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Verfahren zur Herstellung von in 2-Oxy-3-ketosteroiden Gegenstand
der neuen Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2a-Oxy-3-ketosteroiden.
Bisher waren zwei Verfahren zur Synthese von solchen Verbindungen bekannt. Das erste
besteht in der direkten Acetoxylierung eines d 4-3-Ketons mittels Bleitetraacetat
unter nachfolgender Verseifung des entstehenden 2a- oder 2ß-Acetoxy-d 4-3-ketons,
das zweite in der Acetylierung eines 6-Brom-d 4-3-ketons mit Kaliumacetat, ebenfalls
unter nachfolgender Verseifung.
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Das erste Verfahren hat den Nachteil, daß eine gegebenenfalls vorhandene
Seitenkette durch Bleitetraacetat angegriffen werden kann, während mit dem zweiten
Verfahren im allgemeinen sehr geringe Ausbeuten erzielt werden.
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Das dem Gegenstand der Erfindung bildende neue Verfahren besteht in
der Reaktion eines 4ß,5-Epoxy-3-ketosteroids in acetonischer Lösung mit verdünnter
Schwefelsäure entweder bei Zimmertemperatur -in einem Zeitraum von 4 bis 6 Tagen
oder bei der Siedetemperatur des Acetons während einer oder mehreren Stunden.
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Die bei dieser Reaktion als Ausgangsmaterialien verwendeten 4ß,5-Epoxy-3-ketosteroide
werden, wie bereits vorgeschlagen wurde, durch Epoxydation eines in einem organischen
Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gelösten 3-Keto-d 4-steroids mit Wasserstoffsuperoxyd
in alkalischem Medium hergestellt. Hierbei erhält man epimere a- und ß-4,5-Epoxyde.
Diese Verbindungen können leicht getrennt und durch Umkristallisieren und Chromatographieren
gereinigt werden.
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Die Überführung eines 3-Keto-4ß,5-epoxysteroids in eine 2a-Oxy-3-keto-d
4-steroid ist eine sehr überraschende Reaktion, welche in der organischen Chemie,
auch außerhalb des Gebietes der Steroidchemie bisher unbekannt war.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt dargestellt werden
In diesen Formeln bedeutet R = (H), OH, 0, (H)COCH3, (H)COCH2-OH, (OH)COCH20H und
R', H2, (H) O H oder 0.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, in 2a-Oxysteroide
besitzen pharmakologische Wirkung und sind verwendbar zur Synthese von weiteren
in der 2-Stellung substituierten Steroiden. Beispiel 1 2a-Oxy-progesteron (44-Pregnen-2a-ol-3,20-dion)
0,5 g 4ß,5-Epoxypregnan-3,20-dion, Schmelzpunkt 134 bis 135° C, wurden in 20 ccm
Aceton gelöst und mit 0,75 ccm Wasser und 0,25 ccm konzentrierter Schwefelsäure
bei Zimmertemperatur während 4 Tagen zur Reaktion gebracht.
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Hierauf wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert; der Auszug wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und destilliert. Der Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen und ergab
0,17 g 2a-Oxyprogesteron, Schmelzpunkt 188 bis 190° C (Mischschmelzpunkt mit einer
authentischen Probe: 188 bis 190° C; [a]ö = r218° C; 4"x = 240 m#t; log e = 4,12.
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Die hier und in den folgenden Beispielen angegebene spezifische Drehung
wurde bestimmt bei 20 + 4° C in 1 °/oiger chloroformischer Lösung. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum
wurde in 95°/@ger äthanolischer Lösung gemessen.
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Beispiel 2 2a-Oxy-progesteron 0,2 g 4ß,5-Epoxypregnan-3,20-dion wurden
während einer Stunde in 8 ccm Aceton und 0,4 ccm eines Gemisches von Wasser und
Schwefelsäure im Volumenverhältnis 3 : 1 unter Rückfluß erhitzt.
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Die Lösung wurde in Wasser gegossen und extrahiert, wie im Beispiel
1 angegeben. Man erhielt 70 mg 2a-Oxyprogesteron, Schmelzpunkt 187 bis 189° C.
Dieses
Produkt erwies sich als identisch mit dem gemäß Beispiel 1 erzielten Produkt.
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Beispiel 3 2a-Oxy-testosteron lach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel
2 erhielt man aus 1,0 g 4ß,5-Epoxyaetiöcholan-17ß-ol-3-on, Schmelzpunkt 156 bis
157° C, 0,3 g 2a-Oxy-testosteron; Schmelzpunkt 160 bis 162° C, [a], =-i-116° C.
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Beispiel 4 2a-Oxy-desoxycorticosteron-diacetat 0,25 g 4ß,5-Epoxypregnan-21-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 138 bis 140°C, wurden mit Aceton und Schwefelsäure behandelt, wie im
Beispiel 2 beschrieben. Das Reaktionsprodukt, welches schwierig zu reinigen war,
wurde mit Acetanhydrid und Pyridin in üblicher Weise acetyliert. Man erhielt so
80 mg 2a-Oxy-desoxycorticosteron-diacetat, Schmelzpunkt 194 bis 195° C, [a], = -f-158°
C.
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Dieses Produkt erwies - sich als identisch mit dem authentischen Produkt,
hergestellt nach Sondheimer (J. Am. Chem. Soc., 75, S. 4712 [1953]).
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Beispiel 5 2a,11a-Dioxy-progesteron (d4-Pregnen-2a,11a,diol, 3,20-dion)
Beim gleichen Vorgehen wie im Beispiel 2 erhielt man aus 0,5 g 4ß, 5-Epoxypregnan-11
a-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 153 bis 155° C, 0,14 g 2a,11 a-Dioxy-progesteron, Schmelzpunkt
205 bis 207° C, [a], = -f-141°; Z"" =
242 #t; log s = 4,25. Beispiel 6 2a,11
a-Dioxy-progesteron (d 4-Pregnen-2 a,11 a-diol-3,20-dion) Beim Vorgehen gemäß Beispiel
2 erhielt man aus 0,5 g 4ß,5-Epoxypregnan-llß-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 183 bis
184°C, 0,17g Produkt vom Schmelzpunkt 244 bis 245° C (nach dem Umkristallisieren
aus Methanol) [a], = 222°; @,max = 242 mp.; log s = 4,15. Durch Acetylierung
in der üblichen Weise erhielt man 2a,11ß-Dioxyprogesteron-2-acetat.
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Beispiel 7 d 4-Pregnen-2a-ol-3,11,20-trion Im gleichen Vorgehen wie
im Beispiel 2 erhielt man aus 0,5 g 4ß,5-Epoxypregnan-3,11,20-trion, Schmelzpunkt
160 bis 163° C, 0,15 g 44-Pregnen-2a-ol-3,11,20-trion, Schmelzpunkt 200 bis 202°
C; a], = + 279`; am., =
239 m@" log s = 4,12.