DE1593064A1

DE1593064A1 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methyl-4-pregnen-3-ss-o1-20-onen

Info

Publication number: DE1593064A1
Application number: DE19661593064
Authority: DE
Inventors: Kraft Dr Hans-Guenther; Kieser Dr Hartmut; Bork Dr Karl-Heinz; Irmscher Dr Klaus
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1966-08-06
Filing date: 1966-08-12
Publication date: 1970-07-30
Also published as: AT291448B; DE1618649A1; DE1593058C3; BE702336A; DE1593058A1; CH519491A; NL6710147A; DE1593058B2; SE327982B; CH518924A; DE1618700A1; CS165987B2; CS165988B2; US3504087A; CS165986B2; FR7242M; AT290022B; ES343874A1; DE1618662A1; DK121166B

Description

Aktiengesellschaft

Darmstadt IRQTRRA ^8l August 1966

Verfahren zur Herstellung von 16-Methyl=4-pregnen~3ß-ol«2O-onen

Es wurde gefvj;den_s daß 16---Methyl"~4-pregnen-3ß-ol-20-one der allgemeinen Pormel 1,

5'^H3 worin

R¹ Hp F, Gl, Br, CH₃ oder CF₅

bedeutet und gegebenenfalls in der durch die gestriohelte Linie markierten 6(7)-Stellung eine isusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

_V(-_£ri/eile phartnakologiBche Eigenschaften besitzen. Insbesondere ±_Τ(Λβιϊ gestagene und antiöetrogene Wirkungen auf, Beispielsweise übertrifft die antiöstrogene Wirkung des 6a,16a-Dieethyl- 4-pregnen-3ß-ol-20-ona diejenige dee 6a, 16a->DimethylprogesteronB um das 2- bis 3faohe,

/erbindungen der Forael 1 können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer .Arzneimittel verwendet werden.

4"Pregnen-3ß-.oi-20<-one vom Typ der Verbindungen der Formel I ia«sen sich im Prinzip durch Reduktion der entsprechenden Pro^eeterone herstellen. Eine selektive Reduktion, bei der nur die Ketogruppe in 3-8teilung, nicht dagegen diejenige in 20-ßVtixung angegriffen wird, läßt eich triJ.tltn, wenn die

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L't-Ketogruppe ateriBcJi abgsschirnrc ist, a.B» durcli ein*ui entan. in 17-StGllung, voraugsweiee eine Acyloxy» Pahlt der Substituent in 17-Stellunß, so Iä8t sich eine selektive Reduktion mit Natriumborhydrid erzielen,, wenn man in Ioopropänol oder in Pyridin arbeitet. Andern-.Cclls ißt man auf Umwege angewiesen, bei denen die 20-Kqtogruppe intermediär etwa als Semioarbazon oder ale üthylenketal geschützt., hierauf die Ketogruppe in 3-Steilung reduziert und schließlich die 20-Ketogruppe hydrolytisch oder in anderer an eich bekannter Weifte in Freiheit gesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß 16a-oder les-Methylprogeeterone, die gsgabenenfalle In 6-Stellung durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder 'Urlfluormethyl substituiert eein und/oder in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung enthalten können, auch durch Umsetzung mit Lithiumaluminiuni-tri-tert.-butoxyhydrid in einem inerten Lösungsmittel oder alt Natriuraborhydrid in Methanol, also ohne Anwendung dss speziellon "Isopropanol-Bfrektes¹¹, selektiv nur in 3-Stellung reduziert werden. Nach dem Stand der Technik wäre unter diesen Bedingungsn nur für 17-Pubetituierte Verbindungen eine solche selektive Reduktion au erwarten gewesen. Überraschenderweise übt jedooh auch eine Methylgruppe in 16-Stellung einen abschirmenden Effekt auf die 20-Ketogruppe aus, so daß diese unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen wird. Dabei lassen sich bei diesem Verfahren in der Regel bessere Aue* beuten als bei den bekannten Verfahren ereielen.

Gegenstand der Erfindung 1st demnach ein Verfahren aur Herstellung von i6-Methyl-4-pregnen-3D-ol-20-onen der oben angegebenen ungemeinen l'oriael I, dae dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 3-Keto-Verbindung mit Lithiumaluininium-bri-tert.-butoxyhydrld in einem inerten Löaungeüiittel oder mit Nafcriumborhydrid in Methanol behandelt.

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Für das Arbeiten mit Lithiumalumlniura-tri-tert.-butoxyhydrid eind als Lösungemittel in erster Linie Äther, wie Diäthyläther, Diisopropylätber, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie Gemische derselben untereinander oder mit Kohlen» Wasserstoffen, wie Benzol, geeignet. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur vorgenommen und ist etwa nach 1/2 bis 3 Stunden beendet. Be ist jedoch auch möglich, dae Reaktionsgemisch gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu erhitzen, wobei entsprechend kürzere Reaktionszeiten nötig sind·

BIe Umsetzung mit Natriumborhydrid in Methanol wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0° und Raumtemperatur vorgenommen und dauert unter diesen Bedingungen etwa 1/2 bis 3 Stunden, bei höheren Temperaturen entsprechend kürzer.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten 16a- bzw. 160-Methyl-prcfiesterone sind entweder bekannt oder sie können leicht s alog* bekannten Verbindungen hergestellt werden. So sind ζ. B. 6ß-Chlor- bzw. 6ß-Brom-16-itethyl-progeeteron zugänglich durch Umsetzung der 3-Äthylenoläther der zugrundeliegenden 16-Methyl-progesterone mit N-Chlor- oder N-Bromsucclnimid. Behandeln der 6ß-Halogenverbindungen mit starken Säuren, z, B. mit Chlorwasserstoff in Eisessig oder Chloroform, liefert die oa-Halogen-Deriyate. 6-Trifluor-m*thy2-i6amethyl-progesteron kann aus dem 3-Äthylenolather des 16a-Methyl-progesterons hergestellt werden; dieser wird nit TrI-fluormethyljodid / Pyridin unter UV-Bestrahlung umgesetzt und anschließend mit Säure behandelt. Diejenigen Ausgangsstoffe, die eine zusätzliche Doppelbindung in 6(7)-Stellung enthalten, können aus den entsprechenden gesättigten 16-Methyl-progesteronen duroh Reaktion eilt Chloranil erhalten werden.

BAD ORJQiNAL 009831/1785

Die Isolierung der Virfahrensprodukte aue den erhaltenen Reaktionsgeinlschen erfolgt in üblioher Weise durch Extraktion» Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägeraubstanzen kommen solche crganiechen oder anorganischen Stoffe la Frage, die für die parenteral*, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche UIe, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magneslumetearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zyr parenteralen Applikation dienen insbesondere Löoungen, vorzugsweise Ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Pur die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, fUr die topikale 'Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfestoffen, wie Konservierunge-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen tür Beeinflussung des ο exotischen Druckes oder mit Puffersubstansen versetet sind, angewendet werden«

Die neuen Verbindungen werden in Dosierungen ron 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, yerabfolgt.

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Beispiel 1

Die Lösung von 1,9 g 6a,i6a-Dimetbyl-progesteron in 66,5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 5,7 g lithium-aluminium-trl-tert.-butoxy-hydrid versetzt. Nach ^O Minuten wird das Heaktionagemiach in 500 ml Eiswaseer, das 22,8 ml 5^l/»ige Schwefelsäure enthält, eingegossen. Ss wird lait Chloroform extrahiert. Die neutral gewaschene Lbloroformlösung wird über Natriumeulfat getrocknet, auf ca. 20 ml eingeengt und auf 3 präparativen Kieselgelplatten {Kieselgel HF₂C_{4 +} »gg» E. Merck A(J) mit Chloroform/Petroliither (5 ·· 1) ale ffließmittel chromatographiert. Di· das ßewünecirto Produkt enthaltende Kieeelgelechicht wird von den Platten entfernt und mit Chloroform-Methanol 1 : 1 extrahiert, den eingedampften Extrakten kristallisieren beim Anreiben

mit Petroläther 0,6 g 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on. T?c 131-134° (aus Aceton/Petroläther),· ^JTJT₀ + 90,7° (Dioxan)

Boiepiel 2

J)Ie Lösung von 0,342 g 6a,i6a-Diaethyl-prog«steron in einem Gofflieoh aus 5 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wird bei 0° mit 75»7 mg Natriumborhydrid versetzt. Naoh 1 Stunde gibt man einige Tropfen Eisessig hinzu, engt unter vermindertem Druck auf oa. 5 ml «in, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden wie in Beispiel 1 präparativ an Kieeelgel getrennt. Man erhält 152 mg 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3fl-ol-20»on. ?. 131 - 134°.

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Beispiel 3

0,2 g 6ß-Fluor-16ß-methyl-progesteron werden in 30 »1 Methanol mit 60 mg Natriumborhydrid analog Beispiel 2 umgesetzt, wobei man 6ß-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on erhält. F. 122 - 123° (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 4

0,31 g ö-Chlor-e-dehydro-ieo-methyl-progesteron werden in 10 ml Tetrahydrofuran mit 0,58 g Lithiumaluminiuin-tri-tert.-butoxy-hydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach schichtchromatographischer Trennung 0,12 g 6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ßol-20-on. F. 173 - 175°; fq/^ + 11° (Chloroform); UV-Absorption: 236, 244 und 252 nm, E J* 532, 620 und 420.

Beispiel 5

0,2 g 6,16a-Dimethyl-6-dehydro-progesteron werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 0,38 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 0,07 g 6,16a-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on. F. 152 - 156° (aus Aether); /ä7_D + 58,2° (Chloroform); UV-Absorption: 234, 242 und 251 nm,

Epk 585, 670 und 468.
χ cm

Beispiel 6

Analog Beispiel 2 wird aus 0,51 g 6a-Chlor-16a-»ethyI-progesteron in 5 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol bei 0° Mit Io9 ng Natriumborhydrid das 6a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on hergestellt. F. 183 - 185° (aus Aceton).

^6/10

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Beispiel 7

Analog Beispiel 1 erhält man aus 6ß,16a-Dimethyl progesteron das 6ß,l6a-Dimethyl~4-pregnen-3ß-ol-20-on. F. 176-177° (aus Aceton); /«7_D + 66° (Dioxan).

Beispiel 8

Eine Lösung von 1 g Qa-Fluor-16α-methy!-progesteron in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1,5 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid versetzt. Nach 25 Minuten wird mit Methanol versetzt und in Schwefelsäure enthaltendes Wasser eingegossen. Es wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und das nach dem Eindampfen des Extraktes erhaltene 6a-Fluor- 16a-methy 1-4~pregnen-3ß-ol-20-on aus Aether kristallisiert. F. 164 - 167°;

(Chloroform).
Beispiel 9

Analog Beispiel 8 wird 1 g 16a-Methyl-6-dehydroprogesteron in 35 ml Tetrahydrofuran mit 1,55 g Lithium-aluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid umgesetzt. Durch präparative Schichtchromatographie wird reines 16a-Methy1-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on isoliert.

F. 158 - 163° (aus Aceton); /α7_+36,8° (Chloroform); UV-Absorption:

233, 240 und 248 nm, E JJ_m 678, 768, 499. Beispiel 10

Analog Beispiel 1 erhält man aus ö-Fluor-iea-methyl-e-dehydro-progesteron mjt Lithium-aluminium-tri-tert.-butoxyhydrid das 6-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on vom F. 171 - 173° (Aether).

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Claims

Patentanspruch

Verfahren jcur Herßtellung von 16-liethyl-4-preghen-3ßol-20-onen. der allgemeinen Po reel I

worin

R¹ H, P, 01, Br, OH₉ oder

CF₅

bedeutet und worin gegebenen· lillB in 6(7)~Stellung eine siB&tsliche Doppelbindung vorhanden «ein kann

dadurch gekennzeichnet, daß «an eins entepreohende 3-Ketorerbindung mit Lithiutaaluainiua-tri-te/t.-butoxy-hydrid in eine* inerten Löeungemittel oder ait lat/imborhydrid in Methmnol behandelt.

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