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Verfahren zur Herstellung von 1 * 7a-Äthinyl-18-nor-13fl-n-propyl-östradiol
bzw. 3-Estem desselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
17cc-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol bzw. entsprechender 3-Ester der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff, einen Acylrest oder einen Alkylrest bedeutet.
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, Das 17oc-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol besitzt nützliche
physiologische Eigenschaften, insbesondere eine beträchtliche östrogene Wirkung
bei oraler Einnahme.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise das 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östradiol nach der Methode von
0 p p e n a u e r selektiv in 17-Stellung oxydiert, das erhaltene 18-Nor-13ß-n-propyl-östron,
zweckmäßig mittels Dihydropyran, in 3-Stellung veräthert, den gebildeten Ketoäther
durch Umsetzung mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid äthinyliert, die Äthergruppe
in der 3-Stellung des erhaltenen 17cc-Äthinylderivats sauer hydrolysiert und gegebenenfalls
das erhaltene 17a-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol in einen 3-Ester desselben
überführt.
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Die selektive Oxydation der Hydroxylgruppe in 17-Stellung nach der
Methode von 0 p p e n a u e r -kann mit Alun-üniumisopropylat in Gegenwart
von Cyclohexanon durchgeführt werden.
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Als Äther in 3-Stellung wählt man zweckmäßig den cc-Tetrahydropyranyläther.
Um diesen zu erhalten, läßt man das 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östron mit Dihydropyran
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Phosphorsäure, reagieren.
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Als Äthinylmagnesiumhalogenid verwendet man vorzugsweise das Bromid.
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Um die Hydrolyse der 3-ständigen Äthergruppe des 17,x-Äthinylderivats
durchzuführen, verwendet man vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure in alkoholischem Milieu.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel
1
Herstellung von 17cc-Äthinyl-18-nor-13p-n-propyl-östradiol A. Oxydation
Man löst 81 mg 18-No r-13ß-n-propyl-östradiol (erhalten nach dem in der belgischen
Patentschrift 599 343 beschriebenen Verfahren) in 3,5 ccm wasserfreiem
Toluol, kocht unter Rückfluß, fügt nach 1 Stunde 0,75 ccm Cyclohexanon
und 31 mg Aluminiumisopropylat in 2 ccm wasserfreiem Toluol zu und läßt noch
etwa 10 Minuten weiterkochen. Nach dem Ab-
kühlen fügt man 4 ccm Methylenchlorid
zu, wäscht mit n-Schwefelsäure, mit n-Natronlauge und bis zur Neutralität der Waschwässer
mit Wasser. Nachdem im Vakuum zur Trockne eingedampft worden ist, erhält man
85,7 mg eines Produktes, das aus rohem 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östron
besteht. Man reinigt durch Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit Methylenchlorid,
das 40 0/0 Tetrachlorkohlenstoff enthält. Ausbeute: 62 mg (etwa
73 0/,). F. = 187'C. Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen
Kristallen,
die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther
wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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B. Verätherung in 3-Stellung Man bringt 200 mg 18-Nor-13fl-n-propyl-östron
in 0,8 ccm Dihydropyran, das 0,02 ccm 750/,ige Phosphorsäureenthält, rührtund
läßtdann im geschlossenen Gefäß 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann
fügt man 10 cem Äther hinzu, wäscht mit n-Natronlauge, dann mit Wasser und
dampft die ätherische Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird bei
O'C in 0,7 cem Hexan aufgenommen. Man erhält 191 mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17-oxo-13ß-n-propyl-A1.315(I0)-gonatrien
vom F.=etwa 1300C.
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Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in den
üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform, Alkohol, Äther, Aceton
löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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C. Grignardierung Man läßt unter Rühren einen Strom von Methylbromid
durch eine Suspension von 1,5 g Magnesium in 24 ccin wasserfreiem Äther perlen.
Man löst die Reaktion durch leichtes Erwärmen aus und führt sie bei der Rückflußtemperatur
des Äthers weiter. Zur so erhaltenen Lösung von Methylmagnesiumbromid fügt man unter
Abkühlung 10 ccin wasserfreien Äther und 60 ccm Tetrahydrofuran, dann
läßt man 3 Stunden Acetylen durchperlen.
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Man erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid, zu der man 184
mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17-oxo-13fl-n-propyl-Alls,'>(1")-gonatrien in 15ccm
wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt, und kocht 21/, Stunden unter Rückfluß. Nach
dem Abkühlen fügt man 40 ccm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, anschließend
fügt man Wasser zu, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt
die organischen Phasen und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird
in Benzol gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 0,20/,
Aceton enthält, eluiert.
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Man erhält 174,2 mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17ß-hydroxy-17x-äthinyl-13ß-n-propyl-A1,3.5
(10)-gonatrien, das man ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahrensstufe
verwenden kann.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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D. Hydrolyse der Äthergruppe in 3-Stellung Man löst die 174,2
me des in der Stufe C erhaltenen Produktes in 1,8 ccm Äthanol, fügt
9 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht unter Stickstoffatmosphäre
25 Minuten unter Rückfluß. Dann fügt man 20 ccm Äther zu, wäscht mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
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Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Magnesiumsilikat chromatographiert
und mit Methylenchlorid eluiert. Die durch Eluieren erhaltene Lösung wird auf
5 ccm konzentriert und mit einer Mischung von ii-Natronlauge und Äthanoi
(1 : 1) extrahier.t. Man engt die mäßrige Phase auf ein kleines Volumen ein,
fügt Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 1 zu und erhält einen Niederschlag,
den man mit Wasser wäscht und dann trocknet. Man erhält 79,5 mg, Aras. einer
Ausbeute von 65,5 0,', entspricht. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält
man 49 mg (Ausbeute 40,5"/,) 17a-Äthinyl-18-nor-13fl-n-propyl-östradiol vom F.
-- 102 bis 103 C.
(c = 0,4511, Äthanol).
UV-Spektrum in Äthanol:
Aus den Mutterlaugen der Umkristallisation gewinnt man eine zweite Ausbeute von
14,6 mg, was insgesamt 63,6 mg (Ausbeute 520/,) ergibt.
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Beispiel 2 Herstellung des 3-Benzoats von 17x-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol
In ein Mikroreagenzglas gibt man 10,4 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 17,x-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propylöstradiols
und löst es unter Schütteln oder Rühren in 0,1 ccm Pyridin.
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Man kühlt in einem Eis-Wasser-Bad ab und versetzt mit 0,04 ccm redestilliertem
Benzoylchlorid und mischt dann. Es ergibt sich schnell ein Niederschlag. Man läßt
die Mischung auf Zimmertemperatur kommen und versetzt dann nochmals mit
0,1 ccm Pyridin und 0,02 ccm Benzoylchlorid. Man läßt dieses Gemisch bei
Zimmertemperatur über Nacht in Kontakt.
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Dann überführt man das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter und
wäscht das Reagenzglas mit Benzol und dann mit Wasser. Man wäscht die Benzolphase
mit einer verdünnten Weinsäurelösung, mit Wasser, mit einer Kaliumcarbonatlösung
und nochmals mit Wasser. Die dekantierte Benzolphase wird unter Vakuum zur Trockne
eingedampft und liefert 14,1 mg eines weißen amorphen Feststoffes.
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Durch Chromatographieren an »Davison«-Silicagel (erhalten nach K i
r k - 0 t h m e r, Encyclopedia of Chem. Technology, Bd. 12, S. 345)
und aufeinanderfolgendes Eluieren mit Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid,
das 0,5 0/, Aceton enthält, isoliert man durch Eindampfen 9,8 mg eines
weißen Feststoffes (Ausbeute = 710/,).
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Das so hergestellte 3-Benzoat des 17a-Äthinyl-18-nor-1 3fl-n-propyl-östradiols
schmilzt bei etwa 90'C.
Die Verbindung ist in Alkohol, Äther und Methylenchlorid
sehr löslich, in Benzol löslich und in Wasser unlöslich.
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UV-Spektrum:
IR-Spektrum (in CHCI,): Vorliegen einer Hydroxylbande bei 3600 cm-', Vorliegen
einer Äthinylgruppe bei 33 10 cm-', Vorliegen einer Benzoatgruppe.