DE2332032A1 - 3',3"-didehydro- eckige klammer auf cardenolid-3-tridigitoxoside eckige klammer zu und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
3',3"-didehydro- eckige klammer auf cardenolid-3-tridigitoxoside eckige klammer zu und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
FARBWERKE HOECHST AG
vormals Meister Lucius & Brüning
vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen.:
Datum:
HOE 73/F 176 Dr.Km/hka
3»,3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind bisher nicht bekanntgewordene 3*,3" -Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7} die sich
von bekannten Cardenolid-tridigitoxosiden dadurch unterscheiden, dass mit Ausnahme der endständigen Digitoxose die beiden
anderen Digitoxosen in 3%~ und 3"-I>osition oxydiert sind und
dementsprechend als 3*»3u~Ketosen bzw. als 3*,3"-Dehydrodigitoxoside
zu bezeichnen sind.
Das Verfahren zur Herstellung von 3*>3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosiden7
der allgemeinen Formel I
CIi
-Z-
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in der R zwei Wasserstoff atome oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cardenolid-3-tridigitoxosid der Formel II
CH
OH CH0 \ N 3
CH,
Ο"
II
R1
in der R* H oder
OI-I
OH H
und R1 und R* Wasserstoff be
deuten, mit einem Acylierungsmittel zu einem /Cardenolid-3-tridigitoxosid7-3IM
tkM -acylat der allgemeinen Formel III
CH
^-1
III
in der R* 1 die obige Bedeutung hat und in der R„ und R„ einen
Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder zusammen den cyclischen Carbonatrest ^tC=O oder den cyclischen Sulfitrest ^S=O
bedeuten, überführt, dieses dann mit einem Oxydationsmittel
-3-
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in ein 3*,3n-Didehydro-^cardenolid-tridigitoxosid7-3M|
acylat der allgemeinen Formel IV überführt,
CH
IV
in der R1 zwei Wasser st of fat oiae oder ein Sauerstoffatom bedeutet
und in der R„ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, und anschliessend diese Verbindung mit einer alkalischen Irösung behandelt.
Als Ausgangsmaterial kommen Cardenolidglykoside in Betracht,
die in 3-Position drei linear nacheinander angeordnete Digitoxosen
aufweisen, vorzugsweise Digitoxin und Digoxin.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung werden
die im endständigen Zucker befindlichen cisoiden, vicinalen Hydroxylgruppen in 3*1 - und hm -Position zunächst durch selektive
Acylierung geschützt. Zu diesem Zweck werden Cardenolid-3-tridigitoxoside mit organischen
Carbonsäuren, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder
mit deren funktioneilen Derivaten, insbesondere Säurechloriden oder Säureanhydriden umgesetzt.
Alternativ setzt man die Ausgangsverbindungen mit Dicarbonsäuren, ihren Chloriden oder Anhydriden um. Bevorzugt wird
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die Umsetzung rait Phosgen oder mit Thionylchlorid, wobei
cyclische 3"1 , 41"-Carbonate bzw. -Sulfite erhalten werden.
Zur Darstellung der 3"' , 41"-Cyclocarbonate oder 3'", 4"'-Cyclosulfite
setzt man die Cardenolid-tridigitoxoside in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie beispielsweise
Pyridin, Chinolin, Diaethylamin, N-Diaethyl-anilin, Collidin
bei -50° C bis +40° C, vorzugsweise zwischen -20° C und +20° C,
mit 1 bis 30 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 15 Moläquivalenten,
Phosgen oder Thionylchlorid um. Nach üblicher Aufarbeitung wie Eingiessen in Wasser, Extrahieren mit z.B.
Chloroform oder Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Waschen mit verdünnter Mineralsäure (zur Entfernung restlicher Mengen
organischer Base) und wiederum Waschen mit Wasser sowie Abdestillieren der Lösungsmittel und Kristallisation aus geeigneten
Lösungsmitteln, wie z.B. Diisopropylaether, erhält man die gewünschten 3'" »4W/-Cyclocarbonate bzw. -Cyclosulfite
der Cardenolid-tridigitoxoside.
Die entsprechenden 3'" >4'" -Diacylate, vorzugsweise das 3'"»
4'"-Diacetat der Cardenolid-tridigitoxoside, sind beispielsweise nach einem Verfahren der DOS 2,110,646 herstellbar.
Zur Oxydation der noch freien sekundären Hydroxylgruppen in 3*- und 3"-Position zu Ketogruppen benutzt man übliche Oxydationsverfahren,
vorzugsweise solche Verfahren, bei denen Chromtrioxyd als oxidierendes Agens eingesetzt wird, wie die
Oxydationsverfahren nach Jorges, Kiliani oder Sarrett. In einer
besonders vorteilhaften Durchführungsform wird die acylierte
Verbindung der Formel II in einem Gemisch aus Lösungsmitteln wie Aceton/Dioxan/Wasser gelöst und mit einer Lösung von
Chromtrioxyd in Wasser/Schwefelsäure bei Temperaturen von
vorzugsweise zwischen -10° C und +50° C behandelt. Anschliessend arbeitet man auf, indem man in Wasser giesst, mit einem
Lösungsmittel, wie vorzugsweise Chloroform oder Methylen-
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Chlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser wäscht und die
Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene schaumförmige Rückstand
kann entweder direkt oder nach Chromatographie zur alkalischen Spaltung eingesetzt werden.
3»! f4"»-Cyclocarbonate oder 3"· ,km -Cyclosulfite der Cardenolid-tridigitoxoside
werden zweckmässig in diesem Stadium des Verfahrens einer chromatographischen Reinigung an Kieselgel
oder an Aluminiumoxyd unterzogen, etwa wie in Beispiel 1 b) angegeben.
31" ,htu -Acylate der Cardenolid-tridigitoxoside werden zweckmässig
erst nach der letzten Reaktionsstufe einer Chromatographie
unterworfen, falls die eingesetzten 3"* > ^"' -Diacylate
im DC-Diagramm Nebenflecke aufweisen.
Werden in die eben beschriebene Oxydationsreaktion Cardenolidtridigitoxosid-3M<
, VM -bisacylate oder 3ln , htn -cyclocarbonate
oder 3111 >
^141 -cyclosulfite eingesetzt, in denen R
ist, wie z.B. die entsprechenden Derivate von Digoxin,
so wird diese Hydroxylgruppe ebenfalls zur Ketogruppe oxydiert. Auf der Basis von Digoxin erhält man ein Verfahrensprodukt, dessen Aglukonanteil das 12-Dehydro-digoxigenin darstellt.
Im Falle des Digitoxins, das im Aglukonanteil keine sekundäre Hydroxylgruppe aufweist, erhält man ein Verfahrensprodukt, dessen Aglukonanteil, das Digitoxigenin, gegenüber
dem Ausgangsmaterial unverändert ist.
In der letzten Reaktionsstufe werden die Acylgruppen in 3'" und
4IM-Position, nämlich die 31" , 4"'-Bisacylatgruppen oder
die 3"'j4"1 -cyclocarbonat- oder -cyclosulfitgruppe, durch
Behandlung mit Alkalien wieder abgespalten.
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Bei Vorliegen der 3·*· , 4WI -Cyclocarbonat- oder 31'1 ,4'"-CyCIosulfitgruppe
werden diese vorzugsweise durch Behandeln mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in wässrigem Alkohol bei einer
Temperatur zwischen 0 C und
Reaktionsgemisches verseift.
Reaktionsgemisches verseift.
Temperatur zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten
Auf die gleiche Weise können auch die 3'" , 411'-Acyl at gruppen
abgespalten werden. In diesem Fall werden die Verbindungen der Formel III jedoch vorzugsweise durch Behandeln mit einer
Lösung von Ammoniak in Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 0 C und +30 C abgespalten.
Die Aufarbeitung vollzieht sich in üblicher Weise. Im Fall der Verseifung mit Bicarbonat in wässrigem Alkohol wird der
Alkohol abdestilliert und die verbliebene wässrige Phase mit einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder
Methylenchlorid extrahiert.
Im Fall der Verseifung mit Ammoniak in Alkohol wird der Alkohol bis zur Trockne unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit Methylenchlorid oder Chloroform ausgezogen.
Anschliessend werden in beiden Fällen die organischen Extrakte
gewaschen, getrocknet, und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Durch Umkristallisieren des erhaltenen
Rohproduktes aus geeigneten Lösungsmitteln erhält man die
Verfahrensprodukte in reiner Form. Man kann aber auch die Rohprodukte durch Chromatographie, z.B. an Kieselgel oder
Aluminiumoxyd, und eventuell durch anschliessendes Umkristallisieren
erhalten. Falls nach der vorletzten Reaktionsstufe keine Chromatographie durchgeführt wurde, ist sie auf der
letzten Reaktionsstufe oft zweckmässig.
-T-
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Die 3*»3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B.
cardiotonische und diuretische Wirkungen. Besonders hervorzuheben ist die hohe positiv inotrope Wirkung, die überraschenderweise
schon weit unter der Dosis signifikant auftritt, bei der erste toxische Erscheinungen wie Herzrhytrausstörungen
oder Störungen des elektrischen Reizleitungssystems beobachtet werden.
So zeigen die Verfahrensprodukte gegenüber den zu ihrer 'Herstellung verwendeten Cardenolidglykosiden einen signifikant
verbesserten therapeutischen Index. Darüber hinaus zeigen die neuen Verbindungen eine gute enterale Resorption
sowie eine günstige Wirkungsdauer·.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können daher zur Therapie
von Herzinsuffizienz und ähnlichen Herzkrankheiten Verwendung
finden, insbesondere auch in Situationen, in denen Digoxin und ähnliche Präparate in genügend hoher Dosierung
bereits cardiotoxische Nebeneffekte hervorrufen.
-8-
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a) Digitoxin-3'** , 4H<
-cyclocarbonat
Zu einer Lösung von 11,5 g Digitoxin in 550 ml Pyridin
tropft man bei 0 C bis +5 C innerhalb 25 Minuten unter Rühren eine Lösung von 5>0 g Phosgen in 50 ml abs. Toluol
ein. Eine Temperaturerhöhung über +5 C ist dabei zu vermeiden. Anschliessend rührt man noch eine Stunde bei
0 C bis +2 C und giesst hiernach das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser ein. Man extrahiert mit ca. 2 1 Methylenchlorid,
wäscht die Extrakte mit wässriger ^±ger
Salzsäure bis pH 4, dann mit Wasser bis pH 5 bis 6, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Dxisopropylaether zur Kristallisation
gebracht.
Man erhält 11,4 g Digitoxin-3·11 ,4111 -cyclocarbonat vom
Schmelzpunkt 240 bis 245° C.
b) 3* , 3"-Didehydro-digitoxin-3>^ ,k111 -cyclocarbonat
Zu einer Lösung von 8,4 g Digitoxin-3M' .V-cyclocarbonat
in 0,84 1 Dioxan, 0,84 1 Aceton und 171 ml Wasser und 5 Tropfen Pyridin tropft man bei 6 bis 8 C innerhalb
25 Minuten unter Rühren 39,5 ml einer Lösung von 13»75 S Chromtrioxyd in 30 ml Wasser und 11,5 ml konz.
Schwefelsäure. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 25° C und giesst es hiernach,
nachdem es unter vermindertem Druck auf ca. 0,5 1 eingeengt worden ist, in 1 1 kochsalzhaltiges Wasser ein.
Man extrahiert mit 1 1 Methylenchlorid, wäscht die
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Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die
Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der schaumige Rückstand (9g) zeigt im DC-Diagramm neben dem Hauptfleck
bei R =0,50 (Benzol/Methanol/Aceton - 80:20:5; zweimal entwickelt; sichtbar gemacht durch das Besprühen
mit 1Obigem Aethanol, p-Toluolsulfonsäure, auf 110° C
erhitzt) oben und unten mehrere weitere schwachgefärbte Flecke. Zur Reindarstellung des Reaktionsproduktes wird
daher der Rückstand an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse h χ 35 cm) chromatographiert. Zunächst wird
nacheinander mit 1 1 Benzol, 3 1 Methylenchlorid, 2 1 Methylenchlorid und 0,5 $ Methanol und 2 1 Methylenchlorid
und 1 $ Methanol eluiert. Die Rückstände stellen auf Grund des DC-Diagramms nicht das gesuchte Reaktionsprodukt dar. Nach anschliessendem Eluieren mit weiteren
2 1 Methylenchlorid und 1 $ Methanol sowie 1 1 Methylenchlorid und 2 $ Methanol erhält man nach dem Entfernen
der Eluationsmittel unter vermindertem Druck 4,5 g schaumiges Reaktionsprodukt, das im DC-Diagramm nur einen
Hauptfleck bei R„ = 0,50 (siehe oben) aufweist. Das so erhaltene 31 ,3"-Didehydro-digitoxin-3M' »4*1' -cyclocarbonat
zeigt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylaether einen Schmelzpunkt von 184 bis 195° C.
Charakter. IR-Banden (KBr): 3^80, I805, 1^80,
1625, 1160, 1120, IO85, 1060, 1030 cm"1.
3*,3"-Didehydro-digitoxin
Eine Lösung von 3,8 g 3* ,3"-Didehydro-digitoxin-3111 ,
cyclocarbonat in 160 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g Kaliumbicarbonat in 12 ml Wasser versetzt und
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30 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man in 0,5 1 kochsalzhaltiges Wasser ein, extrahiert
mit 1 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser", trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck ab. Man erhält einen Rückstand, der aus Diisopropylaether zur Kristallisation gebracht wird.
Man erhält 3,8 S rohes 3 *»3"-Didehydro-digitoxin.
Anschliessend wird das roh erhaltene Verfahrensprodukt an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse 3 x
17 cm) chromatographiert. Zunächst wird nacheinander mit 3 1 Methylenchlorid (= 1. Fr.), 500 ml Methylenchlorid/Methanol
= 98:2 (2. Fr.), und 2 1 Methylenchlorid/Methanol = 98:2 (= 3· Fr.) eluiert. Nach Einengen
der 2. Fr. erhält man nach Anreiben mit Diisopropylaether 1,1 g amorphes 3*,3"-Didehydro-digitoxin.
Charakter. IR-Banden (KBr): 3^60, 1775, 1735, 1700
(Schulter), I615, 1155, 1075, IO6O, 1020 cm"1.
UV: X max = 216 bis 217 m,u; €, = 15200 (Methanol).
a) Digoxin-3rt* ,41^ -cyclocarbonat j
Zu einer Lösung von 19,5 S Digoxin in 937 ml Pyridin
tropft man bei 0 C bis +5 C innerhalb 25 Minuten un
Rühren eine Lösung von 33,6 g Phosgen in 120 ml abs. Toluol ein. Eine Temperaturerhöhung über +5° C hinaus
ist dabei zu vermeiden. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde bei 0 C bis +2 C und giesst hiernach das
Reaktionsgemisch in 3 1 Eiswasser ein. Man extrahiert
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mit f 3 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit
wässriger 5$iger Salzsäure bis pH = k, dann mit Wasser
bis pH "= 5 bis 6, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert
die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Dixsopropylaether zur Kristallisation
gebracht.
Man erhält 22,7 g Digoxin~3»W ,W -cyclocarbonat vom Zer
setzungsschmelzpunkt 127 bis i4o C.
Charakter. IR-Banden (KBr): 3^70 (breit), I8O5, I78O,
1620, 1160, 1080, 1060, 1010 cm"1.
b) 3* .3". 12-Tridehydro-digoxin-3t/>
, hl*l -cyclocarbonat
Zu einer Lösung von 22,2 g Digoxin-3"' j^1" -cyclocarbonat
in 2,2 1 Dioxan, 2,2 1 Aceton und kko ml Wasser tropft
man bei 6 bis 8 C innerhalb 25 Minuten unter Rühren 51»5 pl einer Lösung von 13>75 S Chromtrioxyd in 30 ml
Wasser und 11,5 ml konz. Schwefelsäure, die mit weiterem
Wasser auf 51»5 ml aufgefüllt wurde. Anschliessend rührt
man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 25 C
und giesst es hiernach, nach dem es unter vermindertem Druck auf ca. 1,5 1 eingeengt worden ist, in 3 1 kochsalzhaltiges
Wasser ein. Man extrahiert mit 2,5 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet
sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dor schaumige Rückstand (2k g) zeigt im DC-Diagramm
neben dem Hauptfleck bei R„ = 0,58 (Benzol/ Methanol/Aceton = 80:20:5; zweimal entwickelt; sichtbar
gemacht durch Besprühen mit 10bigem Aethanol, p-Toluolsulfonsäure,
auf 110° C erhitzt) oben und unten mehrere weitere schwachgefärbte Flecke. Zur Reindarstellung des
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Reaktionsproduktes vird daher der Rückstand an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse: 6 χ 35 cm) chromatographiert.
Zunächst wird nacheinander mit 3»5 1 Benzol,
10 1 Methylenchlorid, 6,5 1 Methylenchlorid + 0,5 <fo Methanol und k 1 Methylenchlorid + 1 $ Methanol eluiert.
Die Rückstände stellen auf Grund des DC-Diagramms nicht das gesuchte Reaktionsprodukt dar. Nach anschliessendem
Eluieren mit weiterem h 1 Methylenchlorid + 1 ^o Methanol
sowie 2 1 Methylenchlorid + 2 $ Methanol erhält man nach dem Entfernen der Eluationsmittel unter vermindertem
Druck 10,5 g schaumiges Reaktionsprodukt, das im DC-Diagramm nur einem Hauptfleck bei R__ = 0,58 (siehe oben)
aufweist. Das so erhaltene 3*»3">12-Tridehydro-digoxin-3HI
, 4**l-cyclocarbonat zeigt nach dem Umkristallisieren
aus Diisopropylaether einen Schmelzpunkt von 215 his
219° C.
Charakter. IR-Banden (KBr): 3^80, I8O5, I78O,
17OO, 1625, 1160, 1120, IO85, 1060, 1030 cm"1.
c) 3*,3",12-Tridehydro-digoxin
Eine Lösung von 12 g 3*,3",12-Tridehydro-digoxin-3'" ,
cyclocarbonat in 400 ml Methanol wird mit einer Lösung von 3 g Kaliumbicarbonat in 30 ml Wasser versetzt und
15 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man in 2 1 kochsalzhaltiges Wasser ein, extrahiert mit
2 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck ab. Man erhält einen Rückstand, der aus Diisopropylaether zur Kristallisation gebracht wird
Man erhält 10,2 g 3*,3",12-Tridehydro-digoxin vom
Schmelzpunkt 256 bis 264 C, das aus Methanol/lsopro-
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panol/Diisopropylaether nmkristallisiert wird: Schmelzpunkt 265 bis 268° C.
Charakter. IR-Banden (KBr): 3580, 3^25, 1780,
I7OO, 1630, 1160, 1125, 1070 (breit), 1010, 990,
870 cm"1.
UV
: X max = 216 bis 217 ra,u; £ = 161OO (Methanol)
72°° 8° ( )
D = +53,8° (c = 1; CH3OH)
="0,30 (Bedingungen wie unter Beispiel 1b); nur
="0,30 (Bedingungen wie unter Beispiel 1b); nur
einmal entwickelt; Wert relativ zu verstehen)
a) 3*,3",12-Tridehydro-digoxin-3W<
. hm -diacetat
Zu einer Lösung von 2,3 g Digoxin-31" ,4·" -diacetat in
220 ml Dioxan, 220 ml Aceton und hh ml Wasser tropft man innerhalb 10 Minuten bei 0Q C bis 5° C unter Rühren 5 ml
einer Lösung von 1,37 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und
1,15 ml konz. Schwefelsäure, die mit weiterem Wasser auf
5 ml aufgefüllt wurde. Anschliessend rührt man eine Stunde bei 25 C und giesst hiernach das Reaktionsgemisch,
nachdem es auf 15O ml eingeengt worden ist, in
300 ml kochsalzhaltiges Wasser ein. Man extrahiert mit 25O ml Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser,
trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,4 g 3*,3",12-Tridehydrodigoxin-3Ä'
,4"*-diacetat als schaumigen Rückstand, (im
IR-Spektrum zusätzliche Bande bei 17OO cm" für Ketofunktionen),
der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
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b) 3* , 3" , 12-Trideh.ydro-diffoxd.il
2,2 g schaumiges, nach Beispiel 2 a) erhaltenes 3*»3">Ί2·
Tridehydro-digoxin-3'*1 »^1" -diacetat werden in 25Ο ml
Methanol gelöst und mit 125 ml bei 0 C mit Ammoniak-Gas
gesättigtem Methanol versetzt. Man lässt 18 Stunden bei 5 bis 7 C stehen und engt hiernach unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird mit Methanol/ Wasser aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert.
Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird von der Lösung abfiltriert und nach Filtration über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid + 10 ^ Methanol aus
Methanol/lsopropanol/Diisopropylaether umkristallisiert.
Man erhält 1,2 g 3*,3",12-Tridehydro-digoxin mit den
gleichen physikalischen Daten, wie unter Beispiel 2 c) angegeben.
3 *,3",12-Tridehydro-digoxin
1,2 g nach Beispiel 2 a) erhaltenes schaumiges 3*>3"»12-Tridehydro-digoxin-3'''
Α'" -diacetat werden in 4θ ml Methanol
in der Siedehitze gelöst und mit einer Lösung von 300 mg Kaliumbicarbonat in 3 ml Wasser heiss versetzt.
Man kocht 35 Minuten unter Np-Atmosphäre am
Rückfluss und giesst hiernach nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch in 200 ml kochsalzhaltiges Wasser ein.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand (820 mg) wird zweimal nacheinander aus Methanol/
Isopropanol/Diisopropylaether umkristallisiert und ergibt das 3*»3"j12-Tridehydro-digoxin mit den gleichen
unter Beispiel 2 c) angegebenen Daten.
-15-409883/1142
Claims (1)
- - 15 Patentansprüche ;3* ,3M-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 der allgemeinen Formel IO CK„ΧλCH.in der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet.2. 3*,3M-Didehydro-digitoxin.3. 3*,3";. 12-Tridehydro-digoxin.k. Verfahren zur Herstellung von 3*,3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosiden7 der allgemeinen Formel ICH HO409883/1142-16-In der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cardenolid-3-tridigitoxosid der Formel IIin der R* H oder ^OH Hund R1 und R1 Wasserstoffbedeuten, mit einem Acylierungsmittel zu einem /Cardenolid-3-tridigitoxosid7-3MI ,4"' -acylat der allgemeinen Formel IIIIIIin der R* die obige Bedeutung hat und in der R„ und R einen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder zusammen den cyclischen Carbonatrest J^C=O oder den cyclischen-17-409883/1 U2Sulfitrest J^S=O bedeuten, überführt, dieses dann mit einem Oxydationsmittel in ein 3 * ι 3"-Diclehydro-/cardenolid-tridigitoxosid7-3111 > ^1" -acylat der allgemeinen Formel IV überführt,CIIin der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet und in der R_ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessend diese Verbindung mit einer alkalischen Lösung behandelt.5· Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem 3* > 3n-DicLehydro-/cardenolid-3- tridigitoxosid/ nach Anspruch 1.6. Verwendung eines 3*.3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosids/ nach Anspruch 1 zur Behandlung von Herzkrankheiten.409883/1142BAD ORIGINAL
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OHN | Withdrawal |