DE2136635A1 - Verfahren zur Herstellung von 14beta Hydroxy Delta hoch 16 und 7 alpha Hydroxy Delta hoch 4 steroiden - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

4-3363*

1 fi

Verfahren zur Herstellung von 14β-Η3^Γθχγ-Δ - und

4
7a-Hydroxy-A -steroiden

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I,

(D

in welcher eine Doppelbindung in Stellung 16 und/oder in einer der Stellungen 4 und 5 entsprechend den punktier-

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ten Linien vorliegt,

R, einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zusammen mit R₁-einen Epoxyrest, oder zwei Wasserstoffatome,

R_? und R„ unabhängig voneinander je einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasser stoff atom, oder L· zwei Wasserstoffatome bedeuten,

R, ein α- oder jB-ständiges Wasserstoffatom bedeutet

oder Teil einer Doppelbindung ist,

R₁. ein Wasser stoff atom, eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R.J einen Epoxyrest, : R/- drei Wasserstoff atome oder eine freie, veresterte

oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome, einen freien oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom oder einen Oxorest und zusammen mit ψ Ro einen Epoxyrest,

R₇ eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Ro einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder ein Wasserstoffatom und zusammen mit R^ einen Epoxyrest bedeutet,

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wobei entweder mindestens in Stellung 16 eine Doppelbindung und zugleich als Rg ein freier Oxorest und als R^ eine Hydroxylgruppe vorliegen muss oder mindestens in Stellung 4 eine Doppelbindung und zugleich als R-, ein freier Oxorest, als R₁- eine Hydroxylgruppe oder ein Wasser stoff atom und als R£ eine a-Hydroxylgruppe und ein ß-Wasserstoffatom vorliegen müssen und wobei nur dann in 5-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, wenn R-. keinen freien Oxorest bedeutet.

Veresterte Hydroxylgruppen in R₃, R^ sowie R, , R„ oder R„, d.h. in den Stellungen 11, 18 sowie 3, 7 oder 20, leiten sich von niederen Alkansäuren, insbesondere der Essigsäure sowie der Ameisensäure und der Pivalinsäure, ferner von der Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Isovaleriansäure, oder von der Benzoesäure ab. Als verätherte Hydroxylgruppen in den Stellungen 11, 18 sowie 3, 7 oder 20 kommen insbesondere leicht spaltbare Gruppen, z.B. durch säurekatalysierte Solvolyse spaltbare Gruppen, wie die Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, die 4-Methoxy-tetrahydropyran-4-yloxygruppe und andere Aethergruppen, die an dem mit dem Aethersauerstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom ein zweites Aethersauerstoffatom, das Ringglied oder Teil einer aliphatischen Kette sein kann, tragen, und die unter ähnlichen Bedingungen, z.B. durch Erhitzen in Essigsäure spaltbare Trityloxygruppe (Tri-

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phenylmethoxygruppe) . Als weitere bevorzugte verä'therte Hydroxylgruppe sei die hydrogenolytisch spaltbare Benzyloxygruppe genannt. Vorzugsweise in 3jß-Stellung neben einem 3a,9ot-Epoxyrest kommen .die in dieser Stellung ebenfalls unter milden, sauren Bedingungen spaltbaren, von niederen Alkanolen, wie Aethanol, Propanol, Isopropanol, den Butyl- oder Amylalkoholen und besonders Methanol, abgeleiteten Gruppen in Betracht, doch können solche Gruppen auch in den übrigen definitionsgemässen Stellungen vorliegen.

Geschützte Oxoreste in den Stellungen 11 und 18 sowie in den Stellungen 3 und 7 oder 20 sind Ketal- bzw. Acetalgruppen, die sich von niederen Alkandiolen, wie z.B. Aethylenglykol, oder von niederen Alkanolen, wie z.B. Aethanol oder insbesondere Methanol,, ableiten.

Die Definition von R,- als ein Oxorest und zusammen mit Rg ein Epoxyrest entspricht einer 7-Lacton-Gruppierung, welcher eine 20-Hydroxy-18-carbonsäure der Pregnanreihe mit definitionsgemässen Substituenten und Doppelbindungen zugrunde liegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Insbesondere können sie zur Herstellung von Verbindungen dienen, die sich infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften zur Verwendung als Arzneistoffe eignen.

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Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in technisch vorteilhafter Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

in welcher eine Doppelbindung in Stellung 16 und/oder in einer der Stellungen 4 und 5 entsprechend den punktierten Linien

vorliegt.

X entweder zusammen mit R₇ ¹ den 14ß,15ß-Epoxyrest bei gleichzeitigem Vorliegen einer Doppelbindung in Stellung 16, eines freien Oxorestes als Rg', drei Wasserstoffatomen, einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatomen oder eines freien oder geschützten Oxorestes und eines Wasserstoffatomes als R^' bedeutet oder für ein Wasser stoff atom steht und zugleich R₇', Rg' und R,-¹

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alle unter der Formel I für R₇ bzw. Rg bzw. R,-angegebenen Bedeutungen haben können und in Stellung 16 keine Doppelbindung vorliegen muss, Y entweder zusammen mit R^¹ den 6a,7a-Epoxyrest nebst einem 7ß-ständigen Wasserstoffatom bei gleichzeitigem Vorliegen eines freien Oxorestes als Rt¹, eines Wasserstoffatomes oder einer ψ Hydroxylgruppe als R₅ ¹ und einer Doppelbindung

in Stellung 4 bedeutet oder für ein Wasserstoffatom steht und zugleich R-, ', R_?' und R₅' alle unter der Formel I für R-, bzw. R₂ bzw. R₅ angegebenen Bedeutungen haben können und in Stellung 4 keine Doppelbindung vorliegen muss,

wobei stets eines der Symbole X und Y Teil eines Epoxyrestes und das andere ein Wasserstoff atom sein muss, während R₇',

Rg¹, Rg¹, Ro'' ^Rl' ^Unc* ^R5^? k^ereits zusammen mit X bzw. Y " definiert wurden, R~ und R, die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei nur dann in 5-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, wenn R,' keinen freien Oxorest bedeutet,

in Gegenwart eines Palladium-Hydrierungskatalysators mit einem partiell hydrierten

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aromatischen Kohlenwasserstoff umsetzt. Als Katalysatoren können die üblichen Palladiumkatalysatoren, z.B. Palladium auf Tierkohle oder einem Erdalkalimetallsulfat oder -carbonat, wie Bariumsulfat, Barium-, Strontium- oder Calciumcarbonat, Verwendung finden. Als partiell hydrierte Aromaten eignen sich z.B. Cyclohexan, Cyclohexa-l,3-dien und -1,4-dien sowie 1,4,5,8-Tetrahydronaphthalin, welche vorzugsweise in einem grösseren Ueberschuss, z.B. in der 2- bis 10-fachen Gewichtsmenge des umzusetzenden Steroids, eingesetzt werden. Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Methanol, Aethanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan Dia" thyläther, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldimethyl-

o ο

äther, bei Temperaturen zwischen ca. 35 und 150 C bzw.

Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es vorteilhaft, bei der erfindungsgemessen Umsetzung das Reaktionsgemisch stark zu rühren und durch eine mindestens 50 über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegende Badtemperatur zu kräftigem Sieden zu bringen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches dampft man nach Abfiltrieren des Katalysators vorzugsweise das Filtrat im Vakuum ein und bringt den Rückstand zur Kristallisation oder chromatographiert ihn nötigenfalls, z.B. an Aluminiumoxid oder Kieselgel.

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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II entsprechend einer der folgenden beiden engeren allgemeinen Formeln Ha und Hb,

(Ha)

Xn der allgemeinen Formel Ha bedeutet

drei Wasserstoffatome, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasser st off atome oder einen freien oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom,

wahrend R-, R„, R₃, Ra und R₅ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 5, bzw. 4 bei Vorliegen eines freien Oxorestes R,, eine zusätzliche Doppelbindung

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vorliegen kann.

In der allgemeinen Formel Hb bedeutet eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom, während R^, Rg, R₇ und R_g die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusätzliche Doppelbindung vorliegen kann.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens entsprechend der allgemeinen Formel Ha werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in welcher R-, , R^, Ro, R, und Rr die unter der allgemeinen . Formel I angegebene Bedeutung haben und R," die unter der allgemeinen Formel Ha angegebene Bedeutung hat, durch Bromierung in 17-Stellung, z.B. mittels N-Brom-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff unter Belichten oder mittels Pyridinhydrobromidperbromid, anschliessende Bromwasserstoffabspaltung, z.B. mittels Lithiumcarbonat-Lithiumbromid oder mit Dimethylformamid, Bromierung der erhaltenen Δ -Verbindungen mit N-Brom-succinimid in 15-Stellung und erneute Bromwasserstoffabspaltung, z.B. mit · Lithiumcarbonat-Lithiumbromid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV, '

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(IV)

in welcher R, , R2, Ro, Ra, Rn und Rg" die unter der Formel I bzw. Ha' angegebene Bedeutung haben und in Stellung 5 bzw. eine zusätzliche Doppelbindung vorliegen kann, und Epoxidierung derselben, z.B. mittels p-Nitroperbenzoesäure, hergestellt. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel III mit drei Wasserstoffatomen als Rg" ist eine Anzahl bekannt und weitere sind analog den bekannten Vertretern herstellbar. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer 18-Acet oxy-gruppe und zwei Wasserstoffatomen als Rg" geht man z.B. vom 3ß-Acetoxy-20ß-hydroxy-5a-pregnan aus, das definitionsgemäss weiter substituiert sein kann. Verbindungen von diesem Typus sind in der Literatur beschrieben. Durch Oxidation mit Bleitetracetat in Gegenwart von Jod in Cyclohexan und Nachoxidation mit Chromtrioxid sowie anschliessende Umsetzung mit Silberacetat und Nachbehandlung mit Kieselgel-Wasser erhalt man das 3ß-Acetoxy-

. Die Behandlung des

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letzteren mit Acetarihydrid-Pyridin bei erhöhter Temperatur ergibt das unter die allgemeine Formel III fallende 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-5oc-pregnan. Eine zweite Reaktionsfolge eignet sich für die Herstellung von komplizierteren Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R, eine 3ß-Methoxygruppe und zusammen mit R,-den 3a,9a-Epoxyrest bedeutet, während R^."wiederum durch eine Acetoxygruppe und zwei Wasserstoffatome verkörpert ist. Ein Beispiel für diese Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema auf der nächsten Seite angegeben. Darin sind auch die weiteren Reaktionsstufen, die über eine Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II und schliesslich einem Endstoff der allgemeinen Formel I führen, angegeben.

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Anlage 2ur Eingabe vom 8.10.1971 in Sachen der Patentanmeldung

Aktenzeichen: P 21 3b 635.8 Anmelder : CIBA-GEIGY AG, Basel (Schweiz) U.Z. : 21 867-BR/H - Case 4-3363*

-¹²-

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•Η Q) CQ

-μ φ ui -μ

I= ΙΟ

10 9 8 8 6/1857

Die Reaktionsfolge geht vom bekannten (20R)-3-.Aethylendioxy-20-hydroxy-A⁵»⁹ ^¹¹'-pregnadien-18-säurelacton-(—* 20) (1) aus, das man zunächst mit Lithiumaluminiumhydrid zur 18,20-Dihydroxy-verbindung reduziert. Die anschliessende Spaltung der 3-Aethylendioxygruppe mit wenig Salzsäure in Essigsäure-Methanol führt zum (20R) -3-0x0-18,20-dihydroxy-Δ⁴'⁹ ^¹¹^ -pregnadien (2) , das mit der berechneten Menge Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators zum (20R)-3-Oxo-18,20-dihydroxy—Δ -5ß-pregnen (3) hydriert wird. Dessen partielle Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur führt zum-(20R)-3-Qxo-18racetoxy-20-hydroxy-Δ *■ ' -5/3-pregnen (4), das mit Chromtrioxid-Schwefel säure in Aceton zum 3,20-Dioxo-18-acetoxy—Δ -5ß-pregnen (5) oxidiert wird. Durch Behandlung desselben mit Osmiumtetroxid in Pyridin bei Raumtemperatur und Dunkelheit erhält man nach einigen Tagen überraschenderweise das 3ß,lla-Dihydroxy-3a,9a-epoxy-18-acetoxy-20-oxo-5ß-pregnan (6). Dessen Entstehung ist im Widerspruch zur Angabe von L.F. Fieser in "Steroids", Reinhold Publishing Corporation New York 1959,

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- 44 -

Seite 669, getnäss welcher Δ⁹ ^¹¹' -5ß-Steroide nicht osmiliert werden können. Das cyclische Halbketal (6) wird zunächst mit methanolischem Chlorwasserstoff ketalisiert und hierauf mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert, wobei man das unter die allgemeine Formel III fallende 3/3-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-5ßpregnan (7) erhält.

Die weiteren Verfahrensstufen entsprechen der bereits weiter oben/allgemein erläuterten Ueberführung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in solche der allgemeinen Formel II, gefolgt vom erfindungsgemässen Verfahren.

Eine weitere Reaktionsfolge ist im Anschluss an die Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb angegeben.

Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel Hb gelangt man beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel V,

(V)

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4$

in welcher R-, R₁-", R^, R₇ und Rg die unter der allgemeinen Formel I bzw. Hb angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusätzliche Doppelbindung entsprechend der punktierten Linie vorliegen kann. Diese Verbindungen werden zunächst mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan dehydriert. Falls Rc' Wasserstoff ist, kann die Dehydrierung z.B. auch mittels Chloranil durchgeführt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher R~, Rc-", R^-, R₇ und R_R die unter der Formel I bzw. lib angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusatzliche Doppelbindung vorliegen kann, lassen sich z.B. mittelsp-Nitro-perbenzoesäure selektiv in 6,7-Stellung zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hb epoxidieren.

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Beispielsweise erhält man aus dem (2OR)-3-Oxo-9α,20-dihydroxy-lla-acetoxy-Δ -pregnen-18-säurelacton-(-—> 20), das unter die allgemeine Formel V fällt und seinerseits . aus dem bekannten (20R) -S-Oxo^O-hydroxy-Δ ' *■ ' -pregnadien-18-säurelacton-(—> 20) durch Osmilierung in Pyridin im Dunkeln bei Raumtemperatur und anschliessende Acetylierung herstellbar ist, mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon das unter die allgemeine Formel VI fallende (20R)-

4 6
3-Oxo-9a,20-dihydroxy-lla-acetoxy-A * -pregnadien-18- säurelacton-(—} 20) und daraus durch Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoesäure das (20R) -S-Oxo-oa^a-epoxy-9a,20-dihydroxy-lla-acetoxy-Δ -pregnen-18-säurelacton-(—^20),

Eine andere, längere Reaktionsfolge betrifft zunächst die Herstellung.eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel Hb und die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrensschrittes an diesem. Anschliessend erhält man in einer Reihe weiterer Stufen einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel Ha, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

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,21

J Λ¹"

rs ;|

^Li.

ΨΨ.

cn cvi

C3 ~ CVIo

«a: cd

w_

C=

ca

S co

t ·— J=

J= CJ

ι cj

CVl ··

zi ~- az

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Fortsetzung von Seite

AcO

AcO

17)

unter Formel Hb

CH3O

Cyclohexen + Pd-BaSO/,

in Dioxan Köchen, 30 Min

AcO	AcO	'—	r	in 20	S
			HO2Ph-COOOH
	.Λ 1 0'	CIICl, + tieOH °, lh h ΠΙ
I 22)	υπ
unter Forrcel Ha

18) unter Forntol

AcO

AcO '

UR.

19) a) R₁ - H, R₂ -H

b) R₁ « CH₃, R₂ - H

c) Rj - CH₃, R₂ « Ac

21)

. unter Formel IV

tlAcr

20) unter Formel 111

=3

Geinäss dieser Reaktionsfolge wird das (20R)-3-0xo-18,20-dihydroxy-A^'⁹^ ^-pregnadien (2) (gleiche Verbindung auf dem ersten Reakt ions schema) mit Wasserstoffperoxid in methanolischer Kalilauge in der Kälte epoxidiert, wobei man ein Gemisch von (20R) -3-0x0-4/3,5/3-epoxy-18,20-dihydroxy- Av¹¹^ -pregnen (12a) und einem kleineren Anteil an (20R)-3-Oxo-4a,5a-epoxy-18,20-dihydroxy-Δ ^ ^-pregnen erhält. Dieses Gemisch lässt sich z.B. durch Chromatographie an Kieselgel trennen,· man kann aber auch die fünf folgenden Stufen mit dem Gemisch durchführen, bis man durch Einführung der Doppelbindung in 4-Stellung wieder zu einer einheitlichen Substanz (15) gelangt. Durch selektive Acetylierung der 4ß,5ß-Epoxy-verbindung (12a) mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur erhält man zunächst das (20R) ^-Oxo^ß^ß-epoxy-lß-acetoxy^O-hydroxy- Δ⁹ ^¹¹'-pregnen (12b) und daraus durch Oxidation mit Chromtrioxid und 8-n. Schwefelsäure in Aceton das 3,20-Dioxo-4ß,5ß-epoxy-18-acetoxy-Δ ^ '-pregnen (13). Dessen Umsetzung mit Osmiumtetroxid inTyridin bei Raumtemperatur im Dunkeln ergibt das 3,20-Dioxo-4ß,5ß-epoxy-9 <x,lla-dihydroxy-18-acetoxy-pregnan 04a), das mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur zum 3,20-Dioxo-4ß,5ßepoxy-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-pregnan (14b) acetyliert wird. Beim Kochen des letzteren mit Natriumiodid in Eisessig entsteht das 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-A -pregnen 05), das unter die allgemeine Formel V fällt und auch aus der

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zur Verbindung 02a)isomeren 4a, 5a-Epoxy-verbindung oder am einfachsten aus dem Gemisch der 4/3,5/5- und der 4a,5a-Epoxy-verbindung erhalten werden kann. Die Dehydrierung der Verbindung (15) mit^,S-Dichlor-Sjö-dicyano-p-benzochinon in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan bei Raumtemperatur ergibt das unter die allgemeine Formel VI fallende 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-A, * -pregnadien (16) aus dem man durch Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoesäure in Chloroform bei Raumtemperatur das von der allgemeinen Formel II umfasste, auch unter die engere Formel Hb fallende 3,20-Dioxo-6a,7a-epoxy-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-A -pregnen (17) erhält. Die erfindungsgemässe Umsetzung mit Cyclohexen in Dioxan in Gegenwart von Palladium-Bariumsulfat-Katalysator bei Siedetemperatur führt zu dem unter die allgemeine Formel I fallenden 3,20-Dioxo-7a,9a-dihydroxy-lla,18-diaeetoxy-Δ -pregnen (18). .

Durch Hydrierung der Verbindung (18) in Gegenx^art von Palladium-Kohle-Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck gelangt man zum 3ß,7a-Dihydroxy-3a,9a~ epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan (19a) , das mit Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol in das 3/3-Methoxy73a,9aepoxy-7a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan (19b) übergeführt wird. Letzteres aeetyliert man durch Kochen

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mit Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch zum 3j3-Methoxy-3a, 9a-epoxy-7a,lla,18-triaeetoxy-20-oxo-5ß-pregnan (19c). Durch Kochen mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von wenig Azobisisobutyronitril und Bestrahlen und anschliessende Dehydrobromierung durch Erhitzen mit Lithiumcarbonat-Lithiumbromid in Dimethylformamid erhält man das unter die allgemeinen Formel III fallende 3/3-Methoxy-3a,9aepoxy-7ct,ll <x,18-triaeetoxy-20-oxo-A -5/3-pregnen (20) und daraus durch Wiederholung der beiden Reaktionen das von der allgemeinen Formel IV umfasste 3ß-Methoxy-3ct,9a-epoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20-oxo-A ^JJt -5/3-pregnadien (21). Dessen Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoes'äure in VL Methanol enthaltendem Chloroform bei Raumtemperatur im Dunkeln führt schliesslich zum 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ß-diepoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen (22) als weiterem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, der zugleich unter die Formel Ha fällt,

Von besonderer Bedeutung als Zwischenprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

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in welcher R₁ ³, R_£ ^a, R₃ ³, R₄*¹, R₅*¹, R₆ ^a, R₇ ^a und R_g ^a die unter der Formel I für R-, R~₅ R₃, Ra, R₅, Rg₁ Ry bzw. Rg angegebene Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen, jedoch R₁? und R^anicht zugleich Wasserstoff atome bedeuten- Unter diesen Verbindungen werden solche bevorzugt, in denen R_fi ^a nicht drei Wasserstoffatome bedeutet. Ebenfalls als Zwischenprodukte von Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen eine Doppelbindung in Stellung 4 vorliegt und eine weitere Doppelbindung in Stellung 16 vorliegen kann, R,^a einen freien Oxorest, R_? ^a eine α-Hydroxylgruppe und ein β-Wasserstoffatom bedeutet, R,^a Teil einer Doppelbindung ist, R,-^a und R₇ ³ Wasserstoffatome sind, R^ drei Wasserstoffatome oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome, oder einen freien oder geschützten Oxorest und zwei Wasserstoffatome bedeuten.

Aus den erfindungsgemMss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia, in denen R,- bzw. R_fi eine andere definitionsgem'ässe Bedeutung als diejenige von drei Wasserstoffatomen hat, lassen sich beispielsweise Stoffe mit einer dem Batrachotoxinin A ähnlichen Struktur sowie auch diese Substanz selbst herstellen. Eine Reaktionsfolge, die zum 7,8-Dihydro-Analogen des Batrachotoxinin A mit den wichtigsten Strukturmerkmalen des letzteren führt, ist im Reaktionsschema der folgenden Seite angegeben.

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AcO

CH-O

AcO

HaOH In

-HD I du Dioxan/H.O

[V/ 20°, 10 Bin

11)

Pyridin-SO

Komplex

DKSO,

20°, 1 h oder Cr(VI)-

Verbindungen

09886/	AcO	*-,	ν/	O OAc
OO			•Jl D-CH3Ph-SO3H
cn		♦-δ	J nn Ν'π Ac8ton ^ u" 20° 4 h
	27)		NH2CH3 in Benzol + Molekularsieb (-H- O) 20°, 4 Tage

RO

Jj a) (IsObU)₂AlH
in Toluol-70°

AcO

26) a) R - H

b) R - Ac ' .

b) Ac₂O/Py

40°, 20 h CH 0 ' (statt a) ev. (lso?n)₂BH)

Fortsetzung siehe Seite 22a CQ O

CD

=5

σ? σ> co cn

ingegangen am

109886/185

Diese Reaktionsfolge geht von dem bereits im ersten Reakt ions schema als Verbindung 11 angegebenen 3/3-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-Δ -5ß-pregnen aus, das man durch partielle Hydrolyse mit Natriumhydroxid in wasserhaltigem Dioxan in das 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla-acetoxy-14ß,18-dihydroxy-20-oxo-A -pregnen (23) überführt. Dieses wird mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in Dimethylsulfoxid-Triäthylamin bei Raumtemperatur nach der Methode von Doernig, oder mit Chrom(VI)-verbindungen zum 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla-acetoxy-14ß-hydroxy-18,20-dioxo-Δ -5ß-pregnen (24) oxidiert und letzteres mit wenig Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol bei Raumtemperatur zum 3ß,18,18-Trimethoxy-3a,9a-epoxy-lla-acetoxy-14ß-hydroxy-20-οχο-Δ -5/3-pregnen (25) acetalisiert. Aus diesem erhält man durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -70°C oder mit Diisoamylborhydrid das 3ß,18,18-Trimethoxy-3a,9a-epoxy-lla,14ß,2oJ^r-trihydroxy-A -5ß~pregnen (26a) ; und daraus mit Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch bei 40 C und längerer Reaktionsdauer das 3ß,18,18-Trimethoxy-3a,9a-epoxy-lla,20j-diacetoxy-14ß-hydroxy-Δ -5ß-pregnen (26b). Die Umsetzung des letzteren mit Aceton, das p-Toluolsulfonsäure enthält, bei Raumtemperatur führt unter Freisetzung der Aldehydgruppe zum 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,2C)r-diacetQxy~ 14/S~hydroxy-18-oxo-Δ -5ß-pregnen (27), das anschliessend

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mit Methylamin in Benzol unter Verwendung eines Molekularsiebs zur Wasserabspaltung bei Raumtemperatur und längerer Reaktionsdauer zum 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20£-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(πιεί1τρ1ίππ.ηο)-Δ -5ß-pregnen (28) umgesetzt wird. Durch Reduktion mit Lithium-cyanborhydrid in Methanol mit Natriumacetat-Essigsäure-Puffer erhält man das 3ß-Methöxy-3a,9<xepoxy-lla,20f-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(methylamino)-Δ 5ß-pregnen (29). Dieses wird mit Chloracetylchlorid im Gemisch von Chloroform und wässriger Kalilauge zum 3ß-Methoxy-3a,9aepoxy-lla,20^-diacetoxy-14ß-hydroxy-18-(N-methyl-2-chloracetamido)-Δ -5ß-pregnen (30) umgesetzt, welches sich mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran-Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz von wenig Aethanol, zum 1'-Methyl-2'-(

S- (ep oxyäthano imino) -Δ -5 β -pregnan (31) cyclisieren lässt. Durch Reduktion desselben mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether.gelangt man unter gleichzeitiger ■ Entacetylierung zum I¹-Methyl-3ß-methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20hdihydroxy-14ß,18-(epoxyäthanoimino)-Δ -5ß-pregnen (32). Die Behandlung des letzteren mit einem Gemisch von 70%-iger wässriger Perchlorsäure und Eisessig bei Raumtemperatur führt schliesslich zum I¹ -

epoxy-14ß,18-(epoxyäthanoimino)-Δ -5ß-pregnen (35). Gemäss

einer alternativen Stufenfolge wird die Verbindung (32) zunächst mit Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch bei Raumtemperatur zum

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1·-Methyl-3ß-methoxy-3a,9a-epoxy-lla,20_f-diacetoxy-14ß,18-(epoxyätlianoimino) - Δ -5ß-pregnen (33) diacetyliert und letzteres durch Umsetzung mit Aceton, das p-Toluolsulfonsäure und Wasser enthält, in das l·¹-Methyl-3ß-hydroxy-3α, 9α-epoxy-ILx, 2oJ-diaeetoxy-14ß,18- (epoxyäthanoimino) Δ -5/3-pregnen (34) übergeführt, aus welchem schliesslich durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit Natriumbicarbonat in Methanol, wiederum der Endstoff (35) erhalten wird.

^ Die erfindungsgemässe reduktive Aufspaltung von

14/3,15/3-Epoxy-verbindungen dient, wie in der vorstehenden Reaktionsfolge, vor allem zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Herstellung von Batrachotoxinin A und einfacheren Analogen zu letzterem, welche dessen Strukturmerkmal der Doppelbindung in 16-Stellung aufweisen. Bei der erfindungsgemässen Aufspaltung von 6a,7a-Epoxyverbindungen bleibt die zugehörige Doppelbindung in 4-Stellung ebenfalls erhalten, doch wird sie in manchen Fällen anschliessend hydriert. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht hier insbesondere die Herstellung von 7a-Hydroxy-5/3-pregnan-verbindungen in zwei mit guter Ausbeute durchführbaren Reaktionsstufen, während die direkte katalytische Hydrierung von 3-Oxo-6α,7α-epoxy-Δ -pregnen-verbindungen sehr unspezifisch verläuft und schwer trennbare Gemische von 5ß- und 5a-Pregnanverbindungen verschiedener Hydrierungsgrade liefert , in denen

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die Hydroxylgruppe teilweise auch in 6a-Stellung steht oder nicht mehr vorhanden ist. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren eingeführte 7<x-Hydroxylgruppe kann in freier oder veresterte^, insbesondere acetylierter Form über manche . weitere Reaktionsstufen beibehalten und später gewünschtenfalls unter Einführung einer 7-ständigen Doppelbindung, wie sie auch im Batrachotoxinin A vorliegt, abgespalten werden.

Das Batrachotoxinin A und insbesondere gewisse 20-Polyalkylpyrrolcarbonsäureester desselben, wie dessen 20-(2,4-Dimethylpyrrol-3-carbonsäureester) Batrachotoxin und dessen .20- (2-Aethyl-4-methylpyrrol-3-carbonsäureester) Homobatrachotoxin, sind gemäss T. Tokuyama, J. DaIy und B. Witkop, J.Amer.Chem.Soc. 91, 3931 (1969), physiologisch ausserordentlich wirksame Stoffe. U.a.-erhöhen sie selektiv die Permeabilität von Muskel- und Nervenmembramen für Natriumionen. Der dadurch gesteigerte Natriumioneninflux führt zu einer Beschleunigung der Depolarisation und damit auch der Muskelkontraktion. Da nach neueren Befunden herzwirksame Stoffe vom Digitalis-Strophanthin-Typus den aktiven Natriumioneri-Transport aus Muskelfasern durch Blockierung der Transport-ATP-ase der Membramen hemmen und damit ebenfalls Natriumionenkonzentration steigern, Depolarisierung und Muskelkontraktion beschleunigen, führen die Verbindungen

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so

der allgemeinen Formel I über den bereits erwähnten, andersartigen Wirkungsmechanismus im Endeffekt zu therapeutischen Wirkungen, die denjenigen der herzwirksamen Digitalis-Stoffe ähnlich sind, wie Verstärkung der Systole und des Minutenvolumens des Herzens. Die Herstellbarkeit von Verbindungen mit dem Batrachotoxinin A ähnlicher Struktur, zu welcher das erfindungsgemässe Verfahren beiträgt, ist von Bedeutung, weil dadurch die Möglichkeit geboten wird, Stoffe herzustellen, deren Wirkung Organ-spezifischer als diejenige der obengenannten Polyalkylpyrrolcarbonsäureester des Batrachotoxinin A und reversibel ist.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; diese sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Drehungen sind in Chloroform gemessen; Konzentrationen in Klammern. Die IR-Spektren sind in Chloroform oder einem in Klammern angegebenen andern Lösungsmittel gemessen; Angabe der Absorptionsbanden in cm~ . Die Aufnahme der UV-Spektren erfolgt in Aethariol; Absorptionsmaxima sind in nm angegeben, Q- Wer te in Klammern.

ist ein Markenname der Johns Manville International Corp., New York.

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Beispiel 1

186 mg 3ß,18-Diacetoxy-14ß,15ß-epoxy-20-oxo-:A¹ -Sapregnen (s. nächste Seite) werden mit 186 mg 5-%-igem Palladium-Bariumsulfat -Katalysator und 855 mg Cyclohexen in 45 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre 20 Minuten gekocht. Dann wird vom' Katalysator abfiltriertm im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (2:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren 140 mg 3ß,18-Diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-.A -5a-pregnen, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 105 schmelzen, [a.]^ = + 29 (0,42). IR.: 3550, 1725, 1665, 1605, 1240 CHCl₃. UV.: 234 (8580).

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Das im Beispiel 1 als Ausgangsstoff verwendete 3ß,18-Diacetoxy-14ß,15ß-epoxy-20-oxo-Z\ -5a-pregnen kann folgendermassen hergestellt werden:

a) 100 g Bleitetraacetat trocknet man 2 Stunden im Dunkeln bei. Raumtemperatur. Dann fügt man 20 g trockenes Calciumcarbonat zu und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rühren und Rückfluss in 1700 ml abs. Cyclohexan. Hierauf gibt man zu dieser siedenden Aufschlämmung unter heftigem Rühren eine heisse Lösung von 21,8 g 3/3-Acetoxy-20ß-hydroxy-5a-pregnan in 500 ml abs. Cyclohexan und 7,7g festes Jod zu und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch unter externer Bestrahlung mit einer 1000 Watt-Glühbirne wiederum unter heftigem Rühren weitere 30 Minuten. Dabei beobachtet man eine praktisch \?ollständige Entfärbung des jodhaltigen Reaktionsgemisches. Nach dem Abkühlen filtriert man durch Watte und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in 800 ml Aceton bei einer Temperatur von ca. 5 mit einem Ueberschuss an einer 8-n. Lösung von .Chromtrioxid in 8-n. Schwefelsäure während 30 Minuten oxydiert. Dann gibt man 20 ml Isopropanol zu, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutral. Das nach dein Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt

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wird in 1500 nil abs. Methanol mit 25 g Silberacetat unter Rühren und Rückfluss 3 Stunden gekocht.· Nachher filtriert * man durch Watte, dampft im Vakuum ein, löst in Aether und filtriert an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III). Das dabei resultierende Rohprodukt chromatographiert man an 2 kg Kieselgel Merck (Korngrösse 0,05 - 0,2 mm), das vorher mit 200 ml Wasser desaktiviert wurde. Mit Benzol-Aethylacetat-Gemisch (10:1) eluiert man dabei 7,5 g 3ß-Acetoxy-18,20-epoxy-20J-hydroxy-5a-pregnan vom Smp. 169 (zweimal umkristallisiert aus Aceton-Hexan). [a)_D =+ 33° (0,45). IR: 3590, 1725, 1250.

b) Ig 3ß-Acetoxy-18,20-epoxy-20^--hydroxy-5apregnan löst man in einem Gemisch aus je 7 ml Pyridin und 7 ml Acetanhydrid und erwärmt die entstandene Lösung unter Stickstoff-Atmosphäre während 10 Stunden auf 95 . Dann lässt man sie abkühlen, verdünnt sie mit Aethylacetat und wäscht sie nacheinander mit 2-n-, wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bis zum Neutralpunkt. Dann trocknet man sie mit Magnesiumsulfat, dampft sie im Vakuum ein und chromatographiert sie an der 100-fachen Menge Kieselgel, das vorher wiederum mit 10 Prozent Wasser desaktiviert wurde. Mit Benzol-Aethylacetat-Gemisch (10:1) werden dabei zuerst

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395 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-5a-pregnan eluiert. Smp. 107 nach zv7ei Kristallisationen aus Aceton-Hexan. [α]~ = + 70 (0,46). IR: 1740, 1710, 1240 (in CCl₄). Spätere Fraktionen bestanden aus 386 ng unverändertem 3ß-Acetoxy-18,20-epoxy~20 vhydroxy-5a-pregnan.

c) 1,04 g 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-5a-pregnan v/erden in 50 ml Dichlormethan mit 1,13 g 90%-igem Pyridinhydrobromidperbromid unter Rühren bei Raumtemperatur während ™ 30 Minuten bromiert. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mehrmals mit gesättigter wässriger Natriumchloridlb'sung, trocknet es über Magnesiumsulfat und dampft es im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,23 g rohes 3/3,18-Diacetoxy-17 j -bromo-^O-oxo-Sa-pregnan, das vorteilhaft ohne jede Reinigung durch dreistündiges Kochen in 20 ml abs. Dimethylformamid unter Stickstoff dehydrobromiert wird. Nach dem Abkühlen wird darauf mit Aethylacetat verdünnt und mindestens fünfmal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zuerst in Dichlormethanlösung an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert und anschliessend in Benzol-Aethylacetat-Lösung (6:1) an Kieselgel chroinatographiert. Dabei erhält man 860 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-οχο-Δ -5a-pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 135 schmilzt. (a]_D =+ 44° (0,35; IR: 1725, 1670, 1590, 1250. UV: 238 (/c =8920).

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d) 800 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-^ -5a-pregnen werden unter Rühren mit 650 mg N-Brorn-succinimid in 50 ml Tetrachloi-kohlenstoff in Gegenwart von 50 mg Azobis-isobutyronitril eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man erkalten, filtriert vom auskristallisierten Succinimid ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach und dampft im Vakuum ein. Das rohe Bromierungsprodukt wird anschliessend 3 Stunden mit 1 g Natriumjodid in 100 ml Aceton gekocht, dann engt man im Vakuum auf ca. 25 ml ein, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von Natriumthiosulfat und Natriumchlorid. Darauf wird die.über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (6:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren 512 mg öliges 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-A > -Sa-pregnadien. IR: 1735, 1650, 1530, 1240 (CCl₄). UV: 312 ( £= 6250).

e) 976 mg 3ß,18-Diacetoxy-20-oxo-A¹⁴'¹⁶-5_a-_pregnadien versetzt man in 40 ml Chloroform mit 488 mg ρ-Nitroperbenzoesäure und rührt das Gemisch 19 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Dann verdünnt man mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von Kaliumiodid, Natriurnthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natriuin-

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chlorid bis zum Neutralpunkt. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Aethylacetatphase wird im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (4:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei erhält man 550 mg 3ß,18-Diacetoxy-14ß,15ß-epoxy-20-oxo-A -5a-pregnen vom Smp. 128-129 (zweimal kristallisiert aus Aceton-Hexan). [a]_D =+ 62° (0,42). IR.: 1725, 1670, 1600, 1250. UV.: 249 (£= 8270).

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J*

.Beispiel 2

83 mg 3ß-Methoxy-3a,9ot:14j3,15ß-diepoxy-lla,18-diacetoxy-20-οχο-.Δ -5ß-pregnen (s„ nächste Seite) werden in 12 ml Methanol mit 300 mg Cyclohexen in Gegenwart von 80 mg 5%-igem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator unter heftigem Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann filtriert

®
man durch Celite , wäscht mit Dichlormethan nach, dampft das Filtrat im Vakuum ein und chromatographiert das anfallende Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat-Lösung (2:1) an Kieselgel. Dabei resultieren 83 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxylla,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20~oxo-Δ -5ß-pregnen, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 182 schmelzen. [a]_D =+4° (0,51). IR-.: 3560, 3420 breit, 1735, 1670, 1610, 1240. UV.: 239 (8050).

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Das im Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendete 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ß-di£poxy-lla,18-diacetoxy-20~oxo-.A¹⁶-5ßpregnen kann, wie folgt hergestellt werden:

a) 10 g (20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-.A⁵>⁹(^1:L)-.pregnadien-18-s*äurelacton-(—► 20) werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran mit 7 g Lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden gekocht. fe Dann wird das überschüssige Hydrid unter Eiskühlung mit ca.

5 ml gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung zersetzt. An-

(R)
schliessend fügt man 20 g Celite zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert vom Aluminiumhydroxid-Celite-Gemisch ab, wäscht mit Aethylacetat nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Dabei resultieren 9,7 g (20R) -3-Aethylendioxy-18,20-dihydroxy-,Δ. ^>9^¹³"^-pregnadien, die nach einer Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 201 schmelzen. [a]_D = -35° (0,49). IR.: 3600,3500-3200.

" b) 10,7 g (20R)-3-Aethylendioxy-18,20-dihydroxy-

• ' ' -pregnadien v^erden in 150 ml Eisessig, 150 ml Methanol und 30 ml Wasser mit 7 Tropfen konz. wässriger Salzsäure 2 Stunden auf 70 erwärmt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein^ löst den Rückstand in 100 ml 57o-iger methanoiischer Kalilauge und belässt die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Durch vorsichtiges Zufügen von Wasser zu dieser

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Lösung wird das gewünschte (2OR)-3-0x0-18,20-dihydroxy-

Δ * -pregnadien in kristalliner Form ausgefällt. Die . Kristalle werden anschliessend abgenutscht, mit viel Wasser neutralgewaschen, getrocknet und einmal aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei resultieren 7 g Kristalle vom Smp. 194 [a]_D =+ 59° (0,61). IR.: 3600, 3550-3100, 1660, 1615.

UV.': 244 (16700).

_A 4,9(11) c) 7 g (20R)-3-Oxo-18,20-dihydroxy-τΔ -pregnadien (

werden in 250 ml 0,1-n. äthanolischer Kalilauge in Gegenwart von 1 g 5/Uigem Palladium-Kohle-Katalysator mit einem Aequivalent Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung durch Filtration vom Katalysator befreit. Durch vorsichtige Zugabe von Wasser zum Filtrat wird das (20R)-3-Oxo-18,20-

9(11)
dihydroxy—Δ -5ß-pregnen in kristalliner Form ausgefällt.

Abnutsehen, Neutralwaschen mit viel Wasser, Trocknen im Vakuum und Umkristallisieren aus Methanol-VJasser ergibt 6,7 g reines ' Kristallisat vom Smp.198°. [α]_β « -2° (0,49). IR.: 3600,

3550-3200, 1705.

9(11) d) 5,1 g (20R) -3-0x0-18,20-dihydroxy-A -5ß-pregnen

werden in 60 ml Pyridin und 40 ml Acetanhydrid eine Stunde bei Raumtemperatur belassen. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid durch vorsichtige Zugabe von 80 ml Methanol zersetzt,

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wobei die Temperatur durch portionenweise Zugabe von festem Kohlendioxid auf ca. 0° gehalten wird. Anschliessend belässt man 30 Minuten bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt in Benzol-Aethylacetat (1:1) an Kieselgel. Dabei erhält man zuerst 1,5 g (20R)-3-Οχο-Ιδ,20-diacetoxy—Δ ⁹^¹¹)-5ß-pregnen [IR.: 1740-1700, 1250], die sich durch alkalische Hydrolyse in 5%-iger methanolischer Kalilauge in das Ausgangsmaterial der Acetylierung zurückführen lassen. Spätere Fraktionen ergeben 2,1 g (20R)-3-Oxo-18-acetoxy-20-•hydroxy—-Δ -5ß-pregnen, die nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 110 schmelzen, ^^α^τ\ ~ 0 (0,48). IR.: 3580, 1730, 1710, 1250. Weitere Fraktionen liefern 2,0 g unverändertes (20R)-3-Oxo-18,20-dihydroxy—Δ ' '-5ß-pregnen.

e) 1,5 g (20R)-3-Oxo-18-acetoxy-20-hydroxy—Δ 5ß-pregnen werden in 100 ml Aceton bei Raumtemperatur unter Rühren mit einem lieber schuss an 8-n. Lösung von Chromtrioxid in 8-n. Schwefelsäure während 15 Minuten oxidiert. Dann gibt man 5 ml Methanol zu, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen resultieren 1,49 g Rohprodukt, das in Dichlormethanlösung durch neutrales Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert wird. Anschliessend kristallisiert man aus Aceton-Hexan, wobei 1,4 g 3,20-Dioxo-18-

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acetoxy—Δ -5ß-pregnen vom Smp. 112-114 erhalten werden [al_D =+ 67° (0,48). IR.: 1745, 1720, 1710, 1230 (CCl₄).

f) 1,15 g S^O-Dioxo-lS-acetoxy— Δ⁹^¹¹^-5ß-pregnen versetzt man in 15 ml Pyridin mit 1,2 g Osmiumtetroxid und belässt 6,5 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol zur Trockne ein und löst den Rückstand in 40 ml frisch destilliertem Dioxan. Anschliessend gibt man 40 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zu und leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch das Zweiphasensystem.

Dann fügt man 6 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt eine

Stunde auf 70 . Nachher filtriert man durch Celite und wäscht nacheinander mit 500 ml Aethylacetat, 100 ml Methanol, 100 ml Wasser, 100 ml Dichlormethan und nochmals 500 ml Aethylacetat nach. Das Filtrat wird mit mehr Aethylacetat verdünnt und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung mehrmals gewaschen. Nachher wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 1,23 g Rohprodukt, die in Aethylacetat-Methanol-Lösung (9:1) an Kieselgel chromatographiert. werden, wobei 1,13 g 3ß,lla-Dihydroxy-3a,9a-epoxy-18-acetoxy-20-oxo-5ß-pregnan anfallen [IR.: 3600-3200, 1740, 1710, 1230 (CCl₄)], die ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.

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g) 775 mg Sß

20-oxo-5ß-pregnan belässt man in 30 ml 0,1-n. abs. methanolischer Chlorwasserstofflösung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Dann giesst man das Gemisch auf gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Aethylacetat und wäscht die resultierende organische Phase mehrmals mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung. Das nach dem Eindampfen der mit Magnesiumsulfat getrockneten Lösung erhaltene Rohprodukt fc (745 mg) wird in 30 ml Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch (1:1)" 3,5 Stunden bei 70 acetyliert. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und filtriert das anfallende Rohprodukt in Dichlormethan an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III). Dabei resultieren 805 mg Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy-llajlS-diacetoxy-20-oxo-5β-pregnan, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 151-152° schmelzen, [a]^ =+ 106° (0,46). IR.: 1735,

1705, 1245. ' - .

h) 500 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan werden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 208 mg fein pulverisiertem 967_o-igem N-Bromsuccinimid und 10 mg Azabis-isobutyronitril unter externer Bestrahlung mit einer 1000 W Glühlampe eine Stunde gekocht. Dann kühlt man ab, filtriert vom ausgefallenen Succinimid ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein.

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Das resultierende Bromierungsprodukt wird ohne Reinigung in 40 ml abs. Dimethylformamid mit 500 mg Lithiumcarbonat und 500 mg Lithiumbromid unter Stickstoffatmosphäre 160 Minuten auf 120° erwärmt. Dann verdünnt man mit viel Aethylacetat und wäscht die organische Phase mindestens fünfmal mit Wasser, fiach dem Trocknen und Eindampfen der Aethylacetatphase re- sultieren 488 mg Kristalle, die in Dichlormethan an neutralem Aluminiumoxid (Akt. III) filtriert werden. Dabei erhält man 435 mg 3ß-Methoxy-3a.9a-epoxy-llajl8-diacetoxy-20-oxo—τΔ 5ß-pregnen, die nach zwei Kristallisationen (307 mg) bei 167-168° schmelzen. [<x]_D =+ 61° (0,53). IR.:. 1730, 1668, 1590, 1245. UV.: 237 (8750). Durch Chromatographie der Mutterlauge in Hexan-Aceton-Lösung (3:1) an Kieselgel und anschliessende Kristallisation aus Aceton-Hexan können weitere 37 mg Produkt erhalten werden.

i) 500 mg .3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo—Δ -5ß-pregnen werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 240 mg 96%-igem N-Bromsuccinimid und 20 mg Azabisisobiityronitril unter externer Bestrahlung mit einer 1000 W Glühlampe 17 Minuten gekocht. Dann.wird abgekühlt und vom ausgefallenen Succinimid abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird in 50 ml abs. Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 500 mg Lithiumbromid und 500 mg Lithiumcarbonat unter Stickstoff 10 Minuten auf 130°

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HH

erwärmt. Dann engt man im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mehrmals mit Wasser. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt wird in Benzol-Aethylacetat-Lösung (2:1) an Kieselgel chromatographiert, wobei 330 mg 3ß-Methoxy-3oc, 9a-epoxylla,18-diacetoxy-20-oxo— Δ ' -5ß-pregnadien anfallen, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 146-147° schmelzen. [oc]_D =+ 302° (0,50). IR.: 1730, 1645, 1525, 1465, 1245', 845. UV.: 312 (10550).

j) 250 mg chromatographisch gereinigtes, doch nicht umkristallisiertes Sß-Methoxy-Sa^a-epoxy^lla^lS-diacetoxy-20-oxo—Δ * -5/3-pregnadien werden mit 500 mg p-Nitroperbenzoesäure in einer Mischung aus 100 ml Chloroform und 1 ml abs. Methanol 80 Minuten gekocht. Dann wird mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander gewaschen mit eiskalten wässrigen Lösungen von Natriumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natriumchlorid. Das nach dem Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt wird in Hexan-Aceton-Lb'sung (2:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren 210 mg 3ß-Methoxy-3a_} 9α·: 14ß , 15/3-diepoxylla,18-diacetoxy—20-oxo — Δ -5ß-pregnen, die nach drei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 198° schmelzen. [<x]_D =-+ 66° (0,58). IR.: 1735, 1670, 1605, 1240. UV.: 248 (6890).

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Beispiel 3

150 mg 3ß-Acetoxy-14ß,15ß-epoxy-20-oxo-A -Sapregnen [HeIv. Chim. Acta 30_, 385 (1947)] werden in 45 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg 57o-igem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator mit 5,7 ml Cyclohexen 15 Minuten unter Rühren gekocht. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel in Benzol-Aethylacetat chromatographiert. Dabei resultieren 57 mg unverändertes Ausgangsmaterial und 62 mg 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-*A -5a-pregnen, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 193-196° schmelzen. [a]_D = 0° (0,4). UV.: 240 (10100). IR.: 3580, 1720, 1665, 1605, 1250.

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Beispiel 4

187 mg 3ß,18-Diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-A -Sapregnen (Endstoff von Beispiel 1) werden in 50 ml Aethanol in Gegenwart von 140 mg 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck erschöpfend hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Benzol-Aethylacet-Lösung (1:1) an Kieselgel chromatographiert. Dabei erhält man 172 mg öliges 3ß,18-Diacetoxy-14/3-hydroxy-20-oxo-5a, 17a-pregnan. Dieses ist identisch mit dem unter den gleichen Bedingungen aus dem Ausgangsstoff von Beispiel 1 erhaltenen Hydrierungsprodukt. IR.: 3600-3200 breit, 1735, 1240 (CCl₄).

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Beispiel 5

a) 133 mg Sß-Methoxy-Sot^a-epoxy-llajlS-diacetoxy-14/3-hydroxy-20-oxo-Δ -5ß-pregnen (siehe Beispiel 2) werden in 40 ml Aethanol in Gegenwart von 100 mg 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator erschöpfend hydriert. Dann wird die Lösung durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des rohen Hydrierungsproduktes in Benzo1-Aethylacetat-Lösung (2:1) an Kieselgel ergibt 110 mg

ι
3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-il<x,18-diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß,17<x-pregnan₅ die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 154° schmelzen. [α]_β = 0° (0,40). IR.: 3600, 3400 breit, 1735, 1705, 1245.

b) Zum gleichen Hydrierungsprodukt gelangt man, wenn man anstelle des Endstoffes von Beispiel 2 dessen Ausgangsstoff wie folgt hydriert:

100 mg 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ß-diepoxy-lla,18-diacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen werden in 20 ml Aethanol in Gegenwart von 40 mg 5%-igem Palladium auf Bariumsulfat erschöpfend hydriert. Darauf filtriert man vom Katalysator ab, dampft ein und chromatographiert in Benzol-Aethylacetat-Lösung (1:1) an Kieselgel. Dabei werden 55 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-lla,18-

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diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-5ß,17a-pregnan erhalten, die nach einer Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 154 schmelzen, [a]_D = 0° (0,40). IR.:-360O₅ 3400 breit, 1735, 1705, 1245.

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Beispiel 6

250 mg (20R)-3-OxO-Oa,7a-epoxy-9a,20-dihydroxylla-acetoxy-Δ -pregnen-ie-säurelacton-(—-} 20) werden mit 170 mg Palladium-Bariumsulfat-Katalysator (5% Pd) und 1 ml reinstem Cyclohexen in 50 ml abs. Methanol unter heftigem Rühren 13 Minuten gekocht. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an reinstem Kieselgel (Merck, 0,05 - 0,2 mm) liefert 115 mg (20R) -3-OXO-7CX, 9a,20-

trihydroxy-lla-acetoxy-Δ -pregnen-ie-säurelacton-( ^ 20).

IR.: 3580, 1755, 1670, 1605, 1245.

Dieses Reaktionsprodukt wird gewünschtenfalls wie folgt weiterverarbeitet: Man löst es in 15 ml Methanol und hydriert in Gegenwart von 28 mg Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei 114 mg Substanz von (20R)-

s'äurelacton-( } 20) zurückbleiben. Der Rückstand wird in 5 ml

0,01-n. methanoliseher Chlorwasserstofflösung gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert sie

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so

in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm), wobei 70 mg (20R) -3/3-Methoxy-3 <x,9a-epoxy-7a,20-dihydroxy-lla.-acetoxy-5ß- pregnan-18-säurelacton-(——} 20) eluiert werden, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei
222-223 schmelzen, [a] =+5° (0,45). IR.: 3520,
2840,. 1755, 1744, 1245.

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Der Ausgangsstoff des Beispiels 6 wird wie folgt hergestellt:

a) 6,03 g (20R)-3-0xo-20-hydroxy-A⁴'⁹⁽¹¹⁾-pregnadien-18-säurelacton-(—> 20) werden in 70 ml Pyridin mit 5 g Osmiumtetroxid 14 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch unter mehrmaligem Zusatz von Benzol im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 450 ml Dioxan, fügt 300 ml gesättigte,wässrige Ammoniumchloridlösung zu und leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch. Dann fügt man 30 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 80 . Dann filtriert man es durch Celite, wäscht das Filtergut mit Aethylacetat und Methanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aethylacetat gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe (20R)-3-Oxo-9a,lla₅20-trihydroxy-Z\ -pregnen-18-säurelacton-( ^- 20) erhalten wird.

Das obige Rohprodukt wird mit 50 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:!)-Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum einge-

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dampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und eingedampft. Den Rückstand von 5,45 g Rohprodukt chromatographiert man in Aethylacetat an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm), wobei man 3,38 g (20R)-3-Oxo-9α,20-

dihydroxy-lla-acetoxy-Δ -pregnen-18-säurelacton-( ) 20)

erhält, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 246° schmelzen, [a]^ = + 86° (0,50).

IR.: 3580, 1750, 1670, 1625, 1250. UV.: 241 (12600).

Der Ausgangsstoff von a) ist in HeIv.Chim. Acta 4_4, 1374-1380 (1961) und 45_, 1317-1343 (1962) beschrieben.

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b) 1,075 g des Reaktionsproduktes von a) werden in 80 ml einer 0,3-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Anschliessend fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 5 Stunden portionenweise 660 mg 2,3-DiChIOr-S,6-dicyanO-pbenzochinon zu. Nach einer weiteren Stunde verdünnt man die Reaktionslösung mit Aethylacetat, wäscht sie zunächst mit gesättigter,wässriger Natriumbicarbonatlb'sung, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zunächst in Aethylacetat gelöst, die Lösung durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und dann aus Aethylacetat lösung an. Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Dabei erhält man 736 mg (20R)-

4 6 3-0xo-9cx,20-dihydroxy-lla-acetoxy-A ' -pregnadien-

18-säurelacton-( ^ 20), die nach zweimaliger Umkristal-

lisation aus Aceton-Hexan bei 236-237 schmelzen. [a]_D =+ 10° (0,45). IR.: 3570, 1750, 1665, 1630, 1590, 1245. UV.: 285 (20100).

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c) 762 mg Reaktionsprodukt von b) werden in 90 ml Chloroform mit 762 mg ρ-Nitroperbenzoesäure 4 Stunden.im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf verdünnt man die Reaktionslösung mit Aethylacetat und wäscht sie nacheinander mit wässrigen Lösungen von Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und wiederum Natriximchlorid. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhält man 790 mg Rohprodukt, die in Aethylacetat an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) chromatographiert werden. Dabei eluiert man 556 mg (20R) -3-OxO-Oa, 7a-epoxy-9a., 20-dihydroxy-lla-acetoxy-Δ -pregnen-18-säurelacton-(—-> 20) , die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan ab 270 unter Zersetzung schmelzen. [al_D =+ 70° (0,45). IR.:· 3440, 1750, 1680, 1625, 1240. UV.: 235 (12900).

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Beispiel 7

56 mg 3,20-Dioxo-6a,7a-epoxy-9a-hydroxyll <x,18-diacetoxy-A -pregnen werden mit 14 mg Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in 6 ml Dioxan-Cyclohexen-(50:1)-Gemisch unter heftigem Rühren 20 Minuten gekocht. Dann wird der Katalysator, abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und anschliessend an Kie,selgel feinst 0,05 - 0,2 mm Merck chromatographiert. Als Lösungsmittel dient Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch. Dabei erhält man 45 mg S^O-Dioxo^a^a-dihydroxy-llajlS-diacetoxy-A -pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 265-267° schmilzt. [a]_D = + 91° (0,22). IR.:-3580, 3440, 1740, 1710, 1670, 1620, 1240. UV.: 241 (13800).

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Der Ausgangsstoff des Beispiels 7 wird wie folgt hergestellt:

a) 11,53 g (20R) -3-Οχο-Ιδ', 20-dihydroxy-Δ⁴' ⁹^¹¹)-pregnadien werden in 700 ml Methanol-Dichlomethan- (2:1)-' Gemisch unter Rühren bei -20° gleichzeitig mit 120 ml 30%-iger wässriger Wasserstoffperoxidlösung und .45 ml 4-n. wässriger Kalilauge versetzt. Dann rührt man das Gemisch 60 Stunden bei 4 . Anschliessen verdünnt man es mit Aethylacetat und wäscht es nacheinander mit den wässrigen Lösungen von Natriumchlorid, Kaliumiodid, Natriumthiosulfat und nochmals Natriumchlorid. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10: 10:1) -Gemisch an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Hierbei eluiert man zuerst 2,53 g (20R)-3-Oxo-4ß,5ß-epoxy-18,20-dihydroxy-A ^ '-pregnen, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 215-216 schmilzt. [α)_Ό =+ 122° (0,50). IR.: 3610, 3500-3400, 1710.

Spätere Fraktionen von zusammen 4,7 g bestehen nach Dünnschichtanalyse [Lösungsmittelsystem: Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:l) ] aus einem Gemisch der vorgenannten 4ß,5ß-Epoxy-verbindung mit dem isomeren (20R)-3-Oxo-4ot,5<xepoxy-18,20-dihydroxy-A ^ '-pregnen. Schliessiich werden noch 160 mg des letzteren eluiert, die nach zwei Kristallisationen aus Aether-Diisopropyläther bei 155 schmelzen.

[aljj = -117° (0,50). IR.: 3600, 3550-3100, 1705.

Der Ausgangsstoff von a) ist in HeIv.Chim. Acta 53_, 2267-2275

(1970) beschrieben. «_rtfteee/(|OC.,

136635

b) 1,631 g des bei a) zuerst eluierten

(2OR) -3-0x0-4/3,5ß-epoxy-18,20-dihydroxy- Δ⁹ v¹¹) -pregnen werden mit 30 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:2)-Gemisch versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid durch vorsichtige Zugabe von 35 ml Methanol zersetzt, wobei die Temperatur durch Zufügen von Trockeneis bei 0 gehalten wird. Nach einer Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und in Aethylacetat-Chloroform-(1:1)-Gemisch an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Dabei werden 540 mg (20R)-3-Oxo-4ß,5/3-epoxy-18-acetoxy-20-hydroxy-A *■ ''-pregnen eluiert,. das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 105-106° schmilzt. [a]_D = + 134° (0,46). IR.: 3580, 1740, 1715, 1235.

Spätere Fraktionen ergeben 806 mg nichtumgesetzten Ausgangsstoff.

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c) 500 mg Reaktionsprodukt von b) werden in 25 ml Aceton bei Raumtemperatur mit einem Ueberschuss an 8-n. Chromtrioxid in 8-n. Schwefelsäure versetzt und 15 Minuten stehengelassen. Dann gibt man 5 ml Isopropanol zu, verdünnt mit Aethylacetat und wäscht mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung neutral. Nach Trocknen und. Eindampfen im Vakuum erhält man 490 mg Rohprodukt, fe die in Aethylacetat-Chloroform-(1:1)-Lösung an Kieselgel (0,05 - 0,2 mm) chromatographiert und anschliessend zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert werden. Man erhält 418 mg 3,20-Dioxo-4/3,5/3-epoxy-18-acetoxy-A ^ '-pregnen vom Smp. 114-116°. {α)_Ώ =+ 187° (0,53). IR.: 1740, 1705, 1240.

d) 390 mg 3,20-Dioxo-4ß,5ß-epoxy-18-acetoxy-Δ ^ -pregnen werden in 16 ml Pyridin mit 400 mg Osmiumtetroxid 14 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur " stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch unter mehrmaligem Zusatz von Benzol im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 90 ml Dioxan gelöst, mit 60 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchlorid-

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Lösung versetzt. Man leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch, fügt dann 5 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 80 . Dann filtriert man es durch Celite, wäscht das Filtergut mit Aethylacetat und Aethanol nach, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Aethylacetat, wäscht die Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und dampft sie im Vakuum ein.

Das zurückbleibende, rohe 3,20-Dioxo-4ß,5.ßepox3⁷-9a,lla-dihydroxy-18-acetoxy-pregnan wird in 10 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:1)-Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst, durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und anschliessend in Aethylacetat-Chloroform-(1:1) -Lösung an Kieselgel (Merck, 0,05 - 0,2 mm) chromatographiert. Dabei erhält man 380 mg 3,20-Diöxo-4ß,5ß-epoxy-9ct-hydroxy-lla,18-diacetoxy-pregnan_s das nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 231-232° schmilzt. [a]_D =+ 169° (0,36). IR.: 3580, 1740, 1705, 1245.

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e) 360 mg 3,20-Dioxo-4/3,5/3-epoxy-9a-hydroxy-Ιΐα,ΐδ-diacetoxy-pregnan werden rait 360 mg Natriumiodid in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rühren gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelbst und diese Lösung nacheinander mit den wässrigen Lösungen von Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natriumchlorid gewaschen. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Man erhält ca 280 mg 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-Δ -pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 196-197° schmilzt. [a]_D =+ 166° (0,52). IR.: 3580, 1740, 1708, 1670, 1618, 1240. UV.: 242 (14600).

f) Anstelle der bei 7a) erhaltenen und dort zuerst eluierten 4ß, 5/3-Epoxy-verbindung kann man auch das dort zuletzt eluierte (20R) -S-Oxo^ajSa-epoxy-lS^O-dihydroxy-

h Δ { '-pregnen gemäss der Reaktionsfolge 7b) bis 7e) in das Reaktionsprodukt von 7e), das 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-Δ -pregnen überführen.

Analog 7b) erhält man das (20R)-3-Οχο-4α,5α-epoxy-18-acetoxy-20-hydroxy-A ' ''-pregnen, Smp. 130° (zweimal umkristallisiert aus Aether-Diisopropyläther),

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[a]_D = - 125° (0,64), IR.: 3580, 1735, 1710, 1250;

analog 7c) das 3,20-Dioxo-4a,5a-epoxy-

18-acetoxy-A ^ ^-pregnen, Smp. 135 (zweimal umkristallisiert aus Aether-Diisopropyläther), [α]_β = - 22° (0,60), IR,: 1735, 1710, 1250;

analog 7d) das 3,20-Dioxo-4a,5a-epoxy-9a-

¹D

hydroxy-llajie-diacetoxy-pregnan, [α]_η =+ 27° (0,52), IR.: 3570, 1735, 1707, 1250.

g) Ebenfalls analog 7b) bis 7e) kann man mit Vorteil ein gemäss 7a) erhaltenes Gemisch der 4ß,5ß-Epoxy- und der 4a,5a-Epoxy-verbindung in das einheitliche Reaktionsprodukt von 7e) überführen, wobei man lediglich auf die Reinigungen durch Umkristallisation verzichtet. Als Ausgangsgemisch können entweder die Mittelfraktionen der Chromatographie von 7a) , die Mittel- und Schlussfraktionen dieser Chromatographie oder auch das nicht chromatographisch fraktionierte Reaktionsprodukt von 7a) verwendet werden.

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h) 470 mg 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-Δ -pregnen, erhalten nach e), f) oder g) , werden in 50 ml einer 0,45-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und innerhalb einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur portionenweise mit 260 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon versetzt. Hierauf verdünnt man mit Aethylacetat, wäscht mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Natriumchlor idlösung, trocknet hierauf die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Aethylacetat, filtriert die Lösung zunächst durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) und chromatographiert sie anschliessend in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm), wobei man 360 mg 3,20-Dioxo-9a-hydroxylla,18-diacetoxy-A » -pregnadien eluiert. Dessen Schmelzpunkt liegt nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 202°. [a]^ =+ 129° (0,29). IR.: 3570, 1740, 1710, 1665, 1599, 1245. UV.: 285 (24500).

i) 185 mg Reaktionsprodukt von h) werden in 30 ml Chloroform mit 185 mg p-Nitroperbenzoesäure 4 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt und nacheinander

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SS

mit den wässrigen Lösungen von Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und wiederum Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert, wobei man 105 mg 3,20-Dioxo-6a,7a-epoxy-9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-A pregnen vom Smp. 200-201 nach zweimaligem Umlösen aus Aceton-Hexan erhält. [a]_D =+ 177° (0,30). IR.: 3440, 1740, 1710, 1680, 1625, 1245. Die tiefe Lage der Hydroxylbande ist auf intramolekulare Wasserstoffbrückenbildung zwischen der 9<x-Hydroxylgruppe und dem 6a,7a-Epoxy-Sauerstoff zurückzuführen, da Frequenz und relative Intensität von 0,2% und 0,0127=-igen Chloroformlösungen unverändert bleiben. UV.ί 236 (15200). Spätere Chromatogrammfraktionen ergeben noch 56 mg Ausgangsstoff.

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Beispiel 8

48 mg 3ß-Methoxy-3a,9a; 14ß,15ß-diepoxy-7α,11α,18-triacetoxy-20-oxo-A -5ß-pregnen werden in 5 ml Dioxan mit 100 mg Cyclohexen in Gegenwart von 48 mg Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) unter heftigem Rühren 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann filtriert man durch Celite, wäscht das Filtergut mit Dichlorme'than nach, dampft das Filtrat im Vakuum ein und chromatographiert das anfallende Rohprodukt in Aethylacetat-Chloroform-(1:1) an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm), dabei erhält man 20 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-7a,Ha,18-triacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo^¹⁶-5ß-pregnen. IR.; 3580, 1735, 1670, 1615, 1250. UV.: 238 (9100).

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Das für Beispiel 8 benötigte Epoxid wird wie folgt hergestellt:

a) 45 mg 3,20-Dioxo-7a,9a-dihydroxy~lla,18-diacetoxy-Δ -pregnen (nach Beispiel 7 hergestellt und chromatographisch gereinigt, aber nicht umkristallisiert) werden in 10 ml Methanol in Gegenwart von 15 mg Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das im Filtrat vorliegende rohe 3ß,7a-Dihydroxy-3oc,9a-epoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan durch Zufügen von 1 ml 0,05-n. methanolischer Chlorwasserstofflösung und eine Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur in das 3ß-Methoxy-derivat übergeführt- Zur Isolierung des letzteren dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand in Aethylacetat-Chloroform-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm), wobei man 27 mg 3ß-Methoxy-3oc,9a-epoxy-7a-hydroxy-lla,18~diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan erhält, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 167-168 schmilzt. [a]~ = + 78 (0,30). IR.: 3500, 2830, 1735 (breit), 1255.

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b) 720 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-7a-hydroxylla,18-diacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan werden in 30 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:1)-Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden auf 130 erhitzt (Badtemperatur;. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand in Aethylacetat-Chloroform-(1:1)-Lösung an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Dabei erhält man· 470 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-oxido-7a,lla,18-triacetoxy-20-oxo-5ßpregnan, das nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 146-147° schmilzt. [α]_β =+ 81° (0,64). IR.: 1735, 1710, 1245.

c) 470 mg 3ß-Methoxy-3a.,9a-epoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20-oxo-5ß-pregnan werden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 200 mg N-Bromsuccinimid unter Zusatz von 10 mg Azobisisobutyronitril unter externer Bestrahlung mit einer 1000 W Glühlampe 45 Minuten gekocht. Dann filtriert man vom angefallenen Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene, rohe Bromierungsprodukt löst man in 40 ml abs. Dimethylformamid, fügt 470 mg Lithiumbromid und 470 mg Lithiumcarbonat zu und erhitzt das Gemisch unter Stickstoff 2V2 Stunden auf 130 . Dann engt man es im Vakuum ein, verdünnt es mit Aethylacetat und wäscht es

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mehrmals mit Wasser. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt chromatographiert man in Aethylacetat-Chloroform-(1:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Dabei werden 265 mg 3ß-Methoxy-3a,9aepoxy-7<x,lla·,lS-triacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen eluiert«, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 187-188 schmelzen. [al_D =+ 53° (0,54). IR.: 1730, 1670, 1595, 1240. UV.: 235 (8550).

d) 265 mg 3ß-Methoxy-3a,9a-epoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20-οχο-Δ -pregnen und 110 mg N-Bromsuccinimid sowie 10 mg Azobisisobutyronitril werden unter externer Bestrahlung mit einer 1000 W Glühlampe in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff 20 Minuten gekocht. Dann kühlt man ab, filtriert vom ausgefallenen Succinimid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das rohe Bromierungsprodukt erwärmt man unter Stickstoff mit 265 mg Lithiumbromid und 265 mg Lithiumcarbonat in 20 ml abs. Dimethylformamid 15 Minuten auf 130°. Hierauf dampft man das Gemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aethylacetat auf und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser. Das nach dem Eindampfen im Vakuum anfallende Rohprodukt chromatographiert man in Benzol-Aethylacetat-(1:1)~ Lösung an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Dabei werden 185 mg bisher amorphes 3ß-Methoxy-3a,9cx-epoxy~7a,lla,18-triacetoxy-20-οχο-Δ^ΐΜ)1 -5ß-pregnadien eluiert. IR.: 1735, 1640, 1530, IA65, 1240. UV.: 308 (11200).

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e) 187 mg 3ß-Methoxy-3a.,9a-epoxy-7a.,lla,18-triacetoxy-20-οχο-Δ ' -5J3-pregnadien werden in 18 ml Chloroform-Methanol-(100:1)-Gemisch mit 185 mg p-Nitroper-. benzoesäure im Dunkeln 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man mit Aethylacetat und wäscht nacheinander mit wMssrigen Lösungen von Natriumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natriumchlorid. Hierauf wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und in Aethylacetat-Chloroform-(1:1)-Lösung an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Dabei eluiert man 109 mg 3/3-Methoxy~3a,9a.: 14ß,15ß-diepoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen. IR.: 1735, 1670, 1605, 1250. UV.: 245 (7550).

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Claims (29)

136635

Patentansprüche

Ii.J Verfahren zur Herstellung von 14ß-Hydroxy-Δ und 7a-Hydroxy-Δ -steroiden der allgemeinen Formel I,

in welcher eine Doppelbindung in Stellung 16 und/oder in

einer der Stellungen 4 und 5 entsprechend den punktierten

Linien vorliegt,

R, einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zusammen mit R₅ einen Epoxyrest, oder zwei Wasserstoffatome,

Rp und Ro unabhängig voneinander je einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte

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Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei

Wasserstoffatome bedeuten, R, ein a- oder ß-ständiges Wasserstoffatom bedeutet

oder Teil einer Doppelbindung ist,

Rr ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit R, einen Epoxyrest, R^ drei Wasserstoffatome oder eine freie, veresterte

oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoff- J) atome, einen freien oder geschützten Oxorest und ein

Wasserstoffatom oder einen Oxorest und zusammen mit

Rg einen Epoxyrest,

R₇ eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Ro einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie,

veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein

Wasserstoffatom oder ein Wasserstoffatom und zusammen

mit Rg einen Epoxyrest bedeutet,

wobei entweder mindestens in Stellung 16 eine Doppelbindung und W zugleich als Rg ein freier Oxorest und als R₇ eine Hydroxylgruppe vorliegen muss oder mindestens in Stellung 4 eine Doppelbindung und zugleich als R-, ein freier Oxorest, als Rt- eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom und als R2 eine a-Hydroxylgruppe und ein ß-Wasserstoffatom vorliegen müssen und wobei nur dann in 5-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, wenn R₁ keinen freien Oxorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

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dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.

in welcher eine Doppelbindung in Stellung 16 und/oder in einer der Stellungen 4 und 5 entsprechend den punktierten Linien

vorliegt,

X entweder zusammen mit R₇' den 14ß,15ß-Epoxyrest bei gleichzeitigem Vorliegen einer Doppelbindung in Stellung 16, eines freien Oxorestes als RA drei Wasserstoffatomen, einer freien, veresterten oder verä'therten Hydroxylgruppe und zwei Wasser stoff atomen oder eines freien oder geschützten Oxorestes und eines Wasserstoffatomes als R,-¹ bedeutet oder für ein Wasserstoffatom steht und zugleich R₇ ¹, Ro¹ und R,-¹ alle unter der Formel I für R-, bzw. R₀ bzw. R,- an-

/00

gegebenen Bedeutungen haben können und in Stellung 16 keine Doppelbindung vorliegen muss.

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Y entweder zusammen mit R„' den 6<x,7a.-Epoxyrest nebst einem 7ß-ständigen Wasserstoffatom bei gleichzeitigem Vorliegen eines freien Oxorestes als R-j ', eines Wasserstöffatomes^ oder einer Hydroxylgruppe als R₁-' und einer Doppelbindung in Stellung 4 bedeutet oder für ein Wasserstoffatom steht und zugleich R, ', R_? ' und R_n.' alle unter der Formel I für R₁ bzw. R₉ bzw. R₁- angegebenen Be-

1 ·

^w deutungen haben können und in Stellung 4 keine

Doppelbindung vorliegen muss,

wobei stets eines der Symbole X und Y Teil eines Epoxyrestes und das andere ein Wasserstoffatom sein muss, während R₇', Rß', R^', Rp¹, R-] ' und R₁-' bereits zusammen mit X bzw. Y definiert wurden, R~ und R, die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und wobei nur dann in 5-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, wenn R-, ' keinen freien Oxorest bedeutet,

in Gegenwart eines Palladium-Hydrierungskatalysators mit einem partiell hj'-drierten aromatischen Kohlenwasserstoff umsetzt.

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?3

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha verwendet,

(Ha)

in welcher

Rg" drei Wasserstoffatome, eine freie, veresterte oder verStherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome oder einen freier oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom bedeutet, während R, , R^, Ro, Ra und R₅ die im Anspruch 1 unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 5, bzw. 4 bei Vorliegen eines freien Oxorestes R, , eine zusatzliche Doppelbindung vorliegen.kann.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb verwendet,

(Hb)

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in welcher

Rp" eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom

bedeutet, .

während R„, Rg, R₇ und R_g die im Anspruch 1 unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusätzliche Doppelbindung vorliegen kann.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

^ zeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3ß,18-Diacetoxy-14ß,15ßepoxy-20-οχο-Δ -5a-pregnen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3ß-Methoxy-3a,9a:14ß,15ßdiepoxy-lla,18-diacetoxy-20-oxo-Δ -5/3-pregnen verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3ß-Acetoxy-14ß,15ßepoxy-20-οχο-Δ -5a-pregnen verwendet.

^

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn

zeichnet, dass man als Ausgangsstoff (20R) -3-Oxo-6α,7α-epoxy-9α,20-dihydroxy-llα-acetoxy-Δ -pregnen-18-s'äurelacton-(—^ 20) verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff S^O-Dioxo-oa^a
9a-hydroxy-lla,18-diacetoxy-^ -pregnen verwendet.

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- Ήί -

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3ß-Methoxy-3a,9a:14/3,15ß-diepoxy-7a,lla,18-triacetoxy-20~oxo-A -5ß-pregnen verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf einem Erdalkalimetallsulfat oder -carbonat verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf Bariumsulfat verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium auf Tierkohle verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als partiell hydrierten aromatischen Kohlenwasserstoff Cyclohexen, Cyclohexa-l,3-dien oder -1,4-dien oder 1,4,5,8-Tetrahydronaphthalin verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 35-150 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchführt.

15. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

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(Ia)

in welcher

R₆ ^a, R_y ^a und R_g ^a die im

Anspruch 1 unter der Formel I für R,, R₉, R~, R/, Rr, R^-, R₇ bzw. Ro angegebene Bedeutung haben und die dort genannten Doppel-

Q Q

bindungen vorliegen, jedoch R₁- und R₇ nicht zugleich Wasserstoff atome bedeuten.

16. Verbindungen der im Anspruch 15 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in welcher R,^a, R„^a, R ^a R,^a, R₅ ⁰, R₇ und Rr, die im Anspruch 15 angegebene Bedeutung und R,-die im Anspruch 15 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von drei Wasserstoffatomen haben.

17. Verbindungen der im Anspruch 15 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in denen eine Doppelbindung in Stellung 4 vorliegt und eine weitere Doppelbindung in Stellung 16 vorliegen kann,

Q Q

R^ einen freien Oxorest, R„ eine α-Hydroxylgruppe und ein ß-

Wasserstoffatom bedeutet, .R,^a Teil einer Doppelbindung ist,]^³ Wasserstoffatome sind, R^ drei Wasserstoffatome oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasscrstoffatome, oder einen freien oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom bedeuten und R~ und R_R der im Anspruch 1 für R„ b;:w. R^ ange-

frebo-nen Bedeutung entsprechen.

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18. 3ß,18-Diacetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-A¹⁶-5a-pregnen.

19. Sß

hydroxy-20-οχο-Δ -5ß-pregnen.

20. (20R)-3-OxO^a,9a,20-trihydroxy~lla-acetoxy ,Δ -pregnen-lS-säurelacton-C—> 20).

21. 3,20-Dioxo-7a,9a~dihydroxy-lla,18-diacetoxy-

Δ -pregnen.

22. 3β

14β-hydroxy-20-oxo-Δ -5β-pregnen.

23. 3ß-Acetoxy-14ß-hydroxy-20-oxo-Δ -Sa-pregnen.

24. Die nach dem Verfahren des Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R_?, R₃, R/, R₅, Rg, R₇ und R_g die dort definierte Bedeutung haben und die dort genannten Doppelbindungen vorliegen können.

25. Die nach ,dem Verfahren des Anspruchs 1 hergestellten Verbindungen der im Anspruch 15 angegebenen allgemeinen Formel Ia, in welcher Ri^Sj R^'» ^^> ^RA.^a> ^R5^&> ^R6^&' ^R7^{S unc}* ^R8 die dort definierte Bedeutung haben und die dort definierten Doppelbindungen vorliegen können.

26. Die den Verbindungen des Anspruches 15 entsprechenden neuen Zwischenprodukte.

27. Die den Verbindungen des Anspruches 16 entsprechenden neuen Zwischenprodukte.

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- 99 -

It

28. Die den Verbindungen der Ansprüche 18, 19, 20, 21 und 22 entsprechenden neuen Zwischenprodukte.

29. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

WOE/at

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