６．９４　（ｄおよびｓ、　ＩＨ）、　８０６および８．１４　（ｄおよびＳ、　１■）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３２５０　（ｂｒ、　ＯＲ）、　１７４５　（Ｃｏ）、　１６９０　（Ｃｏ）、　１６６０　（Ｃ＝Ｃ）。

実ｉＬ［ｈ９α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルブレダン−４−エン−３，２０−ジオン：５Ｎ塩酸水溶液（１−）を、（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−ホルムアミド−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α、２１ −ジオール（１００■、実施例１５に従って製造）のメタノール（４−）溶液に添加した。得られる反応混合物を室温で１時間攪拌したところ、ＴＬＣは加水分解が完了したことを示した。塩化メチレン（１０ｄ）と水（１０−）を添加し、得られる不均質混和物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと水の混合物に溶解した。生じる層を互いに分離し、有機層を水洗してｐｉを中和し、乾燥し、減圧下に濃縮して２０■の標記化合物を得た。水性層を集めたものに形成している結晶固形分を濾過し、水洗し、乾燥してさらに３０■の標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７３２　（ｓ、　３８）、　０．９９２　（ｄ、　３Ｈ）、　１．３１６　（ｓ、　３Ｈ）。

４．１２　　および４．２１　（２ｘ　ｄ、　２８）、　５．８７　（ｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（にＢｒ）　：　　３４６０　（ＯＨ）、　３４００　（ＯＲ）、　１７０３　（ＣＯ）、　１６４６（Ｃｏ）。

実施■上ユエチル（２０Ｚ）−２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチルプレグナ−３，５，１７（２０）−）ジエン−２１−オエート：窒素雰囲気下に、エチルイソシアノアセテ−）（１，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０＋ｄ）溶液を、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍ）溶液に５℃において１５分間かけて滴下した。１０分間攪拌した後、９α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６α−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２（ｌｄ）溶液を５℃で５分間かけて滴下した。室温下に２．５時間攪拌を続け、その後、反応混合物を水（１００ｄ）に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層をまとめて水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮して１．５３　ｇの明黄色の泡沫状物質を得た。

クロマトグラフィ　（シリカゲル；０．１％トリエチルアミンを含有するトルエン／アセトン　３／ｌ）によって、２種類のロータマーの混合物として０．２６　ｇの標記化合物を得た。Ｃ１６上の立体化学は確認していない。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９５０および０．９６５　（２ｘ　ｓ、　３０）、　１．０９１　（ｓ、　３８）。

１．１５３　（ｄ、３８）、　１．２９および１．３０　（２ｘ　ｔ、　３Ｈ）、　３．５７　（ｓ、　３Ｈ）。

４．２１　（Ｌ　２Ｈ）、　５．１７　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）、　５．２９　（ｔ、　１１）、　６．６６　　および６．９３　（ｄおよびｓ、　ＩＨ）、　７．９１および８．１８　（ｄおよびｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００　（ｂｒ、　ＮＨおよびＯＲ）、　１７００　（ＣＯ）、　１６９０　（Ｃｏ）。

１差■土主エチル（２０Ｂ）−２０−クロロ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：窒素雰囲気下に、新鮮な活性亜鉛粉末（８，５２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍ）中の懸濁液を一１０℃で１５分間攪拌した後、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中の１Ｍ溶液６０ＴＩＩｌ）を添加した。攪拌を１０分間続け、その後、温度を０℃より低く維持しながら、エチル・トリクロロアセテート（１１，４８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）溶液を３０分間かけて滴下した。混合物を１５分間攪拌した後、３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１０，７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００＋ｄ）溶液を１３５分間かけて滴下し、この＠温度を一１０℃より低くなるように維持した。−１０℃において２時間攪拌を続けた。

次に、ＩＮの塩酸水溶液（３５（ｌｄ）とジエチルエーテル（２００ｍ）を添加した。得られる不均質混合物をシカライト（ｄ　ｉｃａ　ｌ　ｉ　ｔｅ）で濾過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。

濾過液を分液漏斗に移して静置した。得られる有機層を水洗してｐＨを中和し、乾燥しくＭｇＳＯ４使用）、減圧下に濃縮して油状残留Ｔｈ１４．６３ｇを得た。クロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン　６／１）により、単一の異性体として標記化合物、３．０７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　１．０３３　（ｓ、　３Ｈ）、　１．１６２　（ｓ、　３１（）、　１．３２３　（ｔ、　３Ｈ）。

３．９３　（ｍ、　４Ｈ）、　４．２４　（ａｎ、　２Ｈ）、　５．３８　（ｍ、　ＩＨ）。

ＩＲ（にＢｒ）　：　　３５７０　（Ｏ）Ｉ）、　１７１２　（ＣＯ）。

皇施拠土エメチル（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジェノ−２１−エート無水メタノール（１０Ｍｌ）に溶かしたナトリウム（１７１■）の溶液に、エチル（２０Ｅ）−２０−クロロ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オニ−）（３０６■、実施例１８に従って製造）を添加し、次に、該反応混合物を窒素雰囲気下に２１時間還流した。

反応混合物を室温まで冷却した。メタノール（２０−）と水（１０１ｄ）を添加した後、混合物を５Ｎ塩酸水溶液で中和した。水（３ＯＮｉ）を追加し、沈殿が得られた。該固形物を濾過し、水洗し、乾燥して、単一の異性体として４６■の標記化合物を得た。

Ｎ？ＩＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９４１　（ｓ、　３Ｈ）、　１．１７７　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５５　（ｓ、　３Ｂ）。

３．７７（ｓ、　３Ｈ）、　３．９４　（ａｎ、　４）１）、　５．３９　（ｓ、　１１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５８０　（ＯＨ）、　１７１５　（ＣＯ）。

皇施班Ｉ立（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α、２１−ジオール：トルエン（０，１ｄ）に溶かしたジイソブチルアルミニウム・ノ１イドライドのＩＭｉ液を、無水トルエン（８ｄ）に溶かしたメチル（２０２）−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート（１１２■ 、実施例１９に従って製造）の攪拌溶液に窒素雰囲気下で一２０℃において添加した。反応を完結させるため、上記と同量のジイソブチルアルミニウム・ハイドライド溶液を添加し、−２０℃において５分間攪拌を続けた。次に、水を添加して混合物を０℃で１時間攪拌した。得られる不均質混合物を濾過し、次、に濾過液を減圧下に濃縮して、白色固体として標記化合物６６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８９６　（ｓ、　３８）、　１．１６７　（ｓ、　３ｔｌ）、　３．５２　（ｓ＋　３Ｈ）。

３．９３（ｍ、　４Ｈ）、　４．０８および４．１９　（２ｘ　ｄ、　ＩＨ）、　５．３８　（ｍ、　ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４２０　（ｂｒ、　２　ｘ　ＯＨ）、　１６６５　（Ｃ＝Ｃ）。

実施■１土９α、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン：メタノール（ＩＭりと水（１０＋ｄ）の混合物に過塩素酸７０％水溶液を８滴添加して得られる溶液３−に（２０Ｚ）−３，３−エチレンジオキシ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α、２１−ジオール（２２■）を溶解させた。室温下で一晩攪拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液を数滴添加した。

次に、減圧下にメタノールを蒸発させて、塩化メチレン（２（ｌＷｌ）と水（５Ｎ！＞を用いて残留物を抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮して１３■の標記化合物を得た。

ＩＲとＮ？ｌＲは、実施例１２で得られた生成物のスペクトルと同一であった。

実施層■ エチル（２０Ｂ）−２０−クロロ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：実施例１８の手法を用いて、亜鉛粉末（２，８３ｇ）とジエチルアルミニウム・クロリド（２０−１℃Ｍの塩酸溶液）の存在下に、３．３−エチレンジオキシ− ９α−ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン（３，６０ｇ）をエチル・トリクロロアセテート（２，７８ｉｄ）に反応させた。精生成物（３，Ｏｇ）のクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン３／１）によって、標記化合物を単一の異性体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　０．９０２　（ｓ、　３Ｈ）、１．０１　（ｄ、　３Ｈ）、１．１５５　（ｓ＋　３８）。

１．３１　　（ｔ、　　３Ｈ）、　　３．９３　　（鴎、　　４Ｈ）、　　４．２５　　軸、　　２８）、　　５．３７　　（ｓ＋、　　Ｉg）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５２５　（ｂｒ、　ＯＲ）、　１７２Ｂ　（Ｃｏ）。

裏施■１主メチル（２０Ｅ）−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：窒素雰囲気下に、３．３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシ−アンドロスト −５−エン−１７−オン（１，７８ｇ）とメチルメトキシジクロロアセテ−）（１，７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｄ）の溶液を、新鮮な活性亜鉛（１，８５ｇ）とジエチルアルミニウム・クロリド（ヘキサン中の１Ｍ溶液１１ｉ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｄ）の攪拌水溶液に１０℃において３０分間かけて滴下した。得られる懸濁液を０℃で２０分間、次いで室温下で１時間攪拌した。得られる懸濁液を０℃に冷却し濾過した。該低温濾過液をピリジン／水の混合物（４／１　；　５０ｍ）に滴下した。得られる有機層を一緒にして、水、酢酸の稀薄水溶液、重炭酸水溶液および水の順で洗浄した。塩化メチレンによる抽出物を乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物（２，０７ｇ）をクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン　３／１）に供して標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１．０１６　（ｓ、　３）１）、　１．１７５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５２　（ｓ、　３Ｍ）。

３．７８　（ｓ、　３Ｈ）、　３．９４　（＋ｗ、　４Ｂ）、　５．３９　ＣＩ＋＋、　１８）。

！嵐■１土３．３−エチレンジオキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α−オール：水素化ナトリウム（２，４２ｇ）をジメチルスルホキシド（１５０−）に溶かした混合物を攪拌しながら窒素雰囲気下に加熱した。

室温にまで冷却後、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（４２，３ｇ　：　　ｇ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１９６６、３１　、２４）をジメチルスルホキシド拌した後、３．３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（７．０ｇ）をジメチルスルホキシド（１５０＋ｄ）に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃において１０分間、次いで、室温下に１６時間攪拌した。６０℃において８時間攪拌を続け、その後、反応混合物を氷水に注入した。ジエチルエーテルで３回抽出した後、有機層をまとめて、水洗し、乾燥し、さらに減圧下に濃縮した。残留物（９，８１ｇ）をクロマトグラフィ　（ＭｚＯｓ　　；　）ルエン／アセトン３／１，０．１％トリエチルアミン含有）により精製して、２．２９ｇの標記化合物を、Ｚジアステレオ異性体とＥジアステレオ異性体９：１の混合物として得た６ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７４３および０．８８９　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　１．１６６　（ｓ、　３Ｈ）。

１．６５　（ｄ、　３８）、　３．９３　（ｂｒ、　ｓ、　４Ｋ）、　５．１３　（＋ｓ、　ＩＮ）、　５．３９　（ｂｒ、　ｓ。

ＩＨ）。

実蓋班１工３．２０−ジヒドロキシイミノプレグナ−４，１６−ノニン−９α−オール：塩化ナトリウムと硫酸ニトロシルから調製した塩化ニトロシルを暗紅色が生じるまで塩化メチレン（７Ｍりに０℃において注いだ。得られる溶液を一度に３．３ −エチレンジオキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−（９α）−オール（３０１ｗ）に添加した０反応混合物を３分間攪拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍ）と水（１，５１ｄ）の混合物に入れた。トリエチルアミン（１，６ｍ）を滴下した後、混合物を２時間還元した。

室温にまで冷却した後、塩化メチレン（１０（ｌｄ）を添加し、得られる混合物を５％の炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（２５１■）をクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン　３／１）にかけて、５ｙｎ２０−オキシムとａｎｔｉ　２０−オキシム（いずれも、ｓｙｎ構造に３−ヒドロキシイミノ基を含有する）の異性体混合物として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）　：　０．９５６　（ｓ、３Ｈ）、　１．２４５　（ｓ、　３Ｈ）、１．９７　（ｓ、　３１１）。

６．０３　（ｂｒ、　Ｓ、　ＩＨ）、　６．４４　（ｓ、　１Ｂ）、　９．０　（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ）。

１施１工３．３−エチレンジオキシ−１６β−メチルプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α−オール：カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１，１２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｄ）に溶かした攪拌溶液に、室温において窒素雰囲気下に、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（４，２ｇ）を添加した。得られる黄色の懸濁液を３０分間撹拌した後、無水テトラヒドロフランに溶かした３、３−エチレンジオキシ− ９α−ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン（１，０ｇ）の溶液を滴状添加した。反応混合物を５０℃において１時間攪拌し、次いで還流温度下に５時間撹拌した。室温下に一晩さらに攪拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮して、３．１ｇの固形分を得た。クロマトグラフィ　（シリカゲル；ヘキサン／ジエチルエーテル　ｌ／１、さらにトルエン／アセトン　２／１による溶出が続く）により０．５ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　＝　０．９００　（ｓ、　３Ｂ）、　１．０３４　（ｄ、　３Ｂ）、　１．１６７　（ｓ、　３Ｂ）。

１．６７５および１．６７９　（２ｘ　ｄ、　３１）、　３．９３　（ｍ、　４８）、　５．１３　（ｓ、　ＩＨ）。

５．３８　（ａ＋、　２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５７５　（ＯＨ）。

宜差■１工２０−イソシアノ−３，３−エチレンジオキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α−オール：無水テトラヒドロフラン（７５ｍ）溶かした３、３−エチレンジオキシ−９α− ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３，７０ｇ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にカリウム・ｔｅｒｔ　−ブトキシド（２，８０ｇ）を０℃において添加した。該温度で１０分間攪拌した後、温度を３℃よりも低く維持しながら、無水テトラヒドロフラン（２０ｊ）に溶かしたジエチル・α−イソシアノエチルホスホネート（８，０９ｇ）の溶液を４５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を３℃で５時間攪拌した。室温下に４０時間攪拌を続け、その後、反応混合物を、水（３００Ｍ＆）と塩化ナトリウム飽和溶液（２２５ｍ）の混合物を注入し、ジエチルエーテルで２度抽出した。有機層をまとめたものを乾燥しくＭｇ５Ｏｓ）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィ　（シリカゲル：トルエン／アセトン　５／１）にかけて、２種類のジアステレオマーの混合物として標記化合物（２，８６ｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　０．８９６および０．９３１　（２ｘ　ｓ、　３８）、　１．１７０　（ｓ、　３８）。

１．８４および１．９５　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　３．９３　（＋ｓ、　４８）、　５．３８軸、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３５５９　、３５８５　（ＯＲ）、　２１０８　（ＮＣ）。

１施１−エ９α−ヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン：テトラヒドロフラン（６０ａｄ）と２Ｎ塩酸水溶液（２０＋ｄ）の混合物に溶かした２０−イソシアノ−３，３−エチレンジオキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−９α−オール（２，３０ｇ）の溶液を１時間還流した。該反応混合物を室温にまで冷却した後、水（２５ｍ）とジエチルエーテル（１０（ｌｄ）を添加した。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で混合物を中和した。各層を互いに分離した後、水層をジエチルエーテル（５０ｍ）で２度抽出した。有機層をまとめて乾燥しくＭｇ５Ｏａ　）　、減圧下に濃縮して２．０２ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．６７５　（ｓ、　３１）、　１．３２２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．１２　（ｓ、　３Ｈ）。

５．８５　（ｓ、　１８）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３７５　（ＯＨ）、　１７００　（Ｃｏ）、　１６３５　（Ｃｏ）。

皇隻旦１１プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンニア０％（Ｖ／Ｖ）の硫酸水溶液に溶かした９α−ヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２１８■）の溶液を室温下に１時間攪拌し、その後、得られる反応混合物を水（５ｉｄ）と酢酸エチル（５ｍ）の攪拌混合液に添加した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、次いで、水洗してｐｎを中和し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、減圧下に１縮した。出発物質を幾分か含有している粗生成物（１４９■）をクロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン　３／１）で精製して、標記の化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．６１？　（ｓ、　３Ｈ）、　１．３３８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．１４　（ｓ、　３Ｈ）。

５．５３　（ｍ、　１Ｂ）、　５．７４　（ｓ、　１Ｂ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　１７０５　（Ｃｏ）、　１６７８　（Ｃｏ）　。

実施］主度２０−イソシアノ−３−メトキシプレグナ−３，５，１７（２０）−トリエンー９α−オール：実施例２７に記載の方法を用い、３．１０　ｇの９α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンと８．０２ｇのジエチルα−イソシアノエチルホスホネートとを５時間反応させて、２種類のジアステレオマーの混合物として２．３９ｇの標記化合物を得た。溶離剤として０．１％トリエチルアミンを含有するトルエン／アセトン９／１保持シリカゲル上でクロマトグラフィを行なった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９１５　　および０．９５０　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　１．０９”ｌおよび１．１０４　（２ｘ　ｓ、　３）１）、　１．８４８　　および１．９５６　（２ｘ　ｓ、　３Ｈ）、　３．５７（ｓ、　　３Ｈ）、　　５．１６　　（ｓ＋　　ｉｎ）、　　５．２９　（ｍ、　　ＬＨ）　　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４６０　（ｂｒ、ＯＨ）、　２２４０および２１０５（ＮＣ）、　１６５５　（Ｃ＝Ｃ）。

スｍ９α、１７α−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン：無水塩化メチレン（４−）に溶かした２０−イソシアノ−３−メトキシプレグナ −３，５，１７（２０）−トリエン−９α−オール（１８６■）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ギ酸（７（ｌｄ）と無水塩化メチレン（１６ｄ）の混合物を１５分間にわたって添加し、得られる反応混合物を一晩攪拌した。次に、メタ−クロロ過安息香酸を０℃で一度に添加し、得られる混合物を０℃で２０時間攪拌した後、硫化ジメチル（０，２ｍ）、酢酸（１６Ｎｉ）および水（６−）を添加した。混合物を６０℃において１．５時間加熱し、次いで、トルエン（Ｉｆ）を添加した後、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（１５ａｄ）と０．５　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｆｆｉ）に入れ、混合物を６０℃で１５分間攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（２（ｌｄ）で３回抽出した。得られる有機層をまとめて、乾燥しくＭｇ５Ｏｎ　）　、減圧下に濃縮して１４６■の固形分を得た。クロマトグラフィ（シリカゲル：トルエン／アセトン　２／１）によって標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　：　０．７４３　（ｓ、　３Ｈ）、　１．３１８　（ｓ、　３１１）、　２．２７　（ｓ、　３Ｈ）。

５．８６　（ｓ、　１）１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４８５　（２ｘ　ＯＨ）、　１７００　（Ｃｏ）、　１６６５　（Ｇｏ）、　１６１４　（Ｃ＝Ｃ）。

災隻■主１２１−プロモー１７α−ホルミルオキシ−９α−ヒドロキシプレダン−４−エン −３，２０〜ジオン：酢酸エチル（２０ｄ）に溶かした２０−イソシアノ−３−メトキシプレグナ−３，５，１７（２０）−）ジエン−９α−オール（２０２■）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ギ＃＜４ｄ）と酢酸エチル（２０ｍ）の混合物を滴下し、得られる反応混合物を室温において一晩攪拌した。次に、混合物を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下にｔｍ縮した。さらに精製を行なわずに、残留物を塩化メチレン（４（ｌｄ）に熔解した。０℃においてメタ−クロロ過安息香酸（２５５■）を添加した後、溶液を２５分間攪拌した。次に、硫化ジメチルを１６滴添加して、過剰のメタ−クロロ過安息香酸を分解し、溶液を３０分間攪拌した。トルエン（８０ａｄ）を加え、該トルエンの６０ａｄが蒸留されるまで混合物を加熱した０次に、混合物を室温まで冷却し、無水ピリジン（２Ｍ１）を添加し、１０分後、塩化メチレン（２ＯＮ１）に溶かしたピリジニウム・プロミド・ベルプロミド（２４（ｌｄ）の溶液を添加した０反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次に、酢酸（１２＋ｄ）とメタニ硫化ナトリウム（１００■）の水溶液を添加した。約６５℃において１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテル２／１　（８０ｄ）に入れ、水、５％炭酸カリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液の順で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｎ　）　、減圧下に１縮して１３６喀の固形分を得たので、これをクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン５／１）で精製して標記の化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　０．７５８　（ｓ、　３Ｂ）、　１．３３７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．４２　（ｓ、　ＩＨ）。

３．９８および４．０７　（２ｘ　ｄ、　２Ｈ）、　５．８９　（ｓ、　１８）、　８．０９　（ｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３４００　（ＯＨ）、　１７２０　（Ｃｏ）、　１６３６　（Ｃｏ）１隻旦主主エチル２０−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシプレグナ− ５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート：エタノール（３０１１１）に溶かした３、３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１，７３ｇ）、エチル・シアノアセテート（５，３２■）およびフッ化カリウム（４，３５ｇ）を密閉容器内で１２０℃において６６時間攪拌した。

ＴＬＣによれば出発物質の大部分が転化されていた。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を塩化メチレン（１００ｄ）に溶解させた。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、さらに、２回水洗した。塩化メチレン抽出物を乾燥し、次いで減圧下に濃縮して２．４６　ｇの粗生成物を得たので、これをクロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン９／１）で精製した。標記化合物の収量１．７８ｇ。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　：　　１．０２Ｂ　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．１８２　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．３２　　（閣、３Ｈ）B ３．９４　（ｉｇ、　４Ｎ）、　４．２４　（ｔｍ、　２Ｈ）、　５．３９（ａ＋、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　２２００　（ＣＮ）、　１７２５　（Ｃｏ）、　１６７５　（Ｃ＝Ｃ）、　１６２５　（Ｃ＝Ｃ）。

裏隻皿主土エチル２０−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシブレダン− ５−エン−２１−オエート：無水テトラヒドロフラン（１５ｄ）に？容かしたエチル２０−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン−２１−オエート（１，７６ｇ）の攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（ｏ、７０ｇ）を少しずつ添加した。

室温下に５時間攪拌した後、リチウム・アルミニウムハイドライド（０，１２ｇ）を３回に分けて添加し攪拌を３時間続けた。リン酸二水素カリウム飽和水溶液（１５ｄ）を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、さらに水で２回洗い、乾燥し、減圧下にＮａ縮して０．８２ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　０．７８１　（ｓ、　３Ｈ）、　１．１６４　（ｓ、　３１（）、　１．３１　（ｍ、　３８）。

３．９３　（鵬、　４Ｈ）、　４．２２　（＋ｓ、　２Ｈ）、　５．３７（＋ｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　２２２０　（ＣＮ）、　１７５０　（Ｃｏ）。

チャート　八Ｒ，＝）Ｉ　％　　　　　　　Ｒ，＝Ｈ、ＯＨ％　　Ｃ１ｌ。

チャート　ＢＩｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　　■ＲとＲ′は同一または別異のく炭素原子数１〜Ｇの）アルキルＸ＝ハロゲンＲ，＝Ｈ１Ｒ，＝Ｈ１０１１、Ｃ１１゜またはＲｓ　＋Ｉ≧、；メチレンチャート　ＣＩＩＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキルＲ，＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，０Ｈ１ＣＨ。

またはＲｓ　＋Ｒ４＝メチレンチャート　Ｄチャート　ＥＲ，＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ１０Ｈ１ＣＨ。

または　Ｒ，＋Ｒ４＝メチレンチャート　Ｆチャート　ＨＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキルチャート　ｌまたはＲ３＋Ｒ４＝メチレンＲ′＝（炭素原子数Ｉ〜６の）アルキルチャートＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキルＲｓ　＝ＨＳ　Ｒ４＝１（、ＯＨ％Ｃｌｌ。

またはＲ．＋Ｒ４　＝メチレンチャート　Ｋチャート　Ｌチャート　Ｍ続くＲ，＝ＨＳ　　Ｒ，＝８１０Ｈ１ＣＨｓまたはＲｓ　＋Ｒ４＝メチレンチャート　Ｍ　続きＲｓ　＝）１１　Ｒ，＝Ｈ，０）（％ＣＨ。

またはＲ３＋Ｒ４＝メチレンＸ＝ハロゲン化学式化学式化学式化学式化学式％式％１、特許出願の表示　　ＰＣＴ／ＮＬ　８９１０００２０３、特許出願人５、補正書の提出年月日　　　１９９０年６月１１日６、添付書類の目録本発明の目的は、上述したコルチコステロイドを得るのに従来用いられていなかった出発化合物を促供することである。この化合物とは、次式Ｉの９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドであり、ＣＩＯとＣ１３にメチル基を有するステロイド特有のシクロペンタノポリヒドロフェナントレン構造を示している。

〔但し、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ホルムアミド、または（炭素原子数１〜６の）°ｒアルコキシあり、Ｒ２は、ニトロ、メチル、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、または（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４は、水素、ヒドロキシもしくはメチルであるか、または、Ｒ５とＲ４が一緒になってメチレンを形成しており、Ｒｓは水素原子、アルキルであるか、又はＲ６き共に二重結合、エポキシ、メチレン、３．３−アルキレンジオキシ、３．３ −アルキレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ基を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ６は水素、アルキルを表わずか、又はＲ５と二重結合、エポキシ、メチレン、３，３−アルキレンジオキシ、３．３−アルキレンジチオ、又は３．３−アルキレンオキシチオ基を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数１〜４の）アルコキシ、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含む３−アルキルアミノ、アルキル基が同−又は異なり、各アルキルが１〜４の炭素原子を含む３〜ジアルキルアミノ、又は３− ジアルキルアミノ基の基中、窒素原子がアルキル基と一緒になって３〜８の環原子を含み、所望により酸素原子を含む？ｊ２素環を形成している基、又はイミノ、３−ヒドロキシイミノ、３−（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ、３゜３−アルキレンジオキシ、３．３−アルキレンジチオ、３．　　：３−アルキレンオキシチオを表し、アルキレン基は好ましくは２〜３の炭素原子を表すか、又はＲ１と共に二重結合を表し、Ｒ，は水素原子を表すか、又はＲ１若しくはＲ，と共に二重結Ｒ３は水素原子、又はＲ８若しくはＲ１゜と共に二重結合を表し、Ｒ＋ｏは水素原子、ハロゲン又はアルキル、又はＲ９又はＲ＋＋と共に二重結合を表し、Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ、又はアルキルを表すかＲ１゜と共に二重結合を表し、Ｒ＋ｚは水ｉ　１Ｊｆｔ　子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシを表すか、又はＲ１１と共に二重結合を表し、Ｒ，、は水素原子、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数ｌ〜４の）アルコキシを表すか、又はＲ１，と共に二重結合を表し、Ｒ１４は水素原子又はヒドロキシ基を表す〕ただし、９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３，１１−ジオン及び対応する２Ｉ−アセデートを除く。

２０位の炭素原子は、ｒｚｕｓａｎｕａｅｎＪ（Ｚ−）構造を有してもよく、あるいは、ｒｅｎ１４ｅｇｅｎＪ　　（Ｅ−）構造を有してもよい。Ｒ４は、α− 位置にあってもよく、β−位置にあってもよい。

このような９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドは新規な化合物である。但し、９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３，１１−ジオンおよびそれに対応する２１−アセテートは、フランス特許出願Ｆ　Ｒ−Ａ−１４４４６５６に従い微生物を用いる９α−ヒドロキシル化によって製造されたものであり、それらの化合物自体は本発明には含まれない。

式ｌの９α−ヒドロキシステロイドの核は１つまたはそれ以上の二重結合を有してもよいが、好ましくは、ＣＩとＣ２の間、Ｃ３と０４の間、Ｃ５とＣ６の間、Ｃ６と０７の間、またはＣ１１とＣＩ２の間に唯一の二重結合が存在し、化学式％式％請求の範囲（１）　　次式■によるＤ−環を含む９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。

〔但し、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ホルムアミド、または（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２は、ニトロ、メチル、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、または（炭素原子数Ｉ〜Ｇの）アルキルカルボニルオキシメチルであり、２０位−炭素原子は、Ｚ− 構造またはＥ−構造になっており、Ｒｓは水素であり、Ｒ４は、水素、ヒドロキシもしくはメチルであるか、または、Ｒ３とＲ４が一緒になってメチレンを形成しており、Ｒｓは水素原子、アルキルであるか、又はＲ６と共に二重結合、エポキシ、メチレン、３，３−アルキレンジオキシ、３，３ −アルキレンジチオ又は３．３−アルキレンオキシチオ基を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ１は水素、アルキルを表わすか、又はＲ，と共に二重結合、エポキシ、メチレン、３．３−アルキレンジオキシ、３．３−アルキレンジチオ、又は３．３−アルキレンオキシチオ基を表し、該アルキレン基は好ましくは２又は３個の炭素原子を含み、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数１〜４の）アルコキシ、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシアルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含む３−アルキルアミノ、アルキル基が同− 又は異なり、各アルキルが１〜４の炭素原子を含む３−ジアルキルアミノ、又は３−ジアルキルアミノ基の窒素原子がアルキル基と一緒になって３〜８の環原子を含み、所望により酸素原子を含む複素環を形成している基、又はイミノ、３− ヒドロキシイミノ、３−（炭素原子数ｌ〜６の）アルコキシイミノ、３．３−アルキレンジオキシ、３．３−アルキレンジチオ、３．３−アルキレンオキシチオを表し、該アルキレン基は好ましくは２〜３の炭素原子を表すか、又はＲｓと共に二重結合を表し、Ｒ６は水素原子を表ずか、又はＲ１若しくはＲ３と共に二重結合を表し、Ｒ，は水素原子、又はＲ８若しくはＲ１゜と共に二重結合を表し、Ｒ１゜は水素原子、ハロゲン又はアルキル、又はＲ３又はＲ１１と共に二重結合を表し、Ｒｏは水素原子、ヒドロキシ、又はアルキルを表すかＲ９゜と共に二重結合を表し、Ｒ１！は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシを表すか、又はＲｓ３と共に二重結合を表し、Ｒ１ｍは水素原子、ヒドロキシ、オキソ、（炭素原子数１〜４の）アルコキシを表すか、又はＲ１２と共に二重結合を表し、ただし、９ｃｒ、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエンー３，１１−ジオン及び対応する２１− アセテートを除く。

（支））　保護されている３−オキソ−４（５）−デヒドロ官能基を特徴とする請求項（す記載の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステ数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）又は（２）のいずれかに記載の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。

（４）Ｒ１が、ハロゲンまたは（炭素原子数１〜Ｇの）アルコキシであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）〜Ｃ）のいずれかに記載の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。

（５）Ｒ＋が水素であり、Ｒ２がメチルまたはニトロである請求項（１）〜（２）のいずれかに記載の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。

（６）Ｒ，がイソシアノまたはホルムアミドであり、Ｒ２がメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに記載の９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。

（７）明細書に記述した請求項０）〜（６）のいずれかによって定義される化合物。

（８）次から成る群より選ばれる９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド：（炭素原子数１〜６の）アルキル　２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３ −オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；２０−ホルムアミド−９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４゜１７（２０）− ジエン−３−オン；（炭素原子数１〜６の）アルキル　２０−クロロ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１？　　（２０）−ジエン−２１−オエート；（炭素原子数１〜６の）アルキル　２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ− ９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４゜１７（２０）−ジエン−２１−Ｊエート；２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン：２ｌ−ＤＪ素原子数１〜Ｇの）アルキルカルボニルオキシ−２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α −ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン；９α−ヒドロキシ−１７−二トロメチレンアンドロストー４−エン−３−オン；９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン；９α−ヒドロキシ−２０−イソシアノプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３ −オン：２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン− ３−オン；（炭素原子数１〜Ｇの）アルキル　２０−シアノ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；（但し、上記の化合物にふいて、０３位の官能基は適当に保護されていてもよく、また、６１６位はメチル、メチレンまたはヒドロキシル基によって置換されていてもよい。）（９）　　請求項（１）〜（支））のいずれかに定義された９α −ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の反応を利用し、出発化合物が９α−ヒドロキシステロイドであることを特徴とする方法。

（１（ＪＲ，がホルムアミドであり、Ｒ２が（炭素原子数Ｉ〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル・イソシアノアセテートに反応させて、Ｒが（炭素原子数１〜６の）アルキルである式１■の化合物を生成し、次いで、所望に応じて、当該エステル基を還元し゛Ｃ式■の対応化合物を生成し、その後、エステル化を行なって式ｖ１の対応化合物を得ることを特徴とする方法。

θＯＲ，がハロゲン又は（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜Ｇの）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたはく炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ＝１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式Ｕｌの９α−ヒドロキシ−１７ −オキソステロイドを、トリ八日酢酸の（炭素原子数１〜６の）アルキルエステルと亜鉛に反応させて、式■の化合物〔式中、Ｃ２（］はＥ−構造にあり、Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、次に、（炭素原子数１〜６の）アルコキシドと反応させて式■の対応化合物〔Ｃ２０はＺ〜積構造あり、Ｒ′は（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、その後、所望ならば、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル基を還元して式■の対応化合物（Ｃ２０はＺ− 構造）を生成し、その後、所望ならば、エステル化反応を行なって式Ｘの対応化合物〔Ｃ２０は２−構造にあり、ＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生ぜしめることを特徴とする方法。

（１２１Ｒ，が（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２が（炭素原子数ｌ〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式■の９α〜ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル（炭素原子数１〜６の）アルコキシジハロアセテート及び亜鉛と反応させて式Ｘｌの化合物〔Ｃ２０はＥ−構造にあり、ＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、その後、所望ならば、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル基を還元して式ＸＨの対応化合物〔Ｃ２０はＥ−構造にあり、Ｉ？’　　（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、次いで、エステル化反応によってＣ２０がＥ−構造の対応エステル化合物を生ぜしめることを特徴とする方法。

０３Ｒ，が水素であり、Ｒ３がニトロである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式Ｉｌｌの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドをニトロメタンに反応させて式ｘ■の化合物を生成することを特徴とする方法。

Ｑ４）Ｒ，が水素でありＲ２がメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１フーメチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式１１１の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドをエチリデンウィティヒ（ＷｉＬｔｉｇ）試薬と反応させて式ＸＩＶの化合物を生成するこ々を特徴とする方法。

θＳＩＲ，がイソシアノまたはホルムアミドであり、１？２がメチルである請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α〜ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドのｉ４！！造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、弐１１１の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを、α−イソシアノエチルホスホン酸の（炭素原子数１〜６の）ジ゛ｒルキルエステルと反応させて式ｘ■の化合物を生成し、その後、所望ならば、当該イソシアノ基を脱水して式ＸＶＩの対応化合物を生成することを特徴とする方法。

θｅ　ＲＩがシアノであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）゛ｒアルコキシカルボニルある請求項（１）〜（２）のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従い、成用の９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル・シアノアセテートと反応させて式ｘｖ■の化合物を生成することを特徴々する方法。

０１９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを脱水して対応する９（ＩＩ）−デヒドロステロイドにする工程が後続する請求項（９）〜ＯＱのいずれかに記載の方法。

Ｑｌ　　請求項（１）〜（８）のいずれかにおいて請求されている９α−ヒ歳ドロキシー１７−メチレンステロイドを脱水する工程を含む９（１１）−デヒドロステロイドの製造方法。

Ｏ［有］　式ＸｘのＤ−環［Ｒｓは、水素、ハロゲン、＠換されていることもあるベンゾエート、ヒドロキシ、またはハロゲン化されていることもある（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシであり、Ｒｒ、は水素またはハロゲンであり、Ｒ１は水素または保護されていることもあるヒドロキシであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシもしくはメチルであり、またはＲ５とＲ１が一緒になってメチレンを形成するか、またはＲ１とＲ４が一緒になって二重結合を形成する〕を特徴とするプレグナンを製造するために請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを使用すること。

国ａ調査ｔｉ４失国際調査報告ＮＬ　８９０００２０ＳＡ　　　　２７９９１

Claims

【特許請求の範囲】（１．）次式ＩによるＤ−環を含有する９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔但し、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ホルムアミド、または（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２は、ニトロ、メチル、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、または（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルであり、２０位−炭素原子は、Ｚ− 構造またはＥ−構造になっており、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、水素、ヒドロキシもしくはメチルであるか、または、Ｒ３とＲ４が一緒になってメチレンを形成しており、ステロイド核は、二重結合を含有してもよく、また、さらに置換基を含有してもよいが、９α，２１−ジヒドロキシプレグナ −４，１７（２０）−ジエン−３，１１−ジオンおよびそれに対応する２１−アセテートは除かれる。〕（２．）ステロイド核のＡ，Ｂ，ＣおよびＤ環が、１個またはそれ以上の二重結合を含有しており、これらの二重結合は、好ましくは、Ｃ１とＣ２の間、Ｃ３とＣ４の間、Ｃ５とＣ６間、Ｃ６とＣ７の間、Ｃ１１とＣ１２の間、特に好ましくはＣ４とＣ５の間に存在する請求の範囲第（１）項に従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（３．）ステロイド核が、９α−ヒドロキシル基の他に、１個またはそれ以上の酸素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシイミノ、（炭素原子数１〜６の）アルコキシイミノ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ、エポキシ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオまたはアルキレンオキシチオ基によって置換されている請求の範囲第１項または第２項に従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（４．）保護されている３−オキソ−４（５）−デヒドロ官能基を特徴とする請求の範囲第（１）記載〜第（３）項のいずれかに従う９α−ヒドロキシ−１７− メチレンステロイド。（５．）Ｒ１が、ホルムアミドまたはシアノであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求の範囲第（１）項〜第（４）項のいずれかに従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（６．）Ｒ１が、ハロゲンまたは（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２が、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（７．）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルまたはニトロである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（８．）Ｒ１がイソシアノまたはホルムアミドであり、Ｒ２がメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに従う９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド。（９．）明細書に記述した請求の範囲第１項〜第８項のいずれかによって定義される化合物。（１０．）次から成る群より選ばれる９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド：（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシ−３− オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；２０−ホルムアミド−９α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）− ジエン−３−オン；（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−クロロ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９ α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン；２１−（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシ−２０−（炭素原子数１〜６の）アルコキシ−９α− ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン；９α−ヒドロキシ −１７−ニトロメチレンアンドロスト−４−エン−３−オン；９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン；９α−ヒドロキシ−２０−イソシアノプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３ −オン；２０−ホルムアミド−９α−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン− ３−オン；（炭素原子数１〜６の）アルキル２０−シアノ−９α−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−２１−オエート；（但し、上記の化合物において、Ｃ３位の官能基は適当に保護されていてもよく、また、Ｃ１６位はメチル、メチレンまたはヒドロキシル基によって置換されていてもよい。）（１１．）請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９ α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の反応を利用し、出発化合物が９α−ヒドロキシステロイドであることを特徴とする方法。（１２．）Ｒ１がホルムアミドであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９α −ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル・イソシアノアセテートに反応させて、Ｒが（炭素原子数１〜６の）アルキルである式ＩＶの化合物を生成し、次いで、所望に応じて、当該エステル基を還元して式Ｖの対応化合物を生成し、その後、エステル化を行なって式ＶＩの対応化合物を得ることを特徴とする方法。（１３．）Ｒ１がハロゲン又は（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを、トリハロ酢酸の（炭素原子数１〜６の）アルキルエステルと亜鉛に反応させて、式ＶＩＩの化合物〔式中、Ｃ２０はＥ−構造にあり、Ｒは（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、次に、（炭素原子数１〜６の）アルコキシドと反応させて式ＶＩＩＩの対応化合物〔Ｃ２０はＺ− 構造にあり、Ｒ′は（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、その後、所望ならば、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル基を還元して式ＩＸの対応化合物（Ｃ２０はＺ−構造）を生成し、その後、所望ならは、エステル化反応を行なって式Ｘの対応化合物〔Ｃ２０はＺ−構造にあり、ＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生ぜしめることを特徴とする方法。（１４．）Ｒ１が（炭素原子数１〜６の）アルコキシであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコツキカルボニル、ヒドロキシメチルまたは（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７ −オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル（炭素原子数１〜６の）アルコキシジハロアセテートと亜鉛に反応させて式ＸＩの化合物〔Ｃ２０はＥ− 構造にあり、ＲとＲ′は同一または別異の（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、その後、所望ならば、（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニル基を還元して式ＸＩＩの対応化合物〔Ｃ２０はＥ−構造にあり、Ｒ′は（炭素原子数１〜６の）アルキル〕を生成し、次いで、エステル化反応によってＣ２０がＥ −構造の対応エステル化合物を生ぜしめることを特徴とする方法。（１５．）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がニトロである請求の範囲第１項〜第４項いずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドをニトロメタンに反応させて式ＸＩＩＩの化合物を生成することを特徴とする方法。（１６．）Ｒ１が水素でありＲ２がメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドをエチリデンウィティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させて式ＸＩＶの化合物を生成することを特徴とする方法。（１７．）Ｒ１がイソシアノまたはホルムアミドであり、Ｒ２がメチルである請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従って、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを、α−イソシアノエチルホスホン酸の（炭素原子数１〜６の）ジアルキルエステルと反応させて式ＸＶの化合物を生成し、その後、所望ならば、当該イソシアノ基を脱水して式ＸＶＩの対応化合物を生成することを特徴とする方法。（１８．）Ｒ１がシアノであり、Ｒ２が（炭素原子数１〜６の）アルコキシカルボニルである請求の範囲第１〜第４項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ −１７−メチレンステロイドの製造方法であって、当該技術分野で既知の方法に従い、式ＩＩＩの９α−ヒドロキシ−１７−オキソステロイドを（炭素原子数１〜６の）アルキル・シアノアセテートと反応させて式ＸＶＩＩの化合物を生成することを特徴とする方法。（１９．）９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを脱水して対応する９（１１）−デヒドロステロイドにする工程が後続する請求の範囲第１１項〜第１８項のいずれかに従う方法。（２０．）請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかにおいて請求されている９α −ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを脱水する工程から成る９（１１）− デヒドロステロイドの製造方法。（２１．）式ＸＸのＤ−リング〔Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていることもあるベンゾエート、ヒドロキシ、またはハロゲン化されていることもある（炭素原子数１〜６の）アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ６は水素またはハロゲンであり、Ｒ７は水素または保護されていることもあるヒドロキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシもしくはメチルであり、またはＲ３とＲ４が一緒になってメチレンを形成するか、またはＲ７とＲ４が一緒になって二重結合を形成する〕を特徴とするプレグナンを製造するために請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに定義された９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイドを使用すること。