DE834848C - Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe durch hydrierende Aufspaltung von vicinalen Epoxyden, das heißt Epoxyden mit der Gruppierung Es ist bekannt, daß bei der Reduktion von vicinalen Epoxyden oft Schwierigkeiten auftreten, die meistens darin bestehen, daß uneinheitliche Reaktionsprodukte gebildet werden. t berdies ist bei schwer hydrierbaren vicinalen Oxidobrücken zu befürchten, daß unter den angewendeten energischeren Reaktionsbedingungen der Oxidosauerstoff vollständig eliminiert wird. Synthetische Verfahren zur Einführung einzelner Oxygruppen in das Gerüst der Steroide sind an sich bekannt, und unter diesen Verfahren ist auch verschiedentlich die reduktive Aufspaltung von Oxidoverbindungen anzutreffen. Bei den Steroiden handelt es sich dabei hauptsächlich um solche der Sexual- und Nebennierenhormonreihe, sowie zahlreiche Vertreter der Strophantus-, Digitalis-, Scilla-, Kröten- und Herzgifte, die an bestimmten Stellen des Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Gerüstes - Hydroxylgruppen tragen, welche für die physiologischen Eigenschaften von Wichtigkeit sind. Die bisheutebekannten Methoden der reduktiven Aufspaltung von Oxyden führten jedoch nur in ganz bestimmten Fällen zum Ziele. So war es z. B. nicht möglich, durch Reduktion von 4 ß, 5-Oxido- bzw. 5, 6 ß-Oxidosteroiden zu 5-Oxykoprostanderivaten, welche konfigurativ z. B. dem Strophantidin entsprechen, zu gelangen, und es ist bis heute keine Synthese bekannt, die in dieser Weise zu Derivaten des 5-Oxykoprostans führt. Die ß-Oxyde des Allocholesterins und des Epi-allocholesterins z.B. liefern bei der katalytischen Reduktion 3, 4-Dioxycholestane.
• Auch war es nicht möglich, durch Reduktion von 16, 17 a-Oxidosteroiden, deren Konfiguration an den C-Atomen 16 und 17 übrigens bis heute noch nicht festgelegt werden konnte, zu 17 a-Oxyverbindungen, die den natürlichen 17-Oxysteroiden der Nebennierenhormonreihe entsprechen, zu gelangen. In anderen Fällen ließ sich die reduktive Aufspaltung der Oxyde zwar im gewünschten Sinne erzielen, jedoch waren die erzielten Ausbeuten oft niedrig, und es entstanden schwierig zu trennende Gemische aus Isomeren. Während ii ß, 12 ß-Oxidoverbindungen der Cholansäurereihe bei der Reduktion ebenfalls Gemische lieferten, wurde der 3 a-Acetoxy-9, ii-oxidocholansäuremethylester von katalytisch angeregtem Wasserstoff kaum angegriffen.
• Es wurde nun gefunden, daß sich Oxidobrücken in vicinalen Steroidepoxyden in einer milden und leicht durchführbaren, einheitlich verlaufenden Reaktion hydrierend aufspalten lassen, wenn man als Reduktionsmittel reaktionsfähige Metallhydride, insbesondere Dimetallhydride, wie Alkalimetall-Aluminiumhydride, in erster Linie Lithium-Aluminiumhydrid, ferner aber auch Natrium- oder Lithium-Borhydrid, verwendet.
• Mit dem vorliegenden Verfahren ist es gelungen, insbesondere gewisse Steroidepoxyde reduktiv aufzuspalten, die bis heute anderen Reduktionsmethoden, z. B. der katalytischen Hydrierung oder der Reduktion mit Natrium und Alkohol widerstanden. Das neue Reduktionsverfahren läßt sich bei beliebig substituierten Oxidoverbindungen des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens oder Polyhydrochrysens anwenden.
• Die als Ausgangsstoffe dienenden vicinalen Epoxyde gehören der Steroid-Reihe an. In erster Linie wird das vorliegende Verfahren bei 4, 5-, 11, 12-, 14,15- und 16, 17-Steroidepoxyden verwendet, die sich mit den bisher üblichen Methoden nicht oder nur in schlechter Ausbeute in die gewünschten Endprodukte überführen ließen. So konnte mit dem vorliegenden Verfahren erstmals die partialsynthetische Gewinnung des 3 ß, 5-Dioxykoprostans, ausgehend vom 3 ß-Oxy-4, 5-oxidocholestan, durchgeführt, 16; 17 a-Oxidosteroide in glatter Reaktion zu 17-a-Oxyverbindungen und ii, 12-Oxidosteroide zu einheitlichen Oxyderivaten reduziert werden.
• Die Reduktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels durchgeführt, das je nach dem verwendeten Metallhydrid verschieden sein kann. So arbeitet man mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid in einem indifferenten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, in dem das Metallhydrid löslich ist, insbesondere in Gegenwart von Äther, ferner auch von Tetrahydrofuran, Butyläther und dci`hichcn. Die Reduktion, z. B. mit Natrium-Borhydrid, wird vorteilhaft in Anwesenheit von Wasservorgenommen.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i 3 ß, 17 a, 2o ß-Trioxy-5-allopregnan (Substanz J von Reichstein),3 ß, 20 ß-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allopregnan (Substanz J-Diacetat von Reichstein) und 3 ß, 2o a-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allo-pregnan (Substanz O-Diacetat von Reichstein) 7 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxv-16, i7 a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = i8i@ (dargestellt z. B. durch Umsetzen von 41s-3 ß-Acetoxy-2o-keto-5-allopregnan mit Benzopersäure oder Wasserstoffperoxyd in Eisessig) werden in 300 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 6oo Volumteilen trockenem Äther gegeben. Nach Abflauen der ziemlich heftigen Reaktion wird die Lösung noch eine Stunde zum Sieden erhitzt, dann vorsichtig mit Wasser und anschließend mit verdünnter Schwefelsäure versetzt. Die ätherische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand läßt sich durch Umlösen aus '_%fethanolwasser reinigen und schmilzt dann bei 223 bir 224°. Es liegt das 3 ß, 17 a, 20 ß-Trioxy-5-allopregnan (Substanz J von Reichstein 1938) vor. Aus dem Gemisch der Mutterlaugen lassen sich durch Acetylieren und chromatographische Reinigung folgende 17 a-Oxysteroide gewinnen: 3 ß, 2o ß-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allopregnan vom F. = 161° (Substanz J-Diacetat von Reichstein) und 3 ß, 2o a-Diacetoxy-i7 a-oxy-5-allopregnan vom F. = 243° (Substanz O-Diacetat von Reichstein i938).
• In gleicher Weise läßt sich das in Stellung 3 unveresterte 3 ß-Oxy-i6, 17 a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = 181 bis i82° mit Lithium-Aluminiumhydrid in Äther umsetzen. Die Reaktionsprodukte sind wieder die Substanzen J und O von Reichstein.
• Beispiel 2 3 ß, 17 a, 2o, 2i-Tetraoxy-5-allopregnan (Substanz K von Reichstein) In gleicher Weise, wie im Beispiel i angegeben, kann das 3 ß, 2i-Diacetoxy-i6, 17 a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = 153 bis i54° mit Lithium-Aluminiumhydrid umgesetzt werden. Das Reaktionsprodukt dieser Umsetzung ist das 3 ß, 17 a, 20, 21-Tetraoxy-5-allopregnan (Substanz K von Reichstein) vom F. = 198 bis 200°. Beispiel 3 3 ß, 5-Dioxyko@prc@stan: 7 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 89° (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan und anschließende Acetylierung oder besser durch Oxydation von d 4-3 ß-Acetoxycholesten mit Persäuren) werden in Zoo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen trockenem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gut durchgerührt, dann tropfenweise mit Zoo Volumteilen Wasser und anschließend mit 400 Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure versetzt. Nach Zugabe von mehr Äther wird die ätherische Schicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. . Der kristallisierte Rückstand ist nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol rein und schmilzt bei 148 bis 149°. Es liegt das 3 ß, 5-Dioxykoprostan vor. Das 3-Monoacetylderivät dieser Substanz schmilzt bei 8o bis 81°.
• In gleicher Weise läßt sich das in Stellung 3 unveresterte 3 ß-Oxy-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 95 bis 96° mit Lithium-Aluminiumhydrid zu 3 ß, 5-Dioxykoprostan umsetzen.
• Beispiel 4 3 a, 5-Dioxykoprostan: 5 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 68 bis 70° (hergestellt durch Hydrierung von 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan und anschließende Acetylierung oder besser durch Oxydation von 44-3 a-Acetoxycholesten mit Persäuren) werden in 200 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren einer Lösung von'5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen trockenem Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, aufgearbeitet. Das kristallisierte Rohprodukt ist nach zweimaligem Umlösen aus Methanol rein und schmilzt bei 192 bis i93°. Es liegt das 3 a, 5-Dioxykoprostan vor. Das 3-Monoacetylderivat schmilzt bei 147 bis i48°. Beispiel 5 3 a, 5-Dioxy- und 3 ß, 5-Dioxykoprostan: 5 Gewichtsteile 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 116 bis 117° (hergestellt durch Oxydation von Cholestenon mit alkalischem Wasserstoffperoxyd) werden in Zoo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen trockenem Äther zugefügt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen. Das Rohprodukt wird zur Reinigung einer chromatographischen Analyse unterworfen. Auf diese Weise gelingt es, 3,5-Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxykoprostan vom F. = 192 bis 193° (vgl. Beispiel 4) und 1,3 Gewichtsteile 3 ß, 5-Dioxykoprostan vom F. = 148 bis 149° (vgl. Beispiel 3) zu gewinnen. Beispiel 6 3 ß, 5-Dioxycholestan: i Gewichtsteil a-Cholesterinoxydacetat vom F. = 92 bis g5° wird in 5oo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von i Gewichtsteil Lithium-Aluminiumhydrid in 150 Volumteilen trockenem Äther gegeben. Die Reaktionslösung wird 15 Minuten zum Sieden erhitzt, dann tropfenweise mit ioo Volumteilen Wasser und anschließend mit ioo Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure versetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand läßt sich durch Umlösen aus Essigester reinigen und schmilzt dann bei 216 bis 217°. Es liegt das 3 ß, 5-Dioxycholestan vor. Beispiel 7 3 ß, 6 ß-Diacetoxycholestan: Gewichtsteile ß-Cholesterinoxydacetat von F. = iog° werden in 5oo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 6oo Volumteilen trockenem Äther gegeben. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung geschieht wie im Beispiel 6 beschrieben. Zur weiteren Reinigung wird das 3 ß, 6 ß-Dioxycholestan in bekannter Weise in das Diacetat übergeführt und dieses durch Adsorption an Aluminiumoxyd von Nebenprodukten abgetrennt. Auf diese Weise gelingt es, 2,5 Gewichtsteile reines 3 ß, 6 ß-Diacetoxycholestan vom F. = 13o bis 131° zu gewinnen. Beispiel 8 3 a-Oxycholestan und 2, 3-Dioxycholestan: io Gewichtsteile 2, 3 a-Oxidocholestan vom F. = 1o5° werden in ioo Volumteilen absolutem Äther gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 3oo Gewichtsteilen absolutem Äther versetzt. Nach der Zugabe wird noch 40 Minuten weiter gerührt und weitere io Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, dann mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Durch chromatographische Reinigung werden 8 Gewichtsteile 3 a-Oxycholestan und 1,5 Gewichtsteile 2, 3-Dioxycholestan gewonnen. Beispiel g 2 ß-Oxycholestan 3 Gewichtsteile 2, 3 ß-Oxidocholestan vom F. = 85° werden in 300 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Rühren mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 300 Volumteilen wasserfreiem Äther versetzt. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 6. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts werden 2,5 Gewichtsteile 2 ß-Oxycholestan vom F. = 152° gewonnen. Beispiel io 3 a, 5-Dioxycholestan: io Gewichtsteile 3 a-Oxy-5, 6 a-oxidocholestan vom F. = 122° werden in 250 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 5,5 Gewichtsteilen Lithium .Aluminiumhydrid in 300 Volumteilen Äther versetzt. Die Aufarbeitung wie im Beispiel 6 liefert 8 Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxycholestan vom F. = 18g°. Beispiel ii 3 a, 5-Dioxykoprostan und 3 a, 6 ß-Dioxycholestan: g Gewichtsteile 3 a-Oxy-5, 6 ß-oxidokoprostan vom F. = 16o bis 163° werden in i5o Gewichtsteilen absolutem Äther mit einer Lösung von 4,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. Durch chromatographische Reinigung werden i Gewichtsteil 3 a-Oxycholestan, 2 Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxykoprostan und 5 Gewichtsteile 3 a, 6 ß-Dioxycholestan gewonnen. Beispiel 12 3 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-ii, 12 ß-oxidocholansäuremethylester vom F. = i5o bis i54° werden in iooo Volumteilen Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren einer Lösung von 8 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in iooo Volumteilen absolutem Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 186 bis i88° und ist identisch mit dem Reduktionsprodukt von 3 a-Acetoxy-ii ßoxycholansäuremethylester (F. = i46°) mit Lithium-Aluminiumhydrid. Die Substanz stellt ein Triol dar und liefert ein kristallisiertes Diacetat und Dibenzoat. Besser als in Äther läßt sich die Reduktion in Tetrahydrofuran oder Dioxan bei erhöhter Temperatur durchführen. Beispiel 13 2 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-ii, i2 a-oxidocholansäuremethylester vom F. = 14i° löst man in i8o Volumteilen Äther, gibt tropfenweise die Lösung unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 2,2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Äther und arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 6 beschrieben, auf. Das kristallisierte Produkt schmilzt nach dem Umlösen aus einem Gemisch aus Methanol und Essigester bei 183 bis 184° und ist identisch mit dem Reduktionsprodukt von 3 a, ii a-Diacetoxycholansäuremethylester mit Lithium-Aluminiumhydrid. Die Substanz stellt ein Triol dar und kann als solches charakterisiert werden. Wie im Beispiel 12 ist es von Vorteil, die Reduktion bei erhöhter Temperatur in Tetrahydrofuran durchzuführen. Beispiel 14 i Gewichtsteil 4l6# 1- , -3 ß-Acetoxy-I4, 15 ß-oxido-2o-keto-5-allopregnen wird in einem Gemisch von io Volumteilen Äther und io Volumteilen Benzol gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren einer Lösung von i Gewichtsteil Lithium-Aluminiumhydrid in 15 Volumteilen absolutem Äther zugefügt. Man arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 6 beschrieben, auf und adsorbiert das Rohprodukt zur Reinigung an 4o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Die Benzol-Xthereluate liefern eine Verbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 174° schmilzt und die Bruttozusammensetzung C"H"03 aufweist. Eine zweite Substanz der Formel C"H"0$ wird mit Äther eluiert. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester bei 223 bis 224°. Beispiel 15 3 a, _5-Dioxycholestan: 0,54 Gewichtsteile rohes 3 a-Acetoxy-4 a, 5-oxido,-cholestan vom F. = 88 bis 9i° werden in 20 VÖIumteilen trockenem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Rühren einer Lösung von 0,54 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 2o Volumteilen Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2o Minuten gerührt, anschließend vorsichtig mit io Volum= teilen Wasser und hierauf mit io Volumteilen iog/giger Schwefelsäure versetzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wird die ätherische Schicht mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand,liefert nach dem Umkristallisieren aus Alkohol das 3 a, 5-Dioxycholestan vom F. = 193 bis i95°. Beispiel 16 3 ß, 5-Dioxycholestan o,13 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-4 a, 5-oxidocholestan vom F. = 117° werden in der gleichen Weise wie das 3 a-Acetoxy-4 a, 5-oxidocholestan vom Beispiel 15 mit 0,13 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in Äther reduziert. Die übliche Aufarbeitung liefert einen kristallisierten Rückstand, der bei 223 bis 225° schmilzt und das 3 ß, 5-Dioxycholestan darstellt. Beispiel 17 7 Gewichtsteile d 1g-3 ß-Acetoxy-I4, i5 ß-oxido-2oketo-5-allopregnen werden in ioo Volumteilen Methanol und 5o Volumteilen Chloroform gelöst und unter heftigem Rühren einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Natrium-Borhydrid in 50 Volumteilen Wasser und ioo Volumteilen Dioxan zugefügt. Die Reaktion wird bei 40° durchgeführt und das Reaktionsgemisch anschließend noch 30 Minuten auf 5o° erwärmt. Die Aufarbeitung des Ansatzes geschieht wie im Beispiel 6. Das Rohprodukt wird in 200 Volumteilen Eisessig gelöst und in üblicher Weise mit 3 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in der Kälte oxydiert. Das Reaktionsprodukt dieser Umsetzungen schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 149 bis i5o° und hat die Bruttoformel C"H"04. Beispiel 18 2 Gewichtsteile rohes d 4-17, 2o-Oxidopregnen-on-(3) (Isomerengemisch) vom F. = 177 bis 188° löst man in 18o Volumteilen Äther, gibt tropfenweise die Lösung unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 2,2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 120 vOIumteilen absolutem Äther und arbeitet nach kurzem Erwärmen das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 6 beschrieben, auf. Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanolwasser@bei 15o°. Es weist eine Doppelbindung und zwei Hydroxylgruppen auf und liefert ein kristallisiertes Monoacetat.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe durch hydrierende Aufspaltung von vicinalen Steroidepoxyden, dadurch gekennzeichnet, daB man die hydrierende Aufspaltung mit einem reaktionsfähigen Metallhydrid durchführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man als reaktionsfähiges Metallhydrid Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittels, z. B. absoluten Äthers, arbeitet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man als vicinale Epoxyde 4, 5-Epoxyde, 16, 17-Epoxyde, ii, i2-Epoxyde, 14, 15-Epoxyde, 2, 3-Epoxyde, 5, 6-Epoxyde oder 17, 2o-Epoxyde von Steroiden als Ausgangsstoffe verwendet.