DE2254671C3 - Cymarol-Acetale und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cymarol-Acetale und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
CH3
Gegenstand des Hauptpatents 21 05 386 sind Verbin-(HI)
15 düngen der allgemeinen Formel I
OCH3
worin entweder R2 Wasserstoff und R3 einen
niederen, ggf. durch Methoxy oder Äthoxy substituierten
Alkylrest mit ] —3 C-Atomen oder R2 Methyl oder Äthyl und R3 Äthyl bedeuten, oder R2 und R3
zusammen mit dem gemeinsamen C-Atom einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden- oder Cycloheptylidenrest
bilden können.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Cymarol der Formel IV
40
CH3
(IV)
OH
OCH,
mit einem Überschuß eines Dialkylacetals der allgemeinen Formel V
55
C(OR4I2
(V)
worin R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben
und R4 einen niederen Alkylrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer als Katalysator wirkenden Säure bei Temperaturen zwischen — 150C und der Siedetemperatur des
Gemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn-
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn-
H1C
|O
R1-O
Ov/
OH
Me
worin Ri Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl-,
Aroyl-, einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydropyranosyl- oder einen gegebenenfalls substituierten
Glykosylrest darstellt und Me die Methylgruppe bedeutet.
Gegenstand des Hauptpatents 21 06 386 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
45
R1-O
worin Ri wie eingangs definiert ist, mit einem
Überschuß von 2,2-Dimethoxypropan in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer als
Katalysator wirkenden Säure, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen zwischen O und
+ 75°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt und gewünschtenfalls, sofern der Rest Ri über geeignete
funktionelle Gruppen verfügt, nachträglich nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert oder, falls
der Rest Ri Acetatgruppen aufweist, diese mit methanolischem Ammoniak verseift.
In der Behandlung von dekompensierten Herzkranken nehmen die Strophanthine wegen ihres raschen
Wirkungseintritts, ihrer guten Steuerbarkeit und Ver-
träglichkeit eine zentrale Stellung ein. Eine orale
Therapie mit Strophanthin ist wegen der unzureichenden und schwankenden enteralen Resorption allerdings
fragwürdig. Zwar wurde in k-Strophanthin-« (Cymarin)
und in dem verwandten Cymarol (vgl. z. B. H. F i e h r ϊ η g et aL, Dtsch. Gesundheitsw. 25, 287 [1970])
Strophanthin-Glykoside gefunden, die eine höhere und einheitlichere orale Wirksamkeit besitzen, doch läßt
ihre immer noch unbefriedigende enterale Resorption wegen der dadurch bedingten hohen täglichen Erhaltungsdosis allein schon aus ökonomischen Gründen zu
wünschen übrig.
In weiterer Ausgestaltung des Erfindungsgedankens
der Hauptanmeldung wurde festgestellt, daß die Cyraarolacetale der allgemeinen Formel HI eine
gegenüber Cymarin bzw. Cymarol erhöhte relative enterale Wirksamkeit aufweisen und deshalb insbesondere zur oralen Therapie der Herzinsuffizienz geeignet
sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Cymarolacetale der allgemeinen Formel III
nen Formel V
C(OR4J2
HO
(III)
OCH3
worin entweder R2 Wasserstoff und R3 einen niederen,
ggf. durch Methoxy oder Äthoxy substituierten Alkylrest mit 1 -3 C-Atomen oder R2 Methyl oder Äthyl und
R3 Äthyl bedeuten, oder R2 und R3 zusammen mit dem gemeinsamen C-Atom einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden- oder Cycloheptylidenrest bilden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cymarol (Formel IV)
On/
HO
(IV)
OH
OCH1
mit einem Überschuß eines Dialkylacetals der allgemei
worin R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben
und R4 einen niederen Alkylrest darstellt, in einem
inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure, bei Temperaturen
zwischen —15" C und der Siedetemperatur des Gemi
sches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt
Niedere Alkylreste sind insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl. Als Dialkylacetale kommen für die Umsetzung
vorzugsweise die Dimethyl- oder Diäthylacetale von Acetaldehyd, Methoxy- oder Äthoxyacetaldehyd, Pro
pionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Methyl
ethylketon, Diäthylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon in Frage.
Für die Umsetzung werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofu
ran, Dimethylformamid verwendet.
Als saure Katalysatoren sind anorganische oder starke organische Säuren geeignet wie beispielsweise
ätherischer Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure, 70%ige Perchlorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul
fonsäure oder Sulfonsäuren in Form von Ionenaustau
scherharzen. Die Konzentration ist dabei so zu bemessen, daß eine Eliminierung der tertiären Hydroxylgruppen und/oder eine Abspaltung des säurelabilen
Cymarosylrestes vermieden werden. Zweckmäßiger
weise arbeitet man bei einer Säurekonzentration von
0,05 bis 1%, vorzugsweise bei 0,5%. Insbesondere
verwendet man p-ToluoIsulfonsäure-monohydrat in
einer Menge von 1 bis 10%, bezogen auf Cymarol.
vorteilhaft aus Cymarin durch Reduktion mittels komplexer Metallhydride nach literaturbekannten Verfahren (vgl. K.-H. S e g e 1, J. prakt. Chem. 13,152 [1961])
hergestellt
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in
üblicher Weise durch Neutralisation mit wäßriger
NaHCCh- oder Na2CO3-Lösung und Extraktion mit
einem organischen Lösungsmittel. Die Verfahrensprodukte können entweder durch Chromatographie,
beispielsweise an Silicagel oder Aluminiumoxid,
und/oder direkte Kristallisation isoliert werden.
Aus der allgemeinen Formel III ist ersichtlich, daß an
dem Acetal-C-Atom, sofern R2 verschieden von R3 ist,
eine Stereoisomerie möglich ist. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kann es sich daher um Isomeren-
gemische handeln.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere üben sie auf
den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine
positiv-inotrope Wirkung aus und zeigen eine gegenüber Cymarin/Cymarol erhöhte enterale Wirksamkeit.
Sie können in Form oraler Arzneimittel oder als Injektionspräparate für die Herz- und Kreislauftherapie
verwendet werden. Dazu werden sie mit den in der
galenischen Pharmazie gebräuchlichen Träger- und
Hilfsstoffen verarbtitet und dann in an sich bekannter Weise in die letztlich gewünschte Darreichungsform
übergeführt. Als solche kommen Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Tropfen und Ampullen in Frage.
Größe und Häufigkeit der Dosierung richten sich nach dem Schweregrad des Krankheitsfalles und dem
individuellen Glykosidbedarf des Patienten. Als Dosis werden 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern.
Die IR-, UV- und PMR-Spektren der Verbindungen stehen mit der angenommenen Struktur im Einklang. ι ο
Beispiel 1
5,19-O-Äthyliden-cymarol
Variante a
550 mg Cymarol werden in 9 ml wasserfreiem Dioxan
gelöst und mit ImI 1,1-Diäthoxyäthan und 40 mg
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt Man läßt 45 Min. bei Raumtemperatur rühren, neutralisiert mit
5%iger wäßriger NaHCO3-Lösung und extrahiert
erschöpfend mit Chloroform. Nach Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen i.V. wird der
erhaltene Rückstand an Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform ergibt 503 mg weißen Schaum,
der aus Pyridin/Äther zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute:330 mg, Fp. 140- 142°C.
C32H48O9 · H2O
55 mg Cymarol werden in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml 1,1-Diäthoxyäthan versetzt Unter
Eiskühlung und Feuchtigkeitsausschluß gibt man 250 μΙ einer 1 N-ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung zu. Man
läßt 30 Minuten bei 0°C rühren, neutralisiert mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und arbeitet wie
oben beschrieben auf.
Ausbeute: 20 mg 5,19-O-Äthyliden-cymarol.
Variante c
Eine Lösung von 55 mg Cymarol in 9 ml Tetrahydrofuran wird bei 00C mit 1 ml 1,1-Diäthoxyäthan und 5 mg
eines makroretikulären Kationenaustauschers mit SuI-fonsäuregruppen (Amberlyt-15·) in der HMonenform
versetzt Man läßt 30 Minuten bei 0°C rühren, filtriert vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Nach
Chromatographie und Kristallisation aus Pyridin/Äther erhält man 23 vng 5,19-O-Äthyliden-cymarol.
Beispiel 2 5,19-O-Propyliden-cymarol
In Analogie zur Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 werden 550 mg Cymarol in 9 ml Dioxan mit 1 ml
1,1-Diäthoxypropan und 40 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält
nach Kristallisation aus Pyridin/Äther 276 mg Produkt vom Fp.206-212°C.
C33H50Of, - 1/2 H2O
Beispiel 3 5,19-O-Butyliden-cymarol
In analoger Weise werden 550 mg Cymarol in 9 ml Dioxan mit ImI 1,1-Dimethoxybutan und 40 mg
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat umgesetzt Nach entsprechender Aufarbeitung kristallisieren 310 mg Produkt aus Pyridin/Äther. Fp. 215- 2200C.
C34H52O9
Berechnet: C 67,52, H 8,66, O 23,82% Gefunden: C 67,78, H 8,85, O 23,58%.
Beispiel 4 5,19-O-sek. Butyliden-cymarol
Die zu Beispiel 1 analoge Umsetzung von 550 mg Cymarol mit 2,2-Diäthoxybutan liefert nach entsprechender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches 514 mg
Produkt als DC-homogenes, amorphes Pulver, das aus Pyrindin/Äther 200 mg farblose Kristalle ergibt Fp.
226-240°C.
C34Hs2O9
Beispiel 5 S^-O-Cyclohexyliden-cymarol
In Analogie zu den vorstehend beschriebenen Beispielen werden 550 mg Cymarol mit 1,1-Diäthoxycyclohexan umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung kann
das Rohprodukt direkt aus Methanol kristallisiert werden. Ausbeute 490 mg. Fp. 240 - 250° C.
C36H54O9
40
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. CymarolacetaJe der allgemeinen Formel IIIH3COv/zeichnet, daß als Säure vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säurekonzentration von 0,05 bis 1%, vorzugsweise von 0,5% gewählt wird.5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß p-Toluolsulfonsäure in einer Konzentration von 1 bis 10%, bezogen auf Cymarol, verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722254671 DE2254671C3 (de) | 1972-11-08 | Cymarol-Acetale und Verfahren zu deren Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722254671 DE2254671C3 (de) | 1972-11-08 | Cymarol-Acetale und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2254671A1 DE2254671A1 (de) | 1974-05-22 |
| DE2254671B2 DE2254671B2 (de) | 1977-06-16 |
| DE2254671C3 true DE2254671C3 (de) | 1978-02-09 |
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