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Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oxyverbindungen der Steroid-Reihe
durch hydrierende Aufspaltung von vicinalen Epoxyden, das heißt Epoxyden mit der
Gruppierung
Es ist bekannt, daß bei der Reduktion von vicinalen Epoxyden oft Schwierigkeiten
auftreten, die meistens darin bestehen, daß uneinheitliche Reaktionsprodukte gebildet
werden. t berdies ist bei schwer hydrierbaren vicinalen Oxidobrücken zu befürchten,
daß unter den angewendeten energischeren Reaktionsbedingungen der Oxidosauerstoff
vollständig eliminiert wird. Synthetische Verfahren zur Einführung einzelner Oxygruppen
in das Gerüst der Steroide sind an sich bekannt, und unter diesen Verfahren ist
auch verschiedentlich die reduktive Aufspaltung von Oxidoverbindungen anzutreffen.
Bei den Steroiden handelt es sich dabei hauptsächlich um solche der Sexual- und
Nebennierenhormonreihe, sowie zahlreiche Vertreter der Strophantus-, Digitalis-,
Scilla-, Kröten- und Herzgifte, die an bestimmten Stellen des Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Gerüstes
- Hydroxylgruppen tragen, welche für die physiologischen Eigenschaften von Wichtigkeit
sind. Die bisheutebekannten Methoden der reduktiven Aufspaltung von Oxyden führten
jedoch nur in ganz bestimmten Fällen zum Ziele.
So war es z. B.
nicht möglich, durch Reduktion von 4 ß, 5-Oxido- bzw. 5, 6 ß-Oxidosteroiden zu 5-Oxykoprostanderivaten,
welche konfigurativ z. B. dem Strophantidin entsprechen, zu gelangen, und es ist
bis heute keine Synthese bekannt, die in dieser Weise zu Derivaten des 5-Oxykoprostans
führt. Die ß-Oxyde des Allocholesterins und des Epi-allocholesterins z.B. liefern
bei der katalytischen Reduktion 3, 4-Dioxycholestane.
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Auch war es nicht möglich, durch Reduktion von 16, 17 a-Oxidosteroiden,
deren Konfiguration an den C-Atomen 16 und 17 übrigens bis heute noch nicht festgelegt
werden konnte, zu 17 a-Oxyverbindungen, die den natürlichen 17-Oxysteroiden der
Nebennierenhormonreihe entsprechen, zu gelangen. In anderen Fällen ließ sich die
reduktive Aufspaltung der Oxyde zwar im gewünschten Sinne erzielen, jedoch waren
die erzielten Ausbeuten oft niedrig, und es entstanden schwierig zu trennende Gemische
aus Isomeren. Während ii ß, 12 ß-Oxidoverbindungen der Cholansäurereihe bei der
Reduktion ebenfalls Gemische lieferten, wurde der 3 a-Acetoxy-9, ii-oxidocholansäuremethylester
von katalytisch angeregtem Wasserstoff kaum angegriffen.
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Es wurde nun gefunden, daß sich Oxidobrücken in vicinalen Steroidepoxyden
in einer milden und leicht durchführbaren, einheitlich verlaufenden Reaktion hydrierend
aufspalten lassen, wenn man als Reduktionsmittel reaktionsfähige Metallhydride,
insbesondere Dimetallhydride, wie Alkalimetall-Aluminiumhydride, in erster Linie
Lithium-Aluminiumhydrid, ferner aber auch Natrium- oder Lithium-Borhydrid, verwendet.
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Mit dem vorliegenden Verfahren ist es gelungen, insbesondere gewisse
Steroidepoxyde reduktiv aufzuspalten, die bis heute anderen Reduktionsmethoden,
z. B. der katalytischen Hydrierung oder der Reduktion mit Natrium und Alkohol widerstanden.
Das neue Reduktionsverfahren läßt sich bei beliebig substituierten Oxidoverbindungen
des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens oder Polyhydrochrysens anwenden.
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Die als Ausgangsstoffe dienenden vicinalen Epoxyde gehören der Steroid-Reihe
an. In erster Linie wird das vorliegende Verfahren bei 4, 5-, 11, 12-, 14,15- und
16, 17-Steroidepoxyden verwendet, die sich mit den bisher üblichen Methoden nicht
oder nur in schlechter Ausbeute in die gewünschten Endprodukte überführen ließen.
So konnte mit dem vorliegenden Verfahren erstmals die partialsynthetische Gewinnung
des 3 ß, 5-Dioxykoprostans, ausgehend vom 3 ß-Oxy-4, 5-oxidocholestan, durchgeführt,
16; 17 a-Oxidosteroide in glatter Reaktion zu 17-a-Oxyverbindungen und ii, 12-Oxidosteroide
zu einheitlichen Oxyderivaten reduziert werden.
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Die Reduktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels
durchgeführt, das je nach dem verwendeten Metallhydrid verschieden sein kann. So
arbeitet man mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid
in einem indifferenten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, in dem das Metallhydrid
löslich ist, insbesondere in Gegenwart von Äther, ferner auch von Tetrahydrofuran,
Butyläther und dci`hichcn. Die Reduktion, z. B. mit Natrium-Borhydrid, wird vorteilhaft
in Anwesenheit von Wasservorgenommen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i 3 ß, 17 a, 2o ß-Trioxy-5-allopregnan (Substanz
J von Reichstein),3 ß, 20 ß-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allopregnan (Substanz J-Diacetat
von Reichstein) und 3 ß, 2o a-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allo-pregnan (Substanz O-Diacetat
von Reichstein)
7 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxv-16, i7 a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = i8i@ (dargestellt
z. B. durch Umsetzen von 41s-3 ß-Acetoxy-2o-keto-5-allopregnan mit Benzopersäure
oder Wasserstoffperoxyd in Eisessig) werden in 300 Volumteilen absolutem
Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen
Lithium-Aluminiumhydrid in 6oo Volumteilen trockenem Äther gegeben. Nach Abflauen
der ziemlich heftigen Reaktion wird die Lösung noch eine Stunde zum Sieden erhitzt,
dann vorsichtig mit Wasser und anschließend mit verdünnter Schwefelsäure versetzt.
Die ätherische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand läßt sich durch Umlösen aus '_%fethanolwasser reinigen
und schmilzt dann bei 223 bir 224°. Es liegt das 3 ß, 17 a, 20 ß-Trioxy-5-allopregnan
(Substanz J von Reichstein 1938) vor.
Aus dem Gemisch der Mutterlaugen
lassen sich durch Acetylieren und chromatographische Reinigung folgende 17 a-Oxysteroide
gewinnen: 3 ß, 2o ß-Diacetoxy-17 a-oxy-5-allopregnan vom F. = 161° (Substanz J-Diacetat
von Reichstein) und 3 ß, 2o a-Diacetoxy-i7 a-oxy-5-allopregnan vom F. = 243° (Substanz
O-Diacetat von Reichstein i938).
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In gleicher Weise läßt sich das in Stellung 3 unveresterte 3 ß-Oxy-i6,
17 a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = 181 bis i82° mit Lithium-Aluminiumhydrid
in Äther umsetzen. Die Reaktionsprodukte sind wieder die Substanzen J und O von
Reichstein.
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Beispiel 2 3 ß, 17 a, 2o, 2i-Tetraoxy-5-allopregnan (Substanz K von
Reichstein)
In gleicher Weise, wie im Beispiel i angegeben, kann das 3 ß, 2i-Diacetoxy-i6, 17
a-oxido-2o-keto-5-allopregnan vom F. = 153 bis i54° mit Lithium-Aluminiumhydrid
umgesetzt werden. Das Reaktionsprodukt dieser Umsetzung ist das 3 ß, 17 a, 20, 21-Tetraoxy-5-allopregnan
(Substanz K von Reichstein) vom F. = 198 bis 200°. Beispiel 3 3 ß, 5-Dioxyko@prc@stan:
7 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 89° (hergestellt durch
katalytische Hydrierung von 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan und anschließende Acetylierung
oder besser durch Oxydation von d 4-3 ß-Acetoxycholesten mit Persäuren) werden in
Zoo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu
einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen trockenem
Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gut durchgerührt, dann tropfenweise
mit Zoo Volumteilen Wasser und anschließend mit 400 Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure
versetzt. Nach Zugabe von mehr Äther wird die ätherische Schicht abgetrennt, mit
Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. . Der kristallisierte Rückstand
ist nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol rein und schmilzt bei 148 bis 149°. Es
liegt das 3 ß, 5-Dioxykoprostan vor. Das 3-Monoacetylderivät dieser Substanz schmilzt
bei 8o bis 81°.
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In gleicher Weise läßt sich das in Stellung 3 unveresterte 3 ß-Oxy-4
ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 95 bis 96° mit Lithium-Aluminiumhydrid zu 3 ß, 5-Dioxykoprostan
umsetzen.
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Beispiel 4 3 a, 5-Dioxykoprostan:
5 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. = 68 bis 70° (hergestellt
durch Hydrierung von 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan und anschließende Acetylierung
oder besser durch Oxydation von 44-3 a-Acetoxycholesten mit Persäuren) werden in
200 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren einer
Lösung von'5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen trockenem
Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in den vorhergehenden Beispielen
beschrieben, aufgearbeitet. Das kristallisierte Rohprodukt ist nach zweimaligem
Umlösen aus Methanol rein und schmilzt bei 192 bis i93°. Es liegt das 3 a, 5-Dioxykoprostan
vor. Das 3-Monoacetylderivat schmilzt bei 147 bis i48°. Beispiel 5 3 a, 5-Dioxy-
und 3 ß, 5-Dioxykoprostan: 5 Gewichtsteile 3-Keto-4 ß, 5-oxidokoprostan vom F. =
116 bis 117° (hergestellt durch Oxydation von Cholestenon mit alkalischem Wasserstoffperoxyd)
werden in Zoo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren
einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 500 Volumteilen
trockenem Äther zugefügt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in
den vorhergehenden Beispielen. Das Rohprodukt wird zur Reinigung einer chromatographischen
Analyse unterworfen. Auf diese Weise gelingt es, 3,5-Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxykoprostan
vom F. = 192 bis 193° (vgl. Beispiel 4) und 1,3 Gewichtsteile 3 ß, 5-Dioxykoprostan
vom F. = 148 bis 149° (vgl. Beispiel 3) zu gewinnen. Beispiel 6 3 ß, 5-Dioxycholestan:
i Gewichtsteil a-Cholesterinoxydacetat vom F. = 92 bis g5° wird
in 5oo Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren
zu einer Lösung von i Gewichtsteil Lithium-Aluminiumhydrid in 150 Volumteilen trockenem
Äther gegeben. Die Reaktionslösung wird 15 Minuten zum Sieden erhitzt, dann tropfenweise
mit ioo Volumteilen Wasser und anschließend mit ioo Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure
versetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der kristallisierte Rückstand läßt sich durch Umlösen aus Essigester
reinigen und schmilzt dann bei 216 bis 217°. Es liegt das 3 ß, 5-Dioxycholestan
vor. Beispiel 7 3 ß, 6 ß-Diacetoxycholestan:
Gewichtsteile ß-Cholesterinoxydacetat von F. = iog° werden in 5oo Volumteilen absolutem
Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen
Lithium-Aluminiumhydrid in 6oo Volumteilen trockenem Äther gegeben. Die Aufarbeitung
der Reaktionslösung geschieht wie im Beispiel 6 beschrieben. Zur weiteren Reinigung
wird das 3 ß, 6 ß-Dioxycholestan in bekannter Weise in das Diacetat übergeführt
und dieses durch Adsorption an Aluminiumoxyd von Nebenprodukten abgetrennt. Auf
diese Weise gelingt es, 2,5 Gewichtsteile reines 3 ß, 6 ß-Diacetoxycholestan vom
F. = 13o bis 131° zu gewinnen. Beispiel 8 3 a-Oxycholestan und 2, 3-Dioxycholestan:
io Gewichtsteile 2, 3 a-Oxidocholestan vom F. = 1o5° werden in ioo Volumteilen absolutem
Äther gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid
in 3oo Gewichtsteilen absolutem Äther versetzt. Nach der Zugabe wird noch 40 Minuten
weiter gerührt und weitere io Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser,
dann mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Durch chromatographische
Reinigung werden 8 Gewichtsteile 3 a-Oxycholestan und 1,5 Gewichtsteile 2, 3-Dioxycholestan
gewonnen. Beispiel g 2 ß-Oxycholestan
3 Gewichtsteile 2, 3 ß-Oxidocholestan vom F. = 85° werden in 300 Volumteilen
absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Rühren mit einer Lösung von
2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 300 Volumteilen wasserfreiem
Äther versetzt. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 6. Durch Umkristallisieren
des Rohprodukts werden 2,5 Gewichtsteile 2 ß-Oxycholestan vom F. = 152° gewonnen.
Beispiel io 3 a, 5-Dioxycholestan:
io Gewichtsteile 3 a-Oxy-5, 6 a-oxidocholestan vom F. = 122° werden in
250 Volumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise unter Rühren mit
5,5 Gewichtsteilen Lithium .Aluminiumhydrid in 300 Volumteilen Äther versetzt.
Die Aufarbeitung wie im Beispiel 6 liefert 8 Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxycholestan
vom F. = 18g°. Beispiel ii 3 a, 5-Dioxykoprostan und 3 a, 6 ß-Dioxycholestan:
g Gewichtsteile 3 a-Oxy-5, 6 ß-oxidokoprostan vom F. = 16o bis 163° werden in i5o
Gewichtsteilen absolutem Äther mit einer Lösung von 4,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid
versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 6 beschrieben,
aufgearbeitet. Durch chromatographische Reinigung werden i Gewichtsteil 3 a-Oxycholestan,
2 Gewichtsteile 3 a, 5-Dioxykoprostan und 5 Gewichtsteile 3 a, 6 ß-Dioxycholestan
gewonnen.
Beispiel 12 3 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-ii, 12 ß-oxidocholansäuremethylester
vom F. = i5o bis i54° werden in iooo Volumteilen Äther gelöst und tropfenweise unter
gutem Umrühren einer Lösung von 8 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in iooo
Volumteilen absolutem Äther zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel
6 beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Essigester bei 186 bis i88° und ist identisch mit dem Reduktionsprodukt von
3 a-Acetoxy-ii ßoxycholansäuremethylester (F. = i46°) mit Lithium-Aluminiumhydrid.
Die Substanz stellt ein Triol dar und liefert ein kristallisiertes Diacetat und
Dibenzoat. Besser als in Äther läßt sich die Reduktion in Tetrahydrofuran oder Dioxan
bei erhöhter Temperatur durchführen. Beispiel 13 2 Gewichtsteile 3 a-Acetoxy-ii,
i2 a-oxidocholansäuremethylester vom F. = 14i° löst man in i8o Volumteilen Äther,
gibt tropfenweise die Lösung unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 2,2 Gewichtsteilen
Lithium-Aluminiumhydrid in 120 Volumteilen absolutem Äther und arbeitet das Reaktionsgemisch,
wie im Beispiel 6 beschrieben, auf. Das kristallisierte Produkt schmilzt nach dem
Umlösen aus einem Gemisch aus Methanol und Essigester bei 183 bis 184° und ist identisch
mit dem Reduktionsprodukt von 3 a, ii a-Diacetoxycholansäuremethylester mit Lithium-Aluminiumhydrid.
Die Substanz stellt ein Triol dar und kann als solches charakterisiert werden. Wie
im Beispiel 12 ist es von Vorteil, die Reduktion bei erhöhter Temperatur in Tetrahydrofuran
durchzuführen. Beispiel 14 i Gewichtsteil 4l6# 1- , -3 ß-Acetoxy-I4, 15 ß-oxido-2o-keto-5-allopregnen
wird in einem Gemisch von io Volumteilen Äther und io Volumteilen Benzol gelöst
und tropfenweise unter gutem Umrühren einer Lösung von i Gewichtsteil Lithium-Aluminiumhydrid
in 15 Volumteilen absolutem Äther zugefügt. Man arbeitet das Reaktionsgemisch, wie
im Beispiel 6 beschrieben, auf und adsorbiert das Rohprodukt zur Reinigung an 4o
Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Die Benzol-Xthereluate liefern eine Verbindung, die
nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 174° schmilzt und die Bruttozusammensetzung
C"H"03 aufweist. Eine zweite Substanz der Formel C"H"0$ wird mit Äther eluiert.
Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester bei 223 bis 224°. Beispiel 15 3 a,
_5-Dioxycholestan:
0,54 Gewichtsteile rohes 3 a-Acetoxy-4 a, 5-oxido,-cholestan vom F. = 88 bis 9i°
werden in 20 VÖIumteilen trockenem Äther gelöst und tropfenweise unter gutem Rühren
einer Lösung von 0,54 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in 2o Volumteilen Äther
zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2o Minuten gerührt, anschließend vorsichtig
mit io Volum= teilen Wasser und hierauf mit io Volumteilen iog/giger Schwefelsäure
versetzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wird die ätherische Schicht mit Wasser und
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand,liefert
nach dem Umkristallisieren aus Alkohol das 3 a, 5-Dioxycholestan vom F. = 193 bis
i95°. Beispiel 16 3 ß, 5-Dioxycholestan
o,13 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-4 a, 5-oxidocholestan vom F. = 117° werden in der
gleichen Weise wie das 3 a-Acetoxy-4 a, 5-oxidocholestan vom Beispiel 15 mit 0,13
Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid in Äther reduziert. Die übliche Aufarbeitung
liefert einen kristallisierten Rückstand, der bei 223 bis 225° schmilzt und das
3 ß, 5-Dioxycholestan darstellt. Beispiel 17 7 Gewichtsteile d 1g-3 ß-Acetoxy-I4,
i5 ß-oxido-2oketo-5-allopregnen werden in ioo Volumteilen Methanol und 5o Volumteilen
Chloroform gelöst und unter heftigem Rühren einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Natrium-Borhydrid
in 50 Volumteilen Wasser und ioo Volumteilen Dioxan zugefügt. Die Reaktion
wird bei 40° durchgeführt und das Reaktionsgemisch anschließend noch 30 Minuten
auf 5o° erwärmt. Die Aufarbeitung des Ansatzes geschieht wie im Beispiel 6. Das
Rohprodukt wird in 200 Volumteilen Eisessig gelöst und in üblicher Weise mit 3 Gewichtsteilen
Chromtrioxyd in der Kälte oxydiert. Das Reaktionsprodukt dieser Umsetzungen schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 149 bis i5o° und hat die Bruttoformel
C"H"04. Beispiel 18 2 Gewichtsteile rohes d 4-17, 2o-Oxidopregnen-on-(3) (Isomerengemisch)
vom F. = 177 bis 188° löst man in 18o Volumteilen Äther, gibt tropfenweise die Lösung
unter gutem Umrühren zu einer Lösung von 2,2 Gewichtsteilen Lithium-Aluminiumhydrid
in 120 vOIumteilen absolutem Äther und arbeitet nach kurzem Erwärmen das Reaktionsgemisch,
wie im Beispiel 6 beschrieben, auf. Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Methanolwasser@bei 15o°. Es weist
eine Doppelbindung und zwei
Hydroxylgruppen auf und liefert ein kristallisiertes Monoacetat.