DE1933090A1

DE1933090A1 - Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen Pyranosiden

Info

Publication number: DE1933090A1
Application number: DE19691933090
Authority: DE
Inventors: Radscheit Dr Kurt; Stache Dr Ulrich; Fritsch Dr Werner; Haede Dr Werner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1969-06-30
Filing date: 1969-06-30
Publication date: 1971-01-07
Also published as: NL7009352A; BE752738A; SE350257B; AU1690370A; BR6915359D0; ZA704318B; FR2068455A1; GB1312379A; ES381250A1; FR2068455B1

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Datum: 25. Juni I969 - Dr.Tg/ul

Aktenzeichen: - Pw 6131

"Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen Pyranosiden"

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen Pyranosiden, der allgemeinen Formel I

in der P einen Pyranosidrest,

R¹, R⁵ und R⁴ H oder OH,

R² CH, oder CHO,

und R^ einen Butenolid- oder Cumalinring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Genin der allgemeinen Formel II

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in der R^ und R H oder O-Acyl bedeuten

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und R , R und R-^ die obige Bedeutung haben, mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbercarbonat und kata- lytischen Mengen basischer Stoffe in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das sich bei der Reaktion bildende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt und die gebildeten acylierten Pyranoside verseift.

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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielten Ausbeuten liegen zwischen 50 und 80 % der Theorie.

Es ist bereits bekannt, aus Geninen und acylierten Halogenzuckern in Gegenwart von AgpCO-* oder AgpO Glucoside herzustellen (Königs-Knorr-Synthese), jedoch wurden in den mit dieser Anmeldung vergleichbaren Fällen vorwiegend die' 14-Anhydroverbindungen erhalten und in vereinzelten Beispielen die gewünschten I4ß-Hydroxyderivate.

So erhält man nach HeIv. Chim. Acta ^6, 1309 (1953) beim Umsatz von Digitoxigenin mit 2,3,4-Tri-O-acetyl-ck ,L-rhamnosylbromid in Gegenwart von Silbercarbonat lediglich die 14-Anhydroverbindungj oder nach J. Org. Chem. 27, 1766 (1962) aus Digitoxigenin und 2,3,4-Tri-0-benzoyl-<L,L-rhamnosylbromid in Gegenwart von Silbercarbonat lediglich in 6 % Ausbeute das gewünschte Evomonosid. Weiter wurde nach J. Am. 6g, 2335 (1947) aus Digitoxigenin und JL-Acetobromglucose in 15 % Ausbeute das acetylierte Digitoxigenin^ßjD-glucosid erhalten (die Ausbeute bei der Verseifung wurde nicht angegeben) und aus Digoxigenin u. λί-Ac etobromgluco se und anschließender Verseifung in etwa 12 % Ausbeute das Digoxigenin-ßjD-glucosid. Ferner ist nach Z. obsc. CMm. j54, 1018 (1964) bekannt, daß man Strophanthidin in Gegenwart von Silbercarbonat und einen Überschuß von CaO mit Acetobromrhamnose umsetzt und nach Verseifung der Acylgruppen in Ausbeuten von 50-60 % Convallatoxin erhält. Diese relativ hohe Ausbeute ist bedingt durch die größere Reaktionsgeschwindigkeit der 3ß-Hydroxygruppe des Strophanthidins, was durch Nachbargruppenwirkung (5ß-Hydroxygruppe) erklärbar ist. Jedoch konnte auch hier durch Anwendung des von uns beanspruchten Verfahrens die Ausbeute auf 75 % gesteigert werden. Schließlich ist bekannt, daß man anstatt de's Silbercarbonats bzw.

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Oxids auch Quecksilbercyanid verwenden kann (Helferich-Verfahren). Auf diese Weise wurde nach J. Org. Chem. 27, 1768 (1962) mit einer Rohausbeute von 44-% Evomonosid erhalten. Dieses Produkt wurde zur Reinigung dann noch dreimal umkristallisiert (ohne Ausbeuteangabe). Es ist jedoch bekannt, daß .das Helferich-Verfahren sterisch nicht einheitlich verläuft (Tetrahedron 23, 693 (1967)).

Als Ausgangsmäterialien kommen Cardenolide und Bufadienolide der allgemeinen Formel II wie Digitoxigenin, Digoxigenin-12-acetat, Oleandrigenin, Periplogenin, Strophanthidin, Adonitoxigenin, Bufalin, Hellebrigenin u. a. in Frage.

Diese Genine werden mit acylierten 1-Halogenpyranosen wie z. B. Acetochlorglucose, Acetobromglucose, Acetojodglucose, Acetobromrhamnose, Acetochlorgalactose, Acetobromgalactose, Benzobromglucose, Benzobromrhamnose und p-Nitrobenzochlorglucose umgesetzt.

Als basische Stoffe kommen in Frage Carbonate, Bicarbonate, Oxyde und Hydroxyde von basenbildenden Elementen der 1. bis Häuptgruppe des periodischen Systems wie Na₂CO,, KHCO,, CaCO,, MgO, Al₂O₃ oder Al(OH)₃.

Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere solche, mit deren Hilfe man durch azeotrope Destillation Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernen kann, wie z. B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol oder Toluol. Das Lösungsmittel wird nach Maßgabe des Abdestillierens durch neues ersetzt; oder man führt die Reaktion am Rückflußkühler durch und läßt das zurückfließende Lösungsmittel durch eine Extraktionshülse laufen, in der sich ein Trockenmittel befindet, wie z. B. CaSO^, CuSOa, CaO oder

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Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Reaktion wird in besonders vorteilhafter Weise wie folgt durchgeführt:

Man löst oder suspendiert das Genin in dem Lösungsmittel, gibt etwa ein Viertel der Gesamtmenge an Silbercarbonat und des acylierten Halogenzuckers zu, sowie eine katalytische Menge (etwa 0,1 bis 2 %, bezogen auf die Zuckermenge) des eingangs angegebenen basischen Stoffes und erwärmt das Reaktionsgemisch je nach Höhe der Siedetemperatur und Reaktionsfreudigkeit etwa eine halbe bis 10 Stunden unter Rühren zum Sieden. Der Rest des Silbercarbonats und des acylierten Halogenzuckers setzt' man in 3 bis 5 Portionen zu.

Insgesamt wird ein 2- bis 5-facher Überschuß an acyliertem Halogenzucker und Silbercarbonat verwendet.

Die Verseifung der Acylgruppen geschieht in der üblichen Weise, entweder mit Natrium- oder Kaliumcarbonat in wässrig-alkoholischem Medium oder mit NH* In Methanol oder Äthanol.

Die teilweise neuen Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie positiv inotrope und cardiovascular Wirkung.

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- 5 - . ■ ^; Fw 6131 Beispiel 1 \"-' - ·

Digitoxigenin-ß , D-glucosid . / ■ , .

2 g Digitoxigenin werden mit 2 g Silbercarbonat, 2 g <L-Acetobromglucose und 20 mg Calciumcarbonat in 140 ecm 1,2-Dichloräthan unter Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren in einer Soxhlet-Apparatur, die etwa 20 g wasserfreies Calciumsulfat enthält, am Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 120⁰C). Nach einer Stunde werden 1 g Silbercarbonat, 1 g <L-Acetobromglucose und 10 mg Calciumcarbonat hinzugefügt. Dann werden noch zweimal Je 2 g «L-Acetobromglucose nach jeweils einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zuletzt noch 11/2 Stunden weiter erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand zur Verseiiung in 100 ecm Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 ecm bei O⁰C mit Ammoniak gesättigtem Methanol 16 Stunden lang bei O⁰C stehengelassen. Die Lösung wird anschließend im Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur zunächst auf etwa 20 ecm und nach Zugabe von 30 ecm Wasser weiter eingeengt bis das Methanol vertrieben ist. Das dabei ausfallende Glucosid wird einige Stunden bei O⁰C gehalten, abfiltriert und getrocknet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einer Mischung von 20 ecm Methylenchlorid und 20 ecm Benzol suspendiert und erneut abgesaugt. Man erhält so 1,5 g dUnnschichtchromatographisch einheitliches Dlgitoxigenin-ß-D-glucosid vom Schmp. 215-221°C, . 0° t 2°; 0,5 % in 95 %-igem Äthanol. Ausbeute 52 %.

Beispiel 2 Digitoxigenin-^.L-rhamnosld (Evomonosld)

2 g Digitoxlgtnin werdtn mit 2 g SiIbtrearbonat, 2 g Aceto-

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bromrhamnose und 20 mg Calciumcarbonat in 140.ecm 1,4-Dichloräthan unter Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren in einer Soxhlet-Apparatur, die etwa 20 g wasserfreies Calciumsulfat enthält, am Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 120°C). Nach 30 Minuten werden 2 g Acetobromrhamnose und 20 mg Calciumcarbonat, nach einer weiteren Stunde 1 g Silbercarbonat, 2 g Acetobromrhamnose und 20 mg Calciumcarbonat und abermals nach einer weiteren Stunde 2 g Acetobromrhamnose und 20 mg Calciumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zuletzt noch 1 1/2 Stunden weiter erhitzt und anschließend mit Ammoniak wie in Beispiel 1 verseift. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst, durch Kohle gesaugt und nach Zugabe von Benzol eingeengt. Dabei scheiden sich 1,61 g Evomonosid ab (Ausbeute 58 %). Das aus Methanol kristallisierte Produkt hat den Schmp. 225-228⁰C (Tottoli) und schmilzt auf der Kofier-Bank bei 238-241⁰C.

Beispiel 3 Strophanthidin-A^. L-rhamnosid (Convallatoxin)

" 2 g Strophanthidin werden mit 1 g Silbercarbonat, 1,5 g Acetobromrhamnose und 15 mg Calciumcarbonat in 140 ecm 1,2-Dichloräthan unter Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren in einer Soxhlet-Apparatur, die etwa 20 g wasserfreies Calciumsulfat enthält, am Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 120⁰C). Dann werden noch dreimal nach jeweils 15 Minuten 1 g Silbercarbonat, 1,5 g Acetobromrhamnose und 15 mg Calciumcarbonat zugesetzt und zuletzt wird noch 1 Stunde weiter erhitzt. Die Verseifung erfolgt wie im Beispiel 1 mit methanolischem Ammoniak. Nach 16 bei O⁰C wird auf etwa 30 ecm eingeengt und mit 100 ecm Wasser versetzt· Beim weiteren Einengen scheidet eich das Convallatoxin in kristallisierter Fora ab· Hin erhält «unlchst 1,9 f vom

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Schmp. 215-22O°C (Tottoli). Aus der Mutterlauge erhält man durch Ausschütteln mit Chloroform-Äthanol (3:1) weitere 0,22 g vom Schmp. 208-215⁰C, Gesamtausbeute 77 %.

Beispiel 4 . Digitoxigenin-ß,D-galactosid

600 mg Digitoxigenin werden mit 600 mg Silbercarbonat, 600 mg Acetobromgalactose und 25 mg Calciumcarbonat in 60 ecm 1,2-Dichloräthan unter Stickstoffatmosphäre in einer Soxhlet-Apparatur, die etwa 6 g wasserfreies Calciumsulfat enthält, am Rückfluß· erhitzt (Badtemperatur etwa 120⁰C). Nach 75 Minuten werden 600 mg Acetobromgalactose und 300 mg Silbercarbonat, nach weiteren 75 Minuten erneut 600 mg Acetobromgalactose und 100 mg Silbercarbonat und zuletzt nach weiteren 75 Minuten nochmals 600 mg Acetobromgalactose zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 2 Stunden lang erhitzt. Die Aufarbeitung und Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 * Das Rohprodukt der Verseifung wird in Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von Benzol im Rotationsverdampfer eingeengt, bis dagMethylenchlorid vertrieben ißt. Nach dem Absaugen wird die Verbindung in Methanol gelöst und nach Zugabe von 20 ecm Wasser erneut Im Rotationsverdampfer auf etwa 10 ecm eingeengt und anschliessend das ausgefallene Produkt abgesaugt. Dieses wird zur weiteren Reinigung hoch einmal wie oben beschrieben aus Methylenchlorid-Benzol umgefällt. Man erhält so ein amorphes Produkt, das sich bei der DUnnschichtchromatographie als einheitlich erweist. £"*£/° + 15*5° (0,665 % in Methanol). Ausbeute 540 mg * 63 96.

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Beispiel 5 -· ".'■* '· ■

Strophanthidin-ß,D-galactosid

2 g Strophanthidin werden mit 1,5 g Silbercarbonat, 2 g Acetobromgalactose und 60 mg Calciumcarbonat in 200 ecm 1,2-Dichloräthan unter Stickstoffatmosphäre in einer Soxhlet-Apparatur, die 20 g wasserfreies Calciumsulfat enthält,' am Rückfluß erhitzt (Badtemperatur etwa 120⁰C). Nach 30 Minuten werden 1 g Silbercarbonat und 2 g Acetobromgalactose und nach v/eiteren 30 Minuten erneut 1 g Silbercarbonat und 2 g Acetobromgalactose zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann noch eine Stunde lang erhitzt. Die Verseifung erfolgt wie im Beispiel 1. Der Vakuumrückstand wird in 30 ecm Wasser gelöst und 6-mal mit einer Mischung von je 50 ecm Methylenchlorid und 20 ecm Äthanol ausgeschüttelt. Die gesammelten unteren Schichten werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 15 ecm Methanol gelöst, mit 150 ecm Methylenchlorid versetzt und durch eine Kohleschicht gesaugt. Das Filtrat wird auf etwa 10 ecm eingeengt und das Galactosid mit 100 ecm Äther gefällt.

Man erhält so ein amorphes Produkt vom Schmp. 185-190⁰C, das sich bei der Dünnschichtchromatographie als einheitlich erweist. " + 20,5° (1 % in Methanol) (Ausbeute 2,23 g = 80 %)

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Claims

Patentansprüche: . -----'..'.

1) Verfahren zur Herstellung von Pyranosiden von Herzgiften " der allgemeinen Formel I -

in der P einen Pyranosidrest,

¹³ ^ H oder OH,

R¹, R³ und

ET CH₅ oder CHO

in der R und R H oder O-Acyl bedeuten

*5

und

R und

die angegebene Bedeutung haben, mit

acylierten 1-Halogenpyranosen in Gegenwart von Silbercarbonat und katalytisehen Mengen basischer Stoffe in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das sich bildende Reaktionswasser durch azeotrope Destillation entfernt und die gebildeten acylierten Pyranosi&e verseift.

c -

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2) Digitoxigenin-ß,D-galactosid · . ' ' -

3) Strophanthidin-ß,D-galactosid

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