DE1568506A1 - Verfahren zur Herstellung von delta?-Pregnen-3,21-diol-20-on-21-acylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von delta?-Pregnen-3,21-diol-20-on-21-acylatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
17. März 1966 Dr.Hg/fe
Verfahren zur Herstellung vorl ^l4-Pregnen-3 ,2l-diol-20-on-21-acylaten
Aus der US-Patentschrift 2 930 791 ist bekannt, ΔΐΛ-Pregnen-3oCi21-diol-20-on-21«acetat
herzustellen, indem man zunächst auf biochemischem Wege Progesteron in ^oC-Hydroxy-progesteron
überführt und nach mehreren chemischen und einer weiteren biochemischen Verfahrensstufe die oben aufgeführte Verbindung
erhält, wobei die Ausbeute jedoch weniger als 1 % beträgt.
Es wurde nun gefunden, daß man J^Ik-Prestiexi-J, 21-diol-20-on-2l-acylate
der 5<X,5ß- und 4 5-Reihe erhält, wenn man Al**, 16-Pregnadienbziv.
» 5 »I^ ι l6-l1regnatrien-3-ol-20-on-acylate
C3 verseift, die entstandenen Al^, 16-Pregnadien=» bzw. ^ 5,ίΛ,ΐ6-
co Pregnatrien-3-ol-20-one mittels Dihydropyran in ihre Tetra-
J0 hydropyranyläther überführt, die 16,17-Doppelbindung hydriert,
die dabei gleichzeitig zur Hydroxygruppe reduzierte Ketogruppe
—* oxydiert, den Tetrahydropyranylrest abspaltet und die erhaltenen
Verbindungen in 21-Stellung acyloxyliert.
Helv.Chim.Acta 30, 385 (19*7) oder
Als Ausgangsmaterial dient das nacnyTT Org. Chem. 30, I658
(1965) leicht herstellbare 5, lA,l6-Pregnatrien-3ß-ol-20-on
/2
BAD
Fw 4 9 9.6
acetat oder die in analoger Weise herstellbaren Acylate von ^1Λ , l6-Pre^nadien-3-on-20-onen wie 5CG-1Pr6S110"Δ^ » *6
dien-3°6-ol-20-on, 5^-Pregna-£>.l4, l6-dien-3ß-ol-20-on,
5ß-Pregna-l^, l6-dien-3o(j-ol-20-on oder Sß-Pregna-Al2*, 16-dien-3ß-ol-20-on.
Diese Verbindungen können noch weitere Hydroxylgruppen im Ringgerüst der Ringe A, B oder C sowie an der Methylgruppe
an C 10 tragen. Diese Hydroxylgruppen müssen ebenfalls wie die 3a Hydroxylgruppe als Tetrahydropyranyläther intermediär
geschützt werden.
Die Umsetzungen können beispielsweise nach folgendem Formel· schema verlaufen:
II CCOO
p-Toluolsulfonsaure, II 0
III
cxcy
CH0OCOCH
ORiGlNAL
VIII
- 3 - Fw 4996
In den meisten Fällen ist ei schwierig, reine AlA,l6-Diene
al« Ausgangseaterial einzusetzen, da nach den bisher bekannten, oben angeführten Verfahren Produkte entstehen, die
bestenfalls etwa 75 S Al4,l6-Dien und 25 % Δ16-En (Ausgänge-Material) enthalten (siehe HeIv. JC), 390
(I947)). Die Reinigung ist durch Chromatographieren möglich,
Jedoch sehr aufwendig und verlustreich.
Die überraschende Feststellung, daß ein deutlicher Unterschied in der Alkaliempfindlichkeit zwischen den &lA,l6-Pregnadien-20-onen und den Al6-Pregnen-20-onen besteht, ist
ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Unter den Bedingungen der alkalischen Verseifung und/oder einer nachträglichen Alkalibehandlung wird nämlich die Δΐ6—Pregnenverbindung weitgehend zerstört, die Δ.14,16-Pregnadienverbindung
bleibt jedoch erhalten. Die Reinheit des &lk,l6-Pregnadien-3-ol-20-οηβ ist bei dem erfindungagemäßen Verfahren von
Wichtigkeit, da bei der Vielzahl der Reaktionsstufen das Mitschleppen von 1/3 Begleitsubstanz, die mit den A.l4,l6-Dien
ein Mischkristallisat bildet, die Ausbeute der Gesamtsynthese
auf minimale Werte verringert.
Gegenüber dem bisher bekannten Verfahren wird mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine etwa lOmal so hohe Ausbeute
ersielt. Darüber hinaus ist das Verfahren einfacher und schneller durchführbar, da nun keine biochemische Stufe mehr
erforderlich ist. Bei dem bekannten Verfahren werden dagegen 2 biochemische Stufen benötigt.
war zu erwarten, daß die ΔίΛ,l6-Pregnadien-20-one gegen
Alkalien empfindlich sind und bei dem Versuch, die 3-Acyloxy-.
O gruppe zu verseifen, mit einer Nebenreaktion (Anlagerung an die 16,17-Doppelbindung) zu rechnen wäre ,J Außer im alkalischen
^ Milieu,beispielsweise mit verdünnten Alkalilaugen, wie Natron-
SAD ORaGlNAt
- k - Fw
44568506
lauge oder Kalilauge, Alkalialkoholaten oder Alkali»
carbonaten oder -bicarbonaten, kann die Verseifung auch in einer Käserigen Lösung·von mit Wasser mischbaren inerten
Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Aceton in Gegenwart von Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Benzölsulfonsäure oder Methansulfonsäure durchgeführt werden.
Nach Einführung der Tetrahydropyranylschutzgruppe mittels
Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Phosphoroxychlorid, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure er-folgt die selektive Hydrierung der 16,17-Doppelbindung. Vorteilhaft reduziert man mittels Na oder Li in Propanol oder
flüssigem Ammoniak. Da hierdurch auch die Ketogruppe reduziert wird, ist es erforderlich, diese zu regenerieren.
Dies geschieht am zweckmäßigsten mit CrO in Pyridin. Die Hydrolyse des Tetrahydropyranylether* IV erfolgt mittels
sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure
durch kurzes Aufkochen in alkoholischer oder alkoholisch wäßriger Lösung. Die Einführung der Acyloxygruppe in 21-Stel lung des Steroideoleküls wird zweckmäßigerweise nach der
in den Chemischen Berichten, Bd. 88, Seite 876 ff (1955) beschriebenen Weise vorgenoosaen.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung von Cardenoliden.
009829/1662
BAD ORIGINAL
- 5 - Fw 4996
84,5 ε A3> 1^il6-Pregnadien-3ß-ol-20-on-acetat (I) werden in
1,2 1 Aceton gelöst. Zu der siedenden Lösung werden 85 g p- . Toluolsulfonsäure in 320 ecm Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Danach wird
mit Natriumacetatlösung neutralisiert und mit 4 1 Wasser gefüllt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet.
Da· erhaltene Rohprodukt wird in 4θΟ ecm Tetrahydrofuran
unter Rühren, Kühlung und Stickstoff mit 48 ecm Dihydropyran und 1 ecm Phosphoroxychlorid versetzt. Nach einer
Stunde bei 25 C wird das Reaktionsgemisch in 4 1 einer 0,5 ^igen
Natriumbikarbonatlösung gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 86,1 g 3ß-Tetrahydropyranyläther de* ^114,16-Pregnatrien-3ß-ol-20-ons
(II) vom Schmp. 165-169,50C.
Diese 86,1 g werden in 3t25 1 n-Propanol gelöst. Zu der siedenden
Lösung werden innerhalb 5 Std. I60 g Natrium gegeben. Der evtl.
nicht umgesetzte Rest des Natriums wird durch Zugabe von Methanol gelöst und die Reaktionslösung in 12 1 Wasser gegossen.
Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 82,8 g 3ß-Tetrahydropyranyläther
des λ,5tl4-Pregnadien-3ßy20-diols (IV)
Schmp. 0
Dieses Rohprodukt wird in 2 1 Pyridin gelöst. In diese Löstang
werden unter Eiskühlung, Rühren und Stickstoff langsam 115 g CrO eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden langsam II5 ecm Iaopropanol hinzugefügt und
5 ,009829/16,62 - "#<
BAD
- $ - FV 4996
weitere 20 Minuten unter Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit k 1 Methylenchlorid verdünnt und durch «ine
Al 0 Schicht (neutral, Aktivitätsstufe II) filtriert. Pas
Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedaapft und der Rückstand in Äther gelöst und durch Kohle filtriert. Nach
Verdampfen des Äthers verbleibt der 3ß-1letrahydropyranyläther
des A5»l4-Pregnadien-3ß-ol-20-ons (V) als kristalliner Rückstand von 60 g. Dieses Rohprodukt wird in 1,2 1 Äthanol gelöst
und mit 2 g p-Toluolsulfonsäure 1 1/2 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach Versetzen mit 30 ecm 2n Natriumacetat-Lösung wird auf 300 ecm eingeengt und mit 1,5 1 Wasser
gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen getrocknet und aus Essigsäureäthylester kristallisiert·
Ausbeute: 2ß 8/ g Λ.5 , l4-Pregnadien-3ß-ol-20-on (Vl) vom Schmp. ,
2O5-2O9°C.
80 mg Na werden in 2 ecm Methanol gelSst und die Lösung wird
nach Zugabe von 10 ecm Benzol auf h ecm eingeengt. Dann werden
bei 5°C 0,88 ecm gereinigter, frisch destillierter Oxalsäurediäthylester zugegeben. Die so gebildete Lösung wird in eine
heiße Lösung von 1 g ^5,l4-Pregnadien-3ß-ol-20-on (VI) in kO cc»
Benzol gegeben. Das Reaktionsgemiach wird«20 Minuten lang bei
70°C gehalten. Dabei scheidet sich das Natriumsalz des £,5,14-Pregnadien-3ß-ol-20-on-21-Oxaloesters (VII) ab, das nach Erkalten abgesaugt und getrocknet wird. Diese* Rohprodukt (1,38 g) j
wird pulverisiert und in 30 ecm Methanol suspendiert. Bei 0°C
werden dann 1,2 g Jod in 20 ecm Methanol zugetropft. Nachdem i
die Hälfte dieser Jodlösung hinzugefügt worden ist, beginnt meunj
mit dem Zutropfen von 1,65 ecm einer 2 η Natriumaethylatlösung
und richtet es so ein, daß beide Lösungen zur gleichen Zeit vollständig eingetragen sind. Man läßt dann noch I5 Minuten
lang bei 20°C rühren. Dann werden unter Kühlung 300 ecm Wasser
zugegossen. Das sich abscheidende 21-Jod-^5,l4-pregnadlen-38-ol-20-on (VIII) wird nach einiger Zeit abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Exsiccator über Kaliutahydroxyd getrocknet
009829/1662 f BAD
_ * - Fw 499^568506
(1«5 g Rohprodukt). Diese 1,5 g werden in einer Lösung von
1,3 ecm Bisessig, 2,4 g Kaliumacetat und 30 ecm Wasser in
100 ecm Aceton 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung und fällen mit Wasser erhält man 1,0 g ^5,14-Pregnadien-3ßT21-diol-20-on-21-acetat (IX) als Rohprodukt.
Schmp. I5O-I55 C. Eine gereinigte aus Diisopropylather
kristallisierte Probe schmilzt bei 162-164 C.
55 g eines Gemisches wie es nach (HeIv. ?0,
3^5 Z^9^Z7^ anfällt, enthaltend 72 % 14,l6-Allopregnadien-3ßol-20-on-acetat (e.^.i 8 600) wird mit 45 g Natriumbicarbonat
und 45Ο ecm Wasser 5 Std. lang am Rückfluß gekocht. Die
Lösung wird dann eingeengt bis Kristallisation erfolgt. Nach Neutralisieren mit konz. Salzsäure werden 750 ecm WasVer zugesetzt· Nach Abkühlen wird abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert und anschließend
erneut in 1 Ltr. Methanol mit 30 g Natriumbicarbonat und 300 eeM Wasser eine Std· lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen, Neutralisieren und Absaugen wird wieder aus Methas&ol
kristallisiert. Man erhält bo 35 g 14,l6-Allopregnadien-3ßol-20-on Mit einem Gehalt von 90 % Ce91n = 10 800),
Sc hep. 162-166°C.
hydropyran und 0,3 ecm Phosphoroxychlorid 24 Std. bei Zimmer
tettft* gerührt. Nach Fällen mit riatriumbicarbonathaltigem
schjep. i4o-i5o°e.
Das nach Reduktion analog Beispiel 1 in 1 600 ecm n-Propanol
mit 80 g Natrium erhaltene Rohprodukt wird in OßO ecm Pyridin gelöst und analog Beispiel 1 mit 64 g CrO. oxidiert und
hydrolysiert. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 18 g /\l4-Allopregnen-3ß-ol-20-on vom Sdhmp. l8l-l83°C
009829/1662 /8
BAD ORJGiNAL
- 8 - Ftf 4996
4O5 mg Na werden in 10 ecm Methanol gelöst und die Lösung
wird nach Zugabe von 550 ecm Benzol auf 25 cc« eingeengt. Dann
werden bei 50C 4,5 cca gereinigter frisch destillierter Oxalsäurediäthylester zugegeben« Die so gebildete Lösung wird in
eine heiße Lösung von 5 g Al4-Allopregnen-3ß-ol-20-on in
150 ecm Benzol gegeben. Das Reaktionsgenisch wird 20 Minuten
lang bei 70 C gehalten. Das abgeschieden· Na-SaIz des
Δl4-Allopregnen-3ß-ol-20-on-2l-oxaloeeters wird abgesaugt,
mit Benzol gewaschen und getrocknet (6,9 g)· Dieses Rohprodukt wird pulverisiert, in 100 ecm Methanol suspendiert und bei
-10 C im Laufe von JO Minuten mit einer Losung von 4,03 g Jod in 75 ecm Methanol versetzt. Nach einer halben Std.
wird eine Natriummethylatlösung (365 mg Na in 20 ecm Methanol)
zugetropft. Das entstehende 21-Jod-2ü4-allopr*gnen-3ß-ol-on
wird nach einer weiteren halben Std. mit 3OO ecm Wasser ausgefällt. Zur besseren Abscheidung werden noch 300 ecm konzentrierte
Kochsalzlösung zugegeben.
Das nutschenfeuchte Rohprodukt wird in 350 ecm Aceton mit einer
Lösung von 6,5 ecm Eisessig und 12 g Kaliumacetat in I50 ecm
Wasser versetzt und 5 Std. lang am Rücköiß gekocht. Nach Einengen der Lösung und Zugabe von Wasser erhält man einen
Niederschlag, der abgesaugt und getrocknet wird. Dieses Rohprodukt wird mit Xther extrahiert und die ätherische Lösung
eingeengt. Man erhält so 2,7 g £l4-Allopregnen-3ß, 21-diol-20-on-21-acetat vom Schmp. 16O-164°C. Aus der Mutterlauge können
noch weitere 0,6 g erhalten werden.
009829/1662 ς— - - t
BAD
Claims (1)
- - 9 - Fk fr 996PatentanspruchVerfahren-zur Herstellung von & lA-Pregnen~3,21-diol-20-on-2i-acylaten der 5&>~ % 5ß— und ^5-I^eihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Δ*4 116-Pregnadie;a» bzw. £5,14,l6-Pragnatri©n-3~ol~20-on-acylateverseift, die entstanden©» &lk,16-Pregnadien* bzw. jÄ5ιlfrTl6-Pregnatrien-3~ol-20-one mittels Dihydropyran in ihre Tetrahydropyranyläther überführt, die 1β,^"Doppelbindung hydriert, die dabei gleichzeitig zur Hydroxygruppe reduzierte Ketogruppe oxydiert, den Tetrahydropyranylrest abspaltet und die erhaltenen Verbindungen in 21-Stellung acyloxyliert.BAD009829/1662
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