DE1618662A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ss-Hydroxy-4-pregnan-20-ons - Google Patents

Description

P 16 3 8 662.?

(früher M 73 009 IVb/12o)

E. M e r c k 30. Oktober 1969

Aktiengesellschaft

^Darmstadt 1618662

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ß-Hydroxy-4-pregnen-2O-ons. Zusatz zu DBP (deutsche Patentanmeldung P 15 93 058.2).

Das Hauptpatent DBP *..(deutsche Patentanmeldung

P 15 93 058.2, früher: M 70 493 IVb/12o) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a,l6a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on, das dadurch gekennzeichnet ist_f daß man

a) eine funktioneil abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt oder daß man

b) 6«,16a-Dimethy!progesteron mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man

c) ein 3ß,20-Diacyloxy-6a,16a-dimethyl-17a-hydroxy-· 4-pregnen mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.

Das Verfahrensprodukt des Hauptpatents besitzt eine ausgezeichnete antiöstrogene Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß die analog herstellbaren Verbindungen der Formel I

BAD ORlGiNAt 009852/2158

worin

It¹ CII_n,

ΙΓ und IT

F, Cl₁ Br oder CF„;

H oder zusammen -CII₂-bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Steilung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

worin aber H nur dann a-ClL· bedeutet,

2 3 wenn nicht gleichzeitig Il und Π bedeuten und die Methylgruppe in 16-Stellung α-ständig ist

ebenfalls gute anti-östrogene Wirkungen besitzen.

I)Le Verbindungen der allgemeinen Formel I können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine funktionell abgewandelte 20-Kefcogruppe in einem sonst der allgemeinen Formel I entsprechenden Deri.vat in üblicher V/eise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt, oder daß man

b) ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II

SAD ORIGINAL

0 0 9 Ü 5 2 / 2 ! t) 0

woi' in

1 *? K bis It* die angegebene Bedeutung

haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stelluni; eine zusatz] iclie Uoppelbindung vorhanden sein kann,

mit Hatriiunborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man

c) ein 3ß_>20-I)iacy]o:;y-l7a-hydro:iy-4-pregnen der allgemeinen Formel III

worin

Ac Alkanoyl mit 1 - G C-Atomen bedeutet,

It bis It die angegebene Bedeutung

haben und worin gegebenenfalls in G(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann

mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Saure hydrolysiert,

Ac bedeutet vorzugsweise Acetyl, aber auch Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl oder Capronyl,

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BAD ORIGINAL

_ 4 —

Man kann die Verbindungen I durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, der entsprechenden funktioneilen 20-Ketoderivate erhalten. Bevoi*- zugte Ketoderivate sind die Semicarbazone und die Aethylenketale. Die Semicarbazone sind in an sich bekannter Weise aus den Progesteronderivaten der Formel II erhältlich, in dem man zunächst deren 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt, die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert. Die Aethylenketale sind z.B. durch Ketalisierung von entsprechenden 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-onen sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich. V/eitere geeignete funktioneile Derivate der Verbindungen der Formel I sind andere Ketale, z.B. die Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketale, ferner Thioketale (Aethylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketale), Hemithioketale (Aethylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketale), Thioenoläther, Cyanhydrine Oxime, Phenylhydrazone und Girard-Derivate (z.B. Girard-T-Derivate).

Die Sol/olyse der genannten 2O-Ketoderivate erfolgt in üblicher, in der Literatur beschriebenen Weise, Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluorid-Aetherat, Ueblicherweise verwendet man zusätzlich ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Aceton, Dioxan, Aether, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Löfsungsmi ttel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man aucli bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel η arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden boendot.

„„.„,,.:■/ ·< BAD OWGiNAL

161866?

Thioketale und Thioenoläther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cndmiumcarbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Niekel, z.B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch Semicarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-T-Derivate können in saurem Medium gespalten werden, die Cyanhydrine dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert. So werden die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketoverbindungen übergeführt. Man arbeitet etwa in wässerigem Dioxan oder wässeriger Essigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum · Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch selektive Reduktion der Progesteronderivate der Formel II mit Natriumborhydrid entweder in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol bei Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen wird die Ketogruppe in 20-Stellung im wesentlichen nicht angegriffen, man erhält nach Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 24 Stunden die gewünschten Verbindungen der Formel I.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ein 3ß,2f)~Diacylo;cy-l7a-hydroxy-4-pregnen der Formel III mit Zink behändeLt und anschließend das erhaltene Produkt hydrolysiert. Als Ausgangsvorblndungun sind in erster Linie die 3IJ,2ü-Düioeto:c«/vürbituliui{{ou i;i>o i.f}iiut. Mau ijubl. liniert entweder in Gegenwart von Zlnkr. l:aiü> (fJorliil-i.oivemann-Ileakt lon) be L Temperaturen sr.wiüchon L 50 und 2(K), voriiuii.^.voise um IiJC)⁰, untor vornii.nclorl.jjju Druck,

ORIGINAL

M (J U HL» ! . .' I r;i{

oder man kocht das Ausgangsmaterial einige Stunden mit ο Zinkstaub in Toluol oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel, Bei der Umsetzung tritt Inversion an C(17) ein. Das erhaltene 3ß-Acyloxy-!7-iso-4-pregnen-20-on wird anschließend durch Behandeln mit einer starken Base oder einer starken Säure verseift und gleichzeitig an C(17) isomerisiert. Zweckmäßig verwendet man methanolische oder äthanolische Natron- oder Kalilauge und erhitzt 1 bis 4 Stunden zum Sieden.

Die Isolierung der Verbindung I aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Progesteronderivate der Formel II sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen II (R - R³ - H) ist im DBP

(deutsche Patentanmeldung P 15 93 064.0 früher: H 70 554 IVb/12o),

2 3

diejenige der Verbindungen II (R und R =* -CKL-) im DBP ..... (deutsche Patentanmeldung P 16 18 649.5 früher: M 72 705 IVb/12o) beschrieben. Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind erhältlich durch Reduktion entsprechender 17a-Acetoxyprogesterone (z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid) zu den zugrundeliegenden 3ß,17a-20~Triolen und nachfolgende partielle Acylierung.

Typische Ausgangsstoffe der Formel II sind: Qa- und 6ß-Fluor-16a-methylprogesteron, 6a- und 6ß-Fluor-16ß-methy!progesteron, 6a- und 6ß-Chlor-16a-methy!progesteron, 6a- und 6ß-Chlor-16ßmethy!progesteron, 6a- und 6ß-Brom-16a-methy!progesteron, 6a- und 6ß-Broiu-16ß-methy!progesteron, 6a,16ß-, 6ß,!6a- und 6ß, Ißß-Dimethyiprogesteron, (5a- und 6ß-Trifluormethyl-16a-me"thyl.£>rogesfceron, flaum! öß-Trii:Luormethyl-16ß-möthylprogesteron, ii-fc'Luox·-., ß-Chloi·-, ti- Brom- und fi-Trif iuorjiuithyl-6-Uehydro- Lüa-methyLprogiitstt;ron,

OFilGl_NAL

0 C) 9 0 S ' / I j -\ »ι

G-Fluor-, 6-Chlor-, 6-Broro- und 6-TrifIuormethyl~6-dehydro-l6ßmethyl-px'ogesteron, 6,16a- und 6,16ß-Dimethyl-6-dehydroprogesteron sowie die entsprechenden la,2a-Methylenverbindungen.

Typische Ausgangsstoffe der Formel III sind! 3ß,20-Diacetoxy-6a- und 6ß-fluor-16a-methyl-4-pregnen-17a-ol, 3ß,2O-Diacetoxy-6a- und -Gß-fluor-lGß-methyl-^pregnen-lTa-ol, Sß^O-Diacetoxy-Ga- und -eß-chlor-iea-methyl-'i-pregnen-rira-ol, 3ß,20-Diacetoxy-6a- und -6ß-chlor«-16ß-methyl-4-pregnen~17a-ol_i 3ß_y2O-Diacetoxy-6a- und -eß-brom-lGa-methyl-^pregnen-17(S-ol, 3ß,20-Biacetaxy~6a- und -eß-bi'onwieß-niethyl-^pregnen-^a-ol, 3ß,20"DiRCe^Xy-BSj₁IeB-, -6ß,16&- und -Gß^Gß-dimethyl-^pregnen-^a-ol, 3ß,20-Diaceto;:y- 6a- und -eß-trifluormethyl-lGffi-niethyl-'i-pregiien-^a-ol, 3ß_y2O-Diaceto:cy-6e- und -6ß-trifluormethyl-16ß~methyl=4-pregnen-17<2-ol, 3ß,2O-Diacetexy-6-f luor-, -6-clilor-, -6-brosn~ und -6-trifluormethyl-16a-methyl-4_f6-pregnadien-=17a-ol, 3ß₉20=Diacetoxy-6-fluor-, -6-chlor-, -6-brom- und ->6-trifluormethyl-16@-iaethyl°-4₉6<-pregnadien-17e-ol, 3ß,20-Diaceto:;y-6,16a» und -6_e16ß~dlmethyl-4_f6-pregnadien·» 17a-ol sowie die entsprechenden la,2a-Methylenverbindungen_e

Vorzugsweise erhält man Verbindungen der Formeln Ia bis Id (worin R die angegebene Bedeutung hat):

Ia

Ib

0 0 H 8 h 7 / / U'

BAD ORIGINAL

Ic

Id

Die Verfalircnsprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human - oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Tx'ägersubstanzcn kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsteax'at, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige odox* wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner TnblettenV'^ Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenen sterilisiert odex' mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Die Verfahx'ensprodukte werden im allgemeinen in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, verabfolgt.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 1

0,7g 6a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol~20-on-20-semicarbazon (erhältlich durch Reaktion von ea-Chlor-löa-methyl-progesteron mit Pyrrolidin in Methanol zum 3-Enamin, Ueberführung desselben in sein 20-Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu 6a-Chlor-16a~methyl-progesteron-20-semicarbazon und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 ml Dioxan, 6 ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 95° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man 6a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on ei·- hält. F. 183 - 185° (aus Aceton).

Beispiel 2

Die Lösung von 0,4 g 6a-Fluor-16ci-methyL-4-pregnen~3ß-ol-20-on-20- * äthy lenket al (hergestellt durch Ketalisieren von 6-FIuOr-ISa-Methy1-5-pregnen-3ß-ol-20^-on mit Aethylenglykol in Benzol, Oxydation zum 4-En-3-on mit Cyclohexanon/Aluminiuraisopropylat und Reduktion der 3-Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Aethanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt* Das ausgeschiedene 6a-Fluor~16pmethyl-4-pregnen-3ß»ol-20-on wird abgesaugt. F, 172-173° (aus Aether; /"^² + 95,5° (Chloroform}.

Beispiel 3

2,3 g 6ß,16a-»Dimethyl-4~pregnen-3ß_J) 17a,2Ö~triol-3,20-diacetat (erhältlich durch Reduktion von 8ß, Lßa"i?iMiefchyL~17s-aeefcüxj~ niifc Lithiumaluminiumhydrid und nachfolgende Acetyl

woedön mit 40 g vü-ukstiuib iml 180°/0_?0ü ram

0698S2/21S8

Das Sublimat wird mit 200 ml Aether aufgekocht und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wird in lOO ml 5 %iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden eingeengt, wobei man 6ß,16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on erhält, F. 176 - 177°

op ο
(aus Aceton); £a?jf + 66,6 (Dioxan).

Beispiel 4

Die Lösung von 1,1 g e-Chlor-G-dehydro-iea-methyl-progesteron (F. 127-129°) in 200 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 125 mg Natriumborhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der eingedampfte Extrakt wird auf eine mit Kieselgel beschichtete Glasplatte (20 ;: 100 cm) aufgetragen. Nach dreimaliger Entwicklung der Platte mit Chloroform/Petroläther/ Aceton 4:4:1 wird die 6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on enthaltende Zone von der Platte entfernt und mit Chlox'oform/ Methanol 1:1 extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. F. 173 - 175°

22 ο
(aus Aceton); /«7_D + H|2 (Chloroform).

Analog erhält man:

aus 6-Fluoi*-6-dehydro-16a-methyl-progesteron (Reaktionszeit 2 Stundexi):

6-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on; F. 171-173°;

,-₇22 _ΛΛ ,ο la/j, - 46,4

(.Chloroform);

Ι'ί'ί

BAD ORiGiNAL

Π 0 S Ö Γ» 2 /

161866*

Beispiel 5

Die Lösung von 1 g Gß-Trifluormethyl-lGa-methyl-progesteron in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 125 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 6 Stunden wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt abgesaugt. Es wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und analog Beispiel 4 dünnschichtchromatographisch gereinigt. Man erhält Gß-Trifluormethyl-lGccmethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on. F. 97° -100° (aus Hexan).

Analog erhält man aus den entsprechenden Progesteronen:

16a-Methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 16ß-Methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6a,16ß-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6ß,16ß_TDimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6a-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6ß-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on Ga-Chlor-lGß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6ß-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on Gß-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6a-Bi^%om-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on Ga-Brom-16ß^methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6ß-Brom-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on Gß-Brom-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on Ga-Trifluormethyl-16o-methyl~4-pregnen-3ß-ol-20-on 6a-Trifluormethyl-16ß-raethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6ß-Trif'luorraethyl-*16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 16a-Methy1-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on 16ß-Methyl-4,6-pregnadien-^3ß-ol-2O-on 6,16a-Dimethyl-4,G-pregnadien-3ß-ol-20-on 6,16ß-Dimethyl-4_t 6-pregnadien-3ß-ol-20-on 6-Fluor-16ß-methyl-4_f6-pregnadien-3ß-ol-20-on G-Chlor-16ß-methyl-4_f 6-pregnadien-3ß-ol-20-on 6-Brom-16a-methyl-4 ₁ G-pregnadien-3ß-ol-20-on 6-Brom-16ß-raethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on 6-Trifluormethyl-16a~mothyl~4,G-pregnadien-3ß-ol-20-on G-Trif luormethyl-lGß-mel hyl-4₁ (3~tJrognadien-3ß-ol~20~on.

0-098 5?/? 158

gAD

Claims (38)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ß-Hydroxy-4-

pregnen-20-ons nach DBP (deutsche Patentanmeldung

P 15 93 058.2), dadurch gekennzeichnet, daß man hier Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin

R¹ CHq, F, Cl, Br oder CF„,

2 3
R und R H oder zusammen -CH₂-

bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

worin aber R₁ nur dann a-CH₃ bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Rg und R₃ H I bedeuten und die Methylgruppe in 16-

Steilung α-ständig ist,

herstellt, indem man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise, z.B. durch SoI-volyse in Freiheit setzt oder indem man ein Progesteronderivat der «!!gemeinen Formel II

worin

1 3
R bis R die angegebene Bedeutung

haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann

alt Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder indem man ein 3ß,20-Diacyloxy-17a-hydroxy-4-pregnen der allgemeinen Formel III

BAD ORIGINAL ·

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worin Ac

R¹ bis R³

III

Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen " bedeutet

die angegebene Bedeutung haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I.

3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Id.

4. 16a-Methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

5. 16ß-Methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

6. 6a,16ß-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol«20-on.

7. 6ß,16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

8. 6ß, 16ß-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-2o-on.

9. 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

10. 6a-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

11. 6ß-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-2Q-on.

12. 6ß-Fluor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

13. 6a-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

14. 6a-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

15. 6ß-Chlor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

16. 6ß-Chlor-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

17. 6a-Brom-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

18. 6a-Brom-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

19. 6ß-Brom-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

20. 6ß-Brom-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

21. 6a-Trifluormethyl-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

22. ea-Trifluormethyl-ieß-methyl^-pregnen-Sß-ol^O-on.

23. 6ß-Trifluormethyl-!6a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

BAD ORIGINAL

009852/2158

1618R62

24. 6ß-Trifluormethyl-16ß-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on.

25. 16a-liethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-.20-on.

26. 16ß-llethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on.

27. 6,16a-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on.

28. 6_t16ß-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-2O-on.

29. 6-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on.

30. 6-Fluor-16ß-methyl-4,6-pregnadien-3iJ-ol-20-on.

31. 6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on.

32. 6-Chlor-16ß-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-2O-on,

33. 6-Brom- 16a-methy 1-4,6-pregnadien-3ß~ol-20-on.

34. 6-Brom-16ß-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on.

35. 6-Trifluormethyl-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-2O-on.

36. 6-Trifluormethyl~16ß-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-2O-on.

37. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

38. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

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