DE1966921A1 - 17alpha-propadienylsubstituierte 3-ketosteroide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
17alpha-propadienylsubstituierte 3-ketosteroide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
SANDOZ AG,
CH-4002 Basel ./ Schweiz
betreffend
ITcc-propadienylsubstituierte 3-Ketosteroide und Verfahren zu
deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue propadienylsubstituierte Steroide der Formel I,
C--CH=C-CH,
worin PL, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2
für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.
In der US-PS 3 392 166 sind bereits Formelbilder von Derivaten des Östrenolons mit einer Propadienylgruppe in 17-Stellung gezeigt.
Nach dem dort angegebenem Herstellungsverfahren können diese Verbindungen jedoch nicht erhalten werden.
Der Fachmann konnte daher diesem Stand der Technik auch keine Anregung zur Herstellung der neuen propadienylsubstituierten
Östradienolonderivate entnehmen, die, wie überraschenderweise erkannt wurde, besonders vorteilhafte hormonale Eigenschaften
aufweisen.
ORIGINAL JNSPECTEO
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Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
R11 011 Λο
1 --.C=C-CK -N ^
K10 K10
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und R^ obige Bedeutung besitzt, R10' und R10"
gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, R^0 für Alkyl
mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und Y~ eine nucleofuge Abspaltgruppe
bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen
der Formel I, worin R~ für Wasserstoff steht, gegebenenfalls
anschliessend durch Umsetzung mit einem Acylierung; mittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I,
worin Rp für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen
steht, bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in
Verbindungen der Formel I, worin R- für M=thyl steht, überführt
und die geschützte Carbonylgruppe der erhaltenen Reaktionsprodukte in eine ungeschützte Carbonylgruppe überführt
.
Da bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I durch die Reaktionsbedingungen bei den in der letzten Stufe verwendeten
Ausgangsprodukten unerwünschte Reaktionen eintreten können, ist es daher ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung,
die Carbonylgruppe, die durch die Reaktionsbedingungen leicht angegriffen werden kann, durch übliche Schutzgruppen, welche
unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, in an sich bekannter Weise zu schützen. Die entsprechend geschützte
Gruppe lässt sich dann ohne weiteres wieder in die Keto-
509 817/1096 original inspected
- 3 gruppe der gewünschten Verbindungen der Formel I umwandeln.
Im erfindungsgemässen Verfahren kann man als komplexes Metallhydrid "beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid verwenden.
Die Umsetzung lässt sich bei Temperaturen zwischen etwa -80° und +800C durchführen, wobei man als inertes
Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden kann. Weder Temperatur noch Lösungsmittel
sind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y~ kann beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder
p-Toluolsulfonat-Rest sein. Die Substituenten R^0, R10'
und R-]q" sind vorzugsweise jeweils gleich und stellen vorzugsweise
jeweils Methyl dar.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin Rp
für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen erfolgt entweder in einem inerten
organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss an Acylierungsmittel. Als Acylierungsmittel verwendet man
zweckmässigerweise Säuren, Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formeln ACOOH, ACOHaI und (ACO)2O, worin
A Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai für Brom oder Chlor steht, sowie Enolacylate, vorzugsweise
Ester von "Isopropenylalkohol", beispielsweise Isopropenylacetat>
und führt die Acylierung in Gegenwart stark J
saurer Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure
durch. Die Einführung einer Acetylgruppe in Stellung 17ß gelingt
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4 - 600-6248/ir
jedoch auch durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Calciumhydrid.
Die Methylierung von Verbindungfen der Formel I, worin R
für Wasserstoff steht, erfolgt unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie beispielsweise eines Methylhalogenids,
wie Methyljodid« Hierbei werden zunächst die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einer starken
Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -30° bis +30° C, wobei
1-1,2 Aequivalente der Base pro Aequivalent entsprechender Verbindungen der Formel I verwendet werden, oder mit Methyllithium
in Diäthyläther behandelt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel In,
__ CH=C=CH
In
worin R1 obige Bedeutung besitzt, v/eiter mit einem entsprechenden
Methylierungsmittel, beispielsweise mit einem Methy!halogenid, wir Methyljodid, in einem Ueberschuss von
1-50 Aequivalent Halogenid pro Aequivalent einer Verbindung der Formel In behandelt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, insbesondere der Tetrahydropyranylgruppe
erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe
von p-Toluolsulfonsäurehydrat oder HH Salzsäure in Methanol,
Aethanol oder Benzol oder Eisessig und Wasser bei Raumtemperatur.
509817/1096 SAD ORK3WAL
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Die Isolierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I
kann in bekannter Weise erfolgen.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgnagsverbindüngen
verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III,
OH R
worin R-, R in' und R1n" obige Bedeutung besitzen und
worin die in Stellung 3 befindliche Ketocfruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel IV,
RioY
IV
worin R_ und Y obige Bedeutung besitzen, in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei Temperaturen zwischen -20° und +30° C umsetzt, und aus dem Reaktior.sprodukt
die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind in diesem Verfahren
kritisch.
Verbindungen der Formel III können erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Foriral V,
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, und die in
Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel VI,
/ 10
XC=C-CH-N VI
R10
Al worin X für Lithium, Natrium, Kalium, -MgBr, -MgJ, -rr
oder —~ steht, und R 'und R,0" obige Bedeutung besitzen,
umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, und aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppe gegebenenfalls
abspaltet.
Die Umsetzung kann in einem interten Lösungsmittel, bei
Temperaturen zwischen -30° und +100° C, vorzugsweise -20° und -5-50° C, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in
bekannter Weise in einem neutralen oder basischen wässerigen Medium, beispielsweise Wasser oder einer gesättigten
Ammoniumchlorid-Lösung, vorgenommen werden. Das für die
Umsetzung verwendete Lösungsmittel richtet sich nach dem jeweiligen Metallanteil der Verbindungen der Formel VI.
Falls X für -MgBr, -MgJ oder Lithium steht, kann man Diäthy läther oder Te trcihydro furan verwenden. Falls X
Natrium bedeutet, lässt sich als Lösungsmittel flüssiger Ammoniak-Diäthyläther, flüssiges Ammoniak-Tetrahydrofuran,
Dioxan, Pyridin oder Dioxan-Pyridin einsetzen. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch.
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Zu den Verbindungen der Formel III kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
VII
worin R. obige Bedeutung besitzt und die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit
Verbindungen der Formel VIII,
/V
HO-CH-N VIII,
R10
worin R1n 1 und R,n" obige Bedeutung besitzen, unter
Mannich-Reaktionsbedingungen umsetzt und aus dem Reaktionsprcdukt die Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet. λ
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Cu Ionen und kleiner Kengen einer schwachen Säure, beispielsweise
Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 10° und 80° C, vorzugsweise 50° und 70° C, in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
BAD ORIGINAL
509817./Ί096
-B- 600-6248/11
Bestimmte Verbindungen der Formeln V, VII und VIII sind
bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen
der Formeln V, VII und VIII, welche nicht spezifisch in der Literatur beschrieben sind, lassen sich nach analogen
Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formeln IV und VI sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Die abspaltbare Gruppe Y kann entweder ionisch (Verbindungen der Formel II) oder kovalent (Verbindungen der
Formel IV) gebunden sein.
Verfahren zur Schutz der Carbonylgruppe sind aus der Literatur bekannt. Vgl. beispielsv/eise "The Protection
of Carbonyl and Hydroxyl Groups" von John F.W, Keana in "Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists",
Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963), Kapitel 1.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie besitzen -insbesondere eine progestationale
Wirkung. Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I in der Frauenheilkunde, insbesondere
zur Behandlung .von Menstruationsstörungen verwendet werden.
BAD ORIGINAL
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Die täglich zu verabreichende Sosis liegt zwischen etwa 0,01 und 10 mg.
Eine pharmazeutische Zubereitung - z.B. eine Kapsel mit
den erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermassen formuliert sein: 2,5 Gw.-Teile
17cc-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17ß-ol-3-on, 2 Gw.-Teile
Tragacanth, 87 Gv;.-Teile Lactose, 5 Gv;.-Teile Maisstärke, 3 Gw.-Teile Talk, 0,5 Gw.-Teile Magnesiums te ar at..
Eine bevorzugte Verbindung ist das 17a-Propadienylöstra-4,9
(10)-dien-17ß-ol-3-on.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR~Spektren wurden bei 60 Megahertz gemessen in CDCl -Lösung, unter
Verwendung von Tetramethylsiian als Standard.
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- 10 - 600-6248/11
Beispiel It 17a-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17ß-ol-3-on
Ein aus 1,50 g Magnesium, 4,68 g Aethylbromid und 70 ml
Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch wird tropfenweise
mit 5,3 g Dimethylaminopropin, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach Aufhören der Aethan-Entwicklung
fügt man eine Lösung von 1,9 >g 3-Aethylendioxyöstra-5ClO),9(11)-dien-17-on
in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu, wobei die Temperatur während der Zugabe
auf 0-5° C gehalten wird, und man dann 4 Stunden bei 20-25°
reagieren lässt. Nach Zugabe von 100 ml wässeriger 2N Natriumhydroxid-Lösung wird das Gemisch bei Temperaturen von
nicht über 30° C auf ein Gesamtvolumen von 100 ml im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Aether (5 χ 25 ml) extrahiert,
wobei man zur Erleichterung der Fhasentrennung zentrifugiert.
Durch Eindampfen der getrockneten Aetherlösungen und Absaugen eines vorhandenen Ueberschusses an
Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung.
2,1 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 3,5 g Methyljodid
hält man das Gemisch 18 Stunden auf 8° C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit wasser
freiem Aether gewaschen.
BAD
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- 11 - 600-6248/11
Zu einer Suspansion von 2,6 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes
in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -75° C 9>3 ml einer 0,525 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung
zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10° C gebracht und bis zum Erhalt einer klaren Lösung (etwa 90 Min,)
gerührt, und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Es werden 100 ml wässerige 2N Natriumhydroxid-Lösung,
welche 50 ml Di-tert.-butylcresol enthält, zugesetzt,
worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion mit 5 χ 20 ml Aether, Phasentrennung
mittels einer Zentrifuge, Trocknen der Aetherlösungen über Kaliumcarbonat und Eindampfen erhält man das
3-Aethylendioxy-17oc-propadienylöstra-5 (10) ,9 (ll)-dien-17ß-ol.
Das im Abschnitt c) erhaltene 3-Aethylendioxy-17a-propadienylöstra-5(10),9(ll)-dien-17ß-ol
wird in einem Gemisch aus 50 ml * Methanol und 1,5 ml 11N wässeriger Salzsäure gelöst und
Minuten auf 30° C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (5 χ 15 ml).
Nach Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösungen und anschliessender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan
erhält man reines 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17ßol-3-on
vom Smp. 111-113° C.
Ü.V.-Spektrum in Aethanol von μ = 302,5 mil, c~ 14,100
NMR-Spektrum mit Singletts bei 5,7 ppm und -1,0 8 ppm
I.R,-Spektrum von 3590 cm" und 1950 cm ,
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Ί ί ίΑ1
Ein Gemisch bestehend aus 0,05 g Calciumhydrid und 5 ml
Essigsäureanhydrid viird während 1 Stunde am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach werden 0,5 S l?a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-173-ol-3-on
zugesetzt und während v/siterer 5 Stunden arr> Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlen des Gemisches wird dieses auf Eis geschüttet. Anschliessend vä rd mit Methylenchlorid extrahiert und die
Methylenchlorid-Lösung mit einer gesättigten wässrigen
Natriurnbicarbonat-Lösung und anschliessend mit Wasser gev/aschen.
Nach Trocknen über v/asserfreiem MatriUaisulfat wird
das Gemisch abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hilfe
der Dünnschichtchrcmatographie auf Silicagel gereinigt
(Chloroform/Methanol : 98/2). Das erhaltene 17ß-Acetoxy-17a-propadienylöstrr.-4i
9(l0)-dien->-on besitzt ein [«]]■) von
-233,;t° C (C - 1 in Chloroform).
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Claims (7)
- " O1A-45 574P atentansprüeheII, Substituierte Steroide der Formel I,OR.---CH=C=CH,v.'orin R Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.
- 2. 17a«Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-~17ß--o3~3-on,
- 3. 17ß-Acetoxy-17a--propadienylÖ3tra-4 ,S (10) ~dien~3~on.
- 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
- 5. Verfallren zur Herstellung substituierter Steroide der Formel I,CH=C=CH,worin R Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R für Wasserstoff, eine Alkanoy!gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, oder für y.ethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,BAD OR/GjNAL509817/1096600-6248/11IIworin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und R obige Bedeutung besitzt, R ' und R1n" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusarrjp.en mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, R für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und Y eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem "komplexen Ketallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit einem Acyiierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin R„ für eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin R'2 für Methyl steht, überführt.
- 6. Verfahren nach Patentanspruchs zur Herstellung vcn 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-(3-Dixr.ethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5(10),9(ll)-dien-17ß-ol-methjcdid mit Lithiumaluiüiniumhydrid behandelt und das so erhaltene 3-Aethylendioxy-17a-propadienylöstra-5(10),9(ll)-dien-17ßol durch Einwirkung einer starken Säure in 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on überführt.BAD509817/1096600-6248/11
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 5 zur Herstellung von 17ß-Acetoxy-17ct-propadienylöstra~4,9 (10)-dien-3-on dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Hydroxy-17cc~propadienylöstra-4,9(10)-dien-3-on acetyliert.3700/1G/SE509817/1096
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 | |
| US77877768 | 1968-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966921A1 true DE1966921A1 (de) | 1975-04-24 |
| DE1966921B2 DE1966921B2 (de) | 1976-05-06 |
| DE1966921C3 DE1966921C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0780397A3 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-23 | JENAPHARM GmbH | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0780397A3 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-23 | JENAPHARM GmbH | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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