DE2052166A1

DE2052166A1 - Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18 (Epoxyathanoimino) steroiden

Info

Publication number: DE2052166A1
Application number: DE19702052166
Authority: DE
Inventors: Hansuli Dr Schaffhausen Jeger Oskar Prof Dr Zollikerberg Wehrh, (Schweiz)
Original assignee: JR Geigy AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1969-10-24
Filing date: 1970-10-23
Publication date: 1971-05-06
Also published as: AU2147670A; HU163270B; FR2070158A1; GB1336434A; FR2070158B1; BE757924A; AT307634B; JPS495354B1; NL7015246A; IL35512A0

Description

J? J. R.Geigy A.G., CH- 4000 Base," 21

l·

Dr. F. Zwrntem «br. - Df. E. Assmann DtHLKoenigeberger - |3ip!.Phys.R. Holzbauer

Or. F. Ztrrrreiein jun. Pateeianwält« S MOnclien 2, ßräubaujsiraß·

4-3183*

Verfahren zur Herstellung von 14ß,18-(Epoxy'äthanoimino) -

steroiden

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der folgenden allgemeinen Formel I,

R₁

R ^R'

V ■ I'

(I)

in welcher

R, eine niedere Alkylgruppe, die Benzylgruppe

oder Wasserstoff,

einen Oxorest oder zwei Wasserstoffatome, einen freien odor geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verütherte Hydroxyl

109819/2269

BAD

gruppe und ein Wasserstoffatom,

R, . einen freien oder geschützten Oxorest, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe und zusammen mit Rg einen Epoxyrest,

Rc und R/- unabhängig voneinander je einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome oder, falls an einer Doppelbindung liegend, ein Wasserstoffatom, R₇ ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, Ro ein α-ständiges Wasser stoff atom, eine ct-stMndige Hydroxylgruppe oder zusammen mit R, einen Epoxyrest und

Rg ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet,

wobei in den Stellungen 5 bzw. 4, sofern R, einen freien Oxorest bedeutet, sowie 7, 9 (11) und 16 entsprechend den punktierten Linien und Unter Wegfall von R₇, Rg und/oder Rg Doppelbindungen vorliegen können _y sowie von Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R„ zwei Wasserstoffatome bedeutet, mit anorganischen und organischen Säuren.

109819/2269

Als niedere Alkylgruppe ist R, beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Die vorgenannten, veresterten Hydroxylgruppen in 20-Stellung leiten sich ab von niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure oder Ameisensäure, oder von Pyrrolcarbonsäuren und alkylsubstituierten Pyrrolcarbonsäuren, wie 2,4,5-Trimethyl-pyrrol-3-carbonsäure, 2,4-Dimethyl-pyrrol-3-carbonsäure oder 2-Aethyl-4-methyl pyrrol-3-carbonsäure. Veresterte Hydroxylgruppen in den Stellung 3, 7, 11 und/oder 17 sind von niederen Alkansäuren, z.B. den vorgenannten abgeleitet.

Als verätherte Hydroxylgruppen in den Stellungen 3, 20, 7, 11 und/oder 17 kommen insbesondere solche in Betracht, welche sich von niederen Alkanolen, wie Methylalkohol, Aethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, oder den Butyl- oder Amylalkoholen ableiten. Als verätherte Hydroxylgruppe eignet sich beispielsweise ferner auch die [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-gruppe, sowie die Benzyloxygruppe, Triphenylmethoxygruppe, 4-Methoxy-tetrahydropyran-4-yloxygruppe und die 1,1-Methoxy-cyclohexyl-1-yloxygruppe. Geschlitzte Oxoreste in 3-, 20-, 7- und/oder 11-Stellung sind Ketalgruppierunge.n, die sich von niederen Alkandiolen oder niederen Alkanolen ableiten.

109819/2269

205216a

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie erhöhen selektiv die Permeabilität von Muskel- und Nervenmenbramen für Natriumionen. Der dadurch gesteigerte Natriumioneninflux führt zu einer Beschleunigung der Depolarisation und damit auch der Muskelkontraktion. Da nach neueren Befunden herzwirksame Stoffe vom Digitalis-Strophenthin-Typus den aktiven Natriumionen-Transport aus Muskelfasern b durch Blockierung der Transport-ATP-ase der Membranen hemmen und damit ebenfalls Natriumionenkonzentration steigern, Depolarisierung und Muskelkontraktion beschleunigen, führen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über den bereits erwähnten, andersartigen Wirkungsmechanismus im Endeffekt zu therapeutischen Wirkungen, die denjenigen der herzwirksamen Digitalis-Stoffe ähnlich sind, wie Verstärkung der Systole und des Minutenvolumens des Herzens.

Ueberdies stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R« den Oxorest bedeutet, neue Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch wichtigeren Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zwei Wasserstoffatomen als R„ dar. Es können jedoch auch die letzteren Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche mit einer freien Hydroxylgruppe in 20-Stellung, als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wertvoller Stoffe Verwendung finden.

1098 19/22.6,9 . _:

2052186

Als neue pharmakologische Wirkstoffe und Zwischenprodukte zu solchen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia von besonderer Bedeutung:

R₁

Ia)

in welcher

eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet

und R^, R₂, Rn

und Rg die unter der Formel I an

gegebene Bedeutung haben,

wobei in den Stellungen 5, 7 und 16 entsprechend den punktierten Linien und unter Wegfall von R₇ bzw, Rq Doppelbindungen vorliegen können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen Ry den Oxorest bedeutet, sind insbesondere wichtig als Zwischenprodukte für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit zwei Wasserstoffatomen als R₂- Auch letztere Verbindungen sind als Zwischenprodukte verwendbar; z.B. lassen sie sich in entsprechende Halbketale, d.h. Verbindungen mit freier 3/3-Hydroxygruppe überführen. Diese und weitere Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia sind weiter unten niiher erläutert.

109319/2269

2052168

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I det vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen •Formel II,

A.

in welcher

X ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom odef Jöd, bedeutet, EL, R«, R,j Rti R₆J R₇, Rg und Rq die unter der Formel 1 angegebene Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können, iri Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten und/oder hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel cyclisiert, gewtinseii*- tenfalls anschliessend die Lactamgruppierutig mittels eines komplexen Hydrids zu einer cyclischen Arningruppierung reduziert und/oder veresterte Hydroxylgruppen in R-j, R*, R₅ und/oder R^,geschützte €Koreste oder eine in R> zusammen mit einem Epokyrest vorliegende, verätherfcß Hydroxylgruppe In Freiheit setzt und/oder

109819/2269

BAD ORIGINAL

freie Oxoreste R„, R/, R₁-' und R^ reduziert und/oder freie Hydroxylgruppen in R~, R, , R₁- und Rg zu Oxoresten oxidiert oder verestert öder veräthert und/oder gewünschtenfalIs Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_? zv7ei Wasserstoffatome bedeutet, in Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Zur verfahrensgemässen Cyclisierung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II verwendet man als s'äurebindende Mittel vorzugsweise Metallhydroxide, wie Silberhydroxid, Natron- oder Kalilauge, basische Metallsalze, wie Natrium- und Kaliumcarbonat bzw. Natrium- und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallalkoholate, wie z.B. Natriummethylat, Natrium'äthylat oder Kalium-tert.butylat, Metallhydride, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Als Lösungsmittel für die verfahrensgemässe Umsetzung verwendet man vorzugsweise aliphatische, cyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol oder Toluol, Aether, wie z.B. DiäthylHther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und/oder Alkohole, wie z.B. Methanol, Aethanol oder tert.Butanol. Eine vorteilhafte Ausführungsform der Cyclisierung ist die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit liatriumhydrid in einem Gemisch, vorzugsweise 1:1, von Benzol und Tetrahydrofuran in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Alkohols, insbesondere

109819/2269

^Λ BAD ORIGINAL

Methanol oder Aethanol.

Die nach der Cyclisierung erhaltenen, unter die allgemeine Formel I fallenden Lactame, in denen R^ ein Oxorest ist, können verfahrensgemäss durch Reduktion in die entsprechenden cyclischen Amine, in denen R~ durch zwei Wasserstoffatome verkörpert ist, übergeführt und/oder an der 20-Sauerstoffgruppe und, falls vorhanden, an den Sauerstoffgruppen der Stellungen 3, 7 und/oder 11 in an sich bekannter ^ Weise abgewandelt werden. So kann z.B. ein unter die allgemeine Formel I fallendes Lactam durch Behandlung mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Aether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in das entsprechende cyclische'Amin übergeführt werden.

Bei der Reduktion mit Lithiurcaluminiumhydrid werden gleichzeitig veresterte Hydroxylgruppen freigesetzt. Erfolgt keine solche Reduktion der Lactame,kann die Freisetzung der Hydroxylgruppen z.B. durch alkalische Hydrolyse erfolgen. P Durch Ketalgruppierungen geschützte Oxoreste lassen sich durch Behandlung mit Säuren unter milden Bedingungen, z.B. mit Gemischen von 70%-iger wässriger Perchlorsäure und Eisessig bei Raumtemperatur freisetzen. Unter den gleichen Bedingungen. wird auch eine in 3ß-Stellung zusammen mit einem 3a,9a-Epoxyrest vorhandene Alkoxygruppe in die Hydroxylgruppe umgewandelt. Freie Oxoreste können z.B. mittels eines komplexen

10 9 8 19/ 2.2.6 3 , _BAD original

Hydrids, wie Natriumborhydrid oder Tri-tert.butoxy-lithiumaluminiurnhydrid, z.B. in Tetrahydrofuran, zu Hydroxylgruppen reduziert werden. Freie Hydroxylgruppen können sowohl vorgängig als auch im Anschluss an eine Reduktion der Lactamgruppe mittels der Oppenauer-Reaktion oder ηit Hilfe von Verbindungen des 6-wertigen Chroms, z.B. mit Chromtrioxid in Pyridin, zu Oxogruppen oxidiert werden.

Hydroxylgruppen können in an sich bekannter VJe.ise, z.B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid, das sich von einer niederen Alkansäure bzw. -/on einer gegebenenfalls alkyl sub st i tu ie r ten Pyrrolcarbon.s'-iiire able It et, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, verestert werden. Die Veretherung mit niederen AlkanoL-n geschieht z.B. durch Behandlung der unter die allgemeine Forme·.! 1 fallenden Mon > - oder Polyhydroxy-verb indungen mit" ;*in-.:-i:i renkt lon;! fähigen I'.fitei des betreffenden Alkinols, insbesond.-t ο .* In- .m Halogenwa.iß-/st: üffestet , also z.V.. mit einem iilcd;;. ii Al k/l hl logen i A, i in i;i',;,:.m/art einer Base, v/ie eiiu;m Alkil lh/ Ir i Λ ■» 1 r* -hydrrj::i'i.

Die als Ausgangsstoffe vs vei weni^nd-n ru:U^n 7erbindimgc'.n ilr-r lllgcmei a-n Pornv»! II konu.-n ihr >i s-iit s li-.-i gestellt '-7Ii)VdOu, Indem i.ian

i) einr· Verbindung der ali/je^oin η Forniel TiJ,

g \ l/2lfö ßAD ORIGINAL

-IP-

(W)

in welcher

einen geschützten Oxoresf, eine veresterte oder ver-Htherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstqffatom, oder eine veratherto Hydroxylgruppe und zusammen mit R_fi einen Epoxyrest, oder zwei Wasserstoffatome, unabhängig voneinander je einen geschützten Dxorest, oder je eine veresterte oder veirätherte Hydroxylgruppe um) ein Wasserstoff atom, oder zwej. Wasserspoffatome o<|er, falls an einer Doppelbindung J-iegend, ein Wasser. stof-fatoTit,

ein et- odiif: ß-r.tandiges Wasserstoffatom, eiii (t-st'an>\igas Wasserstoffatom, eine a-stjlndige H^ifroxy] gruppe Oii.u: zusairaiion mit R,¹ einen Epoxyrest, >3in «x- oder /i-ständiges Wasserstoffatom oder eine

BAD ORIGINAL

-U-

veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, und R,_Q und R,, unabhängig voneinander .niedere Alkylgruppen, Wasserstoff oder die Phenylgruppe bedeuten,

wobei in den Stellungen 5, 7, 9 (11) und 16 entsprechend den punktierten Linien und unter Wegfall von R-,, Rg und/oder Rq auch Doppelbindungen vorliegen können,zur Abspaltung der Acylgruppe -CO-R,, alkalisch partiell hydrolysiert;

b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

O-CO-R

(IV)

R,

■5¹

zur-Umwandlung der 18-Hydroxygruppe in den 18-Oxorest oxidiert;

c) das Oxidationsprodukt der allgemeinen Formel V

O-CO-R

10

(V)

109819/2 269

BAD ORIGINAL

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

H₂N-R₁ ' ; . (VI)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt ünd^:gegebenenfalls freigesetzte Hydroxylgruppen in R/¹, Rc'j Rß' nachacyliert bizw. wiederum die Acylgruppe
-CO-R₁₀ einführt;

d) anschliessend das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel VII,

tr

0-.R

in welcher

R,", R₁.¹¹ und R^" Reste entsprechend der Definition für R, ,

R-. bzw, R_r mit Ausnahme freier Oxoreste bedeuten, R, j , die. ,Acylgruppe -COrR-.^ oder _;Wasser§toff ,bedeutet, und R₁ , .R₇., .L ,und R_q ,die unter, ,der Formel I angegebene _λ

-.haben, mittels eines kompi exqn Hydrides zur Vcr-

BAD ORIGINAL

bindung der allgemeinen Formel VIII

R-,

—R

12

(VIII)

reduziert;

e) die Verbindung der allgemeinen Formel VIH mit der äqulmolaren Henge, oder bei Abwesenheit sekundärer Hydroxylgruppen auch mit einem lieber schuss, eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates einer Halogenessigsäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels au einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, und

f) gewürischtenfalls vor oder nach der Halogenacetylierung gemäss e) geschützte Oxoreste und/oder eine 3/ä-Alkoxygruppe neben einem 3a,9a-Epoxyrest durch milde säur« Hydrolyse in Freiheit setzt.

Die partielle Hydrolyse als Stufe a) der vorstehend definierten Reaktionsfolge wird vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der ungefähr Squimolaren bzw. äquivalenten Menge eines basischen Stoffes

109819/2261

₆AD

in einem organischen oder organisch-wässrigen Lösungsmittel

bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 120 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums vollzogen. Z.B. erwärmt oder kocht man die Verbindung der allgemeinen Formel III kürzere Zeit mit der ungefähr äquimolaren Menge Natrium-, Kalium- oder Lithiumbicarbonat in alkanolisch-w'ässriger Lösung, z.B. in wasserhaltigem Methanol oder Aethanol, oder setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoxids, z.B. mit Natrium-methoxid in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder Butanol, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen um. Schwach basische Reagenzien, wie die bereits genannten Alkalibicarbonate, können auch im Ueberschuss angewendet werden, wenn man Temperatur und Reaktionsdauer derart wählt, dass bei Abbruch der Hydrolyse erst die 18-Hydroxylgruppe freigesetzt ist. Als Acylgruppen -CO-Rj₀ und -CO-R,, kommen z.B. Acetyl-, Formyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Plveloyl- oder Benzoy!gruppen in Frage, öle beiden Acylgruppen können gleich oder verschieden sein, doch sollt« im letztern Falle -CO-R,, leichter abspaltbar sein als -CO-R,^, z.B. eine Acetylgruppe oder Forraylgruppe neben einer Pivaloyl- oder Benzoylgruppe ~C0~R,q sein.

Die Möglichkeit der partiellen Hydrolyse der Polyacyloxy-^erbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ zum Zwecke

1Q9819/226S bad original

des Schutzes der ,20-Hydroxylgruppe bei der anschliessenden Oxidation der freigesetzten 18-Hydroxylgruppe ist eine wichtige Voraussetzung für das Gelingen der gesamten, von den Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Reaktionsfolge und damit a**ch, für die Herstellung der Endstoffe der allgemeinen Formel I. Die partielle Hydrolisierbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel III liess sich in keiner Weise voraussehen, denn gem'äss A. L. Nussbaum, F.E. Car lon, E.P. Oliveto, E. Townley, P. Kabasakalian und D.H.R. Barton, Tetrahedron 18_ (1962),, 373-378, besonders 375 oben, ist der selektive Schutz der einen oder andern der beiden Hydroxylgruppen der Stellungen 18 und 20 beim 18,20/3-Dihydroxy-4-pregnen-3-on nicht möglich.

. /Die; Qxijda^tion, gemäss Stufe b) , be,i der die 18 -Hydroxy-, gruppe in. den O^or^est;tibergeführt wird und somit eine Aldehyd,-, λ gruppe entsteht,,, ,kann z-.B., mittel-s einer, Verbindung- des 6- . wert igen Chr.pm&j,, _;z,_f B_n i^it einem geringen Ueber schuss an, einer Lösung von rGhrpmt;r^oxid in xiasserlialltiger Schwefelsäure; in .._r. ,, Aceton als> ReaktipnsmedJji^n .in der Kiilte., f er ρ er, auch mit ,_: ChrOmtrioxad, ,in Pyridin · durchgeführt Xtferden..., Wenn Ketal- .-. , gruppierungen und/oder eine 3/i-Alko;:ygruppe zynaKimfait n;i,t ep.nem ._ 3a,9a-Epoxyrest vorliegen, ist bei Verwendung von Chromtrioxid-SchwefelsäurelUsungen besonders auf die Einhaltung niedriger

_eAD0B1G1NAL

Temperaturen, vorzugsweise um oder unter 0°, zu achten.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V gemä'ss Stufe c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, wie z.B. Methylamin, Aethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylarnin, Benzylamin oder Ammoniak, erfolgt z.B. bei Temperaturen zwischen ca. 80 bis 150 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ben-zol, Toluol, Methanol, Aethanol oder Butanol, und je nach dem Siedepunkt der Verbindung der allgemeinen Formel VI und des Lösungsmittels sowie der Reaktionstemperatur nötigenfalls im geschlossenen Gefä'ss. Die Verbindung der allgemeinen Formel VL wird vorzugsweise im Ueberschuss angewendet und kann gewünschtenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen. Bei der verfahrensgemässen Umsetzung tritt zugleich Aminolyse von leicht spaltbaren Acyloxygruppen ein. Die freigesetzten Hydroxylgruppen werden anschliessend gewünschtenfalls wiederum in gleicher Weise wie dies für die Hydroxylgruppen der Endstoffe angegeben ist, nachacyliert, beispielsweise mit einem Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch bei Raumtemperatur. Gewünschtenfalls kann man aber auch die freigesetzten Hydroxylgruppen belassen, da sie in den noch folgenden Verfahrensstufen nicht unbedingt angegriffen werden.

Die als Stufe d) anschliessende Reduktion der Iminoverbindungen der allgemeinen Formel VII wird z.B. mit Natrium-

109819/2269

borhydrid in wasserhaltigem Methanol' bei Temperaturen zwischen ca. O und 70 C₅ vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Zur Einführung der Halogenacetylgruppe in die sekundäre oder primäre 18-Aminogruppe als Stufe e) verwendet man beispielsweise ein Halogenacetylhalogenid oder Halogenacetanhydrid, wie z.B. Chloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Bromacetylbromid, Chloracetanhydrid oder Bromacetanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff, wie Benzol bzw. Chloroform, wobei man als sä'urebindendes Mittel z.B. eine wässrige Alkalihydroxidlb'sung als zweite Phase, ferner einen festen anorganischen, basischen Stoff, wie z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat, oder eine organische Base, wie z.B. N-Aethyldiisopropylamin, Triäthylamin, sym. Collidin oder Pyridin, zufügt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und ca. 60⁰C durchgeführt, wobei ein Ueberschuss an Halogenacetylierungsmittel zu vermeiden ist, wenn im Ausgangsstoff freie sekundäre Hydroxylgruppen vorliegen, und/oder eine freie 3ß-Hydroxylgruppe als Teil einer cyclischen Halbketalgruppierung zusammen mit dem 3a,9a-Epoxyrest vorhanden ist.

Bedingungen für die Freisetzung von Oxoresten und/ oder der cyclischen Halbketalgruppierung gem'äss Stufe f)

109819/2269

wurden bereits bei den nachträglichen Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt.

Ketalgruppierungen, wie z.B. Aethylendioxygruppen, können z.B. auch durch Erwarmen der entsprechenden Ausgangsstoffe in Gemischen von wenig Salzsäure mit Methanol und Essigsäure auf ca. 50 bis 70⁰C gespalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus verschiedenen bekannten Ausgangsstoffen durch Folgen von - mit einzelnen Ausnahmen - an sich bekannten Reaktionen hergestellt werden. Zwei Beispiele solcher Reaktionsfolgen sind nachstehend formuliert.

109819/2269

1)

OH

a) Pb(0Ac)₄/J₂'

b) CrO₅

c) AgOAc .

d) Kieselgel/H 0

2)

5)

a) Py HEj; Br

b) DI-iF

AcO

6)

pH0_oPhCOOOH

Pd/BaSO,

AcO

l4Al(t. BuO ),K]

AcO AcO

AcO.

OH

Ac₀O \

AcO

AbO

7)

8)

9)

von Formel III umfasst

109819/2269

BAD.

CO-O.

AcO

a) LiAlH_x

b) v.'enig HCl in AcCH/ KeCll/H 0

Os0 in Py

HT, dunkel 16) °

a) HeOIl/iiCl

b) Ac.O/Py

AcO

AcO,

I! /'M-BaS Uli r» L

OH b) Ac O/r

CH₃O

von Formol 111 umfasst

21)
109819/2269

BAD ORIGINAL

Gemäss der ersten Reaktionsfolge geht man von 3/5-Acetoxy-20/3-hydroxy-5a-pregnan (1) aus, das definitionsgemäss substituiert sein kann. Verbindungen von diesem Typus sind in der Literatur beschrieben. Durch Oxydation mit Bleitetracetat in Gegenwart von Jod in Cyclohexan und Nachoxydation mit CrO-sowie anschliessende Umsetzung mit Silberacetat und Nachbehandlung mit Kieselgel-Wasser erhält man das 3/3-Acetoxy-18,20-oxido-20 J — hydroxy~5<x-pregnan (2) . Behandlung von (2) mit Acetanhydrid-Pyridin bei erhöhter Temperatur liefert das 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-5a-pregnan (3), das sich durch Bromierung mit Pyridiniurrihydrobromidperbromid und anschliessende Dehydrobromierung mit Dimethylformamid in das 3ß,lS-Diacetoxy-20-oxo-' Δ -5a-pregnen (4) überführen lässt. Nochmalige Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung mit Natriumjodid in Aceton liefert daraus das 3/3,18-Diacetoxy-20-oxo- Δ ' ^ 5a-pregnadien (5). Epoxydierung mit p-Nitroperbenzoesäure

1 c

ergibt das 3/3 ,IS-Diacetoxy-lAß, 15fi-epoxy-20-oxo-Δ -Sapregnen (6), das durch katalytische Hydrierung in Aethanol in Gegenwart von Palladium auf Bariumsulfat in das 3/3,18-Diacetoxy-14/3-hydroxy-20~oxo-5a, 17a-pregnan (7) umgewandelt wird. Reduktion mit Lithium-aluminium-tritert.butoxy-hydrid führt anscliliessend zum 3/3,18-Diacetoxy-14/3,20 Γ -dihydroxy-5a,17tt-pregnan (8), das sich zum 3/3,18,20 j -Triacetoxy-14/3-hydroxy-5a,17a-pregnan (9) acetylicren lässt. Letztere fällt' unter die allgemeine Formel III.

BAD ORIGINAL

1098 19/22-69

Die zweite Reaktionsfolge geht vom ebenfalls bekannten (2OR)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-ZA * ^ -pregnadien-18-säurelacton-(—^ 2O)(Il) aus, das man zunächst mit Lithiumaluminiumhydrid zur 18,20-Dihydroxy-verbindung reduziert. Die anschliessende Spaltung der 3-Aethylendioxygruppe mit wenig Salzsäure in Essigsäure-Methanol führt zum (20R)-3-Οχο-Ιδ,20-dihydroxy-ΖΛ * *· ' -pregnadien (12), das mit der berechneten Menge Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysa- w tors zum (20R) -3-Οχο-Ιδ,20-dihydroxy-A^{9 (11)} -5/3-pregnen (13) hydriert wird. Dessen partielle Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur führt zum (20R)-S-Oxo-ie-acetoxy-20-hydroxy-Za *· ^-5ß-pregnen (14), das mit Chromtrioxid-■Schwef el säure in Aceton zum 3,20-Dioxo-18-acetoxy-Zjv ^ '-5ß-pregnen (15) oxidiert wird. Durch Behandlung desselben mit Osmiumtetroxid in Pyridin bei Raumtemperatur und Dunkelheit erhält man nach einigen Tagen überraschenderweise das 3ß,lla-Dihydroxy-3a,9a-epoxy-18-acetoxy-20-oxo-5ß-pregnan (16). Dessen Entstehung ist im Widerspruch zur Angabe von L.F. Fieser in "Steroids", Reinhold Publishing Corporation New York 1959, Seite 669, gemäss welcher/A ^ ' -5/i-Steroide nicht osmiliert werden können.

Das cyclische Halbketal (16) wird zunächst mit methanolischem Chlorwasserstoff ketalisiert und hierauf mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert, wobei man das 30-Methoxy-

109819/2269

3α, Qa-epoxy-lliXjlS-diacetoxy^O-oxo-Sp-pregnan (17) erhält; Durch Bromierung mit N-Brom-succinimid in 17-Stellung und Bromwasserstoffabspaltung mittels Lithiumcarbonat-Lithiurnbromid erhält man das Bß-Methoxy-Sa^a-epoxy-llajlS-diacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen (18). Die Wiederholung der letzten beiden Reaktionen ergibt das 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lloc,18-diacetoxy-20-oxo-ZA ' -5ß-pregnadien (19). Dessen Behandlung mit p-Nitroperbenzoesäure in Chloroform-Methanol führt zum 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ß-diepoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-/X "'-5ß-pregnen (20), aus dem man durch erschöpfende Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in Aethanol das 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo~5ß,17a-pregnan (21) erhält. Dieses wird schliesslich durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol-Wasser und anschliessende Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin in das unter die allgemeine Formel III fallende 3ß-Methoxy-3a,9<xepoxy-lla,18,2OJ-triacetoxy-14ß-hydroxy-5ß,17a-pregnan (22) übergeführt.

Die obigen Reaktionsfolgen können auch in analoger Weise mit Verbindungen durchgeführt werden, die anstelle der 3-Acetoxygruppe bzw. 3-Aethylendioxygruppe andere geschützte Hydroxylgruppen bzw. Oxoreste im Rahmen der Definition für R/ enthalten.

109819/2269

Aehnlich der zweiten Reaküionsfolge können auch Ausgangsstoffe, die in 7-Stellung eine geschützte funktioneile Gruppe entsprechend der Definition von R₅ ¹ enthalten, in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt werden, wobei man die funktioneile Gruppe in der 7-Stellung entweder belassen oder aber zur Einführung einer Doppelbindung in 7,8-Stellung verwenden kann. Ebenfalls möglich ist z.B. die erneute Einführung einer Doppelbindung in 16,17-Stellung analog der Umwandlung der Verbindung (17) in die Verbindung (18) P der zweiten Reaktionsfolge.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in solche der allgemeinen Formel I sowie der von den Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Reaktionsfolge, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die ^ fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

109819/2269

. Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die neuen Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren entsprechend der allgemeinen Formel II, sowie die Vorprodukte der allgemeinen Formel III und die weiteren Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV, V, VII und VIII.

Gewünschtenfalls werden die erfindungsgemässe erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R^ zwei Wasserstoffatome aufweisen und somit cyclische Amine darstellen, in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diathylather, Methanol, Aethanol oder Aceton, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu

109819/2269

Methanol, ausgefallene Salz ab. Die Freisetzung der Basen aus ihren Säureadditionssalzen erfolgt ebenfalls in üblicher Weise durch Umsetzung mit basischen Stoffen, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate können anstelle von freien basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen P Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder aber erwünschte eigene pharmakologische Wirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit hiezu geeigneteii Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, /3-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Napht.halindisulfonsäure verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegeri-

109819/2 2*6 9 bad original

den Anmeldung als Wirkstoffe zusammen mit einem pharmazeu-· tischen Tragermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline. Cholesterin und andere bekannte Arzneimitteltra'ger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind-diese pharmazeutischen Pr'äparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, diese sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

109819/2269 _ΘΑο

Die Drehungen sind in Chloroform gemessen; Konzentrationen in Klammern. Die IR-Spektren sind in Chloroform oder einem in Klammern angegebenen andern Lösungsmittel gemessen; Angabe der Absorptionsbanden in cm . Die Aufnahme der UV-*Spektren erfolgt in Aethanol; Absorptionsniaxima sind in nm angegeben, c -Werte in Klammern.

Celite^ist ein Markenname der Johns Manville International Corp., New York.

109819/2269

Be 3. spiel 1

150 mg 3ß,2O j^:-Diacetoxy~14fi·-hydroxy-18-(λ^τ-Inethyl-2-chloraceta·.7:ido) -5a,17a-pregnan (siehe Beispiel 7) werden in 18 ml abs. Tetrahydrofuran und 18 ml abs. Benzol gelöst und nacheinander mit 80 mg Natriumhydrid und 0,3 ml einer Lösung von 160 mg Aethanol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei 50 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Aethylacetat versetzt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Rohprodukt chromatographiert man in Aethylacetat an Kieselgel. Dabei erhält man 105 mg 1 '-Methyl-2¹ -oxo-3ß,20 γ -diacetoxy-14/3,18- (epoxyä'thanoimino) -5a,17a~pregnan. Smp. nach zwei Kristallisationen aus Aceton-JIcxan 251-252°. IR: 1730, 1650, 1250. [a]_D = -100° (0,46).

109819/2269

Beispiel 2 · . " '

• 105 mg I¹-Methyl-2'-OXO^p, 20 J-diacetoxy-14/3,18-(epoxyäthanoimino)-5a,17a-pregnan vjerden in 40 ml abs. Diäthyläther 5 Stunden mit 250 mg Lithiuinaluininiunihydrid gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit wenig Wasser zersetzt, vom ausgefallenen Aluminiumhydroxid abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewasehen und das Filtrat eingedampft. Dabei erhält man 105 mg rohes l'-Methyl-3/3,20 f -dihydroxy-14/3,18- (epoxy-äthanoimino) -5c, 17a-pregnan (IR: 3600). Diese werden ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur in 20 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1) acetyliert. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Chromatographie des zurückbleibenden Rohproduktes in Aethylacetat-Methanol (9:1) gewinnt man 50 mg 1'-Methyl-3ß,20j~-diacetoxy-14/3,18-(epoxyäthanoimino)-5a, 17a-pregnan. Smp. nach zwei Kristallisationen aus Methanol-VJasser 198-200 (Zersetzung) IR: 1730, 1250. [α ]_D - -51° (0,37).

109819/2269

Bei'spiel 3

33 mg Sß

hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetamido)-5ß,17a-pregnan (siehe Beispiel 8) werden in 3 ml abs. Tetrahydrofuran und 3 ml abs. Benzol gelöst und nacheinander mit 20 mg Natriumhydrid und 0,1 ml einer Lösung von 160 mg Aethanol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird unter Argonatmosphäre. 4 Stunden gekocht. Dann zersetzt man das überschüssige Natriumhydrid vorsichtig durch Zugabe von feuchtem Aether. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Rohprodukt wird in Aethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Dabei erhält man 26 mg I¹ -Methyl-2¹ -

14ß,18—(epoxyäthanoimino)-5ß,17a-pregnan, das nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 239-240 schmilzt. [<x)_D = -64° (0,25). IR.: 1725, 1650, 1250.

109819/2269

Beispiel 4 · .

19 mg l'-Methyl-2^I-oxo-3/3-raethoxy-3a_J9a-epoxy-lla₃20J^:- diacetoxy-14ß,18—(epoxyäthanoimino)-5ß,17a-pregnan werden in einem Gemisch von 7 ml abs. Aether und 2 ml abs. Tetrahydrofuran mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid 5,5 Stunden gekocht. Dann zersetzt man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit gesättigter, wässriger Ammoniumsulfatlösung, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mit wässriger Natriumchloridlösung neutral. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Rohprodukt wird an Kieselgel in einer Aethylacetat-Methanol-Lösung (10:1), deren Aethylacetat-Anteil vorgängig mit 107_o-igem wässrigem Ammoniak gesättigt worden ist, chromatographiert. Dabei resultieren 13 mg krist. 1^f-Methyl-3ß-methoxy-3ct,9a-epoxy-lla,20jdihydroxy-14ß,18—(epoxyäthanoimino)-5ß,17a-pregnan, das nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 160-180° unter Zersetzung schmilzt. IR.: 3640, 3560, 3500-3300 breit, 1095, 1000, 950 in CH₂Cl₂.

109819/2269

Beispiel 5

10 mg l'-Methyl-3ß-methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20jdihydroxy-14ß,18-(epoxyä'thanoimino) ~5ß,17oc-pregnan werden in 5 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1) 3 Stunden bei 70 acetyliert. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in mit Ammoniak gesättigtem Aethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Dabei werden 9 mg

(epoxya'thanoimino)—5ß,17ot-pregnan erhalten, das bisher nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. IR.: 1725, 1250, 1100, 1005, 960.

109819/2269

Beispiel 6

30 mg l'

dihydroxy-14ß, 18- (epoxyäthanoimino) -5ß, 17ot-pregnan werden in einem Gemisch von 1 ml 70%-iger wässriger Perchlorsäure und Eisessig zu 10 ml 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt, Aethylacetat zugefügt, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen und eingedampft. Es bleiben ca. 23 mg rohes l'-Methyl-3a,9a-epoxy-3ß,lla,20j-trihydroxy~14ß,18-(epoxyäthanoimino)-5ß,17a-pregnan zurück, das in der Mischung von mit 10%-iger wässriger Ammoniaklösung gesättigtem und anschliessend mit Magnesiumsulfat getrocknetem Aethylacetat und Methanol (10:1) an reinstem Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält ca. 15 mg Reinsubstanz. IR.: 3620, 3560, 3500-3300 breit.

109819/2269

• *

Beispiel 7

Das im Beispiel 1 als Ausgangsstoff verwendete 3ß,20 f-Diacetcxy-l^ß-hydroxy-ie-(N-methyl-2-chloracetamido)-5α, 17ß-pregnan kann folgenderniassen hergestellt werden:

•a) 100 g Bleitetraacetat trocknet man 2 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur.-Dann fügt man 20 g trockenes Calciumcarbonat zu und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rühren und Rückfluss in 1700 ml abs. Cyclohexan. Hierauf gibt man zu dieser siedenden Aufschlämmung unter heftigem Rühren eine heisse Lösung von 21,8 g 3ß-Acetoxy-20ß-hydroxy-5a-pregnan in 500 ml abs. Cyclohexan und 7,7 g festes Jod zu und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch unter externer Bestrahlung mit einer 1000 Watt-Glühbirne wiederum unter heftigem Rühren weitere 30 Minuten. Dabei beobachtet man eine praktisch vollständige Entfärbung des jodhaltigen Reaktionsgemisches. Nach dem Abkühlen filtriert man durch Watte und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in 800 ml Aceton bei einer Temperatur von ca. 5 mit einem Ueberschuss an einer 8-n. Lösung von Chromti-ioxid in 8-n. Schwefelsäure während 30 Minuten oxydiert. Dann gibc man 20 ml Isopropanol zu, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mit gesättigter, wässriger Hatriumchloridlösung neutral. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt

109819/2269 _eAD

wird in 1500 ml abs. Methanol niit 25 g Silberacetat unter

Rühren und Rückfluss 3 Stunden gekocht. Kachher filtriert man durch Watte, dampft im Vakuum ein, löst .in Aether und filtriert an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III). Das dabei resultierende Rohprodukt chromatographiert man an 2 kg Kieselgel Merck (Korngrb'sse 0,05 - 0,2 mm), das vorher mit 200 ml Wasser desaktiviert wurde. Mit Benzol-Aethylacetat-Gemisch (10:1) eluiert man dabei 7,5 g 3/3-Acetoxy-18,20-epöxy-20 j - Ψ hydro>ty-5a-pregnan vom Smp. 169 (zweimal umkristallisiert aus Aceton-Hexan). [a)_D = + 33° (0,45). IR: 3590, 1725, 1250.

b) Ig 3/3-Acetoxy-18,20-epoxy-20J- -hydroxy-Sapregnan löst man in einem Gemisch aus je 7 ml Pyridin und 7 ml Acetanhydrid und erwärmt die entstandene Lösung unter Stickstoff-Atmosphäre während 10 Stunden auf 95°. Dann lä'sst man sie abkühlen, verdünnt sie mit Aethylacetat und wäscht sie nacheinander mit 2-n. wässriger Salzsäure, gesättigter * wässriger Kaliumchlorid lösung, gesättigter wässriger Natriur.ibicarbonatlösung und nochmals mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö^ung bis zum Neutralpunkt. Dann trocknet man sie mit Magnesiumsulfat, dampft sie im Vakuum ein und chromatographiert sie an der 100-fachen Menge Kieselgel, das vorher wiederum mit 10 Prozent Wasser desaktiviert wurde. Mit Benzol-Aethylacetat-Gemisch (10:1) werden dabei zuerst

BAD ORIGINAL

109819/2269

395 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-5a-pregnan eluiert. Smp. 107 nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan. [«J_D = + 70 (0,46). IR: 1740, 1710, 1240 (in CCl₇,). Spätere Fraktionen bestanden aas 386 ng unverändertem 3ß-Acetoxy-18,20-epoxy-20j hydroxy-5a-pregnan.

c) 1,04 g 3/3,18-Diacetoxy-20-oxo-5a-pregnan werden in 50 ml Dichlormethan mit 1,13 g 90%-igem Pyridinhydrobromidperbromid unter Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten bromiert. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mehrmals mit gesättigter wässriger Nati'iuinchloridlosung, trocknet es über Magnesiumsulfat und dampft es im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,23 g rohes 3ß,18-Diacetoxy~17 'j -bromo-^O-oxo-Sa-pregnan, das vorteilhaft ohne jede Reinigung durch dreistündiges Kochen in "20 ml abs. Dimethylformamid unter Stickstoff dehydrobromiert wird. Nach dem Abkühlen wird darauf mit Aethylacetat verdünnt und mindestens fünfmal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zuerst in Dichlormethanlösung an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert und anschliessend in Benzol-Aethylaectat-Lusung (6:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei erhält man 860 mg 3/3,18-Diacetoxy-20-οχο-Δ -Sa-pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Accton-Hexan bei 135° schmilzt. l«]_n ^+ 44° (0,35). IR-. 1725, 1670, 1590, 1250. UV: 238 (£ «8920).

109819/2269 ' bad original

d) 800 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo—Δ -5a-pregnen werden unter Rühren mit 650 mg N-Brom-succinimid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 50 mg Azobis-isobutyronitril eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man erkalten, filtriert vom auskristallisierten "Succinimid ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach und dampft im Vakuum ein. Das rohe Bromierungsprodukt wird anschliessend 3 Stunfe den mit 1 g Natriumjodid in 100 ml Aceton gekocht, dann engt man im Vakuum auf ca. 25 ml ein, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von Natriumthiosulfat und Natriumchlorid. Darauf wird die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (6:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren 512 mg öliges 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-A ' -5a~pregnadien. IR: 1735, 1650, 1530, 1240 (CCl₄). UV: 312 ( £= 6250).

e) 976 mg 3ß_>18-Diacetoxy-20-oxo-A¹^»¹⁶-5_a-_pregnadien versetzt man in 40 ml Chloroform mit 488 mg p-Nitroperbenzoesäure und rührt das Gemisch 19 Stunden bei Raumtemperatur irn Dunkeln. Dann verdünnt man mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von Kaliumjodid, Katriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natrium-

BAD ORIGINAL

109819/2269

chlorid bis zum Neutralpunkt- Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aethylacetatphase wird ini Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (4:1) an Kieselgel chrornatographiert. Dabei erhält man 550 mg 3/3,18-Diacetoxy-14ß,153-epoxy~20-oxo- Δ -5a-pregnen vom Smp. 128-129 (zweimal kristallisiert aus Aceton-Hexan) . [a)_D « + -62° (0,42). IR: 1725, 167C, 1600, 1250. UV: 249 (£ = 8270).

f) 300 mg 3/3,18-Diacetoxy-14ß,15/i-epoxy-20-oxo-^'" 5a-pregnen werden in 80 ml Aethanol in Gegenwart von 100 r.ig 5%-igem Palladium auf Bariumsulfat bei Raumtemperatur und Normaldruck erschöpfend hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das rohe Hydrierungsprodukt wird hierauf an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert. Dabei erhält man 282 mg öliges 3,0,18-Diacetoxy-14/3-hydroxy~20-oxo-5a, 17apregnan. IR: 3600-3200 breit, 1735, 1240 (CCl₄).

g) 282 mg 3/3,18-Diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5a,17f>'-pregnan rührt man in 40 ml Tetrahydrofuran mit 430 mg Lithiurnaluminium-tritert.butoxy-hydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid mit 5%-iger wässrige!: Essigsaure (ca. 2 ml), verdünnt mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von Natriumbicarbonat und Natriumchlorid bis zum Neutralpunkt. Dna nach dem Trocknen und

BAD ORIGINAL

109819/2269

Eindampfen im Vakuum anfallende Rohprodukt wird in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiert, wobei 217 mg öliges 3/3,18-Diacetoxy-14ß,20J-dihydroxy-5a,17ot-pregnan eluiert werden. IR: 3600-3300 breit, 1735, 1240 (CCl₄).

h) 150 mg 3/3,18-Diacetoxy-14ß,20 J^-dihydroxy-5a,17a-pregnan werden in 10 ml Pyridin-Acetanhydrid-Gemisch (1:1) ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Acetylierungsgemisch im Vakuum eingedampft, wobei 155 mg chromatographisch einheitliches, öliges 3/3,18,2OJ Triacetoxy~14/3~hydroxy»5a,17a-pregnan erhalten werden. IR: 3580, 1735, 1240 (CCl₄).

i) 150 mg 3/3,18,20 J^-Tr iacetoxy-l4ß-hydroxy-5<x,17a-pregnan werden in einer Mischung aus 32 ml Methanol und 3,5 ml wässriger 1%-iger Natriumbicarbonatlösung 5 Minuten bei Siedetemperatur hydrolysiert. Dann wird die Lösung mit Eisessig neutralisiert, mit Aethylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende Rohprodukt wird in' Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiertj Dabei werden zuerst 38 ing unverändertes Ausgangsmaterial eluiert. Dann folgen 67 mg Uebergangsfraktionen und anschliessend 49 mg 3ß,2oJ-Diacetoxy-14/^,18-<ίihydroxy-5α,17α-ρregnan

• «

BAD OFlJGINAL

109819/2269

vom Smp. 180-181 (zweimal kristallisiert aus Aceton-Hexan). ta]_D = - 7° (0,46). IR: 3600-3300, 1730, 1240 (CCl₄).

j) 95 mg 3ß,2O J-Diacetoxy-14ß,18-dihydroxy-5a,17api'egnan werden in 10 ml Aceton bei 0 unter Rühren während 2 Minuten mit einem Ueberschuss von 8-n. Lösung von Chromtrioxid in 8-n. Schwefeisäure oxydiert. Dann wird der Chromtrioxid-Ueberschuss durch Zugabe von 2 ml Isopropanol zerstört. Die Reaktionsmischung wird in Aethylacetat aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, bis eine neutrale, farblose organische Phase resultiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen derselben im Vakuum erhält man 85 mg Rohprodukt, das in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiert wird. Dabei eluiert man 65 mg 3ß,2O j; -Diacetoxy-14ß-hydroxy-18-oxo~5a,17a-pregnan, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 170-171° schmilzt. [a]_D = 0° (0,42). IR: 3610, 3480, 2720, 1735, 1720 + 1710 (Doppelbande für das Aldehydcarbonyl), 1240 (CCl,).

k) 270 mg 30,20j-Diacetoxy-14£-hydroxy-18-oxo-5<x,17a-pregnan v/erden mit 50 ml Methylamin in 50 ml abs. Benzol 15 Stunden im Bombenrohr auf 120° erwärmt. Dann dampft man im Vakuum ein, löst in 10 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1), belasst 3 Stunden bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum ein, vobei 260 mg 3ß,20J-Diacetoxy-yip-hydroxy-ie-(methyIimino)-

BAD ORIGINAL

109819/2269

5a,17a-pregnan anfallen. IR: 3300 breit, 2760, 1730, 1655, 1240 (CCl₄).

1) Die nach k) erhaltene Methyliiainoverbindung wird in 5D ml Methanol mit 300 mg Natriumborhydrid in 10 ml Wasser bei 20 während 20 Minuten reduziert. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat versetzt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen und eingedampft, wobei 280 mg 3/3,2OjT -Diacetoxy-Wß-hydroxy-ie-P (methylamino)-5tx,17a-pregnan erhalten werden. IR: 35OÖ-26OO breit, 1730, 1250.

m) Die nach 1) erhaltene Methylaminoverbindung wird zusammen mit 135 mg Chloracetylchlorid in 50 ml Chloroform gelöst. Unter heftigem Rühren gibt man bei 0° 48 mg Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten verdünnt man mit mehr Chloroform, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung neutral, ^ trocknet sie mit Magnesiumsulfat, dampft sie im Vakuum ein und chroraatographiert den Rückstand in Aethylacetat an Kieselgel. Dabei erhält man 186 mg 30,20 j-Diacetoxy-140-hydroxy-18-(N-njethyl-2-chloracetamido)-5a,17a-pregnan vom Smp. 194-196°. IR: 3380 breit, 1730, 1640, 1250.

BAD ORIGINAL

109819/228«

Beispiel 8

Das im Beispiel 3 als Ausgangsstoff verwendete 3ß-Wfethoxy-3a,9a-epoxy-lla,20J^r-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetaraido)-5ß,17ot-pregnan kann wie folgt hergestellt werden:

a) 10 g (20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy^⁵'⁹^^1:L)-pregnadien-18 - säur elac ton- (—^ 20) werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran mit 7 g Lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden gekocht. Dann wird das überschüssige Hydrid unter Eiskühlung mit ca. 5 ml gesättigter, wässriger Atnmoniumsulfatlösung zer-

setzt. Anschliessend fügt man 20 g Celite zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert vom Aluminiumhydroxid-Celite-Gemisch ab, wäscht mit Aethylacetat nach und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Dabei resultieren 9,7 g (20R)-3-Aethylendioxy-18,20-dihydroxy-A^5>9^^1:L^-pregnadien, die nach einer Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 201 schmelzen. Ul₀ - -35° (0,49). IR.: 3600, 3500-3200.

b) 10,7 g (20R)-3-Aethylendioxy-18,20-dihydroxy-Δ » ' '-pregnadien werden in 1500 ml Aceton und 100 ml Wasser mit 1,5 g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann engt man die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. 500 ml ein. Durch vorsichtiges Zufügen von Wasser zu dieser

109819/2269 _ßAD original

Lösung wird das gewünschte (2OR) -3-Οχο-Ιδ,20-dihydroxy-Λ4.⁹C¹¹)
lA -pregnadien in kristalliner Form ausgefällt. Die Kristalle werden anschliessend abgenutscht, mit viel Wasser neutralgewaschen, getrocknet und einmal aus Methanol-VJasser umkristallisiert. Dabei resultieren 7 g Kristalle vom Smp. 194 [a]_D =+ 59° (0,61). IR.: 3600, 3550-3100, 1660, 1615. UV.: 244 (16700).

Λ 4,9(11) c) 7 g (20R)-3-0x0-18,20-dihydroxy-£Λ -pregnadien

werden in 250 ml 0,1-n. äthanolischer Kalilauge in Gegenwart von 1 g 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator mit einem Aequivalent Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung durch Filtration vom Katalysator befreit. Durch vorsichtige Zugabe von Wasser zum Filtrat wird das (20R)-3-0x0-18,20-

Λ⁹<^η)

dihydroxy- lA -5ß-pregnen in kristalliner Form ausgefällt.

Abnutschen, Neutralwaschen mit viel Wasser, Trocknen im Vakuum und Umkristallisieren aus Methanol-VJasser ergibt 6,7 g reines Kristallisat vom Smp.198°. [α]_β - -2° (0,49). IR.: 3600, 3550-3200, 1705.

d) 5,1 g (20R)-3-0x0-18,20-dihydroxy-/A -5/3-pregnen werden in 60 ml Pyridin und 40 ml Acetanhydrid eine Stunde bei Raumtemperatur belassen. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid durch vorsichtige Zugabe von 80 ml Methanol zersetzt,

10 9 8 19/2269 bad original

wobei die Temperatur durch portionenweise Zugabe von festem Kohlendioxid auf ca. O gehalten wird. Anschliessend belässt man 30 Minuten bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat (1:1) an Kieselgel. Dabei erhält man zuerst 1,5 g (20R)-3-Oxo-18,20-diacetoxy-Δ⁹^¹¹)-5ß-pregnen [IR.: 1740-1700, 1250], die sich durch alkalische Hydrolyse in 5%-iger methanol!scher Kalilauge in das Ausgangsmaterial der Acetylierung zurückführen lassen. Spätere Fraktionen ergeben 2,1 g (20R)-S-Oxo-ie-acetoxy-^O-hydroxy-ΖΛ ^ ' -5ß~pregnen, die nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 110 schmelzen. IaI_n - 0 (0,48). IR.: 3580, 1730, 1710, 1250. Weitere Fraktionen liefern 2,0 g unverändertes (20R) -3-0x0-18,20-dihydroxy-Δ ' '-5ß~pregnen.

e) 1,5 g (20R)-3-Oxo-18-acetoxy-20-hydroxy-A⁹⁽¹¹^- 5ß-pregnen werden in 100 ml Aceton bei Raumtemperatur unter Rühren mit einem Ueberschuss an.8-n. Lösung von Chromtrioxid in 8-n. Schwefelsäure während 15 Minuten oxidiert. Dann gibt man 5 ml Methanol zu, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen resultieren 1,49 g Rohprodukt, das in Dichlormethanlösung durch neutrales Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert wird. Anschliessend kristallisiert man aus Aceton-Hexan, wobei 1,4 g 3,20-Dioxo-18-

BAD ORIGINAL

109819/2269

acetoxy-ΖΛ -5ß-pregnen vom Smp. 112-114 erhalten werden. fal_D =+ 67° (0,48). IR.: 1745, 1720, 1710, 1230 (CCl₄).

f) 1,15 g 3,20-Dioxo-18-acetoxy-A⁹^^1:L'-5ß-pregnen versetzt man in 15 ml Pyridin mit 1,2g Osmiumtetroxid und belässt 6,5 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol zur Trockne ein und löst den Rückstand in 40 ml frisch destilliertem Dioxan. Anschliessend gibt man 40 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zu und leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch das Zweiphasensystera. Dann fügt man 6 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt eine Stunde auf 70 . Nachher filtriert man durch Celite und wäscht nacheinander mit 500 ml Aethylacetat, 100 ml Methanol, 100 ml Wasser, 100 ml Dichlormethan und nochmals 500 ml Aethylacetat nach. Das Filtrat wird mit mehr Aethylacetat verdünnt und mit gesättigter, wässriger Ammoniunichloridlösung mehrmals gewaschen. Nachher wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 1,23 g Rohprodukt, die in Aethylacetat-Methanol-Lösung (9:1) an Kieselgel chromatographiert werden, wobei 1,13 g 3ß,ll<x-Dihydroxy-3a,9a-epoxy-18-acetoxy-20-oxo-5/J-pregnan anfallen llR.: 3600-3200, 1740, 1710, 1230 (CCl₄)], die ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.

109819/2289

g) 775 mg ßß

20-oxo-5ß-pregnan belässt man in 30 ml 0,1-n. abs. methanolischer Chlorwasserstofflösung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Dann giesst man das Gemisch auf gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Aethylacetät und wäscht die resultierende organische Phase mehrmals mit gesättigter, wässriger Natriumchloridl'dsung. Das nach dem Eindampfen der mit Magnesiumsulfat getrockneten Lösung erhaltene Rohprodukt (745 mg) wird in 30 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1) 3,5 Stunden bei 70 acetyliert. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und filtriert das anfallende Rohprodukt in Dichlormethan an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III). Dabei resultieren 805 mg Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy-llotjlS-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 151-152° schmelzen. Ia]₀ = + 106° (0,46). IR.: 1735, 1705, 1245.

h) 500 mg Sß

20-oxo-5ß-pregnan v?erden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 208 mg fein pulverisiertem 967₀-igem K-Bromsuccinimid und 10 mg Azabis-isobutyronitril unter externer Bestrahlung mit einer 1000 W Glühlampe eine Stunde gekocht. Dann kühlt man ab, filtriert vom ausgefallenen Succinimid ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach und dampft das FiItrat im Vakuum ein.

109819/2269

Das resultierende Bromierungsprodukt wird ohne Reinigung in 40 ml abs. Dimethylformamid mit 500 mg Lithiumcarbonat und 500 mg Lithiumbromid unter Stickstoffatmosphäre 160 Minuten auf 120 erwärmt. Dann verdünnt man mit viel Aethylacetat und wäscht die organische Phase mindestens fünfmal mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Aethylacetatphase resultieren 488 mg Kristalle, die in Dichlormethan an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert werden. Dabei erhält man 435 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-ZA 5ß-pregnen, die nach zwei Kristallisationen (307 mg) bei 167-168° schmelzen. [a]_ß =+ 61° (0,53). IR.: 1730, 1668, ,1590, 1245. UV.: 237 (8750). Durch Chromatographie der Mutterlauge in Hexan-Aceton-Lb'sung (3:1) an Kieselgel und anschliessende Kristallisation aus Aceton-Hexan können weitere 37 mg Produkt erhalten werden.

. i) 500 mg Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy-llocjlS-diacetoxy-20-oxo- l\ -5ß-pregnen werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 240 mg 96%-igem N-Bromsuccinimid und 20 mg Azabisisobutyronitril unter externer Bestrahlung mit einer 1000 VJ Glühlampe 17 Minuten gekocht. Dann wird abgekühlt und vom ausgefallenen Succinimid abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird in 50 ml abs. Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 500 mg Lithiumbromid und 500 mg Lithiumcarbonat unter Stickstoff 10 Minuten auf 130

109819/2269

erwärmt. Dann engt man im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mehrmals mit Wasser. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt wird in Benzol-Aethylacetat-Lösung (2:1) an Kieselgel chromatographiert, wobei 330 mg 3ß-Methoxy-3a,9oc-epoxylla,18-diacetoxy-20-oxo-Δ ' -5ß-pregnadien anfallen, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 146-147 schmelzen. [α]_β « + 302° (0,50). IR.: 1730, 1645, 1525, 1465, 1245, 845. UV.: 312 (10550).

j) 250 mg chromatographisch gereinigtes, doch nicht umkristallisiertes Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy-llotjlS-diacetoxy-20-οχο-ΖΛ ' -5ß-pregnadien werden mit 500 mg p-Nitroperbenzoesäure in einer Mischung aus 100 ml Chloroform und 1 ml abs. Methanol 80 Minuten gekocht. Dann wird mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander gewaschen mit eiskalten wässrigen Lösungen von Natriumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriurnbicarbonat und nochmals Natriumchlorid. Das nach dem Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt wird in Hexan-Aceton-Lösung (2:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren 210 mg 3ß-Methoxy-3tx,9a:14ß,15ß~diepoxylla,18-diacetoxy—20-oxo—£Λ ~5ß-pregnen, die nach drei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 198 schmelzen. [a)_D =+ 66° (0,58). IR.: 1735, 1670, 1605, 1240. UV.: 248 (6890).

109819/2269

k) 100 mg 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ß-diepoxy-lla, 18-diacetoxy—20-οχο-Δ -5ß*-pregnen werden in 20 ml Aethanol in Gegenwart von 40 mg 5%-igem Palladium auf Bariumsulfat erschöpfend hydriert. Darauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft ein und chromatographiert in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel. Dabei werden 55 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-Ha,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß,17a-pregnan erhalten, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 154° schmelzen. [a)_D » 0° (0,40). IR.: 3600, 3400 breit, 1735, 1705, 1245.

1) 197 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß,17a-pregnan werden bei Raumtemperatur in 10 ml Methanol mit 200 mg Natriumbor hy dr id in 1 ml Wasser versetzt. Dann rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur, v2rdünnt mit viel Aethylacetat und wascht die resultierende organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutral. Anschliessend trocknet man mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das anfallende Rohprodukt wird in 20 ml Pyridin-Acetanhydrid-Gemisch (1:1) 3 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Dann dampft man im Vakuum ein und chromatographiert in Benzol-Aethylaceüat-Lösung (1:1) an Kieselgel, Dabei werden 172 mg Sß
5ß,17a-pregnan eluiert, die nach zwei Kristallisationen aus

109819/2269

•Aceton-Hexan bei 195 schmelzen. [a]_D =+7 (0,31). IR.: 3570, 1725, 1250.

m) 132 mg Sß-Methoxy-Sot^a-epoxy-llct, 18,20jf-triacetoxy-14ß-hydroxy-5ß,17a-pregnan werden 7 Minuten in 18 ml einer 0,l-%igen Natriumbicarbonatlösung in 90%-igem wässrigem Methanol gekocht. Dann wird die Reactionslösung auf Eis gegossen, sofort mit Aethylacetat extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Aethylacetatphase erhaltene Rohprodukt wird in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei werden neben 18 mg Ausgangsstoff 83 mg 3ß-Methoxy-3a,9a^epoxy-lla,20j-diacetoxy-14ß,18-dihydroxy-5ß,17a-pregnan erhalten, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 203-205 schmelzen. [a)_D = -2° (0,47). IR.: 3600, 3460 breit, 1725, 1250.

n) 90 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20 ς-diacetoxy-14ß,18-dihydroxy-5ß,17a-pregnan werden in 10 ml Aceton bei 0 unter Rühren während 3 Minuten mit einem leichten Ueberschuss an einer 8-n. Lösung von Chromtrioxid in 8-n. wässriger Schwefelsäure (0,35 ml) oxidiert. Dann x^ird der Ueberschuss an Chromtrioxid durch Zugabe von Isopropanol zerstört, das Gemisch mit Aethylacetat verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung so schnell al« möglich neutralgewaschen.

109819/2269

Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Aethylacetatphase resultierende Rohprodukt wird in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei erhalt man 62 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20j-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-oxo-5ß,17a-pregnan, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 209° schmelzen. fa]_D = + 13° (0,40). IR.: 3580, 3450, 2730, 1730, 1705, 1250.

o) 64 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20i-diacetoxy" 14ß-hydroxy~18-oxo~5ß,17a-pregnan werden mit 1 ml Methylamin in 10 ml abs. Benzol 15 Stunden im geschlossenen Rohr auf erwärmt. Pann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 10 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1), belasst 3 Stunden bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum ein, wobei 67 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy.-lla,2oJ^r-diacetoxy-14/3-hydroxy-18-methylimino-5ß,17a-pregnan anfallen. IR.: 3200 breit, 1725, 1665, 1250.

p) Die nach o) erhaltene Methyliminoverbindung wird in 10 ml Methanol mit 75 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser bei Raumtemperatur wahrend 20 Minuten reduziert. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat versetzt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutralgewaschen und eingedampft, wobei 60 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,2oJ^:-diacetoxy-14ßhydroxy-18-methylamino~5ß-17a-pregnan erhalten werden. IR.: 3500-2600, 2790, 1725, 1250.

109819/2269

205216 G

q) Die nach p) erhaltene Methylaminoverbindung wird zusammen mit 77 mg Chloracetylchlorid in 10 ml Chloroform gelöst. Unter heftigem Rühren gibt man bei 0 28 mg Natriumhydroxid in 2 ml Wasser zu. Nach 10 Minuten verdünnt man mit Aethylacetat, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter^ wässriger Natriumchlor idl'd sung neutral, trocknet sie mit Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Poickstand in Aethylacetat an Kieselgel. Dabei erhält man 42 mg Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy-lla^OJ-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetamido)-5ß,17a-pregnan, das nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 173 'schmilzt. [α]_β =+ 12° (0,42). IR.: 3350 breit, 1725, 1640, 1250.

109819/2269

Claims

Patentansprüche

(Fl/ Verfahren zur Herstellung von 14ß,18-(Epoxyäthanoimino)-steroiden der allgemeinen Formel I,

in welcher

R₁ eine niedere Alkylgruppe, die Benzylgruppe oder Wasserstoff,

einen Oxorest oder zwei Wasserstoffatome, einen freien oder geschlitzten Oxorest oder eine freie, veresterte oder veratherte Hydroxyl-

'2 ^l3

109819/2269

gruppe und ein Wasserstoffatom,

, einen freien oder geschützten Oxorest, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe und zusammen mit Rg einen Epoxyrest,

c und Rg unabhängig voneinander je einen freien oder geschütz- :ten Oxorest oder eine freie, veresterte oder ver- · ätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome oder, falls an einer Doppelbindung liegend, ein Wasserstoffatom, ein α- oder j8-ständiges Wasserstoffatom, Rg ein α-ständiges Wasserstoffatom, eine α-ständige Hydroxylgruppe oder zusammen mit R, einen Epoxyrest und

Rq ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet,

wobei in den Stellungen 5 bzw. 4, sofern R/ einen freien Oxorest bedeutet, sowie 7, 9 (11) und 16 entsprechend den punktierten Linien und unter Wegfall von R₇, R_g und/oder Rq Doppelbindungen vorliegen können, sowie von Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₀ zwei Wasserstoff-"atome.bedeutet, mit anorganischen und organischen Säuren.

109819/2269

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher.

X ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, bedeutet,

It., R₃, R,, R₅, Rg, R₇,. Rg und Rq die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten und/oder hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel cyclisiert, gewünschtenfalls anschliessend die Lactanigruppierung mittels eines komplexen Hydrids zu einer cyclischen Amingruppierung reduziert und/oder veresterte Hydroxylgruppen in R-Λ, Ra,Rc und/oder R^, geschützte Oxoreste oder eine in R^ zusammen mit einem Epoxyrest vorliegende, verUtherte Hydroxyl-

109819/2269

gruppe in Freiheit setzt und/oder freie Oxoreste R-, R/, Rr und R, reduziert und/oder freie Hydroxylgruppen in R₃, R,, R_c und R^ zu Oxoresten oxidiert oder verestert oder veräthert und/oder gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₉ zwei Wasserstoffatome bedeutet, in Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel eine Base verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Metallhydroxid, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Silberhydroxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein basisches Salz, insbesondere Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein Alkalimetallalkoholat, insbesondere Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumtert.butylat, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sUurebindendcs Mittel ein Metallhydrid, insbesondere Natriuuihydrid, Calciumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, verwendet.

109819/2269

• · - 58 -
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem Lösungsmittel ungesetzt werden.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden.

fc
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch

gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einerm Aether, insbesondere Diäthylä'ther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umgesetzt werden.
10, Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem Alkohol, insbesondere Methanol, Aethanol oder tert.Butanol, umgesetzt werden.

*
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch

gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in Dimethylformamid umgesetzt werden.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in Dimethylsulfoxid umgesetzt werden.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe mit Natriumhydrid in

109819/2269

BAD ORIGINAL

einem Gemisch von Benzol und Tetrahydrofuran (1:1) in Gegen- - wart von katalytischen Mengen eines Alkohols, insbesondere Methanol oder Aethanol, umgesetzt werden.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Sßj^ß^Oj^Trihydroxy-lS-iN-methyl-2-ehloracetamido)-5cc,17a-pregnan als Ausgangsstoff verwendet.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3,20-Diester der Verbindung des Anspruch 14 als Ausgangsstoff verwendet.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,20-Diketo-derivat der Verbindung des Anspruch 14 als Ausgangsstoff verwendet.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die den Verbindungen der Ansprüche 14-16 entsprechenden 5ß-Isomeren als Ausgangsstoffe verwendet.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch ge- ^

kennzeichnet, dass man SßMethoxySa^aepoxylla^oi 14ß-hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetainido) -5ß,17a-pregnan als Ausgangsstoff verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Cyclisierung erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Lactame zu den entsprechenden cyclischen Aminen reduziert.

109819/2 269
20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Aether vorgenommen wird.
21. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Reduktion erhaltenen, unter die allgemeine Formel I fallenden cyclischen Amine in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch annehmbare

^ Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren überführt.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer oder mehreren freien, sekundären Hydroxylgruppen mit einer niederen Alkansäure verestert.
23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer

^ freien 20-Hydroxylgruppe mit einer gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyrrolcarbonsäure verestert.
24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte mit geschützten Oxoresten und/ oder einer in R, zusammen mit einem Epoxyrest vorliegenden, verätherten Hydroxylgruppe durch Behandlung mit Säuren unter milden Bedingungen in entsprechende Verbindungen mit freien Oxoresten und bzw. oder freier 3/5-Hydroxygruppe überfuhrt.

109819/2269
25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer oder mehreren freien, sekundären Hydroxylgruppen oder einer 3/3-Hydroxylgruppe neben einer 3a,9a-Epoxygruppe mit niederen Alkanolen veräthert. ;
26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer freien Oxogruppe mit einem komplexen Hydrid reduziert.
27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I mit einer freien, sekundären Hydroxylgruppe nach Oppenauer oder durch Behandlung mit einer Verbindung des VI-wertigen Chroms zur entsprechenden Oxoverbindung oxidiert.
28. Verfahren zur Herstellung der im Verfahren gemäss Anspruch 1 als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher R,, R^, R,, R₅, Rg, R₇, Rg, Rq und X die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und die dort angegebenen Doppelbindungen vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

109819/2269

O-CO-R,

0-CO-R₁

(III)

in welcher " " .

R, ' einen geschützten Oxorest, eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder eine veratherte Hydroxylgruppe und zusammen mit Rg einen Epoxyrest, oder zwei Wasserstoffatome,

R₁.¹ und R,' unabhängig voneinander je einen geschützten Oxorest, oder je eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome oder, falls an einer Doppelbindung liegend, ein Wasserstoffatom, . - Λ

R^ ein α- oder ß-ständiges Wasserstoffatom, Rg ein α-ständiges Wasserstoffatom, eine a-stSndige Hydroxylgruppe oder zusammen mit R,' einen Epoxyrest, !

R₀ ein α- oder ß-standiges Wasserstoffatom oder eine

109819/2269

ORIGINAL INSPECTED

veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, und R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen, Wasserstoff oder die Phenylgruppe bedeuten,

wobei in den Stellungen 5, 7, 9 (11) und 16 entsprechend den punktierten Linien und unter Wegfall von R^, Rg und/oder R^ auch Doppelbindungen vorliegen können,zur Abspaltung der Acyl· gruppe -CO-R₁₁ alkalisch partiell hydrolysiert;

b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

O-CO-R

10.

(IV)

zur Umwandlung der 18-Hydroxygruppe in den 18-Oxorest oxidiert;

c) das Oxidationsprodukt der allgemeinen Formel V

O-CO-R

10

(V)

109819/2269

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

H₂N-R₁ (VI)

in welcher R* die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls freigesetzte Hydroxylgruppen in R,¹, Rc¹, Rg¹ nachacyliert bzw. wiederum die Acylgruppe einführt;

d) anschliessend das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in welcher

R^", Rc" und Rg" Reste entsprechend der im Anspruch 1 angegebenen Definition für R,, R^ bzw. R^ mit Ausnahme freier Oxoreste bedeuten,

R₁₂ die Acylgruppe -CO-R₁₀ oder Wasserstoff bedeutet, und R₁, Ry j Rg und Rq die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrides zur Ver-

109819/2269

BAD ORIGINAL

2Ü52166

bindung der allgemeinen Formel VIII

——R

12

(VIII)

reduziert;

e) die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit der äquimolaren Menge, oder bei Abwesenheit sekundärer Hydroxylgruppen auch mit einem Ueberschuss, eines reaktionsfähigen funktioneilen Derivates einer Halogenessigsäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, und

f) gewünschtenfalls vor oder nach der Halogenacetylierung gemäss e) geschützte Oxoreste und/oder eine 3ß-Alkoxygruppe neben einem 3a,9a-Epoxyrest durch milde saure Hydrolyse in Freiheit setzt.
29. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₂ einen Oxorest bedeutet, R«, R^, R, , R₅, R,, R₇, Rg und Rg die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können.

109819/2269

2Ü52166
30. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

(Ia)

in welcher

R.' eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet

und Rj, R2, Ro, Rr, Rg, R₇ und Rg die int Anspruch 1 unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei in den Stellungen 5, 7 und 16 entsprechend den punktierten Linien und unter Wegfall von R₇ bzw. R» Doppelbindungen vorliegen können, sowie Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R« zwei Wasserstoffatome bedeutet, mit anorganischen und organischen Säuren.
31. Verbindungen der im Anspruch 30 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in welcher

109819/1269

R." den Oxorest,

R₃ eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkanoyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom,

R, ^f eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe, R₅ und Rg je zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkanoyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten

und R,, R₇ und Rq die im Anspruch 1 unter der Formel I an- i gegebene Bedeutung haben,

wobei die im Anspruch 30 angegebenen Doppelbindungen vorliegen können.
32. Verbindungen der im Anspruch 30 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in welcher
R- zwei Wasser stoff atome,
Ro eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkanoyloxygruppe

zusammen mit einem Wasserstoffatom, '

R,* eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe, Rc und R, je zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkanoyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten

und R, , R^ und Rg die im Anspruch 1 unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,

wobei die im Anspruch 30 angegebenen Doppelbindungen vorliegen können, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

109819/2269
33. 1'-Methyl-2'~oxo-3ß,20j-diacetoxy-14ß,18-

(epoxyathanoimino)-5α,
34. l'-Methyl-2'-oxo-3ß-methoxy-3a,9a-epoxy-ila,20^- diacetoxy-14ß,18-(epoxyathanoimino)-5ß,17a-pregnan.
35. 1'Methyl-3ß,20 f-dihydroxy-14ß,18-(epoxyathanoimino)-5a,
36. 1'-Methyl-3ß,20 i-diacetoxy-14ß,18-(epoxyäthano-

imino)-5a,17a-pregnan
37'. 1' -Methyl-Sß-methoxy-Sa,9a-epoxy-lla,20 ^-dihydroxy-14ß,18-(epoxyathanoimino)-5ß,17a-pregnan.
38. 1'-Methyl-3ß-methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20t-diacetoxy-14ß,18-(epoxyathanoimino)-5ß,17a-pregnan.
39. l'-Methyl-3a,9a-epoxy-3ß,lla,20j~trihydroxy-14ß ,18-(epoxyHthanoimino) -5ß,17a-pregnan.
40. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in v;elcher R, , R~, R/, Rt-, R₆, R₇, Ro₃ Rq und X die dort definierte Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können.
41. 3ß,20j^c»Diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetamido)-5a,17a-pregnan.

10 9 8 10/2269
42. Sß
hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetamido)-5ß,17a-pregnan.
43. Die den Verbindungen der Ansprüche 41 und 42 entsprechenden, unter die im Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formeln III, IV, V, VII und VIII fallenden Zwischenprodukte.
44. Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 32-36 mit anorganischen und organischen Säuren.
45. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R^, Ro, R^, Rr, Rg, R₇, Rg und Rg die dort definierte Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additions salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der als R~ zwei Wasserstoffatome vorliegen, mit einer anorganischen oder organischen Säure, als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
46. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 45 für die orale Verabreichung.
47, Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 45 für die parenterale Verabreichung.
48. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 45 für die lokale Verabreichung.

HFO/gr/29.9.L97O

109819/2269