DE2021556A1 - Herzwirksame Glykoside von 3ss,14-Dihydroxy-4,5ss-oxido-14ss-bufa-20,22-dienoliden und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Herzwirksame Glykoside von 3ss,14-Dihydroxy-4,5ss-oxido-14ss-bufa-20,22-dienoliden und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2021556A1 DE19702021556 DE2021556A DE2021556A1 DE 2021556 A1 DE2021556 A1 DE 2021556A1 DE 19702021556 DE19702021556 DE 19702021556 DE 2021556 A DE2021556 A DE 2021556A DE 2021556 A1 DE2021556 A1 DE 2021556A1
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Description

FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: - HOE ?O/F O68
Datum: 29. April T9?O - Dr. HG/kä
Herzwirksame Glykoside von 3ß > 1^-Dihydroxy-4,5B buf a--2O,22-dlenoliden. und Verfahr en zu ihrer Herstellung;.
Es ist bekannt, daß man Glykoside von 4,3-Oxido-bufadienoliden erhält, wenn man Glykoside von ^-Hydroxy-bufa-^·,20,22-trienoliden mit Persäuren umsetzt (DOS 1.913·^9ΐ)· ^xe Henbest Und Wilson (j. Chem. Soc. 1957. 1958) gezeigt haben, verläuft die Epoydie- -Steroiden mit Peroxycarbonsäuren je nach der Natur des am C-Atom 3 haftenden Substituenten stereospezifisch: 3ß-Hydroxy-Verbindungen geben 4,3ß~Epoxyde, die entsprechenden Äther- oder Acety!verbindungen ebenso ivie die entsprechenden 3-Glykoside dagegen die h,5 CC-Epoxyde. (HeIv. Chim. Acta ^1, (1968), 1353 ff).
Durch Behandlung von Glykosiden von 3-Hydroxy-bufa-^,20,22-trienoliden mit Persäuren lassen sich also keine entsprechenden Glykoside von k,5ß-Oxido-bufa-dienolidenhersteilen. Unter den wirksamen Herzglykosiden zeichnen sich jedoch die 5ß-konfigurierten Vertreter gegenüber den 5 OC -konfigurierten Verbindungen durch stärkere cardiotonische Wirkung aus.
Gegenstand der Erfindung sind Glykoside von 3-Hydroxy-4,5ßoxido-bufadienoliden der allgemeinen Formel I
BAD /2 109848/1929
"- 2 —
2Ü21556
HOE 70/F 068
(I)
.in der R eine GH -, CHO-, CH-OH-, CH QAlkyl-, CH9-OACyI-gruppe und R2 einen Mono-, Di- oder Trisaccharidi^est, der gegebenenfalls verestert, veräthert oder mit Carbonylverbindungen kondensiert sein kann, bedeuten» Als Zuckerreste kommen beispielsweise in Frage: Glukose, Rhamnose, Galaktose, Arabinose, Digitoxose, Fucose, Mannose, Lyxose oder Xylose, Thevetose oder Glukorhamnose» -."
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) die entsprechenden Glykoside der allgemeinen Formel II
in der
und R„ die obige Bedeutung haben, im Zuckerteil
acyliert, die Acylate mit HOHal-erzeugenden Mitteln zu den entsprechenden k,5-Halogenhydrinen umsetzt und diese mit Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln zu den 4,5ß-Epoxyden umwandelt
oder
109848/192 9
; - 3 - .' HOE ΤΟ/Γ 068
b) die entsprechenden Aglykone der Formel I, wobei R? Ifasserstoff bedeutet, mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbersalzen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt
und die nach a) oder b) erhaltenen acylierten Verbindungen anschließend gegebenenfallszu den freien Glykosiden verseift bzw. nach Methoden, die' in der Zuckerchemie üblich s^ind, nach der' Verseifung erneut acyliert, veräthert oder mit Carbony!verbindungen kondensiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren nach a) verläuft z.B. bei Verwendung von Proscillaridin als Ausgangsinatex'ial nach folgendem Schema: . " "■";.-■'
HO OH
(XII)
AcO
(IV)
OAc OAc
109848/1929
- h
2Ü21556
HOE 7O/F 068
(V)
OAc OAc
DH OH
OH (VI)
10984 8/1929
■·..-■ 5. -..' HOE 70/F O68
Die Acylierung des Proscillax'idins zum Acylat (iv) nach a) wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit Süurehalogeniden öder -anhydriden von Mono carb ons ätiz-en vorgenommen. Als Acylreste von Monocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betreicht der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder p-NitrObenzoylrest. Die Herstellung der Halogenhydrine (v) aus den Olefinen (iv) geschieht in für analoge Fälle bekannter Weise mit N-IIalogenaraiden oder unterhalogenigen Säuren, beispielsweise mit K-Bromacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure, oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulf onamideii von aromatischen SuIf onsätiren, beispielswelseN.N-Dibrombenzoisulf onamid in schwachsaurem Medium, beispielsweise in essigsaurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise, in Dioxan, Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 bis +30 C innerhalb von 30 Minuten s bis "zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel V können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung ohne weitere Reinigung in die h,5ß-oxldo-Verbindungen der Formel VI überführt werden.
Für diesen Verfahrensschritt setzt man mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7>^> um oder man behandelt mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxyd, wie es beispielsweise bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxyd inerten Lösungsmittel oder mit tertiären organischen Basen, wie Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder T, 5-Diazabicyclo/5.3. Q~7-5-nonen.
Die Verseifung des acylierten h, 5ß""Epoxyds zu VI erfolgt in der in dex* Zuckerchemie bzw. bei der Verseifung von acylierten Herzglykosideii üblichen Weise, beispielsweise durch niethanolisches Ammoniak oder mit Aliumbicarbonat in wässrigem Methanol, mit Alkalialkoholat oder mit Ex"dalkalialkoholat.
109848/1929 BAD ORIGINAL
- 6 - HOE 70/F 068
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach, b) geht man wie folgt vor:
Zum gelösten Genin gibt man bei der Siedetemperatur dos Lösungsmittels in gleichbleibenden Abständen jeweils, eine acylierte 1-Halogenpyranose und Silbercarbonat in Portionen hinzu oder· es wird das Genin und die acylierto 1-IIalogeripyranose mit einem Teil des insgesamt verwendeten Silborcarbonats vorgelegt und portionsweise weiteres Silbercarbonat über einem längeren Zeitraum eingetragen. Je nach Reaktionsfreudigkeit der Reaktanten wird 5 Minuten bis 8 Stunden reagieren gelassen. Insgesamt wird ein 2 - 3°-i*acher Überschuß an acyliertem Halogenzucker und Silbercarbonat verwendet.
Als Lösungsmittel eignen sich solche, mit deren Hilfe man durch azetrope Destillation Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernen lcann, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol oder· Toluol. Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Lösungsmittel wird nach Maßgabe des Abdestillierens durch neues ersetzt oder man führt die Reaktion am Rückflußkühler durch und läßt das zurückfließende Lösimgsmittel durch eine Extraktionshülse, in der sich ein Trockenmittel befindet, laufen oder man konzentriert das Reaktionsgemisch ohne Zuführung von neuem Lösungsmittel langsam während der Reaktion ein.
Die Verseifung der Acylgruppen geschieht in der üblichen Weise entweder mit Natrium- oder Kaliumcarbonat in wässrigalkoholischem Medium oder mit NH_ in Methanol oder Äthanol.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidverbindungen können
Λ h
aus entsprechenden IA -Verbindungen durch Umsetzung mit einer Persäure, wie z.B. Perbenzoesäure öder Monoclilorperbenzoesäure, erhalten werden. Man arbeitet hierfür in Gegenwax-t 'eines inerten Lösungsmittels, wie z.B, Methylenchlorid, und läßt mehrere-'Stunden bei Z immer temperatur· .stehen.
109848/1929 BAD ORIGINAL
n ; - 7 - HOE 70/F 068
Das erfindungsgemäßc Verfahren sowohl nach a) wie nach, b) ist überraschend; so war es für das Verfahi-en a) nicht vorauszuseheji, daß die Umsetzung-der Produkte der Formel II .wit" HÖlIal-erzeugenden Mitteln im sauren Medium ohne Eliminierung der allylständigen Glykosidgjruppe durchgeführt werden konnte. Bekannter-weise (I,.F. Fieser/M, Fieser, "Steroide", Verlag Chemie, tfeinhoiin/Bei^gstr. , I961, S. 862) wird sonst schon bei milder Behandlung des Proscillaridins mit Säure die allyl ständige Glykosidgruppe eliminiert.
Das Verfaliren nach b) war ebenfalls nicht"-vorherzusehen, da sich nicht vorhersagen ließ, ob sich die I/poxy-Aglykone der Formel I ("R = Η) ohne Beeinti-äclitigung der Epoxy-Funktion unter den sauren Reaktionsbedingungen der Glykosidierung zu den Verfairrenspi-odulcten umsetzen lassen. Es ist näimlich bekannt, daß Epoxyde unter sauren Reaktionsbedingungen Yevänderujigen wie Ringöffirang oder Umlagexung erleiden.
Die erfindungsgeraäß erlialtencii A'erbindr.ngen der Formel I sind neu, Sie zeichnen sich durch stark positiv inotrope Virkungen und dadui-ch stark: ausgeprägte Herzwirksamkeiten aus. Als Glykoside besitzen sie gegenüber den entsprechenden Aglykonen günstigere Eigenschaften hins3chtiich Löslichkeit, Verteilung und Re-sorption im Organismus. Sie eignen sich zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere von Her-zirisufTizienz und Tacliyeardie. Die Produkte werden vorzugsveise oral Λ-erabreicht in Form von Tabletten oder Dragees. Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Ax-zne!mitteln verwendet werden. .
92 9 BAD 0RIGINAL
- 8 - HOE 70/F 068
Beispiele Beispiel 1
3ß, I^-Dihydroxy-^, 5ß-oxido-1 ^4ß-buf a-20 . 22-dienol.i.d, ß - ( CC - L- Rha.mn ο s i d )
a) Proscillaridin-A-Triacetat (IV1)
5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyridin gelöst, mit 33 ecm Essigsäureunhydrid versetzt, 2 i/2 Stunden auf 100 C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der durch Einrühren der Reaktionsmischung in 2 1 Eiswasser erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, übei" PO1, getrocknet zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die mit Methylenchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten Eluatrückstände werden.mit Petroläther kristallisiert. Man erhält 6 g vom Schmelzpunkt 135 - 1^5 C.
/jxj7^ : -64,'9° (Chloroform)
b) B r omhydrin (V)
2 g Proscillaridin-A-Triacetat werden in 50 ecm Dioxan gelöst, mit 10 ecm Wasser, 1 ecm Eisessig und 1 g N, N-Dibrombenzolsulfonamid versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 0 C abgedunkelt stehengelassen. Anschließend wird in eiskalte Natriumthiosulfatlösung eingegossen und der entstehende Niederschlag des Bromhydrins (v) abfiltriert, zur Weiterverarbeitung in. Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
BAD ORIGWAL
/9 109848/1929
- 9 HOE 70/F 068
c) Epoxyd (Vl)
Die nach b) erhaltene, getrocknete Lösung des Bromhydrins in Methylenchlorid wird rait 20 g neutralem Aluminiumoxyd "Woelm" der Aktivitätsstufe II versetzt und die Mischung 1 Stunde im Dunkeln gerührt» Dann wird vom Aluminiumoxyd abfiltriert, das'Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 cciii Methanol gelöst und mit 30 ecm einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH --Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei 0 C gehalten und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran/Essigester/ Methanol gelöst und über Kieselgel filtriert. Es wird dabei netcheinander mit· Methylenchlorid und Essigester eluiert. Das Essigester-Eluat wird eingedampft und der Rückstand durch präparative SchichtChromatographie vinter Verwendung von Essigester als Laufmittel von weniger polaren Beimengen gereinigt. Man erhält so das 3ß>1^-Dihydroxy-^,^ß-oxido-TUß-bufa-20J22-dienolid,3ß-(oC-L-Rhamnosid) nach Verreiben mit Aceton/Äther vom Schmelzpunkt 170 - 175 C (unscharf), IR-Spektrumr siehe Figur 1 (KBr-Spektrum)
BAD ORIGINAL
1 098 48/192 9
- 10 - HOE 70/F 068 .
Beispiel 2
3ß,14-Dihydroxy-4,^ß-oxido-1^ß-bufa-20? 22-dienolid,3ß-(ß-D-Glucosid)
9OO mg 3ß, 1^-Dihydroxy-4,5ß-oxido-1/lß-bufa-20,22-dienolid, 3 g Acetobromglucose, 1,8 g Silbercarbonat und t,8 g CaO werden mit 3»6 ecm Toluol und 18 ecm Dichloräthan versetzt und die Reaktionsmischung durch ein auf 135 C vorgeheiztes Heizbad rasch zum Sieden gebracht. Anschließend wird ein Gemisch von 1,2 g Acetobromglucose, 0,85 g Silbercarbonat und 0,85 g CaO zur siedenden Reaktionsmischung gegeben. Diese Operation wird noch zweimal in Abständen von je einer Minute wiederholt. Nach der letzten Zugabe von Acetobromglucose, Silbercarbonat und CaO wird weiterhin eine Minute sieden gelassen, dann mit 10 ecm Diehloräthan versetzt und nach weiteren zwei Minuten Reaktionszeit das Lösungsmittel durch Abdestillieren weitgehend entfernt. Der verbleibende Reaktionsrückstand wird mit Chloroform verrührt, von den unlöslich "bleibenden Teilen abfiltriert und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. ,
Der verbleibend^ Rückstand wird in 150 ecm Methanol gelöst und mit 75 ecm einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH-Lösung versetzt und 20 Stunden bei Ö C gehalten. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Methanol/Wasser-Gemisch gelöst und die Lösung mit Chloroform sorgfältig extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat g·trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, in einem Gemisch von Methylenchlorid/Tetrahydrofuran wieder aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. Es wird nacheinander mit Methylenehlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Mot&anol mit steigenden Anteilen Methanol eluiert. Die mit den Läsungstmittelgemiachen'Methylenchlorid/Methanol
■ 5AD ORIGINAL ,}i
109848/1929
11 - · HOE 70/P O68
(5 - 20 '$) erhaltenen E-luate Av'erden eingedampft, der Rückstand Λνϊι-d mit venig Aceton/Ätlier verrieben und das Kristallisat abfiltriert. Mail erhält das 3ß, 1 ^-IU}iydroxy-4,5ßoxido-1 '4ß-bufa-20,22-dienolid, 3'ß- (ß-D-Glucosid) vom Scliraelzpunlct 160 - 170° C (unscharf). . '
b°· -20° (Methanol)
'IR-Spe-ktrnm:". siehe Figur· 2 (KBr-Spektrum)
Beispiel 3
313, τ4-Ρϋ)Λ'(
( Q' L-Rlmmnosid)
Die Herstellung des Rliamnosids erfolgt nach der Beschreibung des Beispiels 2. Als Acyl-Halogenpyranose dient Acetobroinrhamnose. Die Aufarbeitung, chromatogx^aphische Reinigung des Rohproduktes sowie die Maßnahmen zur Kristallisation des EndpiOduktes entsprechen denen des Beispiels 2.
Man erhält so 3ß, 1 ^l-Dihydr0x3^-^4^j5ß-oxido-1 ^ß-bufa-20,22-dienolid, Jß-(oC-L-Rhamnosid) vom Schmelzpunkt 170 - 175 C (uiischarf ).
IR-Spektrum: siehe Figur 3 (KBr-Spekti-um)
BAD ORIGINAL 10984-9/1929-
12 - HOE 7O/F
Herstellung der Au.sgangsverbj ndung für die Beispiele 2 und '}'.
k, 5ß-0xi.clo-3ß , 1 i|ß-d:LhA-droxy-bufa-20(2 1 ) , 22(2^)-Λ:Ι^Ίη]Αβ. (= ^l, 'jfl-Q.Nido-sciallarGnin A)
Zu einer Lösung von 80 mg Scillarenin in 6,7 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 58 mß m-Chlorporbenzocsäure und läßt den Ansatz 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dotnach gießt man das Reaktionsgemisch in einen Überschuß einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mehrmal-■ mit Methylchlorid. Man wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser» Nach dem Abdcstillieren der Lösungsmittel hinterbleibt ein fester Rückstand, der in viel heißem Methanol gelöst wird« Es wird vom Rückstand abdekantiert und die Lösung eingedampft, in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol wieder aufgenommen und an basischem Aluminiumoxyd der Aktivitätss-tufc II chroniatograjjhiert· Man eluiert nacheinander mit Benzol, Methylenchlorid/Essigester-Gcmisehen und schließlich Essigestesr mit einem Gehalt von 5 $ Methanol. Aus dem letzten Eluat gewinnt man kO mg des weißen kristallinen Epoxydes, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 236 bis 238° C schmilzt. (Tottoli)
Charkater. IR-Banden: 3460, 3Ο6Ο, 17^0 (Schuler), I710, (in KBr gemessen) 1625 - I63O, 153Ο - 15*1-0, 1240'cm"1.
UV-Spektrum:A max = 297-298 mu, £=6 65Ο.
BAD ORlGiNAL
109848/1929

Claims (3)

  1. in der R- eine CII -, CHO-, CH2OH-, CH^OAlkyl-, g gimppe und R9 einen Mono-, Di- oder Ti^isaccliaridrest, der gegebenenfalls verestert, veräthert oder mit Carbonylverbindungeii koiideaasioivt sein kann, bedeuten.
  2. 2. 3ß, lA-Diliydroxy-^, 5ß-oxido-1 4ß-buf a-20 , 22-dienolid, 3ß-(cX -L-Rliaiimosid) .
  3. 3. 3ßsi4-Dihydroxy-4,5ß-oxido-i4ß-bufa-20,22-dienolid,3ß-(ß-D-Glukosid).
    , Verfallren zur Plex'stellimg der Verbindungen der Formel I
    0 .0
    (I)
    in der R1 eine CH3-, CITO-, CH2OH-, CHgOAlkyl-, CH2-0Acyl-gruppe und R einen Mono-, Di- oder Trisaccharidrcst, der gegebenenfalls verestert, vcrätlie-rt odei" mit Cai'bony.l^erb.in-
    1098Λ8/1929
    BAD ORIGINAL
    HOE 70/F 068
    düngen kondensiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder -
    a) die entsprechenden Glykoside der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R und R die obige Bedeutung haben, im Zuckerteil· acyliert, die Acylate mit HOHal-erzeugenden Mitteln zu den entsprechenden h,5-Halogonhydrinen umsetzt und diese mit Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln zu don h,^B-Epoxyden umwandelt
    oder
    b) die entsprechenden Aglykone der Formel I, wobei Rp Wasserstoff bedeutet, mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbersalzen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt
    und die nach a) oder b) erhaltenen acyliex^ten Verbindungen anschließend gegebenenfalls zu den freien Glykosiden verseift bzw· nacli Methoden, die in der Zuckerchemie üblich sind, nach der Verseifung erneut acyliert, veräthert oder mit Carbonylverbinungen kondensiert.
    BAD
    109848/1929
DE2021556A 1970-05-02 1970-05-02 Herzwirksame Glykoside von 3beta, M-Dihydroxy^^beta-oxide-Hbeta-bufa-20,22-dienoliden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- u. Kreislaufkrankheiten Withdrawn DE2021556B2 (de)

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